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Introduccin. La inhibicin prepulso (IPP) del reflejo de la respuesta de sobresalto se considera una medida operacional
del proceso de inhibicin preatencional. La IPP tiene lugar cuando un estmulo de baja intensidad (prepulso) se presenta
30-500 ms antes de un estmulo ms intenso (pulso), lo que produce una atenuacin del reflejo de la respuesta de sobresalto. Este paradigma experimental se ha utilizado ampliamente tanto en modelos de investigacin animal como en la
investigacin en humanos, principalmente en el mbito de la esquizofrenia. El dficit en IPP tambin ha sido objeto de
estudio en una variedad de trastornos neuropsiquitricos cuyo nexo de unin lo constituye la presencia de anomalas en
los mecanismos de inhibicin sensorial, cognitivos o motores.
Desarrollo. Se lleva a cabo una revisin de los estudios realizados en humanos que han empleado este paradigma en los diferentes trastornos neuropsiquitricos, y se valora su aplicacin tanto clnicamente como en investigacin neurobiolgica.
Conclusiones. Se ha demostrado la existencia de dficit en IPP del reflejo de la respuesta de sobresalto en diversos trastornos neuropsiquitricos, muchos de los cuales presentan en su neurobiologa un correlato anatomofuncional comn as
como anomalas en diversos sistemas de neurotransmisin, fundamentalmente en el sistema dopaminrgico. Estas anomalas constituyen un fenmeno independiente del diagnstico categorial, y resulta de inters su empleo potencial como
endofenotipos o marcadores biolgicos de vulnerabilidad para ciertos trastornos neuropsiquitricos.
Palabras clave. Dopamina. Endofenotipos. Inhibicin prepulso. Marcadores biolgicos. Reflejo de la respuesta de sobresalto. Trastornos neuropsiquitricos.
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Introduccin
El reflejo de la respuesta de sobresalto (RRS) es un
comportamiento no condicionado que se presenta
de manera espontnea en numerosas especies animales, tras la exposicin a un estmulo de alta intensidad de cualquier modalidad sensorial que lleva
a una contraccin coordinada de los msculos esquelticos y faciales (respuesta de sobresalto). Este
reflejo se genera en estructuras de la formacin reticular del tronco cerebral [1] y se sigue de un proceso ms elaborado de integracin central de la informacin sensorial (reaccin de orientacin). En
esta fase se observa un patrn de respuesta caracterizado por una contraccin de los msculos de la
cara y una reaccin flexora descendente a travs del
tronco, que prepara al individuo para la respuesta
de ataque o de defensa. En la especie humana, el
componente ocular del RRS se mide con el registro
electromiogrfico del msculo orbicular [2]. La inhibicin prepulso (IPP) puede utilizarse como ndice de integracin sensorial y motora subcorticalmente, y con su estudio se puede evaluar la funcin
de estructuras y circuitos reflejos complejos.
El RRS est sometido a influencias como el contexto emocional, el estado atencional o la actividad
cerebral, por lo que se ha empleado en psicologa
como un ndice de cambios emocionales (miedo,
aversin y placer) [3]. Se piensa que la regulacin
del RRS por las emociones est mediada por la
amgdala. As, la magnitud del RRS es menor cuando se visualiza una imagen de contenido neutro y
agradable y mayor si es desagradable [4]. Los adolescentes con alteraciones de conducta y con el rasgo de insensibilidad emocional, relacionados con
comportamiento antisocial, muestran dficits en el
condicionamiento al miedo y un dficit en el RSS.
Estos resultados podran relacionarse con una reduccin de la respuesta de la amgdala [5].
Figura. Hipottica va primaria del reflejo acstico de sobresalto. Las flechas anchas negras representan probablemente la va ms rpida de transmisin hasta la motoneurona (modificado de [6]).
