La va del xido ntrico/GMP cclico

Fig. 1. Esquema simplificado de la va del GMP cclico. El GMP cclico (en el centro de la clula en
el diagrama) es producido (sintetizado) a partir del GTP, un nucletido trifosfato de guanina,
bien por la guanilil (tambin guanilato guanil) ciclasa soluble (sGC) o por la guanilil ciclasa
particulada (pGC). Otro grupo de enzimas, las fosfodiesterasas (PDEs), se encargan de su
degradacin. Una vez degradado a GMP (monofosfato de guanina no cclico) se requiere ATP
como fuente de energa metablica para obtener de nuevo el compuesto inicial en la cadena: el
GTP. Muchos de los efectos del GMP cclico estn mediados por la protena quinasa G (PKG),
enzima que tras su activacin por el GMP cclico fosforila distintas protenas modificando su
funcin. En el diagrama tambin se muestra la activacin de los enzimas que sintetizan GMP
cclico: la sGC por el xido ntrico (NO) y la pGC por los pptidos natriurticos (NPs).

Las vas de transduccin son complejas cascadas en las que estn implicadas multitud de
sustancias. El sistema de transduccin de seales del GMP cclico no es una excepcin. Aqu
trataremos de introducir los componentes de esta va ("los actores") de una forma sencilla.
Algunos componentes son molculas "pequeas" (que no son protenas) y otras son molculas

complejas (protenas) que, en general, participan en la transformacin de las sustancias

anteriores.
Las molculas pequeas (no proteicas)
El GMP cclico ("el clsico"): la molcula que da nombre a este sitio Web. Fue descubierta hace
muchos aos, pero la regulacin de su sntesis no se ha comprendido hasta hace muy poco
tiempo. Es una molcula relativamente compleja y muy similar a otro segundo mensajero, el AMP
cclico o cAMP. Ambos derivan de dos molculas muy bien conocidas en bioqumica: el ATP y el
GTP. Estos dos compuestos se utilizan en las reacciones metablicas como una mecanismo para
intercambiar energa metablica entre distintos procesos y estn compuestos por un azcar, una
base nitrogenada y tres resduos de fosfato.
El xido ntrico o NO ("el famoso"): es una de las molculas que actan en la sealizacin celular
ms singular. A los bioqumicos les cost aceptar que esta molcula tan extremadamente simple
(un gas diatmico) y tan reactiva pudiera llevar informacin especfica de una clula a otra. Ahora,
tras varios aos de intenso trabajo, se comienza a comprender como acta este compuesto en
nuestro organismo. El saber su mecanismo de accin nos ha permitido entender, por ejemplo,
cmo la nitroglicerina, una sustancia que se ha venido usando durante dcadas, puede lograr una
mejora en la sintomatologa de los pacientes con angina.
Los pptidos natriurticos o NPs ("los otros"): estas molculas, probablemente menos conocidas
que el xido ntrico, tambin son muy importantes en la va del GMP cclico. Activan el otro enzima
que produce GMP cclico: la guanilil ciclasa particulada (pGC). Son sustancias completamente
diferentes al xido ntrico. Son pptidos, esto es cadenas compuestas por decenas de
aminocidos. Por ejemplo, el pptido natriurtico atrial o ANP, uno de los activadores de la pGC,
esta compuesto de 28 aminocidos.
Actores secundarios: hay muchas otras sustancias que participan en la va; p. ej. la L-arginina, el
oxgeno, el calcio, el AMP cclico,...
La maquinaria (los enzimas implicados)
xido ntrico sintasas (NOS): producen xido ntrico a partir de la L-arginina (nota: se requieren
otras sustancias, adems de la L-arginina, para que tenga lugar la reaccin).
Guanilil ciclasas (GCs; tambin denominadas guanilato ciclasas guanil ciclasas):producen GMP
cclico.
Fosfodiesterasas de los nucletidos cclicos (PDEs): protenas responsables de la degradacin del
GMP cclico.
Protena quinasa G (PKG): uno de los mediadores de las acciones del GMP cclico en la clula.
Modifica distintas protenas (aadiendo un fosfato) despus de ser activada por GMP cclico.

La va del xido ntrico/GMP

cclico
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Fig. 1. Esquema simplificado de la va del GMP cclico. El GMP cclico (en el centro de la
clula en el diagrama) es producido (sintetizado) a partir del GTP, un nucletido trifosfato
de guanina, bien por la guanilil (tambin guanilato guanil) ciclasa soluble (sGC) o por la
guanilil ciclasa particulada (pGC). Otro grupo de enzimas, las fosfodiesterasas (PDEs), se
encargan de su degradacin. Una vez degradado a GMP (monofosfato de guanina no
cclico) se requiere ATP como fuente de energa metablica para obtener de nuevo el
compuesto inicial en la cadena: el GTP. Muchos de los efectos del GMP cclico estn
mediados por la protena quinasa G (PKG), enzima que tras su activacin por el GMP
cclico fosforila distintas protenas modificando su funcin. En el diagrama tambin se
muestra la activacin de los enzimas que sintetizan GMP cclico: la sGC por el xido
ntrico (NO) y la pGC por los pptidos natriurticos (NPs).

Las vas de transduccin son complejas cascadas en las que estn implicadas multitud
de sustancias. El sistema de transduccin de seales del GMP cclico no es una
excepcin. Aqu trataremos de introducir los componentes de esta va ("los actores") de
una forma sencilla. Algunos componentes son molculas "pequeas" (que no son
protenas) y otras son molculas complejas (protenas) que, en general, participan en la
transformacin de las sustancias anteriores.

Las molculas pequeas (no proteicas)

El GMP cclico ("el clsico"): la molcula que da nombre a este sitio Web. Fue
descubierta hace muchos aos, pero la regulacin de su sntesis no se ha comprendido

hasta hace muy poco tiempo. Es una molcula relativamente compleja y muy similar a
otro segundo mensajero, el AMP cclico o cAMP. Ambos derivan de dos molculas muy
bien conocidas en bioqumica: el ATP y el GTP. Estos dos compuestos se utilizan en las
reacciones metablicas como una mecanismo para intercambiar energa metablica
entre distintos procesos y estn compuestos por un azcar, una base nitrogenada y tres
resduos de fosfato.
El xido ntrico o NO ("el famoso"): es una de las molculas que actan en la
sealizacin celular ms singular. A los bioqumicos les cost aceptar que esta
molcula tan extremadamente simple (un gas diatmico) y tan reactiva pudiera llevar
informacin especfica de una clula a otra. Ahora, tras varios aos de intenso trabajo,
se comienza a comprender como acta este compuesto en nuestro organismo. El saber
su mecanismo de accin nos ha permitido entender, por ejemplo, cmo la nitroglicerina,
una sustancia que se ha venido usando durante dcadas, puede lograr una mejora en
la sintomatologa de los pacientes con angina.
Los pptidos natriurticos o NPs ("los otros"): estas molculas, probablemente menos
conocidas que el xido ntrico, tambin son muy importantes en la va del GMP cclico.
Activan el otro enzima que produce GMP cclico: la guanilil ciclasa particulada (pGC).
Son sustancias completamente diferentes al xido ntrico. Son pptidos, esto es
cadenas compuestas por decenas de aminocidos. Por ejemplo, el pptido natriurtico
atrial o ANP, uno de los activadores de la pGC, esta compuesto de 28 aminocidos.
Actores secundarios: hay muchas otras sustancias que participan en la va; p. ej. la Larginina, el oxgeno, el calcio, el AMP cclico,...

La maquinaria (los enzimas implicados)

xido ntrico sintasas (NOS): producen xido ntrico a partir de la L-arginina (nota: se
requieren otras sustancias, adems de la L-arginina, para que tenga lugar la reaccin).
Guanilil ciclasas (GCs; tambin denominadas guanilato ciclasas guanil
ciclasas):producen GMP cclico.
Fosfodiesterasas de los nucletidos cclicos (PDEs): protenas responsables de la
degradacin del GMP cclico.
Protena quinasa G (PKG): uno de los mediadores de las acciones del GMP cclico en la
clula. Modifica distintas protenas (aadiendo un fosfato) despus de ser activada por
GMP cclico.

XIDO NTRICO

El xido ntrico es un radical libre que se encuentra en grandes cantidades en la

naturaleza. Hace un tiempo se consideraba un contaminante hasta que se descubri que los
mamferos generamos xido ntrico (ON). Esto ha permitido la redefinicin de muchos procesos
biolgicos34.

