Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

los mdicos utilizan medicamentos de los que

conocen muy poco, en organismos de los que
saben aun menos
Voltaire

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

MBE en la Investigacin Clnica

Objetivo:
Aplicar la evidencia obtenida del mtodo cientfico a
ciertas partes de la practica medica.
Evaluar la calidad de la evidencia relevante a los riesgos
y beneficios de los tratamientos
Es una herramienta,
Es un mtodo educativo

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Nivel I.

Evidencia obtenida de al menos un ensayo propiamente diseado,

controlado y aleatorizado

Nivel II-1.

Evidencia obtenida de un ensayo clnico bien diseado sin

aleatorizacin

Nivel II-2.

Evidencia obtenida de estudios de cohortes o casos y controles,

preferiblemente de varios centros de investigacin.

Nivel II-3.

Evidencia obtenida de mltiples series, con o sin intervencin

Nivel III

Opiniones de respetadas autoridades, basadas en la experiencia

clnica, estudios descriptivos, o reportes de comits de expertos

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Practica Mdica vs Investigacin Clnica.

Practica Mdica= Juramento Hipocrtico
Diagnosticar, prevenir, tratar enfermedades, en un individuo
o grupo, y en busca del bienestar del paciente.
Son actividades diseadas para aumentar el bienestar de un
paciente con una razonable nivel de xito.

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Practica Mdica vs Investigacin Clnica.

Investigacin Clnica= ICH GCPs
Incluyen una serie de regulaciones internacionales y locales.
Son actividades diseadas para probar una hiptesis,
permitir obtener una conclusin y contribuir con un
conocimiento generalizable.
El sujeto participando en un estudio puede o no beneficiarse
directamente de la investigacin.

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Aplicabilidad
Reconciliar e implementar principios y guas
internacionales.
Facilitar la comparacin y la disponibilidad de los
hallazgos.

Aprobacin y registro de nuevos

medicamentos.
Federico Argelles, M.D., Ms. C.

En 1785, el Medico Ingles William

Withering, descubri que los
extractos de la Dedalera (Digitalis
purpurea), tena un potente efecto en
el edema, describindola como un
diurtico, derivado de sus
observaciones de la movilizacin del
liquido extracelular y un incremento
en la diuresis.
Withering escribi una obra maestra
describiendo los efectos de las hojas
de la Digitalis con gran detalle.
Sus observaciones detalladas,
seguida de ensayos clnicos de dosis
y formas de administracin, fueron
llevados a cabo de manera
sistemtica.

Nature Reviews, Drug Discovery, volume 9, November 2010, 857

Developing
drug
prototypes:
replaces safety and tolerability?
1. William Withering. An Account of the Foxglove and its

Medical Uses (Oxford Univ. Press, London, 1785).

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

pharmacology

Diseo Racional de Molculas

Identificacin de dianas
Diseo sobre la base de la comprensin del
mecanismo etiopatognico de la enfermedad a nivel
molecular.
Bloqueadores de la 5HT2A
Ketanserina

Inhibidor de la HMG-CoA reductasa (Estatinas:

Atorvastatina (Lipitor)

Fuente ideal del descubrimiento de medicamentos

Menos eficiente debido al desconocimiento de las
bases fisiolgicas de las enfermedades
Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Diseo Racional de Molculas

Cribado de alto rendimiento

Identificacin de HITS (compuestos activos)

Identificacin de cabezas de serie LEADS
Optimizacin de LEADS
Identificacin de frmaco en potencia

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Estudio de Molculas creadas al azar

Fue uno de los mtodos ms provechosos para la
obtencin de frmacos nuevos,
Econmico. Con relacin a los grandes costos de la
obtencin de un nuevo frmaco, el proceso de
sntesis qumica al azar (sumado al de la realizacin
de pruebas preliminares de la accin de los
compuestos resultantes) resulta sumamente barato

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Tamizaje de productos naturales

Primeros agentes farmacolgicos obtenidos de
fuentes naturales
(digitlicos, penicilina, opioides, insulina)

Alrededor de un 40 % de los nuevos agentes deriva de

productos naturales (ms de la mitad de los cuales
son plantas).