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F. Garca-Snchez, et al
Comentarios
Masatsugu (2009)
115 EQ MD y 111 CS
Martnez-Gras (2009)
45 EQ varones y 36 CS
Hazlett (2008)
Quednow (2008)
Kumari (2008)
62 EQ/EQA MD y 22 CS
Kunugi (2007)
20 EQ crnicos MD y 20 CS
Wynn (2007)
51 EQ (19 con risperidona, 21 con olanzapina, 15 con haloperidol y 6 NMD) La olanzapina incrementa la IPP en EQ
Kumari (2007)
Hazlett (2007)
Hong (2007)
Kumari (2007)
20 con PE NMD y 20 CS
Heresco-Levy (2007)
45 EQ crnicos y 37 CS
Minassian (2007)
23 EQ (8 NMD y 15 MD) y 20 CS
Diseo test-retest tras dos semanas de TTO
Duncan (2006)
73 EQ (52 MD y 21 NMD)
Quednow (2006)
37 EQ en fase aguda (estudio aleatorizado con amisulpride y olanzapina) Dficit en IPP en EQ frente a CS. El dficit inhibitorio desaparece
y 20 CS
tras el TTO antipsictico
Swerdlow (2006)
103 EQ (67 MD con APA, 9 con APT, 18 con APA ms APT y 9 NMD) y 66 CS Dficit en IPP en EQ frente a CS
Braff (2005)
25 mujeres con EQ MD y 26 CS
Kumari (2005)
Kumari (2005)
19 hermanos de EQ sin EQ y 66 CS
Meincke (2004)
Wynn (2004)
Kumari (2004)
42 EQ con APT (27 varones y 15 mujeres) y 35 CS (15 varones y 20 mujeres) Dficit en IPP con respecto a los CS, independientemente del sexo
Ludewig (2003)
Kumari (2003)
14 EQ
Analiza el efecto de un frmaco anticolinrgico, prociclidina, sobre la IPP
en EQ en TTO con risperidona o quetiapina frente a placebo
Duncan (2003)
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Comentarios
Duncan (2003)
Mackeprang (2002)
Leuman (2002)
Oranje (2002)
Dficit en IPP entre CS y EQ con APT pero no con APA. Entre los APA,
la clozapina se muestra superior
Perry (2002)
Kumari (2002)
Ludewig (2002)
Braff (2001)
Parwani (2000)
Dawson (2000)
Cadenhead (2000)
Kumari (2000)
Los pacientes de inicio precoz muestran dficit en IPP, mientras que los de
inicio en la edad adulta no. Dficit en IPP en los tratados con APT, pero no
con APA, frente a CS
Weike (2000)
25 EQ (5 NMD y 20 MD) y 12 CS
Slo los EQ NMD presentaron dficit en IPP frente a CS. El dficit en IPP
se correlaciona con sntomas positivos y mejora con los antipsicticos
Kumari (1999)
Braff (1999)
51 varones EQ y 26 CS
Perry (1999)
Hazlett (1998)
16 EQ NMD y 15 CS
Bolino (1994)
18 EQ MD y 10 CS
Cadenhaed (1993)
Mc Dowd (1993)
Braff (1992)
39 EQ MD y 37 CS
Grillon (1992)
Braff (1978)
APA: antipsicticos atpicos; APT: antipsicticos tpicos; CS: controles sanos; EQ: esquizofrenia; EQA: esquizoafectivo; MD medicado; NMD no medicado; PE: primer episodio psictico; TEP:
trastorno esquizotpico de la personalidad; TTO: tratamiento.
