CARCINOGNESIS: LAS BASES MOLECULARES DEL ADN

CARCINOGNESIS:

Es el proceso de transformacin de una clula normal en una clula cancergena puede durar
aos. Se produce una alteracin en los genes de la clula, en su ADN. (Enciclopedia de Salud,
2013)

La hiptesis gentica del cncer, nos indica que el cncer implica que una masa tumoral es
consecuencia de la expansin clonal
1
de una nica clula progenitora que ha sufrido un dao
gentico. Las clulas tienen mecanismos para reparar el dao provocado en su ADN, pero
cuando estos mecanismos fallan por una mutacin o por la presencia de agentes cancergenos,
puede producirse el cncer.

Las principales dianas de las lesiones genticas son cuatro clases de genes reguladores:
(Robbins, 2008)
Protooncogenes.
Genes supresores tumorales.
Genes de regulacin de la muerte celular programada. (Apoptosis)
Genes relacionados con el ADN.
PROTOONCOGENES:
Los protooncogenes
2
se encargan de regular el crecimiento y la diferenciacin celular y debido
a la mutacin de uno de sus alelos
3
se convertirn en oncogenes, por lo tanto, son
considerados oncogenes dominantes.
ACTIVACION DE LOS ONCOGENES (Nez Villn, 2008)
La activacin de un protooncogn y su transformacin a un oncogn se produce por
mutaciones ocasionadas por causas fsicas como las radicaciones ionizantes, por causas
qumicas como los carcingenos, por causas biolgicas como los virus oncognicos o por
causas hereditarias por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en
alguno de los mecanismos de reparacin del ADN. Los mecanismos conocidos para la
activacin de los oncogenes son los siguientes:
1. MUTACIONES PUNTUALES

1
Produccin de clulas hijas que surgen todas nicamente de una sola clula.
2
Son un grupo amplio de genes que normalmente se expresan en el genoma humano y que tienen como
caracterstica comn intervenir en la sntesis de protenas, que envan seales intracelulares regulatorias
esenciales en los procesos de proliferacin y diferenciacin celular, sea a travs de activacin de
quinasas, como factores de crecimiento o incluso como reguladores de seales de transduccin celular
Por tanto, es claro que los protooncogenes son genes esenciales reguladores de los procesos biolgicos,
interviniendo en el control del crecimiento celular, proliferacin, apoptosis, estabilidad del genoma y
diferenciacin celular.
3
Cada una de las formas alternativas que presenta un gen, que ocupa la misma posicin en cada
par de cromosomas homlogos, se diferencia en su secuencia y que se puede manifestar en
modificaciones concretas de la funcin de ese gen.


Mutacin puntual significa el cambio de un nucletido por otro en la secuencia de DNA. Este
cambio puede tener distintas consecuencias; puede activar oncogenes al crear secuencias con
mayor actividad biolgica, o inactivar genes supresores de tumores, al impedir su expresin. El
oncogn Ras es el prototipo de activacin de oncogenes por mutacin puntual. Ras es una
familia de genes que codifican protenas denominadas protenas G. Estas protenas actan
como transductoras de seales desde el medio externo hacia el interior de la clula. La
protena Ras es una GTPasa, una enzima que se activa al unirse a GTP y se inactiva al
hidrolizarlo, terminando as la transduccin de seales al interior de la clula. (Mathews, CK;
Van Holde, KE; Ahern, KG, 2002)
2. AMPLIFICACIN GNICA
En ocasiones la amplificacin ocurre directamente en el ADN que constituye el propio
protooncogn, formando mltiples copias de un protooncogn y a menudo incluyendo a otros
genes prximos al oncogn. Se ha demostrado que la formacin de mltiples copias de un
oncogn (de la familia erb) est relacionado con el grado de agresividad del cncer de mama.
La amplificacin no ocurre en las clulas normales pero se torna ms comn, a medida que
stas progresan hacia la malignizacin. Los oncogenes activados inducen la amplificacin por
alteracin de la fase S del ciclo celular, de manera que esta fase comienza en presencia de un
ADN daado o que las seales del genoma no indican que la replicacin del ADN se ha
completado. En general, las clulas transformadas in vitro pasan por una "crisis" que
comprende una transicin desde un complemento cromosmico diploide normal hacia un
estado poliploide, en el cual, la cantidad de cromosomas por clula puede exceder mucho la
cantidad normal. Este fenmeno se asocia con un marcado aumento de la potencialidad
maligna del cncer y, para los pacientes con tumores poliploides, con un mal pronstico.
3. TRANSLOCACIN CROMOSMICA
Es el cambio de localizacin de una porcin cromosmica, con los genes que lleva
incorporados a otra ubicacin distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden
afectar a la expresin o funcin bioqumica de un protooncogn. Las translocaciones ocurren
frecuentemente en los tumores hematolgicos como los linfomas y leucemias.
4. MUTAGNESIS INSERCIONAL.
La clula se infecta con un virus que tiene un gen promotor. Este gen se inserta en la vecindad
de un protooncogn, que a su vez se desregula convirtindose en oncogn. Los virus
oncgenos de ADN y los virus de ARN transformantes crnicos o latentes se integran en los
cromosomas de las clulas husped y pueden perturbar la expresin de los genes celulares
vecinos. Un buen ejemplo en sistemas de animales de experimentacin es el virus del tumor
mamario murino (MMTV, del ingls: mouse mammary tumour virus) donde la insercin pro-
viral, activa miembros de la familia del factor de crecimiento fibroblstico, para causar
tumores mamarios. El virus de la hepatitis B es un virus de ADN que se integra en los
cromosomas, aunque a diferencia del retrovirus MMTV, todava no est nada claro si es as
cmo el virus de la hepatitis B induce el cncer heptico.
5. TRANSDUCCIN VIRAL
Los oncogenes vricos tienen un origen celular. En realidad no son genes vricos, sino genes
celulares que se han incorporado al genoma del virus en una infeccin previa, y que son
transmitidos a su genoma lo cual afectara despus a otros organismos. La activacin del

