UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CINCIAS DA SADE

PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS DA SADE

TTULO DO ANTEPROJETO:
EFEITO DA SUPLEMENTAO DE PICOLINATO DE CROMO SOBRE A
GLICEMIA DE INDIVIDUOS COM DIABETES TIPO 2

Grau Pretendido: Doutorado

Aluna: Ana Nunes Paiva

Orientadora: Profa. Dra. Maria das Graas Almeida
Co-Orientadora: Profa. Dra. Adriana Augusto de Resende
Colaboradores: Dr. Josivan Gomes de Lima
Prof. Dr. Marcos Antonio de Oliveira e Silva
Prof Dra. Maria de Ftima Paiva Baracho

Dr. Andr Gustavo Pires de Sousa

Dr. Yuri Galeno Pinheiro Chaves de Freitas

NATAL
2010

EFEITO DA SUPLEMENTAO DE PICOLINATO DE CROMO SOBRE A

GLICEMIA DE INDIVIDUOS COM DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2)

RESUMO

Estima-se que 35% da populao em pases industrializados possuem um

ou mais atributos da resistncia insulina. O consumo subtimo de cromo um
dos fatores contribuintes para o desenvolvimento de doenas crnicas como
diabets mellitus (DM). O estudo realizar-se- no ambulatrio das doenas
endcrinas e metablicas do Hospital Universitrio Onofre Lopes. Sero
selecionados 60 pacientes divididos em dois grupos:Grupo I com 30 indivduos
recebero suplementao 600mcg de picolinato de cromo(PCr) e Grupo II com 30
indvduos recebero placebo. um estudo clnico controlado e randomizado
cruzado (crossover). Todos os Pacientes sero avaliados bioquimicamente e
nutricionalmente antes e aps o suplemento.

PALAVRAS CHAVES: diabetes, cromo, resistncia insulina, dislipidemia,

sistema antioxidante

SUMRIO

1. INTRODUO ................................................................................................3
2. CARACTERIZAO DO PROBLEMA...........................................................9
3. OBJETIVOS .................................................................................................11
3.1.OBJETIVO GERAL......................................................................................11
3.2.OBJETICOS ESPECFICOS.......................................................................11
4. METAS .........................................................................................................13
5. METODOLOGIA E ESTRATGIA DE AO ..............................................15
5.1. ANAMNESE E AVALIAO CLNICA .......................................................15
5.2. SUPLEMEMNTAO ................................................................................16
5.3. SELEO DOS PARTICIPANTES ............................................................16
5.3.1. Obteno da amostra e controle dos procedimentos de cada encontro.16
5.3.2. Critrios de incluso ...............................................................................18
5.3.3. Critrios de excluso ..............................................................................18
5.4. DESENHO DOS GRUPOS DE ESTUDO ..................................................19
5.5. AVALIAO LABORATORIAL ..................................................................20
5.5.1. Avaliao do perfil oxidante ....................................................................21
5.5.1.1. Obteno do hemolisado .....................................................................21
5.5.1.2. Determinao da atividade da catalase ...............................................21
5.5.1.3. Determinao as superxido dismutase...............................................22
5.5.1.4. Determinao da atividade da glutationa perxidase...........................22
5.5.1.5. Determinao da produo de Malonildialdedo (MDA) em plasma.....22
5.5.1.6. Determinao do contedo de glutationa (GSH) em sangue total ......23
5.5.2. Avaliao nutricional ...............................................................................23
5.5.2.1. Avaliao antropomtrica.....................................................................24
5.5.2.2. Padro alimentar ..................................................................................25
5

5.5.3. Anlise dos dados ...................................................................................25

6. RESULTADOS E IMPACTOS ESPERADOS ...............................................26
7. CRONOGRAMA ...........................................................................................27
8. RISCOS E DIFICULDADES .........................................................................28
8.1. RISCOS .....................................................................................................28
8.2. DIFICULDADES..........................................................................................28
8.2.1. EXPLICAR AS MEDIDAS PREVISTAS PARA CONTORNAR ESSAS
DIFICULDADES.................................................................................................28
REFERNCIAS ................................................................................................29
ANEXOS.........................................................................................................................32

1. INTRODUO

A diabetes mellitus 2 (DM2) uma doena sistmica, crnica, responsvel

por alto ndice de mortalidade causada por complicaes agudas e crnicas,
resultante de deficincia na excreo de insulina pelo pncreas, resistncia
perifrica ao da insulina, ou ambas. A contribuio relativa de cada uma
dessas anormalidades varia tanto de um paciente para outro como em um mesmo
paciente, ao longo da doena. Fatores genticos devem ser determinantes de
importncia em cada um desses mecanismos, embora esteja bem demonstratado
que tambm fatores ambientais, como sedentarismo e dieta, entre outros, podem
agravar a resistncia insulnica (1).
Os principais tecidos envolvidos na resistncia insulnica so os msculos e
tecido adiposo. Em situaes nas quais o consumo calrico excede o gasto,
ocorre um aumento induzido por substrato na atividade do ciclo do cido ctrico
(CAC), gerando um excesso de NADH mitocondrial (NADHm) e espcies reativas
de oxignio (ERO) (2).
ERO so
produzidas

molculas

constantemente

quimicamente instveis
nos

organismos

aerbios.

altamente
Funcionam

reativas
como

mensageiros secundrios na regulao da expresso de genes sensvel ao sinal

redox (Ex.: gene do fator nuclear Kappa beta [NF-KB]) e na sntese de molculas
fisiologicamnte ativas (ex.: mediadores inflamatrios) (3).
O aumento de glicose intracelular determinante do dano tecidual causado
pelo diabetes e a participao do estresse oxidativo nesse processo

fundamental. Acredita-se que possa participar como fator desencadeante ou

perpetuador do dano celular (3).
A auto-oxidao da glicose tambm capaz de gerar radicais livres.
Postula-se que o nio superoxido(O2 - ) mitocondrial atue como iniciador de uma
cascata de eventos que resulta em maior produo de ERO e espcies reativas
de nitrognio(ERNs) por meio da ativao do NFkB com produo de citocinas
inflamatrias, ativao da protena quinase C(PKC) e da nicotinamida adenina
dinucleotdeo fosfato(NADPH) oxidase. As ERO so neutralizados por um sistema
antioxidante que inclui enzimas(superxido dismutase, glutationa peroxidase e
catalase)

um

sistema

no

enzimtico

(glutationa,

vit.