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F. Garca-Snchez, et al
Esquizofrenia
La IPP se ha empleado ampliamente en el estudio de
la esquizofrenia, dados los dficits encontrados en
este trastorno en la inhibicin de la informacin
sensorial y cognitiva en las etapas atencionales tempranas. Desde los primeros estudios se ha constatado la presencia de alteraciones en tareas neuropsicolgicas de atencin sostenida y dificultad para filtrar
e inhibir pensamientos y estmulos sensoriales irrelevantes que irrumpen en la conciencia [16]. Se ha
planteado que la existencia de este dficit condicionara que la respuesta ante el estmulo de sobresalto
no se viera atenuada por el prepulso, como ocurre
en sujetos sanos, lo que les conducira a una sobrecarga estimular, a un trastorno del pensamiento y a
una fragmentacin cognitiva, asociados con sntomas psicticos graves [17]. Braff et al [16] describieron que los pacientes con esquizofrenia presentaban
un dficit en IPP en comparacin con controles sanos. En la tabla I se describen los estudios de los ltimos 30 aos que han replicado este hallazgo en esquizofrnicos, en sus familiares y en trastorno esquizotpico de la personalidad. Slo dos estudios no
confirman la existencia de este dficit [8,18], lo que
puede atribuirse al empleo de diferentes paradigmas,
a la variabilidad de los intervalos prepulso-pulso y a
diferencias en las caractersticas de las muestras.
Los primeros estudios se realizaron en pacientes
tratados con antipsicticos, de lo cual surgi el inters sobre cul sera el efecto de estos frmacos en
la IPP. Algunos estudios transversales sugirieron que
el dficit en IPP mejoraba tras el tratamiento con
antipsicticos atpicos [19-21], aunque sin aclarar si
esta mejora se deba a un efecto directo del frmaco o si se produca de forma secundaria a la mejora
experimentada con el tratamiento antipsictico. De
acuerdo con lo anteriormente descrito, este paradigma se ha empleado en investigacin para el desarrollo de nuevos frmacos antipsicticos [22].
Sin embargo, otros estudios [23,24] no encontraron diferencias a este respecto ni en relacin con el
grupo de antipsicticos utilizados. En resumen, en
el momento actual permanece la controversia respecto a si los cambios en IPP son secundarios al tratamiento antipsictico empleado o lo son a la mejora clnica experimentada tras el tratamiento [25-28].
Otro aspecto estudiado ha sido la relacin entre
el dficit en IPP y la gravedad de la sintomatologa
psictica. En este sentido, los hallazgos son muy
heterogneos, de manera que en unos estudios se
ha demostrado la existencia de correlacin entre el
dficit en IPP y la gravedad de los sntomas [29-32]
mientras que otros no hallan dicha relacin [23,32].
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Respecto al tipo de sintomatologa, la correlacin ms establecida ha sido con los sntomas cognitivos: a mayor dficit en IPP mayor gravedad de
dicha sintomatologa, de manera que su relacin
con los sntomas positivos o negativos es ms controvertida [29,30].
Este modelo est siendo utilizado en experimentacin humana y animal para el estudio de la psicosis, y existen datos a favor de su determinacin gentica en humanos [33]. Anokhin et al [33] estudiaron a 40 parejas de gemelos monocigotos y 31 dicigotos, y demostraron una heredabilidad significa
tiva, que sugera que un 50% de la varianza de la
muestra podra atribuirse a factores genticos.
Tambin las alteraciones en la IPP se han replicado en el trastorno esquizotpico de la personalidad y en familiares de pacientes esquizofrnicos no
afectados por la enfermedad [34]. En estos casos se
estima una heredabilidad de 0,32 a 0,50 [35].
Estos hallazgos, considerados globalmente, plantean la hiptesis de que la IPP podra constituir un endofenotipo para el espectro de la esquizofrenia, que
explicara ciertos sntomas y dficits cognitivos observados en trastornos del espectro esquizofreniforme.
Trastornos afectivos
Existen datos que apoyan la existencia de un dficit
de filtrado sensorial preatencional en el trastorno
bipolar en una serie de tareas implicadas en el procesamiento temprano de la informacin, como son
la atencin, la memoria, el aprendizaje verbal y las
funciones ejecutivas frontales [36]. Adems se han
documentado dficits en tareas de respuesta inhibitoria tanto en pacientes con trastorno bipolar en
fase de remisin [37-39] como en sus familiares de
primer grado no afectados por la enfermedad [37,
40]. A partir de estos resultados y de manera similar a la esquizofrenia, se ha planteado la hiptesis
de que el dficit en IPP podra constituir un rasgo
genticamente determinado en este trastorno.
