HERPESVIRUS

Elena Cnepa
GENERALIDADES
I.- INTRODUCCION
Los Herpesvirus constituyen un grupo grande y
heterogneo de virus con genoma DNA. Generalmente
se reconocen tres subfamilias: alphaherpesvirinae,
betaherpesvirinae
y
gammaherpesvirinae.
Esta
clasificacin se basa en parte en aspectos moleculares
(por ejemplo: la organizacin del genoma y la secuencia
de nucletidos y de aminocidos) y en parte en
propiedades biolgicas (por ejemplo: tropismo celular
durante la replicacin activa o durante la latencia,
variabilidad de huspedes y potencial patgeno).
Alphaherpesvirinae
Presentan las siguientes caractersticas:
- Variabilidad de huspedes.
- Ciclo de replicacin relativamente corto.
- Difusin rpida a nivel de los cultivos celulares.
- Destruccin efectiva de la clula infectada.
- Capacidad de establecer una latencia primaria, aunque
no exclusiva, a nivel de los ganglios sensitivos.
Como ejemplo dentro de esta subfamilia podemos citar
al virus Herpes simplex tipo 1 y 2 (HSV1 y HSV2) y el
virus de la Varicela Zoster (VZV).
Betaherpesvirinae
-Poseen una morfologa tpica.
-El genoma de DNA es grande.
-Poseen la capacidad de establecer infecciones virales
persistentes y latentes.
-Son especie especficos.
-Crecen muy lentamente en cultivos celulares.
Como ejemplo dentro de esta subfamilia podemos citar
al Citomegalovirus (CMV) y a los Herpesvirus humanos
6 y 7 (HHV6 y 7).
Gammaherpesvirinae
-Se replican y permanecen en forma latente en los
linfocitos.
-Pueden causar linfomas, leucemias y trastornos
linfoproliferativos en animales de experimentacin.
Como ejemplo dentro de esta subfamilia podemos citar
al virus de Epstein-Barr (EBV).
Los Herpesvirus comparten algunos caracteres comunes:
-Codifican la sntesis de enzimas que estn involucradas
en el metabolismo del cido nucleico.
-La sntesis de DNA y el ensamblaje con la cpside se

produce en el ncleo (las cpsides adquieren su

envoltura cuando emergen a travs de la membrana
nuclear).
-La produccin de las nuevas progenies virales se
acompaa invariablemente de muerte celular.
-Los virus permanecen en sus huspedes naturales y son
responsables de infecciones latentes y de reactivaciones
a menudo asintomticas.
-Son virus frgiles y se transmiten por contacto directo
entre los individuos.
-Son mucho ms frecuentes y se asocian a signos clnicos
cuando hay dficits de la inmunidad de tipo celular,
particularmente en los transplantados y en los sujetos
afectados de SIDA y de enfermedades hematolgicas
malignas.
II.- ESTRUCTURA
La partcula viral comprende:
-Un core que contiene ADN viral. Este ADN es
bicatenario y lineal, de peso molecular superior a 80 x
106 Daltons y est enrollado alrededor de una bobina
proteica.
-Una cpside icosahdrica de 100 nm de dimetro
constituida de 162 capsmeros.
-Un tegumento constituido por protenas virales, de
estructura fibrilar, que asegura la unin entre la cpside y
la envoltura.
-Una envoltura que determina el tamao definitivo del
virus (150 a 200 nm). Esta envoltura est constituida de
una doble capa lipdica derivada de las membranas
celulares. Las protenas y las glicoprotenas virales
insertadas en la envoltura forman las espculas, de las
cuales algunas son responsables de la fijacin del virus a
las clulas. La integridad de la envoltura es necesaria
para la infectividad viral. Su naturaleza lipdica le da la
posibilidad de ser degradables por los agentes fsico
qumicos y ello confiere a los Herpesvirus de una gran
fragilidad al medio exterior.
III.- MULTIPLICACION VIRAL
a.1.- Ciclo de Multiplicacin
Adsorcin, Penetracin y Decapsidacin
Por intermedio de las protenas de la envoltura viral los
virus se unen a los receptores de la membrana
citoplsmica de la clula. Luego de la fusin entre las
envolturas virales y las membranas citoplsmicas, la
nucleocpside se libera en el citoplasma, la cpside
migra a travs del mismo y es degradada por las enzimas
lisosomales, dando lugar por ltimo a la penetracin del

cido nucleico en el ncleo.

Replicacin viral
Los Herpesvirus codifican un nmero importante de
protenas implicadas en la sntesis del ADN viral y en la
formacin de viriones. Su sntesis es regulada en el
tiempo y aparecen 3 tipos sucesivos de protenas en las
clulas:
-Protenas muy precoces (immediate early antigens
{IEA}),
-Protenas precoces (early antigens {EA}),
-Protenas tardas (late antigens {LA}).
Las protenas precoces son en su mayora enzimas,
mientras que las tardas son protenas de estructura. Las
copias de ADN viral replicadas se unen a las protenas
de estructura que migran hacia el ncleo, donde se
ensamblan.
Envoltura y liberacin de viriones
Las nucleocpsides completas salen de los ncleos y se
envuelven
con
membranas
nucleares
o
intracitoplsmicas. Los viriones atraviesan el citoplasma
celular por el retculo endoplsmico y finalmente la
clula termina siendo destruida.
a.2.- Multiplicacin viral dentro del organismo
Los Herpesvirus son ubicuos e infectan una gran
variedad de animales, incluyendo al hombre. Dado que
comparten muchas caractersticas biolgicas, la
disponibilidad de cepas no humanas ha permitido la
realizacin de estudios experimentales, que estaran
restringidos en caso de existir slo cepas de origen
humano. Entre los virus de origen no humano podemos
citar algunos, como por ejemplo: Citomegalovirus
murino, Citomegalovirus de las ratas, CMV de cobayo,
equino y simiano, Herpesvirus del chimpanc,
Herpesvirus bovinos, etc.
La puerta de entrada ms frecuente de los Herpesvirus
humanos es la faringe (HSV, VZV, CMV, EBV), a veces
pueden penetrar por va genital (HSV, CMV) o
parenteral (CMV, EBV). Ciertas clulas son destruidas

pero en otras la informacin viral persiste bajo forma de

ADN y su expresin es reprimida en parte (infeccin
latente). Las clulas donde persisten latentes estos virus,
pueden ser nerviosas (HSV, VZV) o sanguneas (CMV,
EBV). Bajo la influencia de ciertos factores
desencadenantes, el genoma se expresa de nuevo en su
totalidad (reactivacin del virus). Estas reactivaciones
son mucho ms frecuentes cuando hay dficits de la
inmunidad celular, particularmente en los sujetos
transplantados, afectados de SIDA o de enfermedades
malignas hematolgicas. Fig. 1.
IV.- EPIDEMIOLOGIA
Las infecciones por los distintos Herpesvirus son de
distribucin mundial y muy frecuentes.
En cuanto a las infecciones por Herpes simplex tipo
1(HSV1), un tercio de los individuos en los pases en
vas de desarrollo y pertenecientes a los estratos
socioeconmicos ms bajos seroconvierten para el
HSV1 a los cinco aos de edad y la frecuencia aumenta a
70 a 90% en la adolescencia temprana. En los pases
desarrollados la seroprevalencia es del 60% en la tercera
dcada de vida.
La prevalencia de infecciones genitales por Herpes
simplex tipo 2 (HSV2) determinada por screening
citopatolgicos e aislamiento viral vara entre 0.09 y
0.24% en mujeres normales y entre 0.002 y 7.0% en
mujeres que concurren a clnicas de enfermedades de
transmisin sexual. La frecuencia de infeccin por HSV
2 durante el embarazo es de aproximadamente del 1%.
El HSV 1 se relaciona con el 95% de los casos de
encefalitis, mientras que al HSV 2 se le adjudica el 0.5 al
3% de los casos.
En cuanto a la infeccin por Citomegalovirus (CMV)
alrededor del 10 al 60% de los individuos se infectan en
forma perinatal o durante los primeros 6 meses de vida
dependiendo de los riesgos a la exposicin. Muy pocos
de estos individuos desarrollan la enfermedad, aunque s
excretan virus por perodos prolongados de tiempo.
Desde la pubertad hasta los 30 aos el aumento de la
actividad sexual se correlaciona con un aumento en la
prevalencia del CMV.

Si nos referimos al virus de Epstein-Barr (EBV), ms del

95% de los adultos ya estn infectados por el virus. La
infeccin en la infancia es generalmente asintomtica,
pero cuando se adquiere en la adolescencia o en la edad
adulta temprana, puede manifestarse clnicamente como
una
Mononucleosis
infecciosa,
un
trastorno
linfoproliferativo autolimitado y, generalmente, benigno.
Los Herpesvirus a causa de su envoltura son virus
frgiles. La transmisin de la infeccin se realiza:
-a travs del contacto directo y a veces ntimo entre los
individuos, por contaminacin con saliva;
-por va genital: contactos sexuales, parto;
-por transplante de rganos, o
-por transfusiones sanguneas.

II.- CARACTERISTICAS DEL VIRUS

a.- Estructura fsico qumica
Poseen:
-Una cpside icosahdrica de 162 capsmeros.
-El ADN viral bicatenario lineal constituido por
alrededor de 150.000 pares de bases.
-La envoltura constituida por membranas lipdicas que
son adquiridas por el virus en el momento de salir por
brotacin de las clulas infectadas. La envoltura contiene
espculas de alrededor de 8 nm de largo formadas por
glicoprotenas. Es la envoltura la que les confiere
fragilidad a estos virus. Son poco resistentes en el medio
extracelular.

Aunque son virus frgiles, pueden resistir cierto tiempo

en el medio exterior y la infeccin puede ser
vehiculizada por las manos o por objetos contaminados
por saliva, lesiones o secreciones infectadas.

-Entre la envoltura y la cpside se encuentra el

tegumento, un material amorfo denso a los electrones
que est formado por protenas virales cuyas propiedades
y funciones an se desconocen. El grosor del tegumento
es variable, afectando por tanto el tamao del virin, que
llega a medir entre 150 y 200nm.

La primoinfeccin por Herpesvirus, acompaada o no de

signos clnicos, se observa a menudo en el lactante y ms
frecuentemente
en
medios
socioeconmicos
desfavorables o cuando los jvenes viven agrupados en
colectividades.

b.- Multiplicacin
El ciclo de replicacin se puede dividir en tres fases
principales, en el curso de las cuales las regiones precisas
sern transcriptas de manera secuencial. Es as que es
posible distinguir:

En la infeccin latente, los virus herpticos son

excretados de forma intermitente sin signos clnicos
asociados, lo que explica su gran difusin a nivel de la
poblacin. Los factores que desencadenan la
reactivacin son muy variables y poco conocidos:
estmulos nerviosos (HSV), estmulos alognicos en
transplantes o estmulos durante el embarazo (HSV,
CMV).

-Las protenas precoces (divididas en "immediate early y

early") que aparecen al inicio del ciclo de replicacin y
que van a participar en la sntesis del ADN viral. Se
destacan entre ellas la timidinquinasa viral y la ADN
polimerasa viral. La existencia de estas enzimas virales
ha permitido el desarrollo de una quimioterapia antiviral
especfica.

Muchos de estos virus inducen a la transformacin

maligna de cultivos celulares in vitro y el EBV est
asociado a dos tipos de cncer en el hombre: carcinoma
rinofarngeo y linfoma de Burkitt.
La persistencia de estos virus a nivel del organismo, su
posible reactivacin y su oncogenicidad potencial incitan
a una gran prudencia, fundamentalmente en lo que
concierne a las vacunas a virus vivos.

HERPES SIMPLEX VIRUS

I.- INTRODUCCION
Existen dos serotipos de virus Herpes Simplex: Virus
Herpes Simplex tipo 1 (HSV1) y virus herpes simplex
tipo 2 (HSV2). Su morfologa, as como la forma de
organizacin de sus genomas son idnticas. De todas
maneras ellos no poseen ms que un 50% de homologa
y se distinguen por su poder patgeno, su epidemiologa
y la localizacin de las manifestaciones clnicas cutneo
mucosas habituales.

- Luego de la sntesis de las protenas precoces, el ADN

viral se multiplica (replicacin propiamente dicha). Los
ADN virales son transcriptos en el ncleo de la clula
husped.
-En el curso de la fase tarda, las protenas de estructura
son traducidas y se produce la encapsidacin en el
ncleo celular.
-La etapa final de maduracin celular se realiza a nivel
de la membrana nuclear, lugar donde las cpsides
adquieren su envoltura constituida por la doble hoja
fosfolipdica de origen celular en la cual son incluidas las
glicoprotenas virales. Entre estas ltimas hay algunas
que son especficas de HSV1 y HSV2.
Las partculas infecciosas (envueltas) dejan el ncleo y
se vehiculizan por los canalculos del retculo
endoplsmico. La clula husped libera as numerosas
partculas infecciosas. Durante el curso del ciclo de
replicacin, las protenas virales bloquean la sntesis de
la clula husped y provocan su muerte. Cuando se
instalan las defensas inmunolgicas, la clula infectada

puede ser destruida ms rpidamente por los linfocitos T

citotxicos gracias a la expresin de protenas virales a
nivel de las membranas plasmticas.
III.- EPIDEMIOLOGIA
Las infecciones por herpes son de distribucin mundial y
ocurren durante todo el ao.
El hombre es el nico reservorio de los Herpesvirus
humanos. Las partculas virales infecciosas presentes a
nivel de las lesiones cutneo-mucosas o en las mucosas
sanas son inoculadas por contacto directo.
La primoinfeccin por HSV1 sobreviene a una edad ms
precoz cuando las condiciones socioeconmicas son ms
desfavorables. Ella afecta habitualmente la orofaringe
pudiendo dar gingivoestomatitis o
puede pasar
inadvertida.
La primoinfeccin por HSV2 predomina a partir de la
pubertad. Este serotipo es transmitido por contacto
sexual y afecta frecuentemente la esfera genital. Hay
factores predisponentes que favorecen la infeccin con
HSV2. Ellos son:
-

Sexo: Es ms frecuente entre las mujeres que

entre los hombres.
Raza: Ms frecuente en la raza negra que en la
blanca.
Estado civil: Ms frecuente en las divorciadas
que en las solteras o casadas.
Lugar de residencia: Ms frecuente en las
grandes ciudades que en las pequeas.
Nmero de compaeros sexuales: A mayor
nmero mayor riesgo de infeccin.