A,

E)

Quantitativamente, albumina e cido rico so os principais antioxidante (3).

A exposio prolongada a altos nveis de glicose, cidos graxos ou ambos
pode resultar em disfuno das clulas (4), que possuem baixa quantidade de
enzimas antioxidantes como a catalase, glutationa peroxidade e superxido
dismutase, o que as torna sensveis ao ataque pelas ERO(5).
Em estgios iniciais da resistncia insulina(RI) ocorre a hiperinsulinemia
compensatria, por meio da qual a tolerncia glicose preservada. Quando
ocorre um aumento adicional da resistncia insulina, e/ou reduo da resposta
secretria da mesma, observa-se intolerncia glicose. Um aumento da insulina,
cidos graxos e/ou glicose pode aumentar a produo de ERO e o estresse
oxidativo, assim como ativar vias sensveis ao estresse, o que pode piorar a
secreo e ao da insulina e acelerar a progresso ao DM 2 (4).
Estudos tm mostrado que a RI pode ocorrer em nvel de receptor ou psreceptor. Entretanto, um nutriente que pode est associado a todas estas
8

anormalidades o cromo (Cr), que um nutriente capaz de aumentar a

sensibilidade insulina. Sendo assim, o aumento de doenas crnicas, como DM2
e problemas cardiovasculares, pode no ser uma conseqncia normal da idade,
mas sim o resultado de padres dietticos considerados sub-timos e que se
manifestam com a idade(6). Estudos prvios mostram que a suplementao de
cromo inibe o aumento de TNF- e nveis elevados de estresse oxidativo em
culturas de moncitos exposto por nveis elevados de glicose(7;8). O efeito inibitrio
de Cr sobre a secreo de TNF- em moncitos tem tambm sido associado em
moncitos tratados com perxidos de hidrognios(H2O2) e parece est associado
o efeito antioxidante do Cr (7).
O Cr um mineral-trao essencial para humanos e animais que tem uma
funo preponderante no metabolismo de carboidrato, principalmente co-atuando
com a insulina, melhorando a tolerncia glicose. Presente em diminutas
propores em alguns alimentos como carne, cereais integrais, oleaginosas e
leguminosas

(9)

. Apresenta-se de trs formas biologicamente ativa: um material

rico em Cr conhecido como fator de tolerncia glicose (FTG), o PicCr um

oligopeptdeo ligador de Cr com baixo peso molecular- LMWCr. Tambm
conhecido como cromodulina ou apocromodulina. O Cr participa no metabolismo
insulnico

aumentando

sua

sensibilidade,

por

meio

da

ligao

da

apocromodulina ao receptor de insulina de clulas de tecidos perifricos

concomitantemente insulina, porm em outro stio localizado no domnio
intracelular. Essa ligao amplifica a cascata de sinais intracelulares responsveis
pelo estmulo da translocao de GLUT4 e, conseqentemente, aumenta a
captao de glicose e aminocidos. O Cr tambm inibe a enzima-chave da sntese
9

de colesterol, melhorando o perfil lipdico de indivduos com dislipidemias

(10)

. A

associao da deficincia de Cr com o desenvolvimento de diabetes foi

primeiramente verificada em pacientes que receberam, por longo prazo, nutrio
parenteral total (NPT), o que despertou o interesse relativo administrao de Cr
(11)

. Na dcada de setenta, uma paciente assistida por NPT desenvolveu sinais

severos de diabetes, incluindo perda de peso, intolerncia glicose e neuropatia

perifrica, sinais esses refratrios tanto aos tratamentos convencionais para
diabetes, quanto dosagem crescente de insulina. Baseando-se em estudos
animais prvios e estudos preliminares em humanos, a paciente recebeu uma
suplementao de Cr. Por duas semanas a administrao diria de 200g de Cr
na forma de cloreto de Cr reverteu os sinais e sintomas da diabetes, sendo os
nveis glicmicos melhorados a tal ponto que a insulinoterapia foi suspensa. Por
mais de vinte anos a paciente manteve uma dosagem diria de 20 g de Cr para
controle dos sinais e sintomas da diabetes e nenhum efeito adverso foi verificado
(12)

.
Porm, enquanto a reposio de Cr em estados de deficincia j est bem

estabelecida, o papel da suplementao para aumentar o metabolismo da glicose

ainda um assunto controverso (13).
Diversos estudos tm demonstrado efeitos benficos do Cr na glicose
circulante, na sensibilidade insulina, lipdeos, em resposta a uma nutrio
suplementada com Cr

(14;15;16)

. Por outro lado, alguns estudos que no reportaram

melhora nos nveis de insulina circulante como resposta suplementao de Cr,

foram, como aborda Anderson(6), estudos que utilizaram em sua amostra
indivduos jovens e com uma boa tolerncia glicose, os quais no manifestavam
10

sinais de RI , intolerncia glicose, hiperinsulinemia, LDL elevado, HDL baixo,

triglicrides elevados e aumento da massa corporal, os quais, teriam uma menor
probabilidade de responder positivamente administrao de Cr.
Conforme Althuis, Jordan, Ludington, Wittes,(17); Davis e Steven(18)
suplementos de Cr dietticos so baratos e os dados sobre a toxicidade desse
nutriente sugerem que o Cr, mesmo em altas doses, seguro. A forma de
apresentao do Cr tambm importante para a sua absoro, sendo a forma de
PCr mais biodisponvel que o clorato de Cr, como sugerido em estudos com
animais e humanos (19)
A suplementao de PicCr melhorou significativamente o metabolismo de
carboidratos e lipdeos em um experimentos com ratos com diabetes induzida

(20)