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Modificacin de molculas conocidas

Utilizado para el mejoramiento de molculas
existentes (eficacia, seguridad)
Familias de medicamentos
Omeprazol
Pantoprazol
Lanzoprazol

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Biotecnologa,
Ingeniera Gentica
Molculas peptdicas
Teraputica contra el Alzheimer (fase de desarrollo)
Vacunas contra el cncer (fase de desarrollo)

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

R&D
Estudios Preclnicos

Toxicologa
Farmacologa
Estudios Clnicos

Fase I

2 aos

Fase II
3-4 aos

Fase III
2-4 aos

Comercializacin

Fase IV

8
9
10 11 12
Tiempo
aos
Federico
Argelles, M.D., Ms. C.

13

14

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Una vez que se obtiene algn candidato

(frmaco - molcula), se continua a la fase de
desarrollo pre clnico.
Modelos animales
Clnicos

Factibilidad de uso en el humano

Estudios de toxicidad
Aguda
Sub Aguda
Crnica

Estudios de genotoxicidad
Estudios teratogenicidad

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Estudios observacionales
Casos y controles.
Retrospectivos

Cncer
Casos
Pulmonar
Tabaquismo
Exposicin a
Factor
Controles
Sanos

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Estudios observacionales
Estudio de cohortes.

Es longitudinal y prospectivo
Tabaquismo
+

Tabaquismo
-

Cncer Pulmonar
Sano

Cncer Pulmonar
Sano

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Estudios experimentales

Se eligen las variable

Ambiente Controlado (estudios controlados)
Demostrar eficacia y seguridad de un tratamiento.
Son los + confiables para demostrar evidencia
cientfica
Elimina o disminuye el sesgo y factores de
confusin

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Estudios controlados
Medio controlado
Los criterios de inclusin y exclusin son muy
importantes para homogenizar la poblacin a
estudiar
Por qu?
A mayor similitud entre los grupos mayor probabilidad
de que las diferencias encontradas sean debidas al
medicamento estudiado

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Definicin de control en un ensayo clnico

Se le define al grupo de pacientes, sujetos que
reciben un tratamiento utilizado para la
comparacin con el medicamento en estudio
Ejemplos
Placebo
Control con medicamento activo
Gold estndar
Controles histricos

Sin tratamiento

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Uso del Placebo

Cuando:
Con terapia de
rescate
Cuando se intenta potenciar el
efecto
Cuando no existe teraputica adecuada

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Aleatorizacin
La aleatorizacin no es un mtodo por s solo para asegurar
que hay una distribucin igual de las caractersticas entre
los grupos de tratamiento, sino para evitar el sesgo
estadstico

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Aleatorizacin
Estratificada

antes de la asignacin aleatoria, los pacientes son incluidos

en subgrupos (estratos) de caractersticas y pronsticos
similares y

Edad, Estadio de la enfermedad, marcadores especficos, etc.

Despus son asignados de manera aleatoria, por separado

para cada estrato, a cada una de las modalidades de
tratamiento.
Control activo
Placebo

De este se forman los grupos y subgrupos finales de

tratamiento que son desde luego comparables

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Aleatorizacin
Bloque

Asignacin aleatoria aplicada a grupos sucesivos de pacientes

(por ejemplo, grupos de cuatro, grupos de diez, etc.),

con el fin de evitar desequilibrios entre grupos en caso

de anlisis intermedio o de interrupcin del ensayo
clnico

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Aleatorizacin simple

Minimizacin

Usualmente utiliza un cdigo y asigna el tratamiento basado

en el orden de los pacientes admitidos

Minimiza las diferencias

Fumadores vs no fumadores
Mayores de 70 vs menores de 70

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Ciego (enmascarado [Blinded])

Abierto (no ciego [unblinded, open label])