La transmisin neonatal se realiza con frecuencia a partir

de las mucosas genitales de la madre en el momento de
la expulsin del feto por el canal del parto. Ms
raramente el feto es infectado por va transplacentaria o
amnitica. La frecuencia de la infeccin por HSV2
durante el embarazo es de aproximadamente un 1%.
Luego de la curacin el virus persiste durante toda la
vida del sujeto a nivel de los ganglios sensitivos
anexados a las races nerviosas del territorio infectado
(ganglio de Gasser para el HSV1 y ganglios lumbosacros
para el HSV2). Durante las reactivaciones el virus se
distribuir por va nerviosa a nivel de los mismos
territorios.
IV.-INFECCION HUMANA
a.- Fisiopatologia
La primoinfeccin corresponde a la multiplicacin inicial
del virus a nivel de la puerta de entrada en el organismo,
la mayor parte de las veces farngea o genital. Luego de
la primoinfeccin, como todos los Herpesviridae, la
informacin gentica persiste en forma permanente. La
fase de latencia durante la cual los virus permanecen en

los ganglios sensitivos comprende perodos de

reactivacin que pueden traducirse por diferentes
manifestaciones clnicas: recurrencias; pero pueden ser
igualmente
asintomticas
y
contribuir
muy
particularmente y de manera insidiosa a la propagacin
del virus.
b.- Caractersticas clnicas
b.1.- Formas clnicas menores
Primoinfeccin
La primoinfeccin por HSV1 es frecuentemente
inaparente. Puede manifestarse como faringitis o como
una gingivoestomatitis con o sin aparicin de vesculas.
Estas manifestaciones se acompaan habitualmente de
adenopatas cervicales dolorosas.
La primoinfeccin por HSV2 es tambin inaparente la
mayor parte de las veces, pero puede manifestarse bajo
forma de vesculas y/o ulceraciones.
Recurrencias
En un mismo sujeto, el herpes recurrente se manifiesta
prcticamente siempre en la misma zona. Luego de un
corto perodo prodrmico (sensaciones localizadas de
ardor, disestesias) las lesiones cutneo-mucosas van a
formar ramilletes de vesculas yuxtapuestas, de contorno
policclico caracterstico, que luego pueden ulcerarse.
Las reactivaciones se producen la mayor parte de las
veces luego de acontecimientos precisos: exposicin a
rayos ultravioletas, infecciones bacterianas (neumopatas
a neumococo), modificaciones hormonales (herpes
catamenial), stress.
Ciertos sujetos presentan recidivas frecuentes. Estas
situaciones son bastante mal soportadas y requieren de
un tratamiento especfico.
b.2.- Formas clnicas graves
Herpes ocular:
Se trata esencialmente de recidivas, a menudo
unilaterales, que se manifiestan bajo forma de
queratoconjuntivitis. Las lesiones son la resultante de la
accin propia del virus y los fenmenos inflamatorios
acompaantes pueden afectar la vascularizacin de la
cornea y producir fibrosis de la misma con prdida de la
visin como consecuencia. La administracin
intempestiva
de
corticoides
locales
aumenta
considerablemente los daos tisulares.
Encefalitis herptica:
Se trata de una manifestacin de reactivacin, ms
frecuente a nivel del adulto. Los dos serotipos de Herpes
Simplex pueden estar implicados. Los primeros signos
son: prdida de la atencin, somnolencia, y luego
desorientacin.
El diagnstico precoz se basa en el electroencefalograma
que muestra ciclos de ondas lentas focales. Los ms

frecuentes son de regin temporal y unilateral. El lquido

cefalorraqudeo (LCR) muestra una linfocitosis
moderada con proteinorraquia variable y una sntesis
precoz de interfern alfa. La precocidad del tratamiento,
capaz de detener la evolucin de las lesiones
necrotizantes condicionar el pronstico vital y
funcional.
Herpes neonatal:
La transmisin del virus se realiza en el perodo
perinatal. La va transplacentaria podra se una de las
responsables, pero la mayor parte de las veces el virus
presente en el tracto genital de la madre se transmite al
feto durante el trabajo de parto. Es poco frecuente, pero
ms severa para la descendencia la primoinfeccin
materna, dada la falta de anticuerpos anti HSV en el feto.
De todas formas la mayora de las infecciones neonatales
son asintomticas, aunque se pueden ver en el recin
nacido formas clnicas graves correspondientes a una
diseminacin del virus. Estas formas graves asocian una
erupcin generalizada, hepatitis y encefalitis y son por lo
tanto mortales.
Se ha informado de un severo retardo del crecimiento
fetal intrauterino en mujeres con primoinfeccin por
HSV durante el embarazo. La infeccin materna
primaria antes de las 20 semanas de la gestacin se
asoci con aborto espontneo en alrededor del 25% de
las mujeres infectadas. La infeccin fetal generalmente
se debe a la diseminacin del virus en el momento del
parto. Los recin nacidos son los que tienen la ms alta
frecuencia de compromiso visceral y del sistema
nervioso central. Las lesiones de piel son los rasgos ms
comnmente reconocidos de la enfermedad. Sin
embargo, por lo menos el 70% de los recin nacidos no
tratados hacen una enfermedad generalizada. La
infeccin del recin nacido puede prevenirse evitando el
parto y realizando una cesrea en el momento del
nacimiento.
Herpes en sujetos inmunodeprimidos
Se observan reactivaciones del HSV en todas las
circunstancias de dficits inmunitarios (tratamientos
inmunosupresores en pacientes que van a ser sometidos a
transplante de rganos o en pacientes neoplsicos) y en
particular en los casos de SIDA.
Las manifestaciones principales son lesiones
cutneomucosas extensas capaces de poner en juego el
pronstico vital, pero tambin pueden darse:
neumopatas, hepatitis, encefalitis, etc.
El diagnstico de un toque visceral real no siempre es
fcil. Debido a que se trata de una infeccin latente, con
reactivaciones peridicas, la simple presencia del virus a
nivel de algunos tejidos no siempre es significativa ella
misma de la implicancia del virus en la patologa
observada, debiendo asociar el hallazgo de laboratorio
con la clnica y con la posterior respuesta al tratamiento
especfico antiviral instituido. El recurso de la biopsia

debera ser obligatorio para establecer el diagnstico con

certeza, objetivando as las lesiones histolgicas
especficas.
Herpes y cncer de cuello uterino
Estudios seroepidemiolgicos han mostrado una relacin
significativa entre cncer de cuello uterino y elevacin
del ttulo de anticuerpos anti-HSV2. En los epiteliomas
de cuello de tero se han detectado marcadores de HSV
(antgenos precoces o ADN viral). Estos resultados han
sido inconstantes segn las publicaciones. Trabajos ms
recientes sobre el rol de los Papillomavirus parecen dar
mejores indicios de la implicancia de estos virus en esta
patologa. El HSV2 sera considerado ms como un
carcingeno eventual junto con el Papillomavirus.
V.- DIAGNOSTICO DE LABORATORIO
Diagnstico directo
Es la
puesta en evidencia del virus o de sus
constituyentes.
a.- Citologa
El examen citolgico luego de una valoracin simple
puede permitir la observacin de imgenes que hagan
pensar en una infeccin herptica, tales como el
hinchamiento celular en particular, y la marginacin de
la cromatina, aunque esto no es especfico de HSV.
b.- Bsqueda de antgenos virales
-La deteccin de antgenos virales en las clulas
infectadas puede realizarse en algunas horas. Las clulas
son recolectadas:
*por raspaje de las lesiones y puesta en suspensin en
una solucin isotnica;
*por centrifugacin de lquidos biolgicos;
*por aspiracin bronquial;
*por biopsia.
La presencia de antgenos se reconoce con anticuerpos
monoclonales (anti-HSV1 y anti-HSV2) conjugados a un
fluorocromo o a una enzima que permite visualizar la
presencia de aqullos al microscopio.
-La utilizacin de los mismos anticuerpos en una tcnica
inmunoenzimtica permite la deteccin de antgenos
solubles extracelulares. Estas tcnicas no tienen la
sensibilidad del cultivo del virus propiamente dicho, que
ofrece la ventaja adems de poder testar a continuacin
la sensibilidad de las cepas aisladas respecto a los
antivirales.
c.- Aislamiento en cultivos celulares
- Numerosas lneas celulares son sensibles a los HSV:
En la prctica se pueden utilizar clulas embrionarias
humanas y lneas continuas de rin de mono. Los HSV
son fciles de aislar; pero adems debe disponerse de
una muestra correcta: los productos de raspaje de
lesiones recientes o los lquidos de aspiracin deben ser

enviados rpidamente al laboratorio.

Deben utilizarse medios de transporte adecuados para
asegurarse una buena conservacin del ttulo infeccioso.
La demora en la positivizacin de los cultivos (de 36
horas a varios das) vara en funcin de la concentracin
de partculas infecciosas de la muestra.
- El efecto citoptico (ECP) produce un hinchamiento
celular y el desprendimiento celular progresivo del
soporte (botella, microplaca, tubo). Ciertas cepas
provocan la formacin de sincicios limitados sin
embargo, a 5 o 6 ncleos. Se puede esperar la
produccin del ECP y luego identificar el virus por
tcnicas de inmunofluorescencia, marcando con
anticuerpos monoclonales especficos o se puede utilizar
la tcnica de cultivo rpido por el mtodo de shell-vial,
aumentando la velocidad de adsorcin viral por
centrifugacin y revelando luego sobre el cultivo con
anticuerpos monoclonales especficos.
d.- Interpretacin de los resultados
-El diagnstico biolgico de una infeccin por HSV
radica antes que nada en la puesta en evidencia del virus
(partculas virales infecciosas, antgenos especficos,
cidos nucleicos). Cuando se trata de lesiones cutneomucosas la muestra no presenta dificultad. Es, sin
embargo, indispensable obtener muestras de lesiones
recientes. Ante una sospecha de toque visceral, deber
considerarse la biopsia, no slo para poner en evidencia
el virus, sino igualmente para demostrar la relacin de
las lesiones histolgicas con la replicacin del virus.
-La biopsia cerebral no se realiza actualmente ms para
el diagnstico de encefalitis herptica, debido a la
aparicin de tcnicas ms recientes como la reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR) que pueden detectar el
genoma viral en el LCR. Como existe un tratamiento
eficaz y no txico, se recomienda comenzar lo ms
precozmente posible el tratamiento, ante cualquier
sospecha (signos electroencefalogrficos). El lquido
cefalorraqudeo es habitualmente negativo en los cultivos
celulares, estando indicada en estas circunstancias el
diagnstico por PCR, como se dijo anteriormente.
La PCR permite detectar tambin la presencia de HSV
en el tracto genital de mujeres que hacen una infeccin
asintomtica. La aplicacin de la PCR a la deteccin de
secuencias virales en las muestras genitales se presenta
como ms sensible que el cultivo celular. La PCR se
positiviza ms tempranamente y se mantiene as por ms
tiempo, negativizndose durante la reepitelizacin de las
lesiones.
Diagnstico indirecto
a.- Mtodos
Se utilizan numerosas tcnicas; las ms comunes son las
inmunoenzimticas (ELISA), inmunofluorescencia (IF).

El ELISA y la IF son las ms utilizadas y permiten la

caracterizacin de clases de an-ticuerpos.
b.- Interpretacin de resultados
-La cintica de los anticuerpos establecida en base a dos
muestras de suero obtenidas una al inicio de la
enfermedad y la segunda luego de 5 a 6 das (tcnica de
ELISA IF) pueden permitir objetivar o no la
modificacin significativa del ttulo (un aumento de 4
veces o ms el ttulo entre el suero agudo y el
convaleciente).
Esta modificacin significativa del ttulo de anticuerpos
puede igualmente ser objetivada en el LCR durante el
curso de una encefalitis herptica, pero es ms tarda que
la sntesis de interfern alfa.
-Aparte de esta situacin particular, el ttulo de
anticuerpos anti-HSV no es interpretable ms que en
caso de seroconversin, y se dice que es bastante raro
poder detectar las manifestaciones de la primoinfeccin.
El herpes recurrente cutneo-mucoso se acompaa
raramente de variaciones en el ttulo de anticuerpos.
Contrariamente las variaciones del ttulo (en particular en
los inmunodeprimidos) pueden observarse sin traduccin
clnica.