La tabla II recoge los estudios publicados en los
trastornos afectivos.
Perry et al [41] demuestran la existencia de un
dficit en IPP y en la habituacin del RRS en pacientes en fase manaca con sntomas psicticos,
alteraciones similares a las encontradas en la esquizofrenia; sin embargo, en otro estudio realizado en
fase manaca y mixta no se ven replicados estos hallazgos [42]. Estas discrepancias podran explicarse
por la diferencia en la incidencia de sntomas psicticos as como por los diferentes intervalos de estimulacin prepulso-pulso.
Comentarios
Gogos (2009)
15 mujeres con TB eutmico (2 sin TTO y el resto en TTO con AP, EA, AD
y BZD), 14 hombres con TB eutmico (1 sin TTO y el resto en TTO con AP,
EA, AD y BZD) y 32 CS
Carroll (2007)
Giakoumaki (2007)
Rich (2005)
Barret (2005)
Quednow (2006)
Perry (2004)
19 con TDM sin sntomas psicticos (9 sin TTO, 9 con AD, 1 con AD y EA),
20 EQ (todos en TTO con AP, 2 con atpicos) y 13 CS
Ludewig (2003)
19 con TDM sin sntomas psicticos (5 sin TTO, 1 con hiprico y 13 con AD)
y 19 CS
Perry (2001)
15 con TB episodio manaco con sntomas psicticos (13 en TTO con AP,
EA o ambos), 16 EQ (todos en TTO con AP, atpicos y tpicos) y 17 CS
Taiminen (2000)
AD: antidepresivos; AP: antipsicticos; BDZ: benzodiacepinas; CS: controles sanos; EA: estabilizantes del nimo; EQ: esquizofrenia; IPP: inhibicin prepulso;
TB: trastorno bipolar; TDM: trastorno depresivo mayor; TTO: tratamiento.
do en las muestras se incluyen sujetos con antecedentes de sintomatologa psictica o con sintomatologa psictica actual [45], s se aprecia la existencia de un dficit en la habituacin del RRS. De esta
manera, se ha especulado con la posibilidad de que
tanto en la esquizofrenia como en la depresin con
sntomas psicticos pudieran existir mecanismos
neurobiolgicos comunes implicados en la regulacin del RRS.
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F. Garca-Snchez, et al
Dos estudios han puesto de manifiesto la existencia de un dficit en IPP en el TP [46,47], a partir de
los cuales se ha planteado que estos sujetos podran
presentar una alteracin en el procesamiento de la
informacin sensorial en sus estadios tempranos y
que las anomalas en la inhibicin sensorial y motora podran constituir un rasgo en estos sujetos. Adems, en uno de estos estudios tambin se demuestra
una disminucin de la habituacin [47], que podra
relacionarse con la existencia de una dificultad para
la discriminacin de informacin de carcter relevante y que conducira a estos sujetos a presentar
respuestas amplificadas ante estmulos ansiosos. Desde una perspectiva neurobiolgica, la posible relacin entre la plasticidad de la IPP en los trastornos
de ansiedad podra estar mediada por el sistema dopaminrgico, implicado tanto en la regulacin de la
IPP [14] como en los trastornos de ansiedad [48].
Por otro lado, el sustrato neuroanatmico del
dficit en IPP en el TP an no est claramente definido, si bien se ha relacionado con la existencia de
una hiperactivacin de la amgdala [49], estructura
implicada en la neurobiologa de la IPP, tal y como
se ha puesto en evidencia en modelos animales [14]
y en estudios en humanos [15].
Los sujetos con trastorno obsesivo-compulsivo
(TOC) muestran una incapacidad de inhibicin de
pensamientos o imgenes no deseadas y comportamientos estereotipados. Se plantea que la dificultad
inhibitoria en el TOC podra estar relacionada con
un dficit inhibitorio del RRS por el prepulso. En
este sentido, los sujetos con TOC presentan un dficit en IPP comparados con controles sanos [50].
Este hallazgo en el TOC ha sugerido la existencia
de una disfuncin en el circuito crtico-plido-estriatal-pontino implicado en la neurobiologa del
RRS y en su control inhibitorio, de manera que se
puede hipotetizar que el sustrato neuroanatmico
subyacente a este dficit se encontrara en el circuito prefrontal estriatal.
En el trastorno de estrs postraumtico el aumento del RRS constituye uno de los criterios diagnsticos [51]. Existen estudios que han cuantificado
el RRS en veteranos de guerra [52], en poblacin
infantojuvenil [53] y en mujeres que haban sido
vctimas de abusos sexuales [54], sin obtenerse resultados concluyentes, lo que se ha relacionado con
la heterogeneidad de las muestras estudiadas y de
las metodologas empleadas.
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Demencia
Tanto en la enfermedad de Alzheimer (EA) como
en el deterioro cognitivo leve (DCL) estn afectadas estructuras neuroanatmicas implicadas en la
modulacin de la IPP, como la corteza entorrinal,
la amgdala y el hipocampo [60-62]. Adems, en la
EA se han descrito alteraciones del sistema colinrgico, que tambin se relaciona con dicha modulacin. Los agentes anticolinrgicos provocan dficits en IPP, mientras que los colinrgicos la mejoran [63].
De acuerdo con lo anteriormente descrito, podra
ser esperable que tanto en la EA como en el DCL
exista una alteracin de este paradigma.
Hejl et al [64] evaluaron el RSS y la IPP en la EA
leve, en el DCL y en controles sanos, sin poder demostrar la existencia de ningn dficit en estos
parmetros. Ueki et al [65] constataron que pacientes con DCL presentaban un aumento en la
IPP, mientras que en la EA leve, a diferencia de los
controles sanos, s mostraban un dficit en IPP.
Este patrn de anomalas se ha relacionado con alteraciones anatomopatolgicas en la corteza lmbica (principalmente en la corteza entorrinal) que
se produciran en los primeros estadios de la EA.
Tomando en cuenta estos hallazgos, se propone la
hiptesis de que este paradigma puede considerarse un posible marcador biolgico en el DCL y
la EA moderada.
En la demencia por cuerpos de Lewy (DL) Perriol et al [66] investigaron las alteraciones de la
IPP en un pequeo grupo de pacientes con DL,
EA y EP asociada a demencia, comparndolos con
un grupo de controles sanos, y encontraron que
los pacientes con DL mostraban un dficit en IPP.
En la EP asociada a demencia, las alteraciones fueron intermedias. Estos datos sugieren un papel potencial de este paradigma en el diagnstico diferencial de la DL frente a la EA y la demencia asociada a la EP.
Conclusiones
A travs de esta revisin hemos constatado la existencia de dficit en la IPP del RRS en diversos trastornos neuropsiquitricos, cuyo nexo de unin lo
constituye la presencia de anomalas en los mecanismos de inhibicin de los estmulos sensoriales,
cognitivos y motores. Muchos de estos trastornos
presentan en su neurobiologa un correlato ana
tomofuncional comn as como anomalas en diversos sistemas de neurotransmisin, fundamentalmente en el sistema dopaminrgico. Este hecho nos
hace pensar que las anomalas en la IPP son un fenmeno independiente del diagnstico categorial,
lo que apoyara la hiptesis de su utilidad como un
endofenotipo subyacente a la alteracin de mecanismos inhibitorios, en los que se encontraran implicados diferentes circuitos neuroanatmicos, como
sera en el caso de la esquizofrenia o en el TOC. Por
otro lado, tambin podra considerarse como un endofenotipo de alteraciones de procesos cognitivos
(atencionales, de memoria y funciones cognitivas),
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