3.

Inmunidad Innata y proceso inflamatorio

Barreras fsicas y qumicas
Fagocitosis
Estrategias bacterianas para evadir la fagocitosis
Citotoxicidad por NK
Los fagocitos y sus receptores
Inflamacin
Escobar Gutirrez, A. Pedraza Snchez, S. and Bastarrachea Rivera JR. Innate
Immunity in Bellanti JA (editor) Immunology IV. Clinical Applications in Health and
Disease. I Care Press. Bethesda Maryland 2012. Ch. 3. Pp. 71-100. Traducido Jaime
Gmo. Gonzlez Grymes
El rol de la inmunidad innata en el sistema inmune
La inmunidad se debe a elementos constitutivos e inducidos
A travs de sus vidas, los humanos estn inmersos en un mar de microrganismos
conformados por virus, bacterias, hongos y parsitos. Adems, estn expuestos a clulas
transformadas y a muchos otros componentes ajenos biolgicos e inertes en el
medioambiente que son potencialmente dainos y pueden causar enfermedades. El cuidado
de la salud en dichas situaciones es provisto principalmente por la presencia de mecanismos
fisiolgicos que limitan el acceso o esparcimiento del material ajeno o agente infeccioso
neutralizndolo o eliminndolo. Los estados libres de sntomas o enfermedades son la
consecuencia de una compleja serie de procesos llamados inmunidad, la cual constituye una
de las piedras base de los mecanismos homeostticos que el anfitrin utiliza al mantener el
balance entre los medios externos e internos: la inmunidad puede ser constitutiva
(inmunidad natural) o inducible (las respuestas inmunes innatas y adaptativas). Trabajando
juntas estas respuestas son capaces de mantener libres a los individuos de enfermedades al
enfrentar microrganismos o clulas transformadas en malignas.
La respuesta inmune inducible esta compuesta de dos ramas: (1) la respuesta inmune
innata, la cual se caracteriza por la activacin estereotipada rpida y efectiva de productos
celulares e inflamatorios dirigidos a una amplia variedad de microrganismos, y (2) la
respuesta inmune adaptativa, un conjunto de mecanismos de defensa altamente especficos
linfociticos dirigidos en contra de unos componentes moleculares llamados antgenos pero
que requieren un periodo relativamente ms largo de tiempo para su activacin y
amplificacin. En cualquiera de las relaciones anfitrin-parasito, el xito de los agentes
infecciosos como invasores depende de su habilidad para evadir ambas ramas de la
respuesta inmune; la evasin completa es expresada como el establecimiento de una
infeccin crnica.
Barreras anatmicas y mecanismos fisiolgicos de naturaleza inmune, proveen proteccin
inmediata contra la penetracin de varios agentes exgenos que consisten de piel y
membranas mucosas intactas, sustancias antimicrobianas, acides estomacal, y reflejos
fisiolgicos ej., toser, estornudar, vomitar, o diarrea. Estas barreras estticas y constantes
son seguidas por los elementos inducibles de ambas reacciones inmunes innatas y
adaptativas en respuesta a distintas amenazas exgenas y endgenas al anfitrin.
Este capitulo explorara los elementos y mecanismos de la inmunidad innata en humanos y
describir como estos contribuyen no solo a los aspectos benficos de proteccin
antimicrobiana del anfitrin a las caractersticas de eliminacin de los eventos relacionados
con enfermedades que ocurren durante la infeccin bacteriana. Sera observado que la
mayor parte de la patologa de ciertas enfermedades, tales como la sepsis y el choque
sptico, son activados por exageradas respuestas inmunes innatas. El capitulo describir las
caractersticas generales de la inmunidad innata incluyendo las familias de receptores
envueltos en el reconocimiento de microrganismos, comparaciones de este sistema con la
inmunidad adaptativa, y el desarrollo de la respuesta inmune innata durante la sepsis
bacteriana y sus complicaciones.
Las respuestas inmunes innatas y adaptativas tienen molculas de reconocimiento y
mecanismos para la eliminacin de patgenos diferentes.
La respuesta inmune consiste bsicamente de un conjunto de reacciones integradas
envueltas en la doble funcin de: (1) reconocimiento y (2) eliminacin de una sustancia
ajena. La respuesta inmune innata (del latn, innatus, obtenido al nacer) constituye la
primera lnea de la defensa inducible por la cual varios de los invasores exgenos
potencialmente dainos son rpidamente controlados o eliminados por esta antigua reaccin
filogentica. A diferencia de la respuesta inmune adaptativa, no obstante, la cual representa
un sistema de reconocimiento de receptores antgeno-especficos encontrados
exclusivamente en linfocitos de formas de vida mas elevadas, la respuesta inmune innata
ha evolucionado como un conjunto alterno de molculas detectoras de patgenos
encontradas en una amplia variedad de clulas que aparecieron por primera vez en formas
de vida inferiores, incluso en plantas, y que han sido retenidas en todos los reinos animales,
incluyendo vertebrados elevados. El sello de la inmunidad innata se encuentra en su
inmediata y veloz respuesta que le permite al sistema reaccionar rpidamente durante
infecciones, y a pesar de no mostrar la especificidad y complejidad de la respuesta inmune
adaptativa, expone una flexibilidad y adaptabilidad en contra de la mayora de los intrusos
ajenos, utilizando un grupo de receptores relativamente pequeo. Adems la inmunidad
innata participa activamente y es requerida para la induccin de la inmunidad adaptativa, de
quien sus productos son dirigidos al material ajeno que indujo la respuesta. Aunque le
toma ms tiempo a la respuesta inmune adaptativa ejecutar sus funciones, la duracin de
sus efectos es ms prolongada, soportando incluso a travs de la vida entera del individuo.
Sin embargo, algunas veces ambas respuestas inmunes innatas y/o adaptativas pueden
causar dao al individuo en ciertas entidades clnicas como la sepsis, autoinmunidad, o
alergias y otros estados hipersensibles, las cuales son consecuencias no deseadas de las
respuestas inmunes.
Una de las diferencias fundamentales entre la respuesta inmune innata y adaptativa es la
especificidad ms limitada de la respuesta inmune innata al reconocer componentes
individuales de ciertos agentes infecciosos en contraste a lo visto con la inmunidad
adaptativa. Los objetivos de la respuesta inmune adaptativa son los antgenos, estructuras
muy especificas que inducen inmunidad mediada con clulas o sntesis de anticuerpos al
interactuar con y la activacin de clulas especificas T y B, respectivamente. En contraste,
la respuesta inmune innata es activada por componentes estructurales comunes
encontrados en o dentro de una gran variedad de microrganismos, que generalmente son
llamados pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), patrones moleculares asociados
con patgenos). La segunda diferencia esta relacionada a la diversidad de los receptores
envueltos en el reconocimiento de PAMPs y antgenos; los receptores para la respuesta
innata muestran una relativa baja diversidad y generalmente son llamados pattern-
recognition receptors (PRRs), receptores de reconocimiento de patrones), que consisten en
molculas codificadas de una lnea germinal heredadas que no cambian durante ninguna de
las etapas de desarrollo individual. A diferencia de los receptores para las respuestas
inmunes adaptativas son las T cell receptors (TCR, receptor de clulas T) y las B cell
receptors (BCR, receptor de clulas B), las cuales por lo general son protenas codificadas
somticamente diversificadas a travs de recombinacin y mutacin gentica, generando un
vasto y extenso repertorio de molculas detectoras de antgenos selectivamente encontradas
en linfocitos durante la vida del individuo. La tercera diferencia es el tiempo y fuerza de
ambas respuestas. La respuesta inmune innata ocurre rpidamente en trminos de minutos a
horas y muestra constantemente la misma fuerza, sin importar si es respuesta a la primera
estimulacin o a subsecuentes encuentros con la configuracin extraa, donde la respuesta
inmune adaptativa necesita ms tiempo (tres a diez das) despus del primer contacto con el
antgeno. La respuesta, sin embargo, es mas rpida y fuerte despus de un segundo o tercer
estimulo (uno a dos das), un fenmeno asociado con la memoria inmunolgica y que
caracteriza la segunda respuesta inmune. Finalmente, la distribucin filogentica de estos
dos tipos de respuestas inmunes es diferente: la inmunidad innata consiste de una coleccin
de sistemas de defensa muy primitivos, encontrados en algunas plantas, invertebrados, y
vertebrados, donde la inmunidad adaptativa esta aparentemente restringida principalmente a
vertebrados.
El poder de la respuesta inmune adaptativa esta relacionada a su exquisita especificidad
antignica. Sin embargo, la induccin de esta respuesta es posible solo por su dependencia
de la respuesta innata a travs de una serie de pasos secuenciales la presentacin de
antgenos con la intromisin de molculas co-estimulatorias. La respuesta, procesamiento y
presentacin del antgeno son las consecuencias de la estimulacin de clulas dendrticas y
macrfagas con PAMPs. Estas clulas expresan en su membrana tantas molculas
presentadoras de antgenos como molculas co-estimulatorias (CD40, CD80/CD86)
requeridas para la estimulacin de linfocitos T a travs de su unin con CD40L y CD28,
respectivamente, as complementando la activacin de clulas T. Adems, la activacin del
sistema del Complemento provee C3d, un fragmento de la molcula C3, que juega un rol
principal en la activacin de clulas B. Otra consideracin importante en la relacin entre
las inmunidades innatas y adaptativas es la induccin preferencial de Th1 responsable por
la cell-mediated immunity (CMI, inmunidad mediada por clulas). Las respuestas Th1 son
inducidas por clulas dendrticas o macrfagos cuando son estimuladas por productos
microbianos y producen IL-12. Esta observacin a servido de apoyo al posible uso de
productos microbianos como auxiliares para reducir las respuestas Th2 que predominan en
enfermedades como alergias.
Como ser descrito mas adelante, los receptores, clulas, molculas, y mecanismos
participan en las dos ramas de la reunin de respuestas inmunes e interaccin una con lo
otra en momentos crticos dando una alta capacidad discriminativa de toda la respuesta
inmune para eliminar sustancias ajenas potencialmente dainas incluyendo
microrganismos, alrgenos, parsitos eucarioticos, o sus productos, o incluso algunos
componentes alterados, e.g., clulas transformadas o malignas.
El rol de la inflamacin en la respuesta innata
La respuesta inmune innata constituye la primera respuesta ante una molcula ajena o un
agente infeccioso. Cuando las barreras anatmicas constitutivas y fisiolgicas son
superadas, los prximos encuentros del invasor son en plasma y fluidos de tejidos una
variedad de molculas solubles las cuales su activacin inmediata genera nuevos
componentes antimicrobianos que pueden proveer una defensa nutica. Estas incluyen
molculas de la coagulacin (trombina), fibrinoltica (plasmina), y cascadas de las kininas
(bradicinina), como tambin de la activacin del complemento (anafilatoxinas C3a, C4a, y
C5a, el factor quimiosttico C5a, y el fragmento opsonizador C3b), que son iniciados por la
mannose-binding lectina (camino de lectina, lectina de unin manosa).
Activacin de la respuesta inmune innata resulta en inflamacin
El siguiente componente defensivo de la inmunidad innata ocurre dentro del periodo de una
a cuatro horas y es provisto por la produccin de una familia de molculas sealizadoras
que inician el flujo inflamatorio y la activacin de la respuesta inflamatoria con mayor
participacin de clulas epiteliales, clulas endoteliales, clulas dendrticas, y clulas
cebadas. Esto incluye la regulacin de molculas aditivas en clulas endoteliales de vasos
sanguneos y en varias clulas fagocticas (neutrfilos, monocitos, y eosinfilos) las cuales
no solo llevan a la activacin de estas y otras clulas inflamatorias (clulas cebadas y
basfilos) y al reclutamiento de clulas citotxicos (clulas NK) pero tambin facilita la
migracin de algunas de estas clulas de la sangre a los tejidos. La activacin de estas
clulas por fagocitosis, por ejemplo, lleva a la secrecin rpida de mediadores solubles,
principalmente citoquinas, quemoquinas, metabolitos de oxigeno and nitrgeno citotxicos
y pptidos antimicrobianos. Usualmente, la respuesta inmune innata es adecuada para
eliminar los invasores ajenos, dejando solo aquellos agentes cuyas propiedades patognicas
intrnsecas evitan la respuesta inmune permitindoles progresar en el proceso infeccioso.
Dentro de un relativo corto tiempo (~96 horas), la respuesta inmune adaptativa seguir, con
la activacin de clulas efectoras antgeno especifico y clulas de memoria que pueden
responder mas rpido ante encuentros subsecuentes con la misma sustancia ajena o
relativamente cercanas.
Aunque la reaccin a un agente ajeno por la respuesta inmune innata usualmente progresa
en una respuesta inmune adaptativa, la inmunidad innata puede y generalmente resulta en
esta etapa en la eliminacin de patgenos sin la activacin de inmunidad adaptativa.
Activacin del complemento incrementa la inflamacin y destruccin de patgenos
El complemento es un complejo sistema molecular que consiste de aproximadamente
cuarenta factores y componentes (glicoprotenas y protenas) presentes en plasma o como
receptores en la superficie de varias clulas de los sistemas inmunes innatos y adaptativos.
Funciona como un sistema de amplificacin biolgico para incrementar diversas funciones
del sistema inmune envuelto en el control de la inflamacin, activacin de fagocitos, y el
ataque ltico de clulas blanco. Los componentes solubles son presentados en un estado
inactivo dentro de la sangre y fluidos intersticiales y su activacin ocurre como una serie de
reacciones secuenciales conocidas como la cascada del complemento. Existen tres
diferentes caminos de la activacin de la cascada del complemento los cuales se renen en
un ltimo camino comn: (1) el camino alternativo inducido por componentes moleculares
presentes en bacterias y hongos; (2) el camino de la lectina, el cual es activado por ciertos
carbohidratos, ej., manosa, en superficies de microrganismos; y (3) el camino clsico, el
cual es iniciado por complejos solubles o uniones patgenas antgeno-anticuerpo. El ultimo
camino comn del sistema del sistema del complemento activado es la formacin de una
estructura a membrane attack complex (MAC, complejo de ataque a la membrana), que
lleva a la perforacin de membranas celulares y al trastorno osmtico de clulas. Y a parte,
pero no menos importante, son los componentes surcados enzimticamente (i.e., sub-
productos de la cascada) liberados a travs del proceso. Entonces, estos, se vuelven
biolgicamente activos siguiendo su interaccin con clulas y tejidos a travs de receptores
asociados son clulas.
El complemento promueve la respuesta inflamatoria, elimina patgenos a travs de la
opsonizacin y lisis, e incrementa la respuesta inmune adaptativa. Consecuentemente,
deficiencias en elementos del complemento son conocidas para ambos pacientes
predispuestos a infeccin pero tambin pueden contribuir a la patognesis de la sepsis y
enfermedades mediadas por complejos inmunes, como el Lupus Eritematoso Sistmico
(SLE).
El sistema inmune innato reconoce PAMPs
El jefe entre las molculas de identidad en microrganismos son los PAMPs, los cuales son
reconocidos por los PRRs en clulas de los sistemas innato y adaptativo. Esta seccin dar
una descripcin ms detallada de las propiedades y funciones de estas importantes
molculas sensoras de extranjeros y su rol la inmunidad innata.
Los PAMPs son estructuras moleculares muy conservadas localizadas en microbios sin
mayor variacin en su composicin. Usualmente estas estructuras son esenciales para la
supervivencia de los microrganismos y deben mantenerse constantes o el microbio morir.
Los PAMPs representan motivos moleculares compartidos por grandes grupos de
microrganismos pero ausentes en el anfitrin. Cuando un potencial agente infeccioso
enfrenta al anfitrin, estos componentes son responsables de la activacin de la respuesta
inmune innata. El termino PAMP fue utilizado por el Dr. Charles A. Janeway Jr.; sin
embargo, estas estructuras no son exclusivas de microrganismos patognicos tambin son
compartidas por microrganismos comensales; en este caso se sugiri el termino microbe-
associated molecular pattern (MAMP). Es incierto porque PAMPS encontrados en
microrganismos comensales fallan en provocar una respuesta inmune, mientras que los
mismos motivos contenidos en microbios mas elusivos no. Una posible explicacin podra
estar relacionada a la capacidad de estos microrganismos patognicos de segregar enzimas
que trastornan las barreras constitutivas naturales y permiten la penetracin mas profunda
dentro de los tejidos mucosos donde sus PAMPs ganan acceso directo a sus PRRs
correspondientes en contraste con los comensales donde esta penetracin no ocurre.
Adems, es esencial enfatizar que factores virulentos y PAMPs no son necesariamente los
mismos. Los factores de virulencia constituyen un diverso grupo de molculas microbianas
importantes para la supervivencia del agente dentro de su anfitrin, por esto frecuentemente
hay mutaciones en los genes que codifican estos factores. Por otro lado, PAMPs evolucion
para realizar funciones fisiolgicas esenciales en microrganismos y existe como estructura
conservada. Frecuentemente un microrganismo puede presentar diversos PAMPs
simultneamente, permitindole obtener una robusta respuesta resultando en fagocitosis y/o
en la activacin de caminos inflamatorios. Interesante y paradjicamente, algunos
componentes propios del anfitrin expuestos despus de un dao al tejido, o necrosis
celular, o fisiolgicamente inducidos por estrs o trauma, tales como el heat shock proteins
(HSP, protenas de choque trmino), pueden ser reconocidas como PAMPs por los
receptores del sistema inmune innato. Algunas veces son llamados danger-associated
molecular patterns (DAMPs, patrones moleculares peligro-asociados).
La estructura molecular de PAMPs es muy variable e incluye protenas, polisacridos,
glycolipidos, expresados en la superficie de virus y microrganismos. Tambin pueden ser
liberados y reconocidos en forma soluble o existir como restos intracelulares como el caso
de cidos nucleicos. Por ejemplo, RNA viral simple o doble, secuencias de DNA
bacterianas no metiladas ricas en CpG, e incluso algunos componentes sintticos han sido
identificados como PAMPs.
Los PAMPs ms conocidos incluyen lipopolisacaridos (LPS) y cido lipoteicoico (LTA),
molculas compuestas por carbohidratos y lpidos que son componentes importantes de la
pared celular de bacterias gram negativas y positivas, respectivamente, y las cuales no estn
presentes en clulas eucariticas. Ambas molculas producen los efectos eliminadores
atribuibles a infecciones causadas por estas bacterias. Como ser descrito mas adelante,
LPS y LTA son reconocidos por receptores celulares TLR4 y TLR2, respectivamente, con
estimulacin subsecuente de la respuesta inmune innata.
Los PRRs promueven la fagocitosis y la produccin de mediadores inflamatorios
Las contrapartes de PAMPs en el anfitrin son los receptores conocidos como PRRs que
pueden ser encontrados como molculas solubles en diversos cuerpos lquidos como
sensores de membrana asociada manifestadas intracelularmente o en superficies celulares.
En contraste a las millones de molculas receptoras BCR y TCR necesarios para el despeje
de la gran diversidad de agentes infecciosos por el sistema inmune adaptativo, solo unos
cientos de PRRs son requeridos para lograr el mismo objetivo por el sistema inmune innato.
PRRs solubles -ej., C-reactive protein (CRP, protena C reactiva) o mannose-binding
protein (MBP, protena de unin a manosa)- participan principalmente como opsoninas
(facilitando la fagocitosis) y como activadores de una variedad de enzimas encontradas en
plasma. La interaccin de PRRs con sus PAMPs inician un conjunto de eventos celulares
en cascada resultando en la activacin celular a travs de la produccin de varias
molculas, ej., citosinas, que directa o indirectamente participan en la eliminacin de
agentes invasores. Algunos receptores de membrana especficos del sistema inmune innato
participan en la fagocitosis, ej., miembros de la familia scavenger receptor (SR, receptores
carroeros). Estos tambin participan en la eliminacin de clulas propias que han sido
matadas por apoptosis y son llamados cuerpos apoptoticos.
El inters en la inmunidad innata empez justo despus del descubrimiento de los Toll-like
receptors (TLR, receptores de tipo Toll), una importante familia de molculas superficiales
en la clula capaces de reconocer varios PAMPs y por lo tanto envueltos en la inmunidad y
en distintas enfermedades. Toll fue inicialmente descubierto en Drosophila melanogaster
como una molcula importante para el desarrollo embrinario de sus larvas. Despus, fue
evidente que las molculas Toll eran tambin importantes para las defensas anti hongos en
estos insectos. Anlisis bioinformticos identificaron receptores equivalentes a los Toll, ej.,
receptores de tipo Toll, son molculas conservadas envueltas en respuestas antimicrobianas
presentes en muchas otras especies biolgicas, incluyendo mamferos.
En el humano, hay diez TLRs conocidos, los cuales son protenas asociadas a membrana
con una estructura caracterstica formada por repeticiones ricas en leucina extracelulares
(LRRs) con colas intracitoplsmicas o dominios envueltos en la sealizacin, semejante a
los dominios intracelulares del receptor de interleucina 1 (IL1) de ah que se le llame
dominio relacionado Toll-IL-1 (TIR) algunos de los TLRs estn ubicados en la superficie
celular mientras otros tienen una ubicacin intracelular. La mayora de TLRs forman
heterodmeros. El enganchamiento de un TLR por su ligando activa caminos sealizadores
intracelulares usando el adaptador molecular MyD88 y rio abajo, distintos quinasas; estos
caminos terminan con la activacin de protenas quinasas activadas por estrs , el factor
nuclear kB (NF-kB), y la transcripcin de distintos genes de inflamacin (TNF-, IL-1, IL-
6, IL-8, etc.). Una mayor participacin de TLRs ocurre al disparar respuestas innatas e
incrementando la inmunidad adaptativa; sin embargo, tambin estn envueltas en la
patognesis de enfermedades autoinmunes, inflamatorias crnicas, e infecciosas. Parece
posible que la mayora de enfermedades inflamatorias y mediadas inmunes tendrn un
componente TLR identificado en algn nivel en el futuro.
El TLR4 es mostrado predominantemente en clulas mieloides, ej., monocitos/macrfagos,
neutrfilos, y clulas dendrticas, y reconoce LPS de bacterias gram negativas con al menos
otras dos molculas, CD14 y MD-2, que participan en el complejo de sealizacin-
reconocimiento inducido por LPS. Adems del reconocimiento de LPS, TLR4 tambin
puede reconocer algunas protenas de estrs en el anfitrin tales como protenas de choque
trmico (HSP) (ej., hsp60 y hsp70 en el humano). En algunos casos, la asociacin de dos
TLRs constituye el complejo de reconocimiento activo; ej., lipopeptidos triacilados
bacterianos son reconocidos por complejos TLR1-TLR2 y lipopeptidos diacilatados por
dmeros TLR2-TLR6. TLR2 tambin es capaz de reconocer peptidoglicanos de pared
celular de gram positivas, lipoarabinomannanas de micobacterias (LAM), y otros
productos tales como LPS atpico de Porphyromonas gingivalis, el cual causa
enfermedades periodontales. Mutaciones en el TLR2 tambin han sido correlacionadas con
susceptibilidad a lepra lepromatosa y septicemia estafiloccica. TLR5 reconoce flagelina, el
principal componente de flagelos bacterianos en bacterias como la salmonella. Aunque el
ligando para TLR10, presente principalmente en clulas B, todava no ha sido identificado,
el ligando para TLR11 resulto ser profilina, una protena de unin actina asociada con
citoesqueleto celular.
Por el contrario, otros TLRs son conocidos por estar ubicados dentro de endosomas
intracelulares y son capaces de reconocer cidos nucleicos virales (RNA doble por TLR3,
RNA simple por TLR7 y TLR8) o CpG no metilado bacteriano, ej., por TLR9. En cada
caso, tanto interferones de tipo I (IFN-, -, y ), como citoquinas pro-inflamatorias o
defensinas, son inducidos en el momento de su contacto con sus receptores especficos.
Los TLRs reconocen PAMPs exgenos y endgenos y activan las respuestas inmune
innatas. Los TLRs son protenas transmembrana con un dominio extracelular formado por
repeticiones ricas en leucina, y un dominio intracelular con una estructura similