Proposta de respostas 4 Srie de problemas de Qumica Farmacutica II

Problema 1 (Q. 3, cap 23, Patrick, 2009)

Observe as estruturas que se seguem e diga quais podero ter uma boa ou m
actividade bloqueadora dos receptores adrenrgicos .

R:
No oxygen bad for activity

Substitution is
bad for activity
CH3
O
OH

Heteroaromatic ring activity pos sibly retained

Extension is
beneficial
for activity

N
H

O
OH

N
H

OH

N
H

O
OH
N

O
NH2

N
H

OH replaced with NH2

H-Bonding still poss ible
Activity pos sibly retained

O
OH

NH replaced with O
Cannot ionise
Bad for activity

O
OMe

N
H

OH replaced with OMe

Hydrogen bonding dis rupted
Bad for activity

Problema 2 (Student multiple choice question, Patrick site)

The following structure (salmeterol) has twice the potency of salbutamol, and an
extended action of 12 hours.
1

N
H

2.1. What role does the red coloured oxygen play?

a. It increases the polarity of the molecule.
b. It acts as an isostere for a methylene group that is susceptible to metabolism.
*c. It acts as a hydrogen bond acceptor to an extra hydrogen bonding region in the
binding site.
d. It acts as a hydrogen bond donor to an extra hydrogen bonding region in the binding
site.

(Feedback: It does increase the polarity of the molecule but the group was not
introduced in order to increase polarity for its own sake, but to introduce a hydrogen
bond acceptor. There is no evidence to indicate that a methylene group at that position is
overly susceptible to metabolism. It is impossible for an ether to act as a hydrogen bond
donor. Page reference: 620)

2.2. What was the principle reason for including the blue coloured regions of the
molecule?
a. They interact with hydrophobic binding regions in the binding site.
b. The alkyl chain acts as a flexible arm positioning the aromatic ring correctly such that
it can interact with an extra hydrophobic region by van der Waals interactions.
c. They increase the hydrophobicity of the molecule such that it is less solvated.
*d. They increase the hydrophobicity of the molecule such that it binds more strongly
and for longer periods to lipophilic tissue in the vicinity of adrenoceptors.

(Feedback: The principle reason for adding the extended alkyl chain and aromatic ring
is that they increase the hydrophobicity of the molecule such that it binds more strongly
and for longer periods to lipophilic tissue in the vicinity of adrenoceptors.. However, it
is possible that these groups also interact with hydrophobic binding regions in the
binding site of the receptor. Page reference: 620)

Problema 3 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios)

A L-Dopa possui quatro valores de pKa: pKa1 =2,31; pKa2 = 8,71; pKa3 = 9,75; pKa4 =
13,14. Escreva as reaces de ionizao correspondentes a cada um deles.

HO

COOH

NH2

HO
L-DOPA
Resposta:
pKa1
HO
HO

COOH

HO

NH2

HO

COOH

+
NH3

pKa2
HO
HO

COOH

HO

+
NH3

HO

COO-

+
NH3

pKa3
HO
HO

COO-

NH2

O
-

COO-

HO

NH2

pKa4
O
HO

COO-

NH2

-O

NH2

COO-

Problema 4 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios)

Os derivados da estrutura a seguir apresentada no so activos como neurolpticos,
apesar de aparentemente cumprirem os requisitos estruturais comuns s fenotiazinas. A
que pode dever-se a sua inactividade?

S
N
N(CH3)2
Resposta:

S
N
N(CH3)2

OH

OH
HO

NH2

HOS

(CH3)2N

N
H

Pode considerar-se a estrutura apresentada como um sistema fenotiazina que apresenta

um anel adicional formado pela ligao do ltimo carbono de cadeia trimetilnica com
um dos anis benznicos do sistema fenotiazina. Esta estrutura rigda impede que a
cadeia que contem o tomo de azoto adopte uma conformao totalmente estendida que
essencial para a ligao ao receptor e por isso impede a sobreposio do derivado com
a conformao activa da Dopamina.
Problema 5 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios)
Apesar de ser facilmente reconhecvel que um anel de benzofurano seja anlogo de um
anel indlico, existem muito poucos exemplos de frmacos em que este ltimo tenha
sido substitudo por um de benzofurano. Um desses exemplos corresponde ao estudo da
afinidade para o receptor 5-HT1A (serotonina) dos compostos 3 e 4 quando comparados
com os compostos 2 (bufotenina) e 1 (). A afinidade para o dito receptor, marcado
com [3H]-8-OH-DPAT (8-hidroxi-N,N-dipropilaminotetralina tritiada) foi medido pela
capacidade dos frmacos em deslocar uma concentrao 1,0 nM deste radioligando e
que se indica debaixo de cada estrutura.

NH2

MeO
N
H

CH3

1
A= 44568 nM

NMe2

MeO

NMe2

MeO

N
H

NH2

MeO
O

A = 69 8,1 nM

A = 1019,5 nM

CH3

4
A = 77963 nM

a) Que relaes estrutura-actividade pode deduzir deste estudo?

b) Pode deduzir que benzofurano e indol se comportam como bioisosteros neste
caso?
Resposta:
a) Por comparao das afinidades deduz-se que a adio de um grupo metilo em
posio a da cadeia lateral diminui drasticamente a afinidade para o receptor.
Por outro lado a substituio do tomo de azoto do indol por oxignio do
benzofurano tambm reduz a afinidade em cerca de metade.
b) So biososteros j que se ligam ao mesmo receptor, apesar do benzofurano ser
menos activo.
5

Problema 6 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios)

Comente a relao existente entre a acidez (expressa em termos de pKa) e a lipofilia dos
cidos barbitricos (A e B) e a sua influncia na actividade hipntica que possuem.

Resposta:

C 2H5
O

H
O

O
HN

HN

NH

NH

Resposta:
A ausncia de H na posio 5 do cido 5-etil-5-fenilbarbiturico impede a tautomeria
entre as posies 4 e 5 o que se traduz em valores de pKa da ordem de 7,5. Pelo
contrrio a presena de H na posio 5 do composto A facilita a enolizao, como
consequncia observa-se um aumento de acidez (pKa 4,5) , o que implica que a pH
fisiolgico ele se encontra completamente dissociado e por isso seja incapaz de
atravessar a barreira hemato-enceflica. O composto B mais lipoflico devido
presena do grupo etilo. A sua capacidade hipntica deve-se ao facto de ser agonista do
GABA.
Ph

Ph
O

HN

HO

NH

HN

Ph

C2H5
O

HN

NH
O

Ph

Ph
O

C2H5
O

O
-N

NH

HN

Ph

C2H5
O

NH
O-

NH
O

NH

Ph
-

-O

HN

NH
O

Problema 7 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios)

O mtodo mais geral para a obteno de 1,4-benzodiazepinas consiste na condensao
de o-aminobenzofenonas com glicinato de etilo (via A) ou na acilao das oaminobenzofenonas com cloreto de cloroacilo seguido de amonaco (via B).
a) proponha esquemas de sntese do prazepam [1-ciclopropilmetil-7-cloro-5-fenil(3H) -1,4-benzodiazepin-2-ona] seguindo as duas vias

N
N

Cl

prazepam
b) porque que o primeiro passo da via A quimioselectivo (no participam nem o
grupo amina aromtico, nem o grupo carbonilo do ster)?
c) Porque que na via B no primeiro passo da reaco no usado cloreto de
cido?
d) Para que serve a adio de NaH na alquilao do grupo amida?
Respostas:
a) Via A
OEt
NH2

NH2

H2 N

OEt

Cl

Cl

H
N

Cl

Via B
7

Cl
NH2

NH

O
Cl

Cl

Cl

NH3

Cl

NH2
O

H
N

NH

Cl

Cl

H
N

1)
Cl

NaH

N
Cl
2)

Cl

b) O grupo amina aromtico menos nuclefilico (par de electres em ressonncia

com o anel aromtico) . Por outro lado o grupo carbonilo da cetona mais
electroflico que o carbonilo do ster.
c) Porque mais electrofilico um cloreto de cloroacilo do que um cloreto de cido.
d) Para formar o anio da amida e fazer com que o tomo de azoto seja mais
nucleoflilico.