protooncogn a oncogn puede deberse a que la estructura del protooncogn cambie durante
la transduccin vrica, o que la alteracin no se encuentre en la estructura, sino en su
expresin, al comportarse de manera diferente por encontrarse en compaa de secuencias
del genoma vrico que son diferentes a las de su medio celular normal. Muchos virus
oncognicos DNA (adenovirus, virus del papiloma humano, SV40) codifican protenas que se
unen a la protena Rb bloqueando su capacidad de unirse a factores de transcripcin, por lo
que estos no se ven impedidos de inducir la proliferacin celular.
6. HIPOMETILACIN
Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN estn metilados.
Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la
iniciacin de la transcripcin
4
se encuentra mecnicamente interferida, siendo el grado de
transcripcin inversamente proporcional a la metilacin. La disminucin de grupos metilo en
las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogn, activa su transcripcin
y la posible transformacin maligna a un oncogn.
7. DELECIN DEL MATERIAL GENTICO:
La prdida de material gentico de un cromosoma puede activar a un oncogn por medio de
tres mecanismos:
La prdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogn, que provoca la
sobreexpresin del producto del oncogn.
La prdida puede provocar que el oncogn quede ms cerca de una secuencia
promotora, produciendo tambin una sobreexpresin.
La prdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo
probablemente ms importante por el que una prdida cromosmica puede activar un
oncogn.

GENES SUPRESORES TUMORALES Y GENES DE REGULACIN DE LA
MUERTE CELULAR PROGRAMADA.
Son un grupo de genes cuyas protenas se encargan de la regulacin de la proliferacin celular
normal, regulando la divisin celular mediante seales que van a inhibir la divisin o estimular
la apoptosis. En el caso de los genes supresores tumorales estarn involucrados en la
tumorignesis cuando ambos alelos expresen mutaciones, se les considera oncogenes
recesivos. No obstante segn estudios recientes, en algunos casos, en un gen supresor tumoral
la perdida de un solo alelo es capaz de favorecer la transformacin celular. (Robbins, 2008)
En la gran mayora de los cnceres la transformacin maligna, es resultado, de la combinacin
de la activacin de oncogenes y la anormal inhibicin de genes supresores de tumores
(Alberts, Bray, Raff, Watson, 1996).

4
La transcripcin del ADN es el primer proceso de la expresin gnica, mediante el cual
se transfiere la informacin contenida en la secuencia del ADN hacia la secuencia
de protena utilizando diversos ARN como intermediarios.


Por otro lado a los genes de regulacin de la muerte celular programada pueden comportarse
como los protooncogenes o como los genes supresores tumorales, es decir, pueden ser
dominantes o recesivos.
GENES RELACIONADOS CON EL ADN.
Los genes supresores se dividen en dos grupos: promotores y guardianes, dentro de los
ltimos se encuentran los genes relacionados con el ADN que se encargan de la reparacin del
ADN, asegurando la integridad del genoma, pues la incapacidad de realizar dicha funcin
predispone a la clula a mutaciones extensas del genoma y en consecuencia a la
transformacin neoplasia.
GENES SUPRESORES DE TUMORES GUARDIANES
Se encuentran en los sndromes de cncer hereditario autosmico dominantes. Su funcin es
regular directamente el crecimiento celular. Bloquean el desarrollo de tumores al regular la
transicin de las clulas a travs de los puntos de control existentes en el ciclo celular o
mediante la estimulacin de la muerte celular programada, con control de la divisin y la
supervivencia celulares. Las mutaciones con prdida de funcin en los genes guardianes dan
lugar a una mutacin celular incontrolada.
Los genes supresores de tumores guardianes codifican:

Los reguladores de diversos puntos de control del ciclo celular.
Los mediadores de la muerte celular programada.

GENES CUIDADORES O DE MANTENIMIENTO
Se encuentran en los sndromes de cncer autosmico dominante
5
. Estn implicados en la
reparacin de las alteraciones del ADN y en el mantenimiento de la integridad del genoma
6
. La
prdida de funcin de los genes cuidadores permite la acumulacin de mutaciones en los
oncogenes y en los genes guardianes, lo que da lugar, en conjunto, a la iniciacin y la
promocin del cncer.
Los genes supresores de tumores cuidadores codifican:
Las protenas responsables de la deteccin y la reparacin de las mutaciones.
Las protenas implicadas en las disyunciones cromosmicas normales durante la
mitosis.
Los componentes del dispositivo de muerte celular programada.

ESQUEMA DE LA BASE MOLECULAR DEL CANCER (Robbins, 2008)

5
El trmino autosmico dominante describe a uno de los patrones de herencia clsicos o
mendelianos y se caracteriza por presentar el fenmeno de dominancia
gentica para un determinado alelo de un gen cuyo locus se encuentra ubicado en
alguno de los autosomas o cromosomas no determinantes del sexo
6
El genoma es el conjunto de genes contenidos en los cromosomas, lo que puede
interpretarse como la totalidad de la informacin gentica que posee un organismo o
una especie en particular




























CLULA NORMAL
Dao del ADN
Fallo de reparacin del ADN
Mutaciones en el genoma
de las clulas somticas
Activacin de oncogenes
promotores del
crecimiento
Inactivacin de genes
supresores tumorales
Alteraciones en genes
que regulan la apoptosis
Proliferacin celular no regulada Apoptosis disminuida
Expansin clonal
Progresin tumoral
Angiognesis
Escape de la inmunidad
Mutaciones adicionales
Neoplasia maligna
Invasin y metstasis
Mutaciones heredadas en:
Genes que afectan a la
reparacin del ADN
Genes que afectan al
acrecimiento celular o la
apoptosis

Agentes ambientales
adquiridos que daan el
ADN:
Productos quimicos
Radiacin
Virus

Ahora que tenemos una visin global, analizaremos los genes del cncer y la patogenia
molecular del cncer.
Cada gen de cncer tiene una funcin especfica, cuya desregulacin contribuye al origen o la
progresin de la neoplasia.
Los genes relacionados con el cncer en el contexto tienen siete cambios fundamentales en la
fisiologa de la clula que juntos determinan el fenotipo neoplasico.

Autosuficiencia en las seales de crecimiento
Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento
Evasin de la apoptosis
Defectos de la reparacin del DNA
Potencial replicativo ilimitado
Angiognesis mantenida
Capacidad de invadir y metstatisar

En todos los canceres se ven mutaciones en los genes que regulan estos rasgos celulares, y por
lo tanto, stas constituirn la base de los orgenes moleculares del cncer.

AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEALES DE CRECIMIENTO

En el cncer los genes que se van a encargar de potenciar el crecimiento celular autnomo
son los oncogenes, que se caracterizan porque tienen la capacidad de promover el crecimiento
celular en ausencia de seales normales que promueven el crecimiento, es aqu donde radica
su autosuficiencia en las seales de crecimiento. Los productos de los oncogenes son las
oncoprotenas
7
que carecen de elementos reguladores importantes y su produccin en las
clulas mutadas no depende de factores de crecimiento ni de seales externas. (Robbins,
2008)
La proliferacin celular normal puede ser alterada por las clulas cancerosas en cualquier paso
de su secuencia.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Los FC se sintetizan en una clula y luego migran al espacio intercelular, ejerciendo sus
acciones sobre las clulas vecinas. (Martn de Civetta, MT; Domingo Civetta,J,2011)

En comparacin con las clulas normales que necesitan la estimulacin por factores de
crecimiento para someterse a la proliferacin, las clulas cancerosas adquieren la
autosuficiencia de crecimiento al adquirir la capacidad de sintetizar los mismos factores de
crecimiento a los que responden.

7
Protena expresada por un gen mutado o por un virus, que interviene en el desarrollo del cncer,
como por ejemplo la oncoproteina BCR-ABL producida por el cromosoma Philadelphia que
ocasiona la leucemia.

En muchos casos, el propio gen del factor no esta mutado, sino que los productos de otros
oncogenes (Ej. RAS) estimulan la hiperexpresin de genes de los factores de crecimiento y el
desarrollo posterior de una asa autocrina. (Robbins, 2008)
RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
Las protenas de los receptores mutantes liberan continuamente seales mitognicas
8
a las
clulas, incluso en ausencia del factor de crecimiento en el entorno, la hiperexpresin de
receptores de los FC, pueden hacer que las clulas cancerosas hiperrespondan a niveles de
factor de crecimiento que normalmente no desencadenaran la proliferacin.


BIBLIOGRAFIA


-
Alberts, B; Bray, D; Lewis, J; Raff, M; Roberts, K; Watson, J. (1996). Biologa
Molecular de la clula. Barcelona: Ediciones Omega.
Nuez Villen, Ana. (2008). Oncogenes. Recuperado de
http://mural.uv.es/anuvi/indextrabajo.html
Enciclopedia de salud, (2013), Recuperado de
http://www.enciclopediasalud.com/definiciones/carcinogenesis
Martn de Civetta, MT; Domingo Civetta,J(2011), Carcinogenesis, Scielo,53,
Recuperado de http://www.scielo.org.mx/scielo.php




8
Seales que van a provocar la mitosis.