VI.- TRATAMIENTO Y PREVENCION

a.- Antivirales
Existen muchas molculas capaces de inhibir in vivo e in
vitro la replicacin del HSV.
-La 5 iodo-deoxyuridina es incorporada por las ADN
polimerasas virales y celulares (poder citotxico) en
lugar de la timidina. Los errores de lectura provocados
por esta sustitucin explican su actividad. Es posible su
utilizacin local. Es muy activa en forma de colirio en
los casos de herpes ocular.
La acycloguanosina (Aciclovir o Zovirax)
posee propiedades remarcables: acta como inhibidor
competitivo de las ADN polimerasas, pero slo en las
clulas en las que est en curso de replicacin el HSV.
De hecho, como todos los nuclesidos y sus anlogos,
esta molcula penetra en las clulas bajo forma no
fosforilada. Slo las formas trifosfato pueden ser
incorporadas por las ADN polimerasas y slo la
timidinquinasa del HSV es capaz de fosforilar
eficazmente esta molcula. Sern pues, nicamente las
clulas en las que el HSV se est replicando (en las
cuales la timidinquinasa viral es expresada) las que
sern afectadas por la accin de este inhibidor. La
replicacin del ADN viral ser detenida. La afinidad de
la acycloguanosina es de alrededor de 1000 veces mayor
para la timidinquinasa viral que para la timidinquinasa
celular, por lo cual se pueden administrar dosis

teraputicas no txicas. Esta propiedad permite

igualmente una prescripcin considerable en caso de
simple sospecha.
Las mutantes HSV resistentes al Aciclovir son mutantes
timidinquinasa negativas (una simple mutacin puntual
es suficiente). Estas cepas deficientes no son
responsables de manifestaciones graves, excepto en las
situaciones de toque inmunitario. Es por ello posible
utilizar otras molculas tales como el fosfonoformato
(Foscarnet, que acta desplazando el equilibrio de la
reaccin de polimerizacin del ADN).
El Aciclovir intravenoso es el medicamento de eleccin
para el tratamiento de las infecciones graves debidas al
virus del Herpes Simplex o de la Varicela Zster (VZV).
El Aciclovir oral es eficaz para tratar las infecciones
primarias por HSV; es menos eficaz para tratar las
recidivas. Una formulacin tpica es mucho menos
eficaz que el frmaco oral. La profilaxis a largo plazo
con Aciclovir oral puede reducir de forma importante la
frecuencia de las recidivas del herpes genital.
El Aciclovir oral puede utilizarse para tratar el Herpes
Zster localizado u oftlmico si se instaura en un plazo
de 24 horas desde la aparicin de la erupcin,
reduciendo la gravedad de la varicela en los nios y los
adultos. Tambin se ha utilizado profilcticamente para
prevenir las infecciones por HSV y Citomegalovirus en
los receptores de transplantes.
Efectos adversos: El Aciclovir generalmente se tolera
bien. Durante el tratamiento con este frmaco pueden
presentarse alteraciones gastrointestinales, cefaleas y
erupciones cutneas. Administrado en forma intravenosa,
el frmaco puede producir flebitis e inflamacin en zonas
de extravasacin.
b.- Prevencin
-Las formas cutneo-mucosas multirecidivantes pueden
ser consideradas por algunos como graves y beneficiarse
de esta forma de una prescripcin preventiva a largo
plazo. Esta prctica no ha provocado, como podra
esperarse, la aparicin de mutantes resistentes en los
sujetos donde el sistema inmune es competente. Por el
contrario, mutantes timidinquinasa negativas se aislaron
en sujetos inmunodeficientes.
-La transmisin posible de un HSV genital de la madre a
un recin nacido ha conducido a los obstetras a adoptar
diferentes protocolos de vigilancia en el curso del
embarazo.
Con la experiencia, la profilaxis actual consiste en
preconizar la cesrea cuando hay lesiones de herpes
genital en el trmino del embarazo y la administracin
sistemtica de Aciclovir al recin nacido cuando se
observa cualquier elemento sospechoso de infeccin.

VIRUS DE LA VARICELA Y EL ZOSTER

Los agentes virales etiolgicos de la varicela y el zoster
fueron cultivados por primera vez por Weller en 1952,
quien demostr que segn criterios morfolgicos,
serolgicos y de accin citoptica estos virus son
idnticos. El virus de la varicela zoster (VZV) es un
miembro de la familia Herpesviridae, subfamilia
Alphaherpesvirinae, junto con los virus Herpes simplex
tipo 1 y 2. Dentro de la familia Herpesviridae el virus de
la varicela zoster es uno de los ms caractersticos. Ms
del 95% de las infecciones con el VZV dan como
resultado una infeccin sintomtica conocida con el
nombre de varicela y ms del 90% de las personas que
viven en pases de clima templado ya estn infectadas
con el mencionado virus antes de los 15 aos. El zoster
se debe a la reactivacin del VZV en pacientes que ya
tuvieron la varicela anteriormente. Alrededor del 10 a
20% de los individuos desarrollan Herpes zoster,
ocurriendo la mayora de los casos en personas aosas.
Los pacientes con el sistema inmune comprometido,
tales como los pacientes con SIDA tienen una incidencia
particularmente alta de infecciones por Herpes zoster. La
recurrencia del zoster es poco frecuente, menos de un
4% de los pacientes experimentan un segundo episodio.
Es as que estas enfermedades habitualmente benignas
han adquirido gravedad con el desarrollo de las
teraputicas antineoplsicas e inmunosupresoras.
Paralelamente se han desarrollado tcnicas de laboratorio
tiles para el diagnstico rpido y el examen mdico
preventivo de sujetos de riesgo.

I.- CARACTERISTICAS DEL VIRUS

I.1. Estructura fsico qumica
-En el plano estructural el VZV no puede ser distinguido
de los otros Herpesvirus, su morfologa es idntica al
microscopio electrnico. El genoma es un ADN lineal
bicatenario de 125 kilobases. Las protenas incluyen por
lo menos 30 polipptidos de los cuales 5 6 son
glicosilados.
-Es un virus frgil, muy lbil a las temperaturas
habituales y rpidamente inactivado fuera de las clulas.
El aislamiento del virus necesita de la inoculacin sin
demora en cultivos de tejido luego de un transporte
rpido de la muestra al laboratorio.
I.2. Propiedades antignicas
Las glicoprotenas del VZV (gpI, II, III , IV) tienen un
papel importante en la reaccin inmunolgica. Ellas
ocasionan la formacin de anticuerpos neutralizantes,
fundamentalmente la gpI, que es la ms abundante, la
ms inmunognica y est asociada a la citotoxicidad
dependiente de anticuerpos. VZV y HSV poseen algunos

determinantes
neutralizantes.

antignicos

comunes,

pero

no

I.3. Multiplicacin en el laboratorio

El VZV se multiplica en clulas humanas y la lnea
diploide de fibroblastos humanos embrionarios MRC5 es
corrientemente utilizada para el aislamiento. El ciclo de
replicacin in vitro se parece al de los HSV y es
relativamente corto, la maduracin aparece alrededor de
las 8 a14 horas, en comparacin con 8 horas para el HSV
y 96 horas para el CMV. El efecto citoptico se localiza
en focos y la infeccin celular es lentamente citoltica. El
virus permanece asociado a las clulas y es liberado al
medio extracelular.
II.- EPIDEMIOLOGIA
El VZV es un virus estrictamente humano que existe en
forma endmica en el mundo entero.
* La varicela se manifiesta por pequeas epidemias en
las colectividades de nios y en las familias, a fines del
invierno y en la primavera. Los nios de 6 a 8 aos son
los ms afectados. Las formas inaparentes son raras. En
la edad adulta 90 a 95% de los sujetos poseen
anticuerpos. Es una enfermedad muy contagiosa, el virus
difunde rpidamente a partir de los enfermos hacia los
allegados no inmunizados. La transmisin se puede
realizar a travs de la saliva que es contagiosa a partir de
1 a 2 das antes de la aparicin de la erupcin y durante
los primeros das de la enfermedad. Son sobre todo las
vesculas cutneas las que diseminan el virus durante los
5 primeros das de la erupcin. Pstulas y costras son
prcticamente no infecciosas y no constituyen una va
habitual de contagio de la varicela.
* El Zoster es una enfermedad espordica que no se
manifiesta ms que en los sujetos que han tenido la
varicela. Se trata de una reacativacin viral con
expresin clnica. Afecta al 1% de la poblacin cada ao
y de ese 1%, el 50% tiene ms de 50 aos de edad. La
forma muy localizada de la erupcin y la ausencia del
virus en las vas areas hacen que la contagiosidad sea
dbil. Sin embargo, las vesculas contienen virus
susceptibles para transmitir la varicela a un sujeto
receptivo.
III.- INFECCION HUMANA
1. Fisiopatologa
* La varicela es la primoinfeccin por la VZV. El virus
se multiplica en la puerta de entrada en las clulas del
tracto respiratorio superior, difunde rpidamente a los
tejidos linfticos y se asocia a las clulas linfocitarias y
luego se generaliza por viremia. El virus de la varicela
puede afectar tambin a rganos blanco, la piel, donde se
multiplica en las clulas de la epidermis provocando
lesiones vesiculares caractersticas.

Sin embargo, el VZV como el HSV puede persistir en

estado latente en los ganglios de las races raqudeas
posteriores y en los ganglios sensitivos de los nervios
craneanos. El mecanismo de latencia es desconocido.
* El Zoster es la forma clnica de la reactivacin
endgena del VZV. Esta reactivacin se produce en
general una sola vez en la vida del individuo. Se observa
particularmente en sujetos mayores de 60 aos. En los
sujetos afectados de enfermedades malignas, leucemia,
enfermedad de Hodgking y en los inmunodeprimidos
pueden existir mltiples recurrencias. Los traumatismos,
las enfermedades intercurrentes, las teraputicas
citotxicas e inmunosupresivas son otros de los factores
desencadenantes.
Durante la fase de latencia el virus no ha podido ser
aislado jams de los ganglios en cultivos celulares
clsicos, pero en el momento de las reactivaciones se
pueden poner en evidencia las partculas virales en las
clulas nerviosas.
El virus reactivado migra a lo largo de las fibras
nerviosas sensitivas hasta el territorio cutneo
correspondiente, donde se multiplica de nuevo dando la
erupcin localizada radicular caracterstica del Zoster.
ste en un adulto joven puede ser un llamado de
atencin en los sujetos con riesgo de infeccin por VIH.
2. Caractersticas clnicas
2.1. Varicela
2.1.1. Forma comn
Luego de una incubacin silenciosa de 15 das (10-23
das), el inicio se marca por la aparicin de fiebre y de
una erupcin caracterstica.
* Comienza a nivel de la cabeza (la presencia de
elementos en el cuero cabelludo es un buen signo de
orientacin), luego se extiende al cuello, tronco y
extremidades. La evolucin se realiza por empujes
durante 2-4 das. Los elementos pasan por los estadios
sucesivos de mcula, ppula, vescula, costra. Todos los
estadios se presentan en forma conjunta en una misma
regin. La erupcin puede afectar las mucosas
respiratorias, digestivas, genitales.
* La evolucin es benigna, la curacin se produce en 2
semanas sin cicatrices, salvo en caso de lesiones de
rascado.
2.1.2. Formas clnicas complicadas
* Aparte del embarazo y de los estados de
inmunodepresin las complicaciones son excepcionales,
siendo las ms frecuentes en el adulto:
- prpura trombocitopnico en general benigno;
- neumonitis graves a veces acompaadas de hepatitis;

- complicaciones neurolgicas. La ms frecuente es una

ataxia cerebelosa aguda que evoluciona generalmente a
la curacin.
Ms raramente: neuritis ptica, parlisis de los nervios
craneanos, meningoencefalitis, excepcional pero de mal
pronstico.
* Las formas malignas pueden desarrollarse en los nios
inmunodeprimidos, leucmicos o en nios tratados con
corticoides. El aspecto de la erupcin es inquietante:
varicela hemorrgica, hepatitis, neumona, pancreatitis,
encefalitis, ocasionando la muerte en el 8-15% de los
casos.
Varicela del feto y del recin nacido
La varicela de la mujer embarazada es excepcional en
razn de la tasa elevada de inmunidad a esa edad (90%),
1 caso cada 4000 o 7000 embarazos. El virus es
transmitido al feto por va transplacentaria en el
momento de la viremia.
-La varicela de las 19 primeras semanas del embarazo
puede
ser
responsable
de
embriofetopatas
excepcionales: lesiones cicatrizales cutneas, hipoplasia
de miembros, anomalas oculares, retardo psicomotor.
-Entre las 20-38 semanas de gestacin parece no tener
gravedad. El feto puede hacer la varicela in tero y nacer
normal. La aparicin de un zoster en los meses o en los
aos siguientes revela a veces la infeccin latente
contrada in tero.
-La varicela del final del embarazo es nuevamente un
factor de riesgo para el recin nacido.

Las complicaciones son frecuentes:

-Ligadas a la localizacin: queratitis en 4 casos de cada
10 Zoster oftlmicos.
-Ligadas al terreno:
-Algias post-zosterianas intensas y durables en el sujeto
aoso.
-Diseminacin cutnea generalmente sin gravedad en 12% de los zoster banales.
-Diseminacin visceral, sobre todo en caso de
inmunodepresin con hepatitis, neumopata, encefalitis,
pudiendo llevar a la muerte.
El Zoster de la mujer embarazada no es excepcional en
razn de la inmunodepresin natural en el curso del
embarazo
IV.- DIAGNOSTICO DE LABORATORIO
El cuadro clnico es a menudo evidente, pero hay formas
graves, atpicas, sobre todo en los inmunodeprimidos,
que pueden complicar el diagnstico.
Por otra parte, es imperativo confirmar el diagnstico en
aquellos casos susceptibles de transmitir el virus a
sujetos de riesgo, inmunodeprimidos, (leucmicos, nios
bajo tratamiento con corticoides, mujeres embarazadas).
Es importante evaluar la inmunidad al VZV en aquellos
sujetos de riesgo para beneficiarlos si es necesario de una
profilaxis eficaz con inmunoglobulinas especficas anti
VZV.
El laboratorio puede intervenir de dos maneras cuando se
instala la enfermedad:
-la bsqueda del virus en las lesiones si la enfermedad
evoluciona luego de algunos das.
-la bsqueda de anticuerpos en casos de demanda tarda.

