LA INSULINA Y SUS EFECTOS METABLICOS.

La insulina es una hormona asociada con la abundancia de energa. La insulina se

secreta como respuesta a la presencia de nutrientes en la sangre y permite la
utilizacin de estos nutrientes por los tejidos para la obtencin de energa y en
procesos anablicos. En presencia de insulina aumentan las reservas de hidratos
de carbono, protenas y grasas.
Efecto de la insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono.
En el msculo, la insulina favorece la captacin y el metabolismo de la glucosa. Un
efecto importante de la insulina en el msculo es que facilita la difusin de la
glucosa segn su gradiente de concentracin desde la sangre hasta las clulas.
La mayor cantidad de glucosa que se transporta a las clulas musculares sufre
gluclisis y oxidacin, y se almacena en forma de glucgeno. Como la entrada de
glucosa en las clulas musculares es por lo general muy dependiente de la
insulina, la captacin de glucosa por estas clulas est restringida al perodo
cuando se secreta insulina.
En el hgado, la insulina induce la captacin y el almacenamiento de glucosa, e
inhibe su produccin. En el hgado, la insulina producir los siguientes efectos:
1- Aumento del flujo de glucosa al interior de las clulas. Esto se consigue no por
el aumento del nmero de transportadores de glucosa en la membrana celular,
sino por la induccin de glucocinasa, que incrementa la fosforilacin de glucosa a
glucosa-6-fosfato
2- Aumento de la sntesis de glucgeno cintaza
3- Direccin del flujo de glucosa a travs de la gluclisis por aumento de la
actividad de las enzimas glucolticas
4- Disminucin de las salidas hepticas de glucosa: la insulina entorpece la
glucogenlisis mediante la inhibicin de la glucgeno fosforilasa. Tambin
disminuye la salida de glucosa del hgado por la inhibicin de la glucosa-6-
fosfatasa y finalmente la insulina inhibe la gluconeognesis disminuyendo la
captacin de aminocidos al interior del hgado
5- Incremento de la sntesis de cidos grasos
En el tejido adiposo, la insulina facilita la entrada de glucosa en las clulas. Esto
se consigue de una forma muy parecida a como la insulina induce la captacin de
glucosa por las clulas musculares, aumentando los transportadores de glucosa
en la membrana celular.
La insulina tiene un efecto reducido sobre la captacin y utilizacin de glucosa por
el cerebro. Como las clulas cerebrales son bastante permeables a la glucosa y
dependen en gran medida de este sustrato para la obtencin de energa es
esencial que las concentraciones de glucosa sangunea se mantengan en
concentraciones normales. Si la concentracin de glucosa desciende demasiado,
aparecern los sntomas de shok hipoglucmico, tales como sncope, crisis
convulsivas e incluso coma.


Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las grasas.
En el tejido adiposo, la insulina favorece el almacenamiento de los cidos grasos e
inhibe su movilizacin. Este efecto de la insulina se lleva a cabo de varias formas:
- La insulina inhibe la accin de la lipasa. Esto disminuye la tasa de la liplisis de
los triglicridos y la liberacin a la circulacin de los cidos grasos almacenados.
- La insulina induce la lipoprotena lipasa. Esta enzima est presente en la pared
capilar y fracciona los triglicridos circulantes en cidos grasos, lo que constituye
un requisito para su transporte al interior de las clulas adiposas.
En el hgado, la insulina induce la sntesis de los cidos grasos e inhibe su
oxidacin. Como se ha visto previamente, la insulina induce la sntesis de cidos
grasos en el hgado a partir de glucosa

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las protenas.
La insulina es una hormona anablica. Incrementa la incorporacin de varios
aminocidos desde la sangre a las clulas mediante la estimulacin del transporte
a travs de la membrana celular; esto limita la elevacin de las concentraciones
plasmticas de ciertos aminocidos tras una comida con abundantes protenas.
Adems, la insulina induce la sntesis de protenas al estimular la transcripcin
gnica y la traduccin del ARNm. Finalmente, la insulina inhibe el catabolismo de
las protenas y por tanto, disminuye la liberacin de aminocidos del msculo.