El xido ntrico es producido en casi todas las clulas del organismo. Dependiendo del sitio
de produccin tiene diversas funciones. Al ser sintetizado por el endotelio es responsable del tono
vascular esencial para la regulacin de la presin arterial; en el sistema nervioso central es un

neurotransmisor que interviene en diversos procesos como la memoria; en el sistema nervioso

perifrico, acta en procesos de transmisin sensorial y es modulador en nervios no adrenrgicos
no colinrgicos y regula acciones gastrointestinales, musculares y urinarias. Regula la
contractibilidad miocrdica y la agregacin plaquetaria. Sus metabolitos son causales de la lesin
miocrdica post isquemia o hipoxia. Es agente citosttico y citotxico y acta en procesos
inmunitarios no especficos1, 34.

A nivel del pulmn es producido en las clulas endoteliales macrfagos, fibroblastos y

clulas epiteliales. Revisaremos la actividad del ON a nivel del endotelio.

El ON tiene un PM de 30, al ser un radical libre, puede ser oxidado, reducido o formar
complejos con otras molculas. Tiene una vida media de 1 a 20 segundos

El xido ntrico es sintetizado a partir de un aminocido la L-arginina por accin de una

familia de enzimas denominadas sintasas con produccin de una molcula de L-citrulina ( figura
No 1)34.

Las sintasas son unas enzimas clasificadas en base al tejido donde fueron primero
detectadas, la regulacin de su actividad y el substrato donde actan.

Existen 3 formas de sintasa: La sintasa constitutiva localizada en endotelio y neuronas y la

sintasa inducible que no se produce en condiciones normales y es al parecer la responsable de la
vasodilatacin caracterstica del shock sptico1,2.

En condiciones normales, el ON acta de dos maneras:

a) estimula la guanilato ciclasa de la clula muscular lisa y convierte la guanosina trifosfato

a guanosin monofosfato cclico. Este GMP C disminuye el calcio citoslico con produccin de
relajacin muscular y vasodilatacin figura No 134.

b) Es efector con accin directa al formar derivados como los peroxinitritos actuando en
diferentes clulas blanco1.

Figura No. 1

El ON tiene alta afinidad por el hierro y los compuestos que lo contienen. Si entra al
torrente circulatorio reacciona con el hierro de la hemoglobina formando nitrosil hemoglobina que
se oxida a metahemoglobina la que por efecto de una reductasa se transforma rpidamente en
hemoglobina, nitrito y nitrato3.

En presencia de aire es convertido en forma rpida en dixido de nitrgeno que es txico a

la va area y afecta el surfactante pulmonar. Con el anin superxido (O2-) forma peroxinitritos
(ONOO) y radicales hidroxilos que son oxidantes potentes.

A pH neutro, los peroxinitritos forman cido peroxinitroso el cual puede oxidar molculas
como lpidos, protenas y al DNA. Inhiben la sntesis de fosfatidil colina por clulas alveolares tipo
II4 y anulan la funcin de la SP-A lo que bloquea la funcin sinergica y agregante de las molculas
del surfactante impidindole reducir la tensin superficial alveolar5.

Sus metabolitos, nitrosaminas y los S nitrosothioles bloquean la produccin de ON y

oxidan la metionina y los residuos de tirosina llevando a inactivacin de las protenas5-6.

INDICACIONES

Existen mltiples aplicaciones27 para el xido ntrico: Pulmn de shock, hipertensin

pulmonar, ciruga cardiovascular, en shock a nivel intestinal disminuyendo la lesin posterior a la
reperfusin, trastornos trombticos, las crisis trombticas en la anemia de culas falciformes Hoy
en da el rea peditrica es la mas beneficiada con el uso del xido ntrico.

El ON en pediatra tiene dos reas de aplicabilidad clnica: La cardiolgica y la neumolgica

en especial en el recin nacido ( tabla No 1).

Tabla No. 1 Indicaciones del xido ntrico

GENERALES:
Anemia de clulas falciformes pulmn de shock
PEDIATRICAS
En cardiologa:

Como diagnstico
En ventrculo nico
Sndrome de Eisenmenger
Como tratamiento
Postoperatorio de retorno venoso
Defecto de almohadilla endocrdica
Anastomosis cavopulmonar
Trasplante cardaco
Retiro de circulacin extracorprea
En Pediatra:
Hipertensin pulmonar
Displasia broncopulmonar
Asfixia
Aspiracin de meconio
Pulmn de shock

El Hospital infantil de Wisconsin ha utilizado el ON en 141 nios los cuales el 56(79% )

tenan cardiopata congnita, 42 (30%) tienen hipertensin pulmonar del recin nacido y 20(14%)
presentaban pulmn de shock2