.Si sobreviene 6-14 das antes del parto, los anticuerpos

maternos transmitidos aportan una proteccin relativa. El
nio hace una varicela menor alrededor del 5 da.
.Si sobreviene a menos de 5 das antes del parto o 2 das
despus, no ha habido transmisin de anticuerpos. El
recin nacido puede hacer una forma grave diseminada,
entre el 6 y el 10 da de vida.
2.2. El Zoster
El inicio del Zoster se caracteriza por un dolor a
distribucin radicular que precede en horas o das a la
erupcin, a menudo acompaado de una adenopata
satlite. La erupcin en la cual los elementos son
comparables a los de la varicela tiene una disposicin
metamrica correspondiente al territorio sensitivo de una
raz nerviosa. Los dolores asociados a trastornos de la
sensibilidad se intensifican. La erupcin evoluciona
durante unos 15 das, luego las vesculas se alteran, se
recubren de una costra negruzca que posteriormente cae
dejando una cicatriz despigmentada.

1. Bsqueda del virus

1.1. Muestras
Lquido de las vesculas tomado por puncin con jeringa
o absorcin con un hisopo de algodn, pasndolo por
varias vesculas bien evolucionadas.
Raspaje de la base de las vesculas previo levantamiento
de la costra y utilizacin de un medio de transporte
adecuado.
Las muestras farngeas, de sangre heparinizada para
bsqueda de viremia son poco utilizadas, excepto en las
formas graves en inmunodeprimidos. Y segn los casos,
LCR, biopsias y necropsias pueden ser necesarias en las
formas complicadas.
Estas muestras deben ser procesadas muy rpidamente o
ser conservadas a -70C o -180C.
1.2. Diagnstico

-Microscopa electrnica del lquido vesicular: esto

muestra la presencia de partculas virales de Herpes, pero
no identifica el VZV.
-Demostracin de los antgenos del VZV intracelulares
por inmunofluorescencia (IF) o inmunoperoxidasa (IP).
Estas tcnicas son ms sensibles que el cultivo porque
ellas permiten poner en evidencia los antgenos cuando
el virus infeccioso ya ha desaparecido, por ejemplo, en
una muestra tarda ms all del quinto da de la erupcin,
o de la cual la conservacin ha sido defectuosa.
Esto permite tambin diferenciar erupciones a VZV de
erupciones a virus Herpes simplex; sin embargo se
necesitan observar por lo menos 20 clulas en la lmina.
1.3 Cultivo del VZV
* La recuperacin del virus en cultivos celulares insume
tiempo. Slo las muestras muy precoces contienen virus
infeccioso. La muestra debera ser inoculada lo ms
rpidamente posible en fibroblastos embrionarios
humanos (MRC5). El efecto citoptico (ECP) se produce
a nivel del ncleo y es caracterstico, se desarrolla en 3 a
7 das. Se pueden detectar los antgenos en el cultivo
celular por medio de anticuerpos monoclonales
marcados con un fluorocromo o con una
inmunoperoxidasa.
* El cultivo acelerado con centrifugacin de la muestra
sobre el cultivo permite la deteccin de antgenos
precoces con la ayuda de anticuerpos monoclonales
marcados con inmunoperoxidasa o con un fluorocromo
en 24 a 48 horas.
2. Bsqueda de anticuerpos anti VZV
* Puede ser utilizado para completar los exmenes
precedentes, y en todos los casos donde la muestra
cutnea no ha podido ser obtenida. Las tcnicas de ltex,
de inmofluorescencia y de ELISA son las ms utilizadas.
-El aumento de AcIgG VZV (mayor o igual a 4 veces el
ttulo inicial) entre un suero precoz y un suero tardo (8 a
10 das ms tarde) presenta inters dentro de un cuadro
de diagnstico de primoinfeccin (varicela). En el Zoster
el aumento de anticuerpos es ms rpido y ms elevado.
-Los anticuerpos IgM e IgA son el control de una
infeccin activa. Los anticuerpos IgM estn elevados en
el curso de la varicela; son inconstantes y dbiles en el
curso del Zoster. Los anticuerpos IgA estn ms
regularmente elevados en el curso del Zoster.

cordn, la persistencia de anticuerpos IgG ms all de 6

meses, son elementos positivos, pero inconstantes,
mismo en los casos donde la infeccin congnita parece
clnicamente evidente.
* El diagnstico de infeccin VZV neonatal puede
realizarse por la bsqueda del virus en las vesculas y por
el aumento de anticuerpos IgM (e IgA) en la semana
posterior a la aparicin de los sntomas.
* En los sujetos de riesgo, la bsqueda de anticuerpos
residuales permite evaluar su inmunidad.
V. TRATAMIENTO Y PREVENCION
1.- Prevencin
-La inmunizacin pasiva con IgG de convalecientes de
Zoster (ZIG) se utiliza con xito en la prevencin de la
varicela en sujetos de riesgo.
Parece sin embargo estar desprovista de accin curativa
o preventiva en el Zoster. Estas ZIG para ser eficaces
deben ser inyectadas dentro de las 72 horas que siguen al
contagio y deben ser repetidas si se produce una nueva
exposicin luego de 4 semanas de la primera inyeccin.
Una vacuna viva preparada con la cepa japonesa OKA,
atenuado por pasajes sucesivos en clulas diploides
estar disponible. Esta vacuna se administra en una nica
inyeccin de 0.5mL por va subcutnea. La
seroconversin se observa en el 70-100% de los casos.
Las reacciones secundarias son raras. Los anticuerpos
son mucho ms dbiles que los anticuerpos naturales y
descienden en algunos estableciendo el problema de
refuerzos.
2.- Tratamiento
Muy a menudo es sintomtico: desinfeccin de las
lesiones, antipruriginosos. En las formas graves, en los
pacientes
tratados con corticoides, en los
inmunodeprimidos puede ser necesario un tratamiento
antiviral especfico.
-La Acycloguanosina (Aciclovir-Zovirax) administrada
por va intravenosa 10mg/kg 3 veces por da durante 5
das produce acortamiento de la evolucin de la varicela
y sobre todo controla las complicaciones tan temidas en
los inmunodeprimidos.
En el Zoster, se ha observado una disminucin de los
fenmenos dolorosos de la fase aguda bastante
regularmente, pero las algias postzosterianas se
mantienen incambiadas. La ausencia de toxicidad
importante es una de las ventajas de este medicamento
cuya utilizacin por va oral brinda tambin resultados
apreciables.

* El diagnstico de infeccin por VZV congnita se basa

en el serodiagnstico porque el virus no ha sido aislado
jams en estos casos.

CITOMEGALOVIRUS

La presencia de anticuerpos IgM (e IgA) en la sangre del

I.- INTRODUCCION
El nombre de este virus del grupo herpes viene del hecho

10

de que las clulas infectadas aumentan de tamao en

forma manifiesta y concomitantemente presentan
inclusiones intranucleares y una voluminosa inclusin
intracitoplasmtica en la concavidad del ncleo y
pericentriolar. Estas clulas fueron observadas en 1904
en los rganos de lactantes nacidos muertos, pero fue
recin en 1956 que Margaret Smith obtuvo la replicacin
del virus en cultivos de fibroblastos humanos. En 1960
se propuso el nombre de Citomegalovirus (CMV) para
reemplazar al de "virus de las glndulas salivales".
La importancia de la patologa por CMV se debe por un
lado a la transmisin materno fetal del virus y por otro a
que l mismo constituye una causa mayor de infeccin
en los enfermos inmunodeprimidos y en los receptores
de transplantes de rganos. Los progresos logrados
permiten actualmente dar un diagnstico en algunas
horas y por lo tanto instituir, si se requiere, una
teraputica antiviral precoz y a menudo eficaz.
II.- CARACTERISTICAS DEL VIRUS
El CMV humano se clasifica dentro de la subfamilia de
los beta Herpesvirinae, caracterizado por una alta
especificidad de husped, un ciclo de multiplicacin
largo, y por la existencia de un ciclo latente in vivo en
numerosas clulas.
1. Estructura fsico-qumica
-El CMV es un virus de alrededor de 200 nm de
dimetro con una cpside icosahdrica constituida de
162 capsmeros, un tegumento y una envoltura.
-El genoma de ADN del CMV es el ms largo y el ms
complejo de los genomas de los Herpesviridae, con
6
240.000 pares de bases y un PM de 155 x 10 daltons. El
mismo ha sido secuenciado completamente. Su
organizacin es parecida a aquella de los Herpesvirus
(HSV).
Todos los genomas de los CMV humanos tienen por lo
menos 90% de homologa entre ellos, pero todas las
cepas tienen perfiles de restriccin diferentes que
constituyen marcadores epidemiolgicos. Ciertas
regiones del genoma del CMV tienen homologa con
secuencias del ADN celular.
- Las protenas estructurales son numerosas, alrededor
de 33.
- La cpside est constituida por: 2 protenas principales:
mayor (153 kd) y menor (34 kd), y 2 protenas pequeas
(de 28 y 11 kd). Posee una protena bsica (52 kd) ligada
al ADN y una protena de 38 kd presente nicamente en
las partculas no infecciosas, que contribuye al
ensamblaje de las partculas virales. Estas protenas se
organizan en 162 capsmeros.
-El tegumento est constituido de 5 protenas
fosforiladas de las cuales dos: pp 150 y pp 65 son muy
inmunognicas.

-Glicoprotenas de envoltura. Ellas resultan del clivaje

de una poliprotena precursora presente en las clulas
infectadas, pero ausente en los viriones.
Estas glicoprotenas de envoltura son numerosas y portan
los epitopos inductores de anticuerpos neutralizantes.
Las protenas de superficie de estos virus igualmente
presentes en la superficie de las clulas infectadas son
capaces de:
*Fijar la microglobulina 2 ( 2m) presente en los
lquidos orgnicos. El CMV recubierto de 2m podra
estar as protegido de los anticuerpos neutralizantes. In
vitro la 2m aumenta la infectividad de la suspensin
viral.
*Fijar las IgG por su fragmento Fc, el cual protege a las
clulas infectadas de la lisis mediada por los anticuerpos
en presencia de complemento e impide su
reconocimiento por las clulas citotxicas.
2. Multiplicacin
La infeccin por CMV es especfica de especie. El CMV
humano se replica slo en las clulas humanas.
La multiplicacin del CMV humano es dependiente del
tipo celular.
* In vitro El fibroblasto embrionario humano es la nica
clula sensible y productiva.
* In vivo Numerosos tipos celulares son infectados:
clulas epiteliales glandulares (rin, hgado, glndulas
salivales, epitelio digestivo, parnquima pulmonar,
pncreas), clulas musculares, seas, monocitos,
linfocitos activos, clulas endoteliales.
La sntesis de protenas virales sigue un esquema en
cascada, pero el ciclo de replicacin del CMV es ms
largo que el de los HSV, es de 96 a 120 horas.
Se observan sucesivamente:
-Transcripcin de ARN mensajeros muy precoces,
traducidos en protenas muy precoces antignicas (IEA
Inmediate Early Antigen); ellas inducen el
ensanchamiento de la clula y regulan las transcripciones
ulteriores.
-Los ARN mensajeros precoces (aparecen entre la 2 y la
24 hora) y se traducen en protenas precoces antignicas
(EA early antigen); ellas estn implicadas en el efecto
citoptico, estimulan la sntesis de ADN, ARN y de
protenas en la clula infectada. Entre ellas se encuentra
la ADN polimerasa.
-La replicacin del ADN comienza a las 12 horas de
iniciada la infeccin.
-Los ARN mensajeros tardos son transcriptos en

11

protenas tardas antignicas (LA: late antigen), de las

cuales la mayora son protenas y glicoprotenas de
estructura.

transplantados cuando stos provienen de donantes

seropositivos.

Las nucleocpsides virales aparecen en el ncleo a las 48

horas postinfeccin en el seno de una inclusin
reticulada, luego se envuelven en la hoja interna de la
membrana nuclear al migrar hacia el citoplasma. Dentro
de la inclusin citoplasmtica, ellas adquieren las
protenas del tegumento, cuya sntesis en exceso en los
sacos del aparato de Golgi forman los "cuerpos densos",
2 a 3 veces ms grandes que los viriones y muy
antignicos. La clula se destruye al cuarto o quinto da.

IV.- INFECCION HUMANA

III.- EPIDEMIOLOGIA
Las infecciones por CMV son frecuentes y ubicuas. La
prevalencia de la infeccin estudiada por la frecuencia de
anticuerpos en la edad adulta es tanto ms elevada
cuando se trata de poblaciones que viven en condiciones
socioeconmicas desfavorables.
En Europa nrdica y en Norteamrica, alrededor del
50% de los adultos de 25 a 30 aos poseen anticuerpos
anti CMV. Por el contrario, en Asia, Africa y Amrica
del Sur dentro del mismo rango de edades la cifra puede
llegar al 100%.

- La diseminacin de la infeccin es hematgena

La viremia observada durante la primoinfeccin o
durante un estado de inmunodeficiencia est asociada a
la fraccin leucocitaria de la sangre. El CMV infecta los
linfocitos T y B, los monocitos y los polimorfonucleares.
Es a este nivel que se produce la sntesis de IEA y la
posterior estimulacin de las clulas mononucleares
induce la sntesis de EA, de LA y la produccin de
viriones.

El reservorio del Citomegalovirus humano es

estrictamente el hombre.
Los sujetos que padecen una infeccin por
CMV o los portadores asintomticos del virus, que
excretan virus por la orina, las secreciones cervicales, el
esperma, la leche, la saliva y las lgrimas, son fuente de
contagio por contacto directo.
-

Existen mltiples modos de transmisin:

En el curso del embarazo, la infeccin puede

1.
ser transmitida in tero por va transplacentaria de la
madre al hijo: 1% de los recin nacidos nacen
excretando CMV en sus orinas (viruria), y han sido por
lo tanto infectados in tero.
La transmisin puede ser perinatal, 15% de los
2.
lactantes presentan viruria al ao. Ellos han adquirido el
virus durante el pasaje por el canal del parto, durante la
lactancia (30 a 40% de mujeres seropositivas excretan
CMV en la leche) o a travs de un contacto ntimo con
su madre.
La infeccin puede ser adquirida por va
3.
farngea o genital (la prevalencia de la seropositividad es
muy elevada entre los homosexuales y los heterosexuales
con gran nmero de parejas).
El CMV puede transmitirse por la sangre
4.
(transfusiones abundantes de sangre fresca no
deleucocitada).
5.

Puede

transmitirse

tambin

por

rganos

1.- Fisiopatologa
La historia natural de la infeccin por CMV consta de
una primoinfeccin seguido de etapas de infeccin
latente con perodos de reactivacin o de reinfeccin.
Una persona infectada con una cepa de CMV puede
reinfectarse por otra cepa diferente.

La infeccin de las clulas reticuloendoteliales de los

capilares y de las clulas epiteliales de los canalculos
glandulares provoca lesiones de vascularizacin
obliterante e isqumica y focos inflamatorios en los
tejidos glandulares respectivamente. Los virus y las
clulas infectadas son excretadas por las secreciones
glandulares por perodos prolongados.
- Las reacciones de defensa se basan principalmente
en la inmunidad celular
Los anticuerpos sricos neutralizantes no impiden la
transmisin de CMV de la clula infectada a la clula
contigua por fusin o por citofagia y en presencia de
complemento no son reconocidos los lugares blanco de
los anticuerpos que provocan la lisis de las clulas
infectadas.
- La infeccin latente
Los genomas de CMV persisten en los leucocitos
perifricos, en las clulas madre de la mdula sea, en
las clulas retculoendoteliales, en los macrfagos y en
las clulas epiteliales de tejidos glandulares. Los ARN
mensajeros transcriptos de genes IE han sido
demostrados en forma permanente o intermitente por
hibridacin in situ en 0,1 a 3% de los linfocitos T4 y T8
y en los monocitos de donantes de sangre asintomticos.
- Las reactivaciones
Se producen con frecuencia:
-Cuando hay reacciones alognicas (transfusin
abundante de sangre, transplante).
-Cuando hay afectacin del sistema inmunitario.
-En caso de dficit de la inmunidad celular y de la
administracin de teraputicas inmunosupresoras.

12

Ellas estn marcadas por la intermitencia de la excrecin

viral, las fluctuaciones de las tasas de anticuerpos en el
portador, la observacin de estigmas serolgicos de
replicacin activa en los sujetos anteriormente
seropositivos (IgM y anticuerpos anti EA) o la
observacin de episodios de viremias recurrentes en un
mismo individuo en el curso de su vida.
- Las reinfecciones
Se demostraron por el aislamiento concomitante de dos
cepas que se diferenciaban por el perfil de restriccin de
sus genomas. Estas cepas fueron aisladas de un mismo
sitio o de dos sitios diferentes de un mismo paciente o en
dos momentos diferentes de la vida del paciente. Su
frecuencia no se conoce.
2.- Caracteres clnicos
Las caractersticas clnicas de la infeccin a CMV
dependen del individuo, de su grado de
inmunocompetencia, de circunstancias intercurrentes y
del modo de contagio.
Las infecciones graves se observan en los fetos y en los
recin nacidos, en pacientes afectados de colagenosis, de
diabetes, de hemopatas o de cnceres, sujetos
esplenectomizados,
receptores
de
tratamientos
inmunosupresores y en las inmunodepresiones
congnitas o adquiridas (SIDA, receptores de transplante
de rganos).
2.1.- Primoinfeccin
-En la mayora de los casos la primoinfeccin no tiene
traduccin clnica o se acompaa de sintomatologa
banal (sndrome pseudogripal).
En el 4-9% de los casos se traduce por fiebre, a menudo
prolongada (10 das a 3 semanas), sin angina ni
adenopatas.
Pueden existir diarrea, artralgias, eritema y una
esplenomegalia una de cada tres veces.
Se observa un sndrome mononuclesico sin aglutininas
heterfilas, con una leucocitosis aumentada o normal,
una inversin de la frmula leucocitaria, la presencia de
clulas atpicas mononucleares basfilas y a veces una
anemia hemoltica y/o una trombopenia.
Como ya se dijo, no se detectan aglutininas heterfilas,
considerando
que
50%
de
los
sndromes
mononuclesicos que cursan sin este tipo de aglutininas
son debidos a CMV. Muy a menudo las transaminasas
estn moderadamente aumentadas.
-La afectacin clnica de un rgano es excepcional en el
sujeto inmunocompetente (neumopata, miocarditis,
hepatitis,
ulceraciones
gastrointestinales,
meningoencefalitis, polirradiculoneuritis).
La curacin lleva de 3-4 semanas; la normalizacin de
los signos biolgicos y la desaparicin de la fatiga son
muy lentas. La excrecin viral en la orina es prolongada.

-En la infeccin a CMV se notan anomalas

inmunopatolgicas.
Las grandes clulas mononucleares son los linfocitos T8
activados y la relacin T4/T8 est invertida por aumento
de los T8 ms que por disminucin de los T4 durante
varias semanas:
-los test de hipersensibilidad retardada son negativos,
.la sensibilidad a las infecciones intercurrentes est
aumentada. Los anticuerpos antinucleares, antimsculo
liso, las aglutininas fras, las crioglobulinas, el factor
reumatoideo (IgM anti IgG) y los complejos inmunes
circulantes tambin pueden ser detectados.
2.2 .- Infeccin postransfusional producida por CMV
El CMV es responsable del 70% de los sndromes
mononuclesicos que sobrevienen 3-4 semanas luego de
transfusiones abundantes, en un receptor no inmunizado
e inmunocompetente. La infeccin puede ser grave en el
recin nacido, en particular el prematuro nacido de
madre seronegativa y exanguinotransfundido con sangre
de donante seropositivo. La probabilidad de la infeccin
es de 50% y representa una de las causas de neumopatas
mortales observadas al mes de vida.
2.3.- Infeccin por CMV de la mujer embarazada e
infeccin perinatal
La incidencia de la infeccin perinatal del recin nacido
vara de 0,2 a 2,2%, pero el pronstico es diferente si la
infeccin resulta de una primoinfeccin o de una
reactivacin.
. La primoinfeccin de la mujer embarazada
Si bien la mayora de las primoinfecciones de la mujer
embarazada son asintomticas, la viremia que las
acompaa puede por va transplacentaria infectar al feto
una vez de cada tres.
Raramente la primoinfeccin es sintomtica (1 de cada
6). El cuadro clnico completo de la infeccin virmica
del recin nacido (enfermedad de inclusin citomeglica)
es muy raro, 1 a 5 casos en 10.000 nacidos.
El nio a menudo prematuro presenta signos de una
infeccin generalizada ictero-hemorrgica y/o de una
encefalitis. En caso de sobrevida, el lactante permanece
con viremia y viruria durante meses. Uno de cada cuatro
se afecta de sordera y retardo mental. Pueden existir
coriorretinitis o calcificaciones periventriculares.
. Las reactivaciones son frecuentes y asociados la
mayora al 1% de los recin nacidos con viruria al nacer
y a menudo no tienen consecuencias.
Sin embargo 5-10% de los recin nacidos infectados
pueden presentar ulteriormente secuelas neurolgicas, de
las cuales la ms frecuente es la sordera.

13

. La infeccin postnatal por transmisin del virus de la

madre al hijo en el curso de la lactancia es casi siempre
asintomtica. Sin embargo, es una de las causas de
neumopatas de la 4 a la 12 semana.
2.4.- Infeccin por CMV en el curso de hemopatas
malignas
Se observan luego de 2-8 semanas de una quimioterapia
por reactivacin de virus endgeno o por aporte de
sangre contaminada por el virus. Pueden acarrear una
fiebre de aspecto septicmico, con aumento de
transaminasas, neumopata intersticial y/o pancitopenia.
2.5.- Infeccin por CMV en receptores de transplante de
rganos
Estas infecciones ocupan uno de los primeros lugares
dentro de las complicaciones infecciosas de los
transplantados.
Se puede tratar de:
- Primoinfeccin (PI): sujetos seronegativos que reciben
un rgano de un donante seropositivo. Un 70% a 90% de
los transplantados renales en esta situacin desarrollan
primoinfeccin.
- Reactivacin: se trata de un receptor seropositivo antes
del transplante que reactiva los virus endgenos y
latentes a causa de la inmunodepresin.
- Sobreinfeccin: receptor seropositivo sobreinfectado
por la cepa del donante seropositivo. Los sujetos
transplantados pueden tambin ser infectados por el
CMV transmitido en el curso de una transfusin
sangunea.
La incidencia de la enfermedad por CMV no es la misma
en los 3 casos citados:
.
.
.

60% en pacientes con PI

20% en caso de reactivacin
40% en caso de sobreinfeccin

La infeccin a CMV aparece entre el primer y el cuarto

mes posterior al transplante. Su expresin es muy
variable. Puede ser asintomtica presentando slo una
viremia y una viruria o puede presentarse como una
enfermedad de expresin variable. Entre los sntomas
ms frecuentes citamos: fiebre prolongada, neutrotrombopenia, toque digestivo y coriorretinitis.
Ms raramente pueden desarrollar neumopata
intersticial que es la ms frecuente de las formas graves
de infeccin por CMV en el paciente transplantado.
El tipo de transplante juega un papel especial, en los
transplantes de rin la infeccin a CMV se observa en

el 70% de los casos; es asintomtica en el 50%. Hay una

correlacin entre el rechazo al transplante renal, la
aparicin de reaccin del injerto contra el husped y la
aparicin de una infeccin por CMV.
In vitro la infeccin por HIV aumenta la replicacin del
CMV haciendo pensar en la posibilidad de una
interaccin CMV-HIV bidireccional.
2.6.- Oncogenicidad del CMV
La presencia del CMV o de su genoma ha sido detectada
en cnceres de prstata y de cuello de tero, en
adenocarcinomas de colon y en sarcomas de Kaposi.
Dos regiones del genoma del CMV son capaces de
inducir la transformacin de clulas de roedores en
clulas tumorales. Ninguna de estas observaciones
permite concluir que el CMV es el iniciador de tumores
malignos.
Adems podra tambin ser un carcingeno por el hecho
de su accin inmunosupresora.
V.- DIAGNOSTICO DE LABORATORIO
a.- Mtodos directos
1. Puesta en evidencia del virus o de sus estructuras
La infeccin por CMV se pone en evidencia al
microscopio ptico por las preparaciones citolgicas o
histolgicas. Se pueden observar clulas gigantes con
una inclusin intranuclear en "ojo de pescado" en las
orinas de los recin nacidos afectados de citomegalia
generalizada, en los lquidos amniticos, en los lavados
bronquio-alveolares y en las biopsias de rganos.
1.1. Deteccin directa de antgenos por inmunomarcado
La sensibilidad y la especificidad del examen
microscpico puede ser aumentada por el empleo de
anticuerpos anti-CMV, detectando los antgenos de
CMV intranucleares por un mtodo inmunocitoqumico.
La deteccin de antgenos de CMV intracelulares por las
tcnicas de inmunofluorescencia o de inmunoperoxidasa
son realizables a partir de muestras de orina, de
aspirados bronquiales, de lavados bronquioalveolares, de
los leucocitos y de las biopsias.
Esta metodologa es muy interesante por su simplicidad
y se ha transformado en muy especfica por la utilizacin
de anticuerpos monoclonales anti CMV marcados con un
fluorocromo o con enzimas. Existen sin embargo grandes
variaciones de sensibilidad segn el tipo y la calidad de
la muestra.
Para
las
muestras
respiratorias,
el
lavado
bronquioalveolar da a menudo mejores resultados que la
biopsia pulmonar porque con l se pueden recolectar ms
fcilmente clulas infectadas (clulas de los bordes de
los alvolos) y se utiliza adems un proceso de

14

concentracin celular (citocentrifugacin).

La sensibilidad de esta tcnica en comparacin con los
cultivos celulares vara con la patologa, siendo del 22%
al 75% dentro de las neumopatas de los transplantados,
a casi 100% en los casos de SIDA. La deteccin de
antgeno de CMV no es realizable en las orinas donde
los antgenos virales estn enmascarados por la 2
microglobulina. La bsqueda directa de los antgenos de
CMV en los leucocitos circulantes tiene el mismo valor
que una viremia en cultivo, pero es mucho ms eficaz
dado que se trata de un diagnstico rpido.
1.2. Deteccin de genomas de CMV por hibridacin
molecular
El desarrollo de tcnicas de hibridacin molecular para
el diagnstico de infeccin por CMV ha sido limitado
durante mucho tiempo por las molestias ocasionadas por
la manipulacin de productos radioactivos en los
laboratorios de diagnstico y por el gran tamao del
genoma del CMV y su homologa de secuencia con los
genomas humanos y con los de otros Herpesvirus.
Recientemente se dispone de sondas muy especficas as
como de sistemas de marcacin no radioactivos.
Esta tcnica tiende a ser sustituida por la reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR), debido a la mayor
simplicidad para la realizacin de esta ltima.
1.3. Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
Esta tcnica es de particular inters cuando la cantidad
de genoma viral es muy escasa en la muestra. Su
fundamento consiste en amplificar millones de veces una
porcin bien delimitada del genoma viral. De esta forma
dicho genoma puede luego ser detectado por una sonda
especfica marcada. El ADN amplificado se separa en un
gel de agarosa por electroforesis donde se visualiza una
banda caracterstica con tincin de bromuro de etidio y
transiluminacin ultravioleta. El ADN es luego
transferido a una membrana de nylon e hibridado con la
sonda especfica marcada con digoxigenina. La
utilizacin por ltimo de un anticuerpo anti-digoxigenina
marcado con fosfatasa alcalina permite la deteccin del
producto de hibridacin.
La PCR se presenta como una tcnica muy sensible para
la deteccin de la infeccin, an cuando sta persista en
forma latente. Presenta utilidad tambin para estudios de
epidemiologa molecular, es decir determinar si las cepas
del virus que circulan en un grupo determinado
corresponden o no todas a un mismo perfil de
restriccin.
1.4. Aislamiento en cultivo celular
Es el mtodo de referencia. El aislamiento del
virus se puede realizar en la lnea diploide de
fibroblastos humanos embrionarios (MRC5) a partir de
muestras transportadas en un medio para mantenimiento

de la viabilidad viral. Esas muestras pueden ser: orinas,

aspirados nasales o bronquiales y lavados
bronquioalveolares. Otro tipo de muestras a procesar
pueden ser: sangre heparinizada en tubo estril, LCR,
biopsias pulmonares o intestinales.
Para la bsqueda de viremia, se recolecta la capa
leucocitaria total de 10 ml de sangre heparinizada. El
virus es aislado de los leucocitos por cocultivo con
clulas sensibles.
El aislamiento del CMV necesita preservar el poder
infeccioso de este virus frgil por medio de una
inoculacin sin demora en los cultivos celulares.
Clsicamente la presencia de CMV se revela
por aparicin de un efecto citoptico (ECP)
caracterstico: focos de clulas ovales voluminosas,
refringentes, de crecimiento lento segn el eje mayor de
los fibroblastos, aunque las lesiones celulares no son
visibles antes de 1 a 2 3 semanas y la contaminacin
bacteriana irreductible de ciertas muestras puede hacer
intil el cultivo o dar un falso negativo.
La bsqueda de antgenos precoces o muy
precoces del CMV se realiza luego de 2-3 das del
cultivo por inmunomarcacin con la ayuda de uno o
varios anticuerpos monoclonales anti CMV marcados
con un fluorocromo o con enzimas. Esto permite detectar
la presencia del virus antes de la aparicin de ECP. La
sensibilidad del mtodo aumenta 4 veces por
centrifugacin de la muestra sobre los cultivos celulares.
Alcanza o supera la sensibilidad de los cultivos clsicos
para los lavados bronquioalveolares, los leucocitos y las
orinas. Muchos elementos ligados a la muestra pueden
entorpecer la tcnica: inculo celular insuficiente
(leucopenia), toxicidad para las clulas del cultivo y
contaminacin. Este examen representa una de las llaves
importantes para el diagnstico de infeccin activa,
invasiva por CMV (la puesta en evidencia de una
viremia por medio del aislamiento del CMV a partir de
leucocitos demuestra una citomegalia generalizada
resultante de una multiplicacin viral). El CMV tambin
se puede aislar a partir de otras muestra (orina,
secreciones farngeas) cuando el paciente cursa una
infeccin viral activa, pero su valor diagnstico es menos
formal porque puede revelar simplemente una excrecin
crnica o intermitente en un "portador sano",
contaminador potencial.
b.- Mtodos indirectos
Bsqueda de anticuerpos
Adems de las reacciones clsicas (fijacin de
complemento, inmunofluorescencia) los tests ms
utilizados actualmente son la hemoaglutinacin pasiva
(IgG) y los tests inmunoenzimticos, ELISA (IgG e
IgM). Los tests de ELISA son muy sensibles. Existen
numerosos kits comerciales y una cierta variabilidad de

15

resultados de la serologa segn un kit u otro.

Esto est ligado a su vez al nmero y a la complejidad de
los antgenos de CMV, a la respuesta heterognea de los
individuos, a la cepa y al modelo de preparacin del
antgeno utilizado en el test.
-Las IgG anti-CMV pueden testimoniar el estado de un
portador latente del virus. Permiten reconocer el estado
inmunitario de un donante de sangre o de rganos y el de
su receptor, distinguiendo los sujetos seropositivos de los
seronegativos. Estos anticuerpos aumentan en las
infecciones primarias y en las recidivas. Los valores
prximos al umbral de reaccin deben ser controlados
(repeticin del test, control de antgenos).
-La bsqueda de IgM anti-CMV debe preferencialmente
recurrir a una tcnica de inmunocaptura para evitar
ciertas reacciones falso positivas (factor reumatoideo,
anticuerpos antinucleares) o falso negativas (competicin
por el antgeno). Los an-ticuerpos IgM anti-CMV
demuestran en general una infeccin viral activa, sin
prejuzgar su localizacin. Son detectables en infecciones
primarias, a veces en recidivas y pueden faltar en los
sujetos inmunodeprimidos o ser inespecficos.

c.- Indicacin de exmenes

-El diagnstico de una primoinfeccin se confirma por la
seroconversin de anticuerpos IgG y/o la aparicin de
IgM anti-CMV en un paciente virmico o excretor.
-El diagnstico de infeccin latente para buscar
individuos potencialmente transmisores se basa por el
instante en la presencia de anticuerpos sricos IgG o
totales. Todo donante seropositivo es considerado a
priori como un transmisor potencial.
-El diagnstico de infeccin congnita se basa en:
*Deteccin de viruria en la primera semana de vida.
Cuando la infeccin es importante y generalizada, el
ttulo de virus en la orina es a menudo muy elevado, pero
la prueba de una citomegalovirosis generalizada se basa
en la deteccin del virus en la sangre, el lquido
cefalorraqudeo (LCR) y otro rgano que no sea el rin
o la partida;
*La bsqueda de IgM especfica en la sangre del cordn
o en el recin nacido.
-El diagnstico de infeccin en el inmunodeprimido se
basa fundamentalmente en la deteccin del virus en los
leucocitos o en el lavado bronquioalveolar.
La aparicin de una excrecin viral o de una respuesta
serolgica tienen un valor relativo.

El riesgo de infeccin por CMV es muy elevado en los

transplantados, por lo cual es necesaria una vigilancia
peridica.
VI.- TRATAMIENTO Y PREVENCION
1.- Prevencin
-Las vacunas estn en estudio, pero la proteccin contra
una infeccin en la cual la inmunidad no previene la
reinfeccin es un problema an no resuelto.
-Las mujeres embarazadas, los recin nacidos, los
inmunodeprimidos y los receptores de transplantes, los
esplenectomizados, sobre todo si son seronegativos no
deben recibir ms que sangre de personas seronegativas
o sangre previamente deleucocitada por congelacindescongelacin, o mejor por filtracin.
-Las gamaglobulinas a ttulos neutralizantes elevados,
administradas en dosis altas (100 a 150mg/kg) a los
receptores seronegativos disminuyen la incidencia de
primoinfecciones.
2.- Tratamiento
a.- GANCICLOVIR (9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)guanina o DHPG sintetizada en 1983 es un anlogo
nucleosdico de la guanina. En las clulas es
trifosforilada a una forma activa (DHPG-TP) por las
quinasas celulares.
La DHPG-TP inhibe la ADN polimerasa viral:
-inhibiendo de forma competitiva la incorporacin del
nucletido fisiolgico (2-deoxyguanosina) en la cadena
de ADN viral;
-una vez que el DHPG se incorpora en la cadena de
ADN viral, sta disminuye e incluso detiene su
elongacin;
-el DHPG tiene una accin selectiva:
*porque se fosforila 10 veces ms en las clulas
infectadas por CMV que en las clulas no infectadas;
*porque inhibe mucho ms la ADN polimerasa viral que
la ADN polimerasa celular.
-el DHPG-TP es catalizado lentamente porque su vida
media intracelular in vitro es superior a 18 horas. Se
indica en el tratamiento de las formas graves de infeccin
a CMV y en los inmunodeprimidos.
Actualmente existe slo la forma intravenosa, dado que
la forma oral est en ensayo.
El DHPG inhibe o disminuye la replicacin viral, pero
no suprime el virus
En los pacientes tratados se observa en general una
negativizacin de la viremia en 8 das promedio.

16

TABLA II
Antgenos del EBV

Denominacin

Localizacin

Funciones conocidas

Ncleo
Ncleo

Mantenimiento de forma
epismica
Inmortalizacin

Antgenos de latencia

EBNA1
EBNA2
EBNA 3 (3A)
ENBA 4 (3B)
EBNA 5 (LP)
EBNA 6 (3C)
LMP

Ncleo

Mantenimiento de la latencia
Asociacin al citoesqueleto,
correlacin con la aparicin de
protenas de adhesin celular

EA (R)

Citoplasma

EA (D)

Ncleo y
Citoplasma

VCA

Ncleo y
Citoplasma

Antgenos precoces

Antgenos tardos

Membrana celular

Induccin del ciclo ltico

Replicacin del ADN viral

Protenas estructurales de la
cpside
LMA
Fijacin sobre el receptor
Membrana celular celular y penetracin
Tomadas de Virologie Mdicale, A.Mammette, EDITONS C. Et R., 14 edicin, 1992
-Se obtiene una gran eficacia en el tratamiento de las
coriorretinitis del SIDA, donde se observa en el 80% de
los enfermos tratados una respuesta favorable. La
frecuencia de recadas, de alrededor de un 40% luego de
suspender el tratamiento impone muy a menudo un
tratamiento de mantenimiento muy prolongado.
-El tratamiento de las colitis por CMV con DHPG est
en curso de evaluacin.
-Las neumopatas a CMV de los transplantados renales
responden bien al DHPG; los transplantados de mdula
sea son menos sensibles. En el curso de los transplantes
de corazn y de mdula sea los ensayos de tratamiento
profilctico estn en estudio para evaluar la posibilidad
de prevenir las infecciones graves a CMV.
-Los efectos secundarios esenciales son la neutropenia y
en menor grado una trombopenia, lo que hace que
actualmente en el SIDA no se recomiende asociar el
AZT con DHPG. La aparicin de cepas resistentes al
DHPG se ha descrito en alrededor del 8% de los
enfermos tratados por ms de 3 meses. Las mutantes
resistentes nunca son fosforiladas, ellas siguen siendo
sensibles al FOSCARNET.
b.- FOSFONOFORMATO o PFA o FOSCARNET.
Es un anlogo de los pirofosfatos y acta directamente
sin fosforilacin, inhibiendo la ADN polimerasa viral. Se
utiliza menos que el DHPG aunque haya demostrado una
actividad antiviral similar al mismo en el tratamiento de
las coriorretinitis a CMV. No se utiliza ms que por va
intravenosa. No ocasiona neutropenia, pero por el
contrario es nefrotxico.

VIRUS DE EPSTEIN-BARR
1. INTRODUCCION
El virus de Epstein-Barr (EBV) es el agente de la
mononucleosis infecciosa. Induce linfomas en los
pacientes inmunodeprimidos y se asocia a dos tumores,
el linfoma de Burkitt y el carcinoma rinofarngeo
indiferenciado.
En 1958 Burkitt describi un linfoma maligno en Africa,
en el cual la distribucin geogrfica pareca orientar a
una transmisin por vectores y por virus.
En 1964 Epstein, Achong y Barr cultivaron in vitro
clulas de linfoma de Burkitt y descubrieron partculas
virales de tipo herpes al visualizarlas al microscopio
electrnico.
En 1966 W. y G.Henle utilizaron como antgenos las
clulas infectadas, detectando anticuerpos elevados en
los sueros de pacientes con linfoma de Burkitt. Esos
antgenos tambin fueron reconocidos por anticuerpos
existentes en el suero de pacientes que haban padecido
una mononucleosis infecciosa (MI). Los mismos autores
encontraron que alrededor del 90% de los habitantes de
Estados Unidos de Norteamrica posean esos
anticuerpos anti-EBV.
Estudios seroepidemiolgicos tambin sugirieron la
relacin entre el virus de Epstein-Barr y el carcinoma
rinofarngeo indiferenciado. La capacidad de este virus
TABLA I
Nomenclatura de los antgenos EBV
EBNA: Antgenos nucleares del EBV
LMP: Protenas de membrana latente
EA: Antgenos tempranos
VCA: Antgenos de la cpside viral
LMA: Antgenos de membrana tardos

17

TABLA III
REACTIVACION
Puerta de
entrada

Primoinfeccin

Latencia

E
B
V oral

Reactivacin
factores
favorecedores

Inmuno
competente

Inmuno
deprimido
excrecin
por saliva

Fiebre
-linfocitos B Inmunodepresin
-asintomtica
-clulas epi-mononucleosis
prolongada
teliales
infecciosa
rofarngeas
-fiebre prolongada
Tomada de Virologie Mdicale, A.Mammette, EDITIONS C. Et R., 14a edicin 1992

linfoproliferacin

de inmortalizar linfocitos B in vitro y de inducir linfomas

en primates llev a considerar el EBV como un potencial
agente oncognico en el hombre. Estudios ms recientes
lo han relacionado con una gran variedad de cnceres
linfoides.

La falta de expresin del receptor CR21 en las clulas

epiteliales hace pensar que un receptor de alternativa es
responsable de la infeccon de las mismas.

2. CARACTERISTICAS DEL VIRUS

a. Estructura fsico qumica
El virus de Epstein-Barr posee la morfologa y la
estructura general de los miembros de la familia
Herpesviridae.
Su genoma est compuesto de un ADN doble cadena de
un poco ms de 172.000 pares de bases.