Control de la secrecin de insulina
La glucosa es el controlador ms importante de la secrecin de insulina. Aunque
hay varios factores que pueden aumentar o disminuir la secrecin de insulina, el
principal mecanismo de control es un efecto de retroaccin de la glucosa
sangunea sobre las clulas beta del pncreas. Cuando la glucemia aumenta de
forma repentina, tambin lo hace la secrecin de insulina. Como resultado de los
efectos posteriores de la insulina para estimular la captacin de glucosa por el
hgado y los tejidos perifricos, la glucemia vuelve a valore normales. Esto
significa un importante mecanismo de retroaccin negativa para el control de la
concentracin de glucosa en la sangre.

Tejido Heptico

Metabolismo de carbohidratos
En el hgado, la insulina que es secretada durante el estado postprandial (despus
de comer hasta aproximadamente dos horas despus) estimula la
glucogenognesis y gluclisis (proceso a travs del cual la glucosa es
transformada en piruvato), y tambin inhibe la sntesis de glucosa y la degradacin
de glucgeno.
Los transportadores GLUT 2 que se encuentran en los hepatocitos (clulas del
hgado) poseen una baja afinidad por la glucosa, por lo que requieren una mayor
concentracin de este compuesto para incorporarlo a la clula. La gran cantidad
de glucosa que hay en la sangre durante el periodo postprandial permite que los
GLUT 2 transporten este azcar hacia el interior de los hepatocitos sin que se
saturen fcilmente.
La alta disponibilidad de la glucosa en el hgado aumenta su uso por la
glucoquinasa (enzima que funciona nicamente en el tejido heptico y que
requiere de altas concentraciones de este carbohidrato), lo que estimula la primera
reaccin de la gluclisis, que consiste en la fosforilacin de la glucosa
producindose glucosa 6-fosfato. La glucosa 6-fosfato se isomeriza a fructosa 6-
fosfato, y la fructosa es luego fosforilada por la fosfofructoquinasa I (PFK I) y se
convierte en fructosa 1,6-difosfato. La insulina promueve la desfosforilacin de la
fosfofructoquinasa II, aumentando la sntesis de fructosa 2,6-bisfosfato, que activa
la PFK I estimulando la reaccin catalizada por esta enzima.
El cuarto paso de la gluclisis es la segmentacin de la fructosa 1,6-difosfato en
gligeraldehdo 3-fosfato (gliceraldehdo 3-P) y dihidroxiacetona fosfato. El
gliceraldehdo 3-P se oxida y se convierte en 1,3-bifosfoglicerato, a partir del cual
se sintetiza 3-fosfoglicerato. Este es luego transformado en 2-fosfoglicerato, el
cual sufre una deshidratacin y se convierte en fosfoenolpiruvato (PEP).
Finalmente el PEP se transforma en piruvato gracias a la accin de la enzima
quinasa del piruvato, la cual es activada por la desfosforilacin que llevan a cabo
fosfatas estimuladas por la insulina.
Al mismo tiempo que se promueve la gluclisis se inactiva la gluconeognesis. La
enzima neoglucognica fructosa 1,6-bifosfatasa se inhibe alostericamente al
aumentar la produccin de fructosa 2,6-bifosfato y fructosa 1,6-difosfato; e
igualmente la transcripcin del gen de la enzima carboxiquinasa del PEP se ve
inhibida por la insulina, con lo que se detiene el proceso de sntesis de glucosa y
se estimula su degradacin.
Por otra parte, la glucogenognesis, va a travs de la cual se genera glucgeno
(polisacrido formado por cadenas de glucosa y que sirve como reserva
energtica), se ve estimulada por la insulina debido a que esta hormona activa
fosfatasas que desfosforilan a la glucgeno sintasa, activndola y permitiendo que
alargue la cadena del glucgeno que se est formando.
Esta va consta de varios pasos: primero se sintetiza UDP-glucosa, en segundo
lugar se genera un cebador, que puede ser un fragmento de glucgeno o
glucogenina (protena) que sirve como aceptor de glucosa. Despus se produce el
alargamiento de la cadena, reaccin catalizada por la sintasa de glucgeno; y
finalmente se forman las ramificaciones de la cadena, constituyndose as el
glucgeno.
Simultneamente a la estimulacin de la va glucogenognica, se promueve la
desfosforilacin de la enzima fosforilasa quinasa, con lo que no se puede activar la
fosforilasa del glucgeno y por tanto se ve inhibido el proceso de glucogenlisis
(degradacin del glucgeno).
Igualmente, en el hgado, la va de la pentosa fosfato se ve estimulada por la
liberacin de insulina desde el pncreas. A travs de esta va la glucosa 6-fosfato
se convierte en ribosa 5-fosfato. Esta ruta es de gran importancia ya que la ribosa
5-fosfato puede ser transformada en intermediarios de otras reacciones como la
gluclisis. Entre los intermediarios que se pueden formar estn la fructosa 6-
fosfato
y el gliceraldehdo 3-P.