Se refiere a la ausencia de conocimiento de la

identidad del tratamiento en estudio
Para disminuir el sesgo que ocurre en un estudio
clnico cuando los pacientes son evaluados durante el
Tx y evitar el efecto placebo que ocurre en estudios
abiertos

No se utiliza ciego

Investigador y paciente saben la identidad del

medicamento

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

 Ciego simple

El paciente no sabe que recibe

Doble ciego

Ni el paciente, ni el investigador, ni el monitor del

estudio saben que tratamiento se aplica. Se considera el
+ confiable para hacer un estudio clnico, pero es ms
complicado

Doble ciego-Doble Dummy

Se envasa el medicamento en el mismo empaque

Se dan el mismo numero de administraciones al da
Tx. Activo Tx. En estudio-

PlaceboPlacebo-

Tx. Activo
Placebo

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Convencionalmente se dividen en 4 fases a los

ensayos clnicos.
Las definiciones son funcionales y los trminos no
son definidos estrictamente en base cronolgica.
Un IND (investigational new drug) se puede evaluar
en 2 ms fases simultneamente en diferentes
ensayos clnicos

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Fase I.
Evaluacin de la seguridad de un nuevo
medicamento,
Usualmente conducido en voluntarios sanos.
Rangos de dosis.
Farmacocintica
Efectos biolgicos
Eficacia

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Fase Ia.
Se hacen en pacientes con la enfermedad blanco
HIV,
Cncer
Enf. Autoinmunes

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Fase IIa

Ensayos clnicos (pilotos) para evaluar eficacia y

seguridad en una poblacin seleccionada de
pacientes con la enfermedad a ser tratada,
diagnosticada o prevenida. Los objetivos pueden
ser:
Dosis-respuesta,
Tipo de paciente,
Bsqueda de dosis

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Fase IIb

Ensayos bien controlados (pivote) para evaluar

eficacia y seguridad en pacientes que sufren de la
enfermedad
Usualmente representan la demostracin ms
rigurosa de la eficacia de un frmaco.

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Fase IIIa.

Se realizan despus de que se demostr la eficacia del

frmaco, pero antes del sometimiento regulatorio de una New
Drug Application (NDA).
Estudios en pacientes a donde va dirigido el frmaco
+ datos de eficacia y seguridad + nmero de pacientes
Estudios controlados y no controlados, grupos de pacientes
con condiciones especiales
Proveen informacin muy importante para la IPP y etiquetado
en general

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Fase IIIb.

Estudios clnicos que se realizan despus del sometimiento

regulatorio de un NDA y dossiers relacionados,
Estudios de medicin de la calidad de vida
Puede ser aprobado el medicamento para su lanzamiento al
mercado.

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Estudios fase IV.

Ensayos conducidos posterior al lanzamiento del

frmaco (PMS o pos mercadeo)
Provee datos adicionales de eficacia y seguridad
(seguimiento por varios aos)
Interacciones con otros
Grupos poblacionales (edad, raza, gnero)

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Descubrimiento
Estudios Preclnicos
Toxicologa
Farmacologa
Estudios Clnicos
Fase I
2 aos
Fase II
20-80
sujetos

100 sujetos

Fase III

3-4 aos

2-4 aos
300-1000 sujetos

Fase IV

3000 sujetos
1

8
9
Tiempo aos

10

11

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

12

13

14

ICH, GCPs. Web page (www.ich.org)

Dawson, Bioestadstica Medica, 3ra Edicin,
Advaxis Inc, web page (www.advaxis.com)
Pautas ticas Internacionales para la Investigacin
Biomdica en Seres Humanos; CIOMS, OMS

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

ICH web page

FDA web page
NOM 168
The CRAs Guide to Monitoring Clinical
Research

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

ICH web page

FDA web page
The CRAs Guide to Monitoring Clinical
Research. Editorial Tompson
Declaracin de Helsinki
Nuremberg Code
Belmont Report
LGS y RMIS

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Federico Argelles, M.D., Ms. C.

Dr. Federico A. Argelles T.

dr_fede@yahoo.com.mx

Federico Argelles, M.D., Ms. C.