En el caso de los linfocitos B infectados in vitro slo las

protenas "muy tempranas" sern sintetizadas: ellas
corresponden a genes asociados a la latencia viral y estn
constituidas por antgenos nucleares (los EBNA) y los
antgenos de membrana (tablas I y II).
Esta interaccin EBV linfocitos B puede llevar a la
transformacin celular. Algunas de las clulas infectadas
por el EBV que contienen muchas copias del genoma
viral proliferan hasta el infinito y el conjunto constituye
una lnea linfoblastoide humana o poblacin linfocitaria
inmortalizada por el EBV. Estas clulas no presentan
ningn carcter de malignidad y conservan en los
cultivos la mayor parte de los caracteres geno- y
fenotpicos de las clulas iniciales, por ello las lneas
linfoblastoides ofrecen aplicaciones importantes en tanto
que son banco de clulas, por ejemplo, para el estudio de
enfermedades genticas. Estas clulas inmortalizadas,
luego del clonaje son utilizadas para produccin de
anticuerpos monoclonales humanos.

b. Multiplicacin in vitro y caracteres antignicos

A diferencia de muchos otros virus, en la replicacin del
EBV se pueden observar dos situaciones totalmente
diferentes:
la infeccin conduce a un ciclo replicativo,
1.
terminando en la produccin de nuevos viriones y la lisis
celular, o
puede darse una proliferacin celular continua
2.
donde slo los genes virales de latencia son expresados.
Mientras que in vivo el EBV puede infectar tanto los
linfocitos B como las clulas epitaleales de la orofaringe,
in vitro las nicas clulas blanco son los linfocitos B del
hombre y de algunos primates.
El tropismo por los linfocitos B del EBV se debe a la
expresin de un receptor de superficie especfico a nivel
de dichos linfocitos, el antgeno CD 21 o CR21, que
puede unirse al EBV y al componente C3d del
complemento. La partcula viral se absorbe por su
glicoprotena de envoltura gp 350/300 a los mencionados
receptores; la fusin entre la envoltura viral y la
membrana plasmtica externa de la clula hace penetrar
la nucleocpside dentro del citoplasma. Luego de la
decapsidacin, el complejo ncleo proteico es
transportado al ncleo donde va a comenzar la sntesis
viral.

b.1. Inmortalizacin por el EBV

b.2. Produccin de nuevos viriones

El ciclo replicativo completo del virus en los linfocitos
es un fenmeno raro.
Luego de la sntesis de las protenas asociadas a la
latencia, las protenas llamadas precoces (antgenos EA),
particularmente las enzimas necesarias para la
replicacin del ADN viral entran en juego y van a
permitir la produccin de nuevos genomas virales. Al
final aparecen las protenas de estructura (antgenos
VCA y LMA).
La nucleocpside ensamblada en el ncleo va a salir por
brotacin a travs de las membranas nucleares o
intracitoplasmticas y el virin terminado en el
citoplasma abandona la clula produciendo la lisis
celular. Esta produccin viral, consecuencia de la lisis
celular se produce fundamentalmente in vivo en las

18

clulas epiteliales de la orofaringe y de las glndulas

salivales.
b.3. Poder patgeno experimental
Est limitado a ciertos primates en los cuales provoca
una infeccin inaparente o un linfoma.
3. EPIDEMIOLOGIA
En la mayora de los casos la infeccin viral es
inaparente. El EBV infecta a ms del 95% de los
individuos adultos. La primoinfeccin es tanto ms
precoz cuanto ms precarias son las condiciones
socioeconmicas, en estos casos la edad ms frecuente es
entre 1 y 4 aos. Al contrario, en las clases
socioeconmicas privilegiadas en pases industrializados
slo el 50% de los nios de 5 aos poseen anticuerpos, y
la infeccin primaria se retarda a menudo hasta la
adolescencia o se ve en el adulto joven. Alrededor de la
mitad de estas infecciones primarias tardas (luego de 15
aos) son infecciones sintomticas en las que la forma
comn es la mononucleosis infecciosa (MI). Esta MI se
ve a menudo entre los 15 y 30 aos y, en menor grado,
en el nio, pero existe tambin en el adulto y en la
persona aosa.
En los individuos infectados el virus se encuentra en la
saliva, pudiendo excretarse all por mucho tiempo luego
de la curacin. Es un virus muy frgil que necesita para
su transmisin un contacto estrecho entre los individuos,
por ejemplo, por intermedio de la saliva. En el nio la
transmisin se hace a partir de la madre o de otros nios
por los objetos cubiertos de saliva o por el beso. En el
adulto joven el contagio se produce
muchas veces a partir del beso, motivo por el cual la
enfermedad se conoce con el nombre de "Enfermedad
del beso". El virus puede ser transmitido tambin por
transfusiones sanguneas y por concentrados globulares.
4. INFECCION HUMANA
a. Fisiopatologa
El virus penetra a nivel de la orofaringe donde se
multiplica, afectando rpidamente a los linfocitos de la
sangre circulante. Este perodo corresponde a la
incubacin que dura entre 30 y 50 das, aunque a
menudo algo menos en los nios.
Los linfocitos infectados, entre los cuales se encuentra un
reducido nmero de linfocitos B, contienen el genoma
EBV y expresan todos los antgenos asociados a la
latencia, los EBNA y los antgenos de superficie LMP.
Estos antgenos de superficie provocan la aparicin en el
organismo de una reaccin importante de linfocitos T
que va a destruir especficamente a los linfocitos B
infectados. Estos linfocitos T activados constituyen la
mayor parte de los "linfocitos atpicos" circulantes.
Es esta respuesta inmune mediada por clulas, la que
origina un cierto nmero de signos clnicos de la
mononucleosis infecciosa (adenopatas, sndrome

mononuclesico, angina). La MI es, de hecho, una

enfermedad linfoproliferativa generalizada y transitoria,
en general benigna, que afecta todos los tejidos linfoides,
en particular las amgdalas, los ganglios y el bazo.
Luego de una infeccin sintomtica la inmunidad contra
una reinfeccin es duradera, lo mismo que luego de una
infeccin inaparente. El virus persiste en forma latente a
nivel de la cavidad bucal (excrecin crnica de viriones
en la saliva), fuente posible a partir de la cual los
linfocitos B se infectaran y se inmortalizaran
regularmente. Es as que la infeccin de los epitelios por
EBV es de fundamental importancia por dos causas:
1. Es el lugar donde se produce la primoinfeccin, y
2.Es a partir de los mencionados epitelios donde se
mantiene la persistencia viral en el husped inmune.
Debemos destacar que habitualmente no se detectan
partculas virales en la sangre de los enfermos (Tabla
III).
b. Caractersticas clnicas
A pesar de que la mayora de las infecciones primarias
por EBV son asintomticas, aquellas que resultan en una
mononucleosis infecciosa pueden dar lugar a sntomas
clnicos que pueden durar semanas y aun meses. Este
cuadro se observa con mayor frecuencia en adolescentes
y adultos jvenes, siendo raro en nios y en personas
mayores de 30 aos. Comienza a menudo en forma
progresiva asociada a 3 signos clnicos: fiebre, angina y
adenopatas. Frecuentemente se acompaa de astenia, y
en un 50% de los enfermos se puede observar una
esplenomegalia 2 a 3 semanas luego del inicio de los
sntomas. Luego de la clsica ruptura esplnica pueden
aparecer complicaciones de orden hematolgico o
neurolgico. Adems de los tres signos clsicos pueden
observarse tambin signos como ictericia o erupcin.
Si evoluciona sin complicaciones la curacin se puede
dar en 2 a 3 semanas.
La infeccin por EBV puede ser muy grave en los nios
que padecen dficits inmunitrarios. Dicha infeccin
puede causar linfos malignos no hodgkinianos y ms
raramente neumona intersticial en el curso de
inmunodepresiones adquiridas como los transplantes de
rganos y el SIDA.
c. Enfermedades malignas asociadas a EBV
En muchos de los linfomas inmunoblsticos de los
inmunodeprimidos se han asociado dos enfermedades
malignas con el EBV:
c.1. Linfoma de Burkitt
En las zonas endmicas como Africa se ha descripto en
nios entre 3 y 10 aos con localizacin anatmica
fundamentalmente a nivel maxilar o abdominal. Esto se
debe a la proliferacin cancerosa de una clona de
linfocitos B que a menudo contienen el genoma del
EBV. Los criterios de asociacin de este tumor con el
EBV se basan en:
-la presencia del ADN viral y del antgeno EBNA en las
clulas cancerosas (no se han detectado viriones en

19

ellas), y
-la presencia de anticuerpos humorales a ttulos elevados
contra los antgenos VCA y EA.
En zonas endmicas el linfoma de Burkitt est asociado
al virus EBV en el 96% de los casos.
-Los linfomas de Burkitt de zonas no endmicas como
Europa o Estados Unidos (zonas de bajo riesgo) estn
asociados al virus EBV slo en el 15% de los casos,
mientras que los linfomas de Burkitt diagnosticados en
los sujetos seropositivos HIV son el 50% de los casos en
las mencionadas regiones. Las clulas malignas del
linfoma de Burkitt asociadas o no a EBV contienen todas
un marcador cromosmico, es una traslocacin que
implica siempre al cromosoma 8, y a los cromosomas 2,
14 o 22. Esta reorganizacin cromosmica lleva a una
desregulacin del oncogen c-myc presente en el
cromosoma 8.
c.2. Carcinoma rinofarngeo
La asociacin del EBV con el carcinoma rinofarngeo se
demostr en una primera instancia por la serologa, pero
posteriormente se confirm por la demostracin de DNA
del EBV en material bipsico de dichos carcinomas. Este
carcinoma es particularmente frecuente en el sur de
China y en el sudeste asitico.
La clula cancerosa es tambin una clula epitelial, pero
el tumor est infiltrado de numerosos linfocitos.
Los criterios de asociacin entre este tumor y el EBV se
basan, como para el linfoma de Burkitt:
-en la presencia de ADN viral y de antgeno EBNA en
las clulas cancerosas, y
en ttulos muy elevados de anticuerpos VCA y
EA. Una caracterstica importante es la presencia de
anticuerpos VCA (yEA) sricos pertenecientes a la clase
IgA.
El carcinoma de cavum en su forma histolgica
indiferenciada est asociada en un 100% de los casos a
EBV. Existe adems una predisposicin gentica (casos
familiares, frecuencia en ciertas etnias, asociacin con
algunos grupos HLA), pero son fundamentalmente
factores alimentarios los que parecen jugar un rol
importante en la aparicin del cncer.
5. DIAGNOSTICO DE LABORATORIO
a. Diagnstico no especfico
a.1. El sindrome mononuclesico
Es constante en el curso de la mononucleosis infecciosa
y est a menudo presente desde el inicio de la
enfermedad. Ms del 50% de los leucocitos totales son
clulas mononucleares blsticas con citoplasma
hiperbasfilo).
Existen otros agentes que pueden provocar sndrome

mononuclesico: Citomegalovirus, virus de la rubeola,

Adenovirus, Toxoplasma gondii.
a.2. Anticuerpos heterfilos en la mononucleosis
infecciosa
Los anticuerpos heterfilos aparecen en un 60 a 80% de
las mononucleosis infecciosas. Estos anticuerpos
heterfilos aglutinan glbulos rojos de carnero, de
caballo y de buey. Para eliminar del suero anticuerpos
heterfilos no asociados a la mononucleosis infecciosa,
debe absorberse el suero antes de la bsqueda de estos
anticuerpos heterfilos: es la reaccin de Paul-BunnellDavidsohn. Estos anticuerpos son IgM, aumentan en 2 a
4 semanas y desaparecen en 1 a 3 meses. Se observan
con ms frecuencia en el adolescente o en el adulto joven
que en el nio pequeo.
En la prctica se realiza de entrada una reaccin
cualitativa en lmina, el Monospot test (MNI test).
En general no se observan falsos negativos debidos a la
tcnica. Los falsos positivos son controlados por la
reaccin cuantitativa en tubo de Paul-Bunnell-Davidsoh
n propiamente dicho.
Si el ttulo luego de la absorcin es superior a 1/56,
significa que es una mononucleosis infecciosa reciente.
Estos anticuerpos no son especficos de EBV, pero son
un buen signo de mononucleosis infecciosa cuando
existen, porque no se los encuentra ms que en el curso
de sndromes mononuclesicos debidos a EBV.
a.3. Otras anomalas biolgicas que se observan a
menudo:
-transaminasas algo elevadas en el 90% de los casos,
-anticuerpos diferentes no especficos del virus aparecen
con frecuencia: crioglobulinas, anticuerpos antinucleares,
antimsculo liso, factor reumatoideo.
b.1. Un perfil serolgico caracterstico de una infeccin
por EBV precoz da un diagnstico con certeza en la
mayora de los casos
De hecho, los anticuerpos dirigidos contra los diferentes
antgenos EBV aparecen en el curso de la
primoinfeccin segn una cintica determina. (Figura 1).
Los anticuerpos antiVCA (contra los antgenos de la
cpside) son detectados por inmunofluorescencia sobre
una lnea linfoide productora de viriones.
Los anticuerpos antiVCA aparecen en todas las
primoinfecciones a EBV; a menudo ya estn presentes
desde el inicio de los signos clnicos, por lo cual es raro
que se pueda poner en evidencia una seroconversin o
un ascenso del ttulo de anticuerpos. Estos IgG antiVCA
persisten probablemente toda la vida. Como evolucionan
paralelamente a los anticuerpos neutralizantes, ellos
representan un buen control de inmunidad si existen, o
de posibilidad de recepcionar la infeccin si no existen.
Los anticuerpos antiEBNA (contra los antgenos
nucleares) se detectan por inmunofluorescencia
anticomplemento sobre las clulas de una lnea linfoide

20

no productora de viriones. Los anticuerpos antiEBNA

aparecen luego de todas las infecciones a EBV, pero
tardamente, nunca antes de 1 a 3 meses y persisten toda
la vida. Ellos estn siempre ausentes durante la fase
aguda de la primoinfeccin.
Los anticuerpos antiEA (contra los antgenos precoces)
aparecen precozmente y desaparecen en algunos meses,
pero slo en el 70% de las mononucleosis infecciosas.
Es importante determinar el ttulo de anticuerpos, porque
los ttulos elevados de antiVCA y/o de antiEA pueden
indicar en un sujeto inmunodeprimido una reactivacin
viral.
Actualmente la inmunofluorescencia da una imagen ms
precisa de la intensidad de la respuesta de anticuerpos
que las tcnicas inmunoenzimticas como el ELISA.
b.2. Existen otros mtodos de diagnstico:
Se pueden utilizar otros mtodos como el cultivo en
linfocitos, la hibridacin molecular, etc. Sus indicaciones
estn limitadas a casos particulares: formas crnicas,
reactivacin, cnceres, etc.
6. TRATAMIENTO Y PREVENCION
Como la infeccin primaria por EBV no necesita, en
general, tratamiento, se han considerado algunas
teraputicas en el caso de linfoproliferaciones graves.
Una vacuna en estudio, constituida por antgeno de
membrana (gp350), no debera administrase ms que a la
poblacin con riesgo de cncer asociado a EBV.

HERPESVIRUS HUMANO TIPO VI

El HHV6 fue descubierto en forma fortuita en 1986, en
los cultivos de linfocitos sanguneos perifricos
utilizados en la bsqueda de Retrovirus.
Su estudio preliminar ha mostrado que presenta
numerosas propiedades comunes con el CMV y el EBV.
Por esto el estudio de su poder patgeno en el hombre,
ha dado lugar a muchas suposiciones, pero a pocas
demostraciones irrefutables.
I. CARACTERES DEL VIRUS
I.1. Estructura fsico-qumica
Como los otros Herpesvirus, el HHV6 es un virus
envuelto de alrededor de 200 nm. de dimetro
conteniendo una nucleocpside de forma icosahdrica de
100 nm. La cpside est formada de 162 capsmeros y
est separada de la envoltura por un tegumento.
El genoma viral es un ADN lineal, bicatenario, de 150 a
170 kilobases, en el cual la organizacin gentica
consistira en una secuencia nica larga enmarcada por
dos secuencias repetidas.
La secuencia nucleotdica es distinta de la de otros
Herpesvirus humanos, pero presenta una homologa

parcial con la del CMV. Por esto, aun cuando fue

considerado inicialmente como un Herpesviridae
prximo al EBV considerando su tropismo por los
linfocitos, el HHV6 se clasifica actualmente entre los
Herpesvirinae con el CMV.
La presencia de la envoltura de naturaleza lipdica
confiere al HHV6 una dbil resistencia a la inactivacin
por los agentes como el calor, la desecacin, los
detergentes no inicos y con mayor motivo a los
detergentes inicos y a los derivados clorados. El HHV6
se inactiva igualmente por los rayos UV y las radiaciones
ionizantes en general.
I.2. Propiedades antignicas
El suero de los sujetos infectados por el HHV6 as como
el suero de conejos inmunizados experimentalmente
contienen anticuerpos contra numerosas protenas
virales. Se han reconocido por lo menos 30 protenas
distintas en las clulas infectadas por HHV6.
Algunos de sus anticuerpos reaccionan con
glicoprotenas y tienen una accin neutralizante sobre el
virus, lo que indicara que las protenas as detectadas se
encuentran en la superficie de la partcula viral.
I.3. Multiplicacin en el Laboratorio
Inicialmente se crey que el HHV6 tena un tropismo
exclusivo por los linfocitos B, de donde surgi la
primera denominacin (HBLV virus linfotropo B
humano). De hecho el tropismo del HHV6 es ms
amplio, incluyendo los monocitos-macrfagos, clulas de
origen glial, megacariocitario o fibroblstico, aunque la
caracterstica ms constante es el entropismo por los
linfocitos T, especialmente los que portan el marcador
CD4.
El aislamiento de cepas de HHV6 a partir de clulas
mononucleadas sanguneas se efecta mejor utilizando
como soporte celular linfocitos sanguneos de donante
sano o de sangre de cordn y la propagacin del virus se
realiza en el mismo tipo celular.
La utilizacin de lneas celulares linfocitarias T, en
particular la lnea HSB2 derivada de precursores de
linfocitos T, permite disponer en forma permanente de
clulas idnticas. Sin embargo la multiplicacin del
HHV6 en esas lneas necesita una adaptacin previa del
virus y no es posible para todas las cepas.
La multiplicacin del virus produce un ECP en los
cultivos, clulas aumentadas de volumen, muy

21

refringentes, con un aspecto antinuclear a veces, antes de

ser destruidas.
La presencia de antgenos especficos del HHV6 en las
clulas infectadas se pone en evidencia por
inmunofluorescencia a travs
de
anticuerpos
monoclonales.
El examen al microscopio electrnico de cortes de
clulas infectadas muestra las nucleocpsides en los
ncleos y las partculas virales envueltas en forma libre o
en vacuolas en el seno del citoplasma, as como en la
superficie de las clulas. La produccin viral en el medio
de cultivo no es muy importante y los stocks virales
obtenidos tienen en general un ttulo infeccioso bajo.
Existen pocas partculas virales libres en el medio de
cultivo. No se sabe con precisin el mecanismo
molecular de la replicacin del HHV6, pero se piensa
que tiene grandes analogas con la de los otros
Herpesvirus, en particular en lo que concierne a la
localizacin nuclear del proceso.
II. EPIDEMIOLOGIA
II.1. Infeccin natural
El hombre sera el nico husped natural y un husped
particularmente frecuente dado que la mayora de los
estudios concluyen en que la prevalencia de la infeccin
es superior a 50% en la poblacin general. Luego de la
primoinfeccin el virus persiste en el organismo. De
hecho, por tcnicas de Biologa Molecular, PCR, o
hibridizacin in situ, el genoma viral se ha encontrado en
las glndulas salivales, los linfocitos y los monocitos
circulantes.
Adems el virus se ha encontrado en su forma infecciosa
en la saliva de numerosos sujetos sanos, ms raramente
en su sangre. La transmisin del virus se realizara muy
precozmente en la vida a travs de intercambios de
saliva.
La aparicin de anticuerpos antiHHV6 se aprecia desde
los 6 meses, momento en el cual desaparecen los
anticuerpos maternos.
La transmisin materna en el perodo perinatal es posible
pero no ha sido confirmada.
El amamantamiento materno no parece tener un papel en
la transmisin. El pico de prevalencia de la infeccin se
obtiene alrededor de los 4 aos de edad y supera el 70%.
Los ttulos de anticuerpos parecen disminuir con la edad
por lo cual hay una disminucin aparente de la
prevalencia estimada por serologa.
Esta disminucin no se encuentra en los otros
Herpesvirus humanos y parece tanto ms paradojal que
el virus sea reactivado a lo largo de toda la vida como
testimonio de su presencia en la saliva.
La transmisin del virus por los productos sanguneos o
los transplantes de rganos no parece ser una
eventualidad muy frecuente y que requiera de medidas
de prevencin especiales.
II.2. Distribucin geogrfica de la infeccin

El HHV6 es un virus ubicuo, que se encuentra presente

en todos los pases estudiados hasta ahora. La
prevalencia de la infeccin HHV6 medida por la
deteccin de anticuerpos muestra resultados divergentes
segn los pases, sugiriendo una distribucin
inhomognea de la infeccin.
III. INFECCION HUMANA
III.1. Infecciones asintomticas
En vistas del desfasaje entre la prevalencia de la
infeccin y la frecuencia de las enfermedades que luego
son notificadas, este tipo de infeccin es sin duda muy
frecuente. La mayora de ellas sobrevendra en los
primeros aos de la vida.
III.2. Exantema sbito (VIa. Enfermedad)
El exantema sbito es una afeccin aguda, benigna que
se da en la mayora de los casos entre los 6 meses y los 3
aos. La enfermedad asocia dos elementos sucesivos:
fiebre elevada con pocos signos asociados que dura 3 a 5
das, una erupcin rubeoliforme de cuello y de tronco
que aparece durante la disminucin trmica y que dura 1
a 2 das.
La evolucin es siempre favorable, a excepcin de
posibles convulsiones hipertrmicas.
Se sospech una etiologa infecciosa despus de largo
tiempo del exantema sbito porque el virus puede ser
fcilmente aislado de las clulas mononucleares
sanguneas en la fase aguda de la enfermedad y esto se
asocia a una seroconversin con sntesis de IgM
especfica.
III.3. Importancia del HHV6 en otras enfermedades
El Herpesvirus HHV6 es un virus nuevo linfotropo
aislado de enfermos cancerosos y sidticos por lo que se
han suscitado numerosas especulaciones en cuanto a su
rol patgeno. El problema radica sobre todo en hacer la
diferenciacin entre un virus ubicuo circunstancial en el
curso de la enfermedad y un virus efectivamente
implicado en el proceso patgeno.
* HHV6 y SIDA: El papel del HHV6 como cofactor en
la evolucin de la infeccin por VIH se apoya en
numerosos argumentos indirectos. El aislamiento del
HHV6 es frecuente en los sidticos. Los dos virus
infectan el mismo tipo celular, los linfocitos CD4 y la
coinfeccin de una misma clula por HHV6 y HIV ha
sido demostrada experimentalmente.
La mayora de los estudios serolgicos no muestran una
correlacin entre la prevalencia y/o el ttulo de
anticuerpos antiHHV6 y la evolucin de la infeccin
VIH hacia SIDA. Esto aboga en contra de un rol esencial
del HHV6 en la gnesis del SIDA.
* HHV6 e inmunodepresin: Las analogas con CMV
han conducido a considerar al HHV6 como agente de
infecciones graves en los sujetos inmunodeprimidos.
Muchos autores han descrito el ascenso de anticuerpos
anti HHV6 luego de los transplantes y lo han

22

interpretado como un signo de una reactivacin viral

consecutiva a la inmunodepresin. En un caso de retinitis
en el curso de SIDA, el HHV6 ha sido detectado en el
tejido lesionado. Se ha sospechado tambin su
responsabilidad en algunos casos de neumopata. En los
transplantes de rin, ciertos fenmenos de rechazo se
asocian a una elevacin de los anticuerpos antiHHV6, al
aislamiento del virus a partir de la sangre y a su
deteccin en el tejido renal. Es difcil saber en esos casos
si la infeccin viral activa es la causa del rechazo o una
simple manifestacin de la inmunodepresin.
* HHV6 y hepatitis: Se han descrito casos de hepatitis
asociados con la infeccin a HHV6 detectados por
aislamiento del virus de la sangre o por serologa.
En un caso fulminante de hepatitis en un lactante, el
genoma viral se detect por PCR a partir de tejido
heptico. El HHV6 no parece estar implicado de manera
muy importante en las hepatitis no A no B
postransfusionales. Se han descrito sndromes
mononuclesicos por infeccin a HHV6 en el
adolescente y adulto joven.
* HHV6 y cncer: En el hombre, se ha detectado el
genoma viral por tcnica de Southern en tejido tumoral
en un caso de linfoma de Burkitt y en un caso de
sndrome Sjrgen habiendo evolucionado luego a un
linfoma.
La deteccin por PCR aument el nmero de casos
positivos, pero esto no implica que el virus sea
responsable de las linfoproliferaciones. Los datos
serolgicos carecen por el instante de precisin y no
pueden contribuir al estudio del poder oncognico del
HHV6 como en el caso del EBV.
* HHV6 y enfermedades sistmicas: Se ha relacionado
al HHV6 con la patogenia de la sarcoidosis y del
sndrome de Sjrgen.
En cuanto al sndrome de fatiga crnica conocido
igualmente bajo el nombre de encefalomielitis milgica,
las dudas se refieren no slo a la posible etiologa del
HHV6 sino tambin a la definicin precisa de la
enfermedad, que se caracteriza a grandes rasgos por una
fatiga prolongada luego de un episodio aguda de tipo
viral. Los estudios serolgicos concernientes al HHV6
han sido contradictorios, algunos autores encontraron
ttulos de anticuerpos significativamente ms elevados en
los enfermos. Una aproximacin podra ser la deteccin
del virus en las fases agudas y crnicas del sndrome.

sobre clulas linfocitarias infectadas experimentalmente

con HHV6, y depositadas sobre lminas y fijadas
Se ha utilizado para la deteccin de IgG y de IgM la
inmunofluorescencia indirecta clsica.
Se han puesto tambin a punto tcnicas
inmunoenzimticas de tipo ELISA.
Las tcnicas de inmunoblot tales como Western Blott
tienen una buena especificidad pero se enfrentan al
problema de la produccin en masa de las protenas
virales. La infeccin en cultivo da poco rendimiento. La
sntesis de protena recombinante podra en un futuro
resolver este problema.
El valor y los lmites de la serologa para estudiar la
prevalencia de la infeccin ya se mencionaron. El
diagnstico de una infeccin aguda se basa en la
obtencin de sueros pareados (suero agudo y suero
convaleciente) y la demostracin de la seroconversin.
Una seroconversin neta permitir concluir que se est
frente a una primoinfeccin reciente.
Un ascenso importante del ttulo de anticuerpos o la
presencia de IgM especfica tendra el mismo
significado, pero como para otros Herpesvirus como el
CMV, se afirma que estos perfiles se ven tambin en el
curso de las reactivaciones.
IV.2 Diagnstico directo
Aislamiento
Deteccin del genoma viral
La PCR ha aumentado considerablemente la sensibilidad
para la deteccin del ADN.
Ello confirma la presencia del genoma en los linfocitos
de sujetos asintomticos. Existen los problemas de los
falsos positivos debidos a la extremada sensibilidad de la
tcnica.
Es til para detectar pequeas cantidades del virus en
lugares del organismo como el ojo o el sistema nervioso
central.
TRATAMIENTO
Por el momento no se ha tenido en cuenta ninguna
medida preventiva de la infeccin.
Lecturas recomendadas:
-Virologie Mdicale, A. Mammette, Editions C. et R.,
14 edicin, 1992.
-Virology, 2nd edition, edited by B.N. Fields, D.M.
Knipe et al, Raven Press Ltd., New York, 1990.
-Virologa Mdica, G. Carballal, El Ateneo, 1992.
-Encyclopedia of Virology, edited by Robert G. Webster
and Allan Granoff, Academic Press, 1994.

IV. DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

Las diferentes aproximaciones diagnsticas tienen
indicaciones distintas y necesitan en todos los casos de
una interpretacin crtica de los resultados.
IV.1. Diagnstico indirecto
La deteccin y el ttulo de anticuerpos se efectan a
menudo por tcnica de inmunofluorescencia efectuada

23