Metabolismo de lpidos
La insulina activa la piruvato deshidrogenasa, que produce acetil-CoA a partir de
piruvato, y tambin promueve la desfosforilacin y activacin de la acetil-CoA
carboxilasa, que cataliza la formacin de malonil-CoA, sustrato que es necesario
para la sntesis de cidos grasos y que al mismo tiempo inhibe su oxidacin. Del
mismo modo, la insulina a travs de fosfatasas inactiva la enzima lipasa sensible a
hormonas e inhibe la liplisis.
Adems aumenta la sntesis de triacilgliceroles, que luego son empacados por el
hgado en forma de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y secretadas hacia
la sangre para ser usadas por otros tejidos.



Metabolismo de aminocidos
Durante el estado postprandial hay una mayor disponibilidad de aminocidos en el
hgado, los cuales pueden ser usados para reponer protenas (sntesis de
protenas), pueden ser oxidados para obtener energa, usarse como sustrato en la
sntesis de cidos grasos o ser liberados a la circulacin para que tejidos extra-
hepticos los usen.

Tejido Muscula

Metabolismo de carbohidratos
En el tejido muscular la insulina estimula la captacin de la glucosa, ya que
desencadena el desplazamiento de los transportadores de glucosa GLUT4
(sensibles a la insulina) hacia la membrana plasmtica, promoviendo la entrada de
glucosa a las clulas por difusin facilitada. La gran cantidad de glucosa que es
captada estimula entonces la gluclisis y la glucogenognesis.
En el msculo, el proceso de gluclisis se lleva a cabo al igual que en el hgado,
pero las reacciones tienen ciertas diferencias con respecto a las que ocurren en el
tejido heptico. La primera diferencia se produce en la reaccin inicial del proceso,
debido a que en el msculo la fosforilacin de glucosa 1-fosfato a glucosa 6-
fosfato es catalizada por la hexoquinasa (estimulada por la insulina) y no por la
glucoquinasa. El msculo, al igual que otros tejidos del cuerpo, utiliza la
hexoquinasa ya que esta enzima tiene una alta afinidad por la glucosa, lo que le
permite funcionar a pesar de que haya muy poca disponibilidad de este azcar,
con lo cual se obtiene la energa necesaria para el tejido incluso con bajas
concentraciones de glucosa.
La segunda diferencia entre la gluclisis en el msculo y el hgado es el piruvato.
En el msculo este compuesto se convierte en lactato por medio de la accin de la
enzima lactato deshidrogenasa, mientras que en el hgado no se produce la
conversin del piruvato en lactato.
Por otra parte, la glucogenognesis, proceso por el cual se forma glucgeno a
partir de glucosa, es igual en el msculo y en el hgado. Pero con la diferencia de
que el glucgeno del hgado es usado como fuente de glucosa para los tejidos
extra-hepticos ante el descenso de la glicemia, mientras que el glucgeno del
msculo suministra glucosa para obtener energa para la actividad muscular, ms
no para otros tejidos. Este proceso se ve estimulado por la insulina, ya que la
hormona promueve la desfosforilacin de la glucgeno sintasa, y la activa de
manera que se estimula la glucogenognesis, y simultneamente inhibe la
glucogenlisis por los mismos mecanismos usados en el hgado.


Metabolismo de aminocidos
La insulina estimula la sntesis de protenas, al usar los aminocidos que llegan al
msculo proveniente de la dieta.
Metabolismo de lpidos
Se promueve la liberacin de los cidos grasos desde los quilomicrones
(lipoprotenas) que se originan en el intestino y las VLDL provenientes del hgado,
de manera que estos sirven como una fuente secundaria de energa para el
msculo.