Uma dose diria de 200g de PicCr levou a uma melhora nas variveis de glicose
e lipdeos em pessoas com DM2
de 1000 g

(23)

(21;22)

, sendo a melhor resposta obtida em dose

. Estudo realizado por Chen WY

(24)

intitulado Suplementao de

cromo melhora a sinalizao da insulina no msculo esqueltico de KK / HIJ ratos

diabticos obesos. Este estudo teve como objetivo avaliar se a ao da insulina
associada ao Cr foi mediada pela modulao da fosforilao do substrato receptor
de insulina com 307 resduos (IRS1-Ser307). Os resultados demonstraram que a
suplementao diria de cromo trivalente (Cr+) contendo leite em p reduziu os
nveis sricos de glicose, insulina e triglicerdeos e melhorou a glicose e a
tolerncia insulina ps-receptor aumentando o substrato receptor de insulina 1
(IRS1), fosforilao de tirosina IRS1, subunidade reguladora da fosfatidilinositol 3quinase p85alpha e expresso do transportador de glicose 4. A suplementao de
Cr atenuou a expresso de citocinas pr-inflamatrias, tanto na circulao
11

sangunea, quanto no msculo esqueltico. Estudo mecanicista mostrou que a

suplementao com Cr ativou a sinalizao da insulina. Uma reviso de estudos
clnicos sobre suplementao de PicCr na DM foi realizada por Broadhurst e
Domenico(25) Avaliou o efeito da suplementao do PicCr na diabetes melitos. 15
estudos clnicos sobre suplementao de PicCr para DM foram identificados pelo
nmero de suas fontes, incluindo a recente metanlise, uma reviso dos efeitos do
Cr no controle glicmico. Os artigos foram selecionados da PubMed, Embase,
Current Contents, Ingenta, Science Direct, revistas e resumos de procedimentos.
Todos os estudos mostraram efeitos salutares nos parmetros de gerenciamento
da diabetes, incluindo dislipidemias. Resultados positivos da suplementao do
cromo incluem reduo de glicose sangunea, colesterol e nveis de triglicerdeos
e, reduo do requerimento de medicao hipoglicemiante. A maior bioatividade
do PicCr comparado com outras formas de Cr (p.ex. cromo niacina-limitado ou
CrCl3) pode explicar sua eficcia superior no controle glicmico e lipdico.

12

2. CARACTERIZAO DO PROBLEMA
A DM constitui-se em um dos mais srios problemas de sade pblica na
atualidade em pases desenvolvidos e em desenvolvimento. Em 1985 estimava-se
haver 30 milhes de adultos com DM no mundo, aumentou para 135 milhes em
1995, atingindo 173 milhes em 2002, com projees de chegar a 300 milhes em
2030. Estima-se que 7,6% da populao brasileira seja portadora dessa doena
(3)

.
Compreende um grupo heterogneo de desordens metablicas de mltipla

etiologia, caracterizado por hiperglicemia crnica com distrbios no metabolismo

de carboidratos, protenas e gorduras, resultante de deficincia na excreo de
insulina pelas clulas , resistncia perifrica ao da insulina, ou ambas. H
longo prazo, esses altos nveis sanguneos de glicose podem levar a danos
microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovasculares, como
cardiopatia, acidente vascular cerebral, entre outras complicaes (1).
Freqentemente se associa deficincia de micronutrientes

(26)

. Deficincia

de cromo, potssio, magnsio e zinco podem agravar intolerncia glicose.

Estudos recentes sinalizam que a suplementao de Cr pode apresentar
importante papel na manuteno da homeostase glicmica(13;27).
Assim, se a suplementao de cromo diettico for realmente eficaz, uma
opo atraente para administrao em pacientes diabticos, no que diz respeito
ao controle das concentraes de glicose e insulina desses pacientes. Dados
confiveis pautados no principio da randomizao ainda so escassos e
inconclusivos na literatura cientifica. Da a importncia da realizao de estudos

13

clnicos controlados, randomizados a fim de caracterizar, com mxima

fidedignidade possvel, o real efeito do Cr nas concentraes de glicose, insulina e
hemoglobina glicada. Anderson(6) acrescenta que tais estudos precisam englobar
um nmero significativo de indivduos com resistncia insulina, intolerncia
glicose ou estgios iniciais de diabetes, que no tenham feito uso de suplemento
de cromo nos ltimos quatro meses e que sejam suplementados com uma dose
diria de 400 a 600 mcg de cromo.

14

3. OBJETIVOS

3.1. OBJETIVO GERAL

Determinar o efeito da suplementao de PicCr sobre os nveis de glicose
e lipdeos plasmtica em pacientes com DM2.

3.2. OBJETIVO ESPECFICOS

Realizar a anlise bioqumica (Hemograma, Ferro srico, Ferritina, Glicemia

de jejum, glicemia ps-prandial(2 horas aps desjejum), hemoglobina
glicada, colesterol total e fraes , triglicerdeos, Uria, creatinina,
microalbuminria, clearence de creatinina TGO, TGP, GGT, FFA, Protena
C reativa, antes e aps a suplementao dos pacientes estudados;

Determinar a concentrao de Cromo srico nos pacientes pela tcnica de

absoro atmica;

Avaliar a peroxidao lipdica pela determinao da concentrao do MDA

antes e aps a suplementao.

Avaliar a atividade das enzimas antioxidante catalase(CAT), superxido

desmutase(SOD) e glutationa peroxidase (Gpx) nos pacientes diabticos

Fazer uma correlao entre a concentrao de cromo e glicemia

Correlacionar a resposta suplementao com PicCr na glicemia de jejum,

gicemia ps-prandial, HbA1c, CLT e fraes (HDL, LDL) e triglicerdeos;

Avaliar e correlacionar o estado nutricional atravs do IMC antes e aps o

suplemento de PicCr;

15

Determinar o tipo de obesidade atravs da medida da circunferncia

abdomminal(CA) dos pacientes antes e aps o suplemento e correlacionar
com o uso do mesmo.

16

4. METAS

A partir dos dados obtidos, programar um plano alimentar voltado para

alimentos fontes de cromo para atuar como coadjuvante no tratamento e controle
dos nveis glicmicos e lipidmicos e com isto melhorando a qualidade de vida
desses pacientes;
Propor um protocolo de tratamento que vise aumentar o consumo desse
nutriente (cromo), se possvel na forma de suplementao;
Contribuir para o melhor entendimento da participao da condio de
estresse oxidativo sobre os mecanismos geradores dos sintomas da diabetes;
Contribuir com o desenvolvimento de estudos na rea de diabetes para a
melhoria da qualidade de vida;
Promover aes de educao em sade e estimular o auto-cuidado nesse
grupo em estudo;
Consolidar a linha de pesquisa do grupo que j desenvolve trabalhos na
rea de estresse oxidativo em modelos clnicos e experimentais visando relacionar
o papel da suplementao com antioxidantes (vitaminas e minerais, como Zn,Cu e
Cr) sobre o metabolismo de glicose em diabetes;
Proporcionar aos diferentes alunos participao ativa nesta pesquisa,
envolvendo-os com a iniciao cientfica, mestrado e doutorado.
Solidificar o Laboratrio Multidisciplinar dos Programas da Ps-Graduao
em Cincias Farmacuticas e da Ps-Graduao em Cincias da Sade /Centro
de Cincias da Sade(CCS/UFRN), implantados com auxlios provenientes do
CNPq, FINEP, FAPERN .
17

Publicar os resultados obtidos em peridicos nacionais e internacionais,

bem como apresent los em congressos nacionais e internacionais.

18

5. MTODOLOGIA E ESTRATGIA DE AO

O estudo a ser realizado ser um ensaio clinico, aleatrio, controlado e

randomizado cruzado (cross over) com pacientes DM 2 no qual ser avaliado o
efeito da suplementao do PicCr sobre os nveis glicmicos e lipidmicos. O
presente estudo far parte de uma pesquisa intitulada Efeito da Suplementao
de Picolinato de Cromo Sobre a Glicemia de Individuos com DM 2, cuja amostra
ser constituda por 60 indivduos de ambos os sexos que sero divididos
aleatoriamente em dois grupo de preferncia quantitativamente iguais, ou seja,
composto por 30 pacientes, conforme delineado abaixo, que sero acompanhados
ao mesmo tempo. Os pacientes selecionados sero informadas a respeito de sua
participao voluntria por meio de um Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE) - Anexo 01, constando dados sobre a pesquisa, assim como
os riscos e benefcios possveis pela sua participao. Somente participaro da
pesquisa aquelas que assinarem o referido termo. A desistncia em qualquer
momento do trabalho lhes ser assegurada, assim como o ressarcimento de
quaisquer danos proveniente e o acesso aos resultados da pesquisa.

5.1. ANAMNESE E AVALIAO CLNICA

Todos os pacientes que tiverem consultas agendadas e que

preencherem parte dos critrios de incluso e excluso sero submetidos

avaliao clnica e exame fsico geral pelos endocrinologistas e residentes em que

na oportunidade sero solicitados todos os exames necessrios para incluso na
19

pesquisa, dados relevantes, antecedentes pessoais patolgicos, detalhamento de

queixas, uso de medicamentos e patologias associadas. Posteriormente sero
encaminhados para Nutricionista em que ser preenchido um protocolo de
pesquisa elaborado pela pesquisadora (anexo 02) constando de dados pessoais
tais como: idade, sexo, profisso, estado civil, grau de escolaridade, renda
familiar, etc.), estilo de vida (prtica de atividade fsica, consumo de lcool, hbito
de fumar) alm disso a pesquisadora realizar avaliao do estado nutricional e
recordatrio alimentar de 24 horas para investigar hbitos alimentares (Anexo 03).

5.2. SUPLEMEMNTAO

Um grupo de pacientes receber aps avaliao nutricional e bioqumica

cpsulas de 600 mcg de PicCr . A suplementao ser dividida duas vezes ao dia,
300mcg aps o desjejum e 300mcg aps jantar, durante quatro meses. O outro
grupo receber cpsula de placebo que tomar nos mesmos horrios durante o
mesmo perodo. Aps os quatro meses os pacientes que receberam cpsulas de
placebo passaro a tomar PicCr e o que tomava PicCr passar a ingerir o placebo
que tomar durante o mesmo perodo.

5.3. SELEO DOS PARTICIPANTES

5.3.1. Obteno da Amostra e Controle dos Procedimentos de Cada Encontro

20

a) Todos os pacientes DM 2 com idade entre 30 e 70 anos que tiverem consultas

agendadas no ambulatrio das doenas endcrinas e metablicas do Hospital
Universitrio Onofre Lopes e que preencherem parte dos critrios de incluso e
excluso sero entrevistadas conforme protocolo de atendimento (anexo 2) pelos
mdicos e residentes treinados pelos pesquisadores do Projeto. Na oportunidade
ser solicitado todos os exames bioqumicos, dosagem de cromo e enzimas
antioxidadantes. Quando retornarem para apresentao dos exames, aquelas que
cumprirem

todos

os

critrios

de

incluso

clnicos,

laboratoriais

sero

encaminhados para o ambulatrio de Nutrio Clnica onde ser atendida pela

Nutricionista responsvel pela pesquisa.

b) Na primeira consulta com a nutricionista ser preenchido o protocolo de

pesquisa, realizado a avaliao do estado nutricional, anamnese alimentar e
esclarecidos quanto aos objetivos do trabalho, riscos e benefcios estimados,
assim como dos itens do TCLE. Aqueles que voluntariamente concordarem em
participar do estudo, assinar o TCLE e recebero a primeira dose do PicCr ou
placebo e ser agendado uma nova consulta com os pesquisadores com 30dias
para pegar a segunda dose do PicCR ou placebo e fazer reavaliao nutricional e
clnica.

c) Na segunda consulta com o clnico ser feito uma nova avaliao clnica
observando sinais e sintomas assim como a tolerncia ao suplemento e se
necessrio solicitao de novos exames. Posteriormente encaminhado para a

21

nutricionista para realizar nova avaliao nutricional e receber a segunda dose do

PicCR ou placebo e agendar uma nova consulta com os pesquisadores.

d) Na terceira consulta repetir os mesmos procedimentos da segunda consulta e

entregue a terceira dose de PicCR ou placebo.

e) Na quarta consulta ser realizada uma nova avaliao clnica e nutricional,

entregue a ltima dose de PicCR ou placebo e solicitado exames bioqumicos,
dosagem de cromo e enzimas antioxidantes para serem feitos aps o trmino do
uso do suplemento. Na oportunidade agendar um retorno para mostrar os
resultados dos exames e a ltima avaliao clnica e nutricional.
Este estudo ser submetido avaliao do Comit de tica em Pesquisa do
Hospital Universitrio Onofre Lopes - UFRN .

5.3.2. Critrios de Incluso

- Diagnstico confirmado de DM 2 conforme os critrios da DIRETRIZES/SBD (3).

- Hemoglobina glicada A1c maior que 7%
- Idade entre 30 e 70 anos
- No ter realizado suplementao com cromo nos ltimos quatro meses, e assinar
o TCLE.

5.3.3. Critrios de Excluso

22

- Pacientes DM 2 em uso de insulina

- DM 1
- Pacientes que tenha diagnstico de anemia
- Nefropatia (creatinina acima de 1,3mg/dl)
- Pacientes que apresentarem Endocrinopatia, tais como: (Sndrome de Cushing,
acromegalia, hipertiroidismo ou hipotiroidismo descompensado);
- Pacientes em uso de corticide;
- infeces
- Cncer

5.4. DESENHO DOS GRUPOS DE ESTUDO

GRUPO I - Ser o grupo controle do estudo constitudo por pacientes diabticos

tipo 2 de ambos os sexos, com idade entre 30- 70anos. Recebero placebo como
estratgia de estmulo de adeso ao tratamento.
GRUPO II - Ser o grupo experimental do estudo constitudo por pacientes DM 2
de ambos os sexos, com idade entre 30- 70 anos.Recebero suplementao oral
diria com PicCr na dose 600mcg, atravs de cpsulas manufaturadas em
farmcia de manipulao credenciada pela agncia de Vigilncia Sanitria.
Os que forem admitidos no projeto sero avaliados mensalmente para
garantir a permanncia no estudo e evitar desistncias, supervisionar o uso
adequado do suplemento e aparecimento de alguma intercorrncia relacionada a
suplementao com o PicCr.

23

5.5. AVALIAO LABORATORIAL

Sero coletados cerca de 20 mL de sangue, atravs de puno venosa

vcuo, aps jejum de no mnimo 10 horas, de todos os pacientes para a realizao
de dosagens bioqumicas, hormonais e avaliao do perfil antioxidante. O sangue
ser fracionado em trs alquotas, sendo uma sem anticoagulante (dosagens
bioqumicas, hormonais e cromo), outra com EDTA (hematolgico e perfil
antioxidante). As coletas sero realizadas antes do incio do protocolo
experimental e ao final do mesmo. Sero avaliados os seguintes parmetros:
Ser realizado hemograma completo, Ferro srico, Ferritina, Glicemia em
jejum; glicemia ps-prandial (2 horas aps desjejum) hemoglobina glicada
(HbA1C), colesterol total, HDL-c, triglicerdeos e LDL-c (frmula de Friedwald),
uria, creatinina, microalbuminria, clearence de creatinina, transaminases
hepticas (ALT e AST), gama-glutamil transferase (GGT), protena C-reativa,
hormnios tiroideanos (T3, T4 livre e TSH) e Cr.
A determinao do Cr srico ser pela tcnica de Espectrofotometria de
Absoro Atmica, detector de chama, Varian modelo.
Determinao do contedo de glutationa (GSH) em sangue, de acordo com
a metodologia descrita por Beutler, Duron, Kelly (28).
Determinao da atividade das enzimas antioxidante catalase (CAT),
superxido desmutase ( Kit Randox) e glutationa peroxidase (Gpx) Kit Randox,
utilizando para a leitura

espectofotomtrica- Shimadzu UV-V modelo 1650-

PC,Tkyo, Japo(28).

24

Os exames bioqumicos incluindo HbA1c, sero realizados no laboratrio

do prprio hospital utilizando o aparelho ARCHITECT/AEROSET 68000-Clinical
Chemistrx. Os reagentes sero ABBOTT. A glicose ser avaliada pelo mtodo
hexokinase/G-6PDH o colesterol total pelo mtodo enzymatic, o HDL-c pelo
mtodo accelerator selective detergente, o triglicerdeo pelo glicerol fosfatase
oxidase, O LDL-cl pela frmula de friedwald e a HbA1c pelo sistema fotomtricoimunoturbidimetria . Os parmetros para avaliao dos resultados sero de acordo
com as recomendaes das Diretrizes da SBD(3).

5.5.1. Avaliao do Perfil Oxidante

5.5.1.1. Obteno do hemolisado

O sangue total dever ser coletado com EDTA e centrifugado a 3.000 rpm
por 10 minutos a temperatura ambiente para a separao dos eritrcitos e dos
demais constituintes por processos de centrifugao e lavagem com soluo
tampo fosfato/ NaCl de pH,4 ou soluo salina e posterior hemlise com soluo
hemolisante de - mercaptoetanol em EDTA. A concentrao de glutationa ser
determinada em amostras de sangue total. O plasma ser utilizado para a
determinao das Substncias Reativas ao cido Tiobarbitrico (SRAT). O
hemolisado ser utilizado para a determinao da atividades das enzimas
catalase, superxido dismutase e glutationa peroxidase.

5.5.1.2. Determinao da atividade da Catalase (E.C. 1.11.1.6)

25

A catalase promove a decomposio do perxido de hidrognio a O2 e H2O.

A tcnica a ser empregada foi descrita por Beutler, (28), que quantifica a velocidade
de decomposio do H2O2 pela enzima, atravs do decrscimo de absorbncia a
230nm (UV-1650 PC Spectrophotometer UV-Visible; Shimadzu, Tokio, Japan).

5.5.1.3. Determinao da atividade da superxido dismutase (E.C. 1.1.15.1.1)

A enzima superxido dismutase (SOD) promove a captura do on

superxido e inibe a formao do Fe2+ pelo citocromo C; o pico de absorbncia do
complexo citocromo C Fe2+ pode ser determinado a 550 nm (UV-1650 PC
Spectrophotometer UV-Visible; Shimadzu, Tokio, Japan).

5.5.1.4. Determinao da atividade da glutationa peroxidase (E.C. 1.6.4.2)

A atividade da glutationa peroxidase pode ser determinada pela tcnica

descrita por Sies. O mtodo baseia-se na medida do decrscimo de absorbncia
promovido durante a oxidao do NADPH, medido a 340 nm (UV-1650 PC
Spectrophotometer UV-Visible; Shimadzu, Tokio, Japan).

5.5.1.5. Determinao da produo de Malonildialdedo (MDA) em plasma

A determinao quantitativa do MDA ser realizada atravs da tcnica de
cromatografia lquida de alta performance -HPLC) produzido durante a quebra de
perxidos lipdicos(29).
26

5.5.1.6. Determinao do contedo de glutationa (GSH) em sangue total

A glutationa ser determinada em sangue total conforme o descrito por

Beutler, Duron, Kelly(28). O mtodo baseia-se na reao de reduo do
5,5'ditiobis,cido 2 nitrobenzico (DTNB) com a glutationa (GSH) , gerando o
nion tiolato (TNB) de cor amarela e estvel sob refrigerao.
A concentrao de glutationa ser expressa em mmol GSH L-1 e calculada
a partir da absorbncia em 412 nm (UV-1650 PC Spectrophotometer UV-Visible;
Shimadzu, Tokio, Japan) utilizando o coeficiente de extino de 14,1.

5.5.2. Avaliao Nutricional

A avaliao do estado nutricional tem como objetivo identificar os distrbios

nutricionais, possibilitando uma interveno adequada de forma a auxiliar na
recuperao e/ou manuteno do estado de sade do indivduo. Para
determinao do estado nutricional ser utilizado o ndice de massa corporal (IMC)
segundo

WHO(30).

ATUAL(Kg)/ALTURA2(m) .

utilizando

seguinte

frmula:

IMC=

PESO

Para avaliar a distribuio da gordura corporal

classificando o tipo de obesidade andride ou ginecide ser realizada a medida

da circunferncia abdominal segundo os critrios de Lopes e Martins (31).

27

5.5.2.1. AVALIAO ANTROPOMTRICA

avaliao

antropomtrica

dos

indivduos

ser

realizada

pelos

pesquisadores, com a finalidade de identificar o estado nutricional dos

participantes. As medidas antropomtricas incluiro peso, altura e indicadores de
distribuio truncal -circunferncia da cintura abdominal(CCA).
Para a obteno do peso ser utilizada uma balana eletrnica da marca
SOEHNLE profissional, com capacidade de 200Kg e preciso de 100g, segundo
tcnicas preconizadas por Kamimura; Baxmann; Sampaio; Cuppari(32). A altura
ser obtida utilizando um estadimetro porttil com preciso de 1mm afixado na
parede, a aferio seguira os procedimentos sugeridos por Kamimura; Baxmann;
Sampaio; Cuppari(32).
Com o objetivo de comparar os resultados do estado nutricional do atual
estudo com outros estudos realizados anteriormente, e segundo recomendaes
para avaliao em inquritos epidemiolgicos de prevalncia de excesso de peso
em adultos, e inferncia de associaes e risco de subseqentes comorbidades,
foram considerados os valores IMC proposto pela WHO

(30)

, sendo considerados

como portadores de obesidade os adultos com um ndice de massa corprea

(IMC) maior ou igual a 30kg/m2 e com sobrepeso, um IMC entre 26 e 29,9kg/m2.
A CA ser medida passando por cima da cicatriz umbilical. A leitura ser
feita no momento da expirao utilizando uma fita inextensvel (Lange Skinfold
Caliper) com aproximao a 0,1cm. A CA ser analisada a partir dos pontos de
corte sugeridos pela DIRETRIZES SBD(33). Mulheres com valores de CA acima de
88cm e homens acima de 102cm sero classificados como apresentando um
28

acmulo

de

gordura

abdominal

considerado

como

risco

associado

ao

desenvolvimento de doenas metablicas crnicas em funo do acmulo de

gordura na regio central do corpo.

5.5.2.2. PADRO ALIMENTAR

O consumo alimentar ser avaliado utilizando um recordatrio de 24horas

segundo Fisberg; Slater; Marhioni; Martim(34). Para esclarecer melhor o tamanho
dos utenslios usados nas refeies e das pores recomendadas, ser utilizado
como subsdio um livro de registro fotogrfico (35).
Para

anlise do consumo

alimentar ser

utilizado

um

programa

computadorizado DIET WIN Profissional, software de anlise, clculo da

apresentao diettica, avaliao do estado nutricional e clnico verso 2.0, 2002.

5.5.3. ANLISE DOS DADOS

Para o tratamento dos dados ser elaborado um banco de dados para

devidas correlaes e tabulao das variveis, utilizando os softwares Microsoft
Excel for Windows verso Vista e para o tratamento de testes estatsticos,
Statistical analisys SW program.
Sero utilizado testes no paramtricos especficos ao tipo de estudo,
como o teste de Mann-Whitney e Kruskal-wallis, estabelecendo o nvel de
significncia de p<0,05.

29

6. RESULTADOS E IMPACTOS ESPERADOS

Reduo dos nveis glicmicos em jejum e ps-prandial conseqentemente

o percentual de HbA1c. Reduo dos nveis de triglicerdos e colesterol total e LDL
e aumento do HDL, com isto evitando ou reduzindo os danos microvasculares
(retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovasculares (cardiopatia, acidente
vascular cerebral), entre outras complicaes. O uso do nutriente Cr contribuir
como coadjuvante no tratamento da DM fazendo com que os pacientes reduzam o
requerimento de medicao hipoglicemiante orais e insulinoterapia reduzindo os
efeitos colaterais que esses medicamentos ocasionam sem falar que o Cr vai nutri
a sua clula agindo como hipoglicemiante e antioxidante reduzindo o ERO.

30

7. CRONOGRAMA DAS ETAPAS PROPOSTAS NO PROJETO

ANO
ATIVIDADE
Atualizao bibliogrfica

2011
1sem

2011
2sem

Montagem dos grupos de pesquisas

de acordo com a metodologia proposta.
Observando os critrios de incluso e
excluso.
Anlise Laboratorial

Suplementao do PicCr e placebo

Anlise estatstica dos dados

Redao da tese

2012
1sem

2012
2sem

2013
1sem
x

2013
2sem
x

2014
1sem
x

2014
2sem
x

x
x

Qualificao do Doutorado

Publicao de artigo

Defesa da Tese

31

8. RISCOS E DIFICULDADES
8.1. RISCOS
A pesquisa ter como risco aqueles provenientes de uma coleta de sangue
usual. Poder tambm o paciente apresentar intolerncia ao suplemento.

8.2. DIFICULDADES
As dificuldades so aquelas caractersticas de estudos que envolvem seres
humanos, como a no adeso ou desistncia de participar do estudo, assim como
na triagem de usurias que obedeam a todos os critrios de incluso e excluso.
Tambm podem ocorrer problemas com equipamentos, como dano a alguma
mquina essencial a realizao da avaliao laboratorial, dificuldade financeira
para reparo da mesma ou perda de material biolgico por falta de energia eltrica.

8.2.1 Explicar as medidas previstas para contornar ou superar essas

dificuldades.
O nmero de pacientes proposto no estudo j nos d uma margem para
superar essas dificuldades, do contrrio, selecionaremos mais pacientes.
considerando que o servio tem uma grande demanda de pacientes com essa
patologia.

32

REFERNCIAS
1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes
Care 2010; 33 suppl. 1, p.11-61.
2. Maddux BA, See; Lawrence JC. Protection against oxidative stress-induced
insulin resistence in rat L6 muscle cells by micromolar concentrations of a-lipoic
acid. Diabetes 2001; 50: 404-10.
3. DIRETRIZES SBD -DIRETRIZES
DIABETES, 2009: 09-329.

DA

SOCIEDADE

BRASILEIRA

DE

4. Evans JL,Goldfine JD, Maddux BA. Are oxidative stress-actived signaling

pathways mediators of insulin resistence and f-cell dysfunction? Diabetes 2003;
52:1-8.
5. Tiedge M, Lortz S, Drinkgern J. Relation between antioxidant enzyme gene
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6. Anderson RA. Chromium and insulin resistance. Nutrition Research Reviews
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secretion caused by exposure to high glucose in cultured monocytes. Biochem.
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Chromium deficiency, glucose intolerance and neuropathy reversed by chromium
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33

13. Cefalu WT, Hu FB. Role of chromium in human health and diabetes. Diabetes
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Trace Elements in Medicine and Biology 2004;18: 23-32.
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humans. Int J Biosoc Med Res 1989; 11: 163-80.
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chromium (III) in the treatment of diabetes mellitus. J Trace Elem Exper Med 1995;
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23. Anderson RA et al. Elevated intakes of supplemental chromium improve
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24. Chen WY; Chen CJ; Liu CH; Mao FC Suplementao de cromo melhora a
sinalizao da insulina no msculo esqueltico de KK / HIJ ratos diabticos
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picolinato de cromo na diabetes melitos uma reviso. Diabetes Technology &
Therapeutics 2006; 8(6): 677-687

34

26. Mooradian AD. Micronutrients in the diabetes mellitus. Drugs, diet and disease
1999; 2:183-200.
27. Fantinatti MC, Zemdegs JC, Theodoro J, Pimentel GD, Burini RC, Mota JF. A
Suplementao de cromo melhora a resistncia insulnica. Nutrio em Pauta
2009;17: 9-15.
28. Beutler E, Duron O, Kelly BM. Improved method for the determinaton of bloo a
glutathione.The journal of laboratory and clinical Medicine 1963; 61: 882-90.
29. Bird RP, hung SS, Hadley M, Draper HH. Determination of malonaldehyde in
biological materiais by high-pressure liquid chromatography. Anal Biochem. 1983
Jan;128(1):240-4.
30. Word Health Organization(WHO). Obesity preventing and managing the global
epidemic. Report of WHO consultoria on obesity. Geneva, WHO,1998.276p.
31. LOPES MA, MARTINS MO. Permetros. In Petroski EL. Antropometria: tcnica
e padronizaes. Portoalgre: Palloti, 1999. cap. IV, p.69-104.
32. Kamimura MA;Baxmann A;Sampaio LR; Cuppari L. Avaliao Nutricional. In:
Cuppari L. Guias de Medicina Ambulatorial e Hospitalar UNIFESP/Escola Paulista
de Medicina.Nutrio Clnica no Adulto. 1nd ed. Barueri-SP: Manole;2002. p.71110.
33. DIRETRIZES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Tratamento e
acompanhamento do Diabetes mellitus. Diretrizes da Sociedade Brasileira de
Diabetes 2006:03-1553.
34. Fisberg RM; Slater B; Marhioni DML; Martim LA. Inquritos alimentares:
mtodo e bases cientficas. Baureri, SP, Manole, 2005. 334p.
35. Zabotto CB, Vianna RPT, Gil MF. Registro fotogrfico para inquritos
dietticos: utenslios e pores. Goinia: RTN. Grfica editora e consultoria, 1996.

35

ANEXOS

36

ANEXO 01
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
HOSPITAL UNIVERSITRIO ONOFRE LOPES
AMBULATRIO Das DOENAS ENDCRINAS E METABLICAS
TERMO DE PARTICIPAO EM PESQUISA CLNICA
Responsvel: Ana Nunes Paiva, nutricionista CRN- RN- 0810
Voc est sendo consultado(a) para participar de um estudo clnico e
nutricional atravs do qual se pretende estudar alteraes no metabolismo de
carboidratos e lipdeos
Os procedimentos que sero realizados(exames mdicos, nutricional
e laboratorial) para diabetes mellitus tipo 2 so os convencionalmente utilizados na
prtica clnica (1).
Caso concorde em participar da pesquisa, voc ser examinado por
mdicos e nutricionista do ambulatrio do Hospital Universitrio Onofre Lopes,
quando sero realizados todos os exames clnicos, laboratoriais e nutricionais
necessrios para o diagnstico. Participando do estudo, voc dever seguir todas
as instrues recebidas e responder s perguntas formuladas pela equipe mdica
e de nutrio.
Mesmo que no concorde em participar, voc ter garantido seu
acompanhamento mdico e nutricional no ambulatrio deste hospital.
Todas as informaes pessoais sero mantidas em regime
confidencial.
Declaro ter recebido informaes satisfatrias sobre a pesquisa
Efeito da suplementao de picolinato de cromo sobre a glicemia de
indivduos com diabetes mellitus tipo 2.
Paciente

: Profa. Dra. Maria das Graas Almeida

37

ANEXO 02
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
HOSPITAL UNIVERSITRIO ONOFRE LOPES
AMBULATRIO DAS DOENAS ENDCRINAS E METABLICAS
EFEITO DA SUPLEMENTAO DE PICOLINATO DE CROMO SOBRE A
GLICEMIA DE INDIVIDUOS COM DIABETES MELLITUS TIPO 2
FICHA DE AVALIAO E ACOMPANHAMENTO CLNICO
MULTIDISCIPLINAR
RgHUOL: _____________________ Rg Protocolo: ___________
Nome: __________________________________________________________
Idade: ______________Data Nasc.: ____/____/____ Sexo: Feminino Masculino
Endereo: __________________________________________________________________________________________
Bairro: ______________________ Cidade / UF :______________CEP : ________________Tel:____ ______________________________________
email_____________________________________ Sexo: Feminino Masculino
Etnia:

Estado Civil:

Sol

Cas

Viuvo

outros

Atividade ocupacional ______________________________ Trabalha atualmente ? Sim

No
Renda Familiar
<1 SM
1-4 SM
4-8 SM
> 8 SM
Estuda atualmente ? Sim No Grau de Instruo: _________________
HBITOS SOCIAIS E DE SADE

Fumante: Sim

No
Etilista: Sim No
Atividade Fsica Sim No Qual ? _______________________ Quantas vezes por
semana ? ____________Quanto tempo por vez ?____________________________
DM tipo 2

Tempo de Doena:___________________________________ Idade ao diagnstico:

__________________
Anticorpos (Anti-insulina/Anti-GAD/ Anti-ilhota): ( )Positivos ( )Negativos ( )Nodisponveis
1 ADO
2 ADOs
3 ou + ADOs
Quais?
Tratamento Atual:
___________________________________
Insulina BT
2 ou + doses de Insulina
Histria de DM-2 em parentes de 1 Grau: Sim No
38

Histria Familiar:

Dislipidemia

Diabetes

Hipertenso

Obesidade

Complicaes

Retinopatia Diabtica: No RDNP RDP

Fotocoagulao prvia
Nefropatia Diabtica: No Microalbuminria + DRC - Estgio ________
Neuropatia Diabtica: No Sensitiva perifric Autonmica Outra
Mal perfurante plantar
Amputaes
P Diabtico: No
Comorbidades

IAM Prvio
DAC sem Hist de IAM AVC
Insuf Arterial Perifrica
HAS Medicao:
___________________________________________________________________
Hipercolesterolemia Medicao:
_______________________________________________________
Hipertrigliceridemia Medicao:
_______________________________________________________Cirurgia Sim No
Qual?
______________________________________________________________________
SINTOMAS DA DOENA:
(
(
(

) POLIRIA
) POLIFGIA
) SUDORESE

Hbito Intestinal : Normal

esvaz. completo: Sim No

(
(
(

Obstipado

) POLIDIPSIA
) TONTURA
) EDEMA

Diarrico

Freqncia: Dirio
At 2 dias
> 2 dias
Aspecto:
Pastosa/normal Ressecada

Dirio

Irregular

Sensao

OUTROS: ___________________

Hbitos Alimentares

Quantas refeies faz por dia?

_______________________________________________________________
Tem horrio certo de se alimentar? Sim No
Alimentos que no gosta?
___________________________________________________________________
Intolerncia alimentar: Sim No A que? _______________________________
Conduta e Evoluo Nutricional:
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________

39

Dados Antropomtricos
Data
PA
Alt
IMC
CA
PI
VET

PA- peso atual; ALT.-altura; IMC- Indice de massa corporal; CA-circunferncia

abdominal; PI-peso ideal; VET- valor energtico total.

Exames Laboratoriais
Data
Glicose
GPP
HbGlic
CLT
HDL - c
LDL - c
TG
TGO
TGP
CPK
Creatina
Ureia
cido rico
Microalbuminuria
TSH
T4 livre
Insulina
Peptdeo C
Hematcrito
Hemoglobina
Leuccitos
Plaquetas
Ferritina
Ferro srico
PCR
CATALASE
SOD
GPX
MDA
GLUTATIONA

GPP - glicose ps prandial; Hb Glic Hemoglobina glicada; CLT Colesterol

total ; HDL-c HDL colesterol; LDL-c LDL colesterol; TG triglicerdeo;
TGO Transaminase glutmica oxalactica; TGP Transaminase glutmica
pirvica; CPK Creatina fosfoquinase; Creat creatina; TSH hormnio
estimulante da tireide; T4livre tiroxina livre; PCR Protena C reativa; SOD
Superxido dismutase; GPX glutationa peroxidase; MDA Malonaldedo.

ANEXO 03
Recordatrio 24 Horas
Nome_____________________________________________________Data___/____/___
DESJEJUM

LANCHE

ALMOO

LANCHE

JANTA

CEIA

Fonte: Fisberg; Slater; Marhioni (34)