Tejido Adiposo

Metabolismo de carbohidratos y lpidos
En el tejido adiposo al igual que en el muscular, la insulina estimula la traslocacin
de los transportadores GLUT 4 desde compartimientos intracelulares a la
membrana plasmtica de los adipocitos (clulas del tejido adiposo), con la
finalidad de que se capte mayor cantidad de glucosa y as disminuya su
concentracin en la sangre. Sin embargo, en este tejido la insulina no promueve el
almacenamiento de glucosa en forma de glucgeno, sino que provoca un aumento
en la sntesis de triacilgliceroles, que se almacenan y sirven como reserva
energtica para el organismo.
La glucosa que es captada por las clulas gracias a los GLUT 4, sirve como
sustrato para la elaboracin de glicerol fosfato (aceptor de cidos grasos). La
insulina tambin estimula la enzima lipasa de lipoprotenas, haciendo que esta
degrade los quilomicrones y las VLDL, para obtener los cidos grasos requeridos
para la formacin de los triacilgliceroles (TAG).
Al igual que en el tejido heptico y muscular, en el tejido adiposo tambin se ve
estimulada la gluclisis, a travs de la cual la glucosa que entra en las clulas es
transformada en piruvato. Este proceso contribuye adems con la sntesis de
triglicridos, pues aporta dihidroxiacetona fosfato, la cual se desdobla formando
glicerol fosfato que es necesario para producir los TAG que luego son
almacenados en el citoplasma de los adipocitos. La insulina promueve de igual
forma la desfosforilacin de la lipasa sensible a hormonas, lo que la inactiva e
inhibe el proceso de liplisis.
La duracin de los efectos de la insulina es regulada para mantener la
homeostasis del organismo. La regulacin se lleva a cabo a travs de varios
mecanismos que permiten modular la transmisin de las seales desencadenada
por la hormona y mantener el equilibrio del cuerpo.



EL GLUCAGON Y SUS EFECTOS METABLICOS.

El glucagn es una hormona polipeptdica secretada por las clulas alfa de los
islotes de Langerhans del pncreas, en respuesta a niveles bajos de glucosa en la
sangre. Su funcin consiste en elevar la concentracin de glucosa en la sangre
para que se mantenga en un rango normal y todos los tejidos puedan utilizar esta
glucosa para obtener energa. La funcin principal del glucagn es proteger al
organismo contra la hipoglicemia y sus posibles consecuencias, sobre todo a nivel
del cerebro, donde la glucosa representa prcticamente la nica fuente de
energa.
Cuando el glucagn interacciona con los receptores de glucagn en la membrana
plasmtica de las clulas, se activa una cascada de sealizacin molecular que
desencadena mltiples procesos celulares mediante la activacin e inactivacin de
diversas enzimas.
Los receptores de glucagn se encuentran asociados a protenas G, y una vez
que el glucagn interacciona con dichos receptores, las protenas G sufren un
cambio conformacional y se activan. Las protenas G activas difunden por la
membrana plasmtica y activan a la enzima adenilato ciclasa, que cataliza la
formacin de AMPc a partir de AMP lineal. El AMPc difunde libremente por el
citoplasma e interacciona con las PKA. stas son enzimas quinasa que pueden
fosforilar a otras enzimas, activndolas o inactivndolas, y por lo tanto incidiendo
en los diversos procesos metablicos.

Tejido Heptico

Metabolismo de carbohidratos:
En el hgado, el glucagn secretado por el pncreas estimula la gluconeognesis y
la glucogenlisis, al mismo tiempo que inhibe la gluclisis y la glucogenognesis.
Por lo tanto, aumenta la liberacin de glucosa a la sangre mientras que disminuye
su incorporacin al tejido heptico. La glucosa que se libera a la sangre proviene
del glucgeno heptico (mediante glucogenlisis) y de sustratos no glucosdicos
(mediante gluconeognesis).
El glucagn inhibe la gluclisis a travs de la inactivacin de dos hormonas: la
fosfofructoquinasa I (PFK I) y la piruvato quinasa. Ambas son enzimas que
catalizan reacciones irreversibles de la ruta glucoltica y se consideran unas de las
principales enzimas reguladores de dicha ruta.
La PFK I heptica se ve activada mediante modulacin alostrica positiva en
presencia de fructosa 2,6-bifosfato, que no es un metabolito de la ruta glucoltica
como tal pero acta en su regulacin. Las PKA estimuladas por el glucagn
fosforilan a la enzima dual (fosfofructoquinasa II) activando su actividad fosfatasa,
y promoviendo as la formacin de fructosa 6-fosfato a partir de fructosa 2,6-
bifosfato. Concomitantemente, esto disminuye las concentraciones de fructosa
2,6-bifosfato y por lo tanto se inhibe la accin de la PFK I, que conlleva a una
inhibicin de la ruta glucoltica.
La piruvato quinasa heptica es activa cuando se encuentra desfosforilada e
inactiva cuando se encuentra fosforilada. Las PKA estimuladas por el glucagn
fosforilan a la piruvato quinasa y la inactivan, inhibiendo as la ruta glucoltica.
El glucagn tambin estimula la gluconeognesis mediante la activacin de la
fructosa 1,6-bifosfatasa, que cataliza una reaccin irreversible de esta ruta
metablica. La fructosa 2,6-bifosfato acta como modulador alostrico negativo
sobre esta enzima, inactivndola. Como ya se mencion anteriormente, el
glucagn disminuye las concentraciones de fructosa 2,6-bifosfato, evitando as
que ste inactive a la fructosa 1,6-bifosfatasa y por lo tanto mantenindola activa.
Adems, el glucagn estimula la gluconeognesis incrementando la sntesis de
algunas hormonas de esta ruta metablica, como la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, la fructosa 1,6-bifosfatasa y la glucosa 6-fosfatasa.
En relacin al glucgeno, el glucagn estimula la glucogenlisis mientras que
disminuye la glucogenognesis. La glucogenlisis se ve estimulada por la
activacin mediante las PKA de la fosforilasa quinasa, que a su vez fosforila a la
glucgeno fosforilasa, que es la enzima reguladora de esta ruta metablica. Por
otra parte, la glucogenognesis es inhibida por la inactivacin de la glucgeno
sintasa, que se inactiva cuando es fosforilada por las PKA.
Metabolismo de lpidos y aminocidos :
En el hgado el glucagn inhibe la lipognesis mediante la inactivacin de la acetil-
CoA carboxilasa, que cataliza la formacin de malonil-CoA, un sustrato necesario
para la sntesis de cidos grasos. Adems, se estimula la beta-oxidacin de los
cidos grasos para degradarlos y obtener energa. Esta ruta se ve favorecida
porque el malonil-CoA la inhibe, y al encontrarse ste en menores cantidades, ya
no se ve inhibida la ruta.
En ayunos prolongados, el glucagn estimula la produccin de cuerpos cetnicos,
que se utilizan como fuente alternativa de energa, especialmente a nivel del
cerebro. Adems, en estos estados de ayuno, el glucagn tambin estimula la
degradacin de protenas por parte del hgado para liberar aminocidos y utilizar
stos como sustrato gluconeognico.

Tejido Adiposo

Metabolismo de lpidos
En el tejido adiposo, la principal funcin del glucagn es la estimulacin de la
liplisis. En presencia de esta hormona, la PKA fosforila a unas lipasas sensibles a
hormonas, activndolas. Estas lipasas catalizan la degradacin de los triglicridos
contenidos en los adipocitos para generar cidos grasos y glicerol. Los cidos
grasos salen de la clula y son liberados a la sangre, donde son transportados
mediante lipoprotenas o mediante albminas sricas hasta llegar a los tejidos,
principalmente el tejido muscular, donde sern utilizados para obtener energa
mediante beta-oxidacin. Por otra parte, el glicerol tambin abandona la clula y
difunde libremente por el plasma sanguneo hasta llegar al hgado, donde acta
como sustrato gluconeognico para la formacin de glucosa.

Tejido Muscular

Metabolismo de lpidos, aminocidos y carbohidratos
El tejido muscular estriado no tiene receptores especficos para glucagn, por lo
que ste no modifica directamente su metabolismo. Sin embargo, el metabolismo
de este tejido se ve modificado por el efecto que tiene el glucagn sobre los
dems tejidos.
El aumento de cidos grasos en el plasma sanguneo (como resultado de la
liplisis estimulada por el glucagn), promueve la entrada de stos al msculo,
donde sern degradados para obtener energa mediante beta-oxidacin. Adems,
en situaciones de ayuno prolongado, el msculo degrada protenas para liberar
aminocidos, que viajan por la sangre hasta llegar al hgado, donde sern
utilizados como sustrato gluconeognico para producir glucosa y liberarla a la
sangre para mantener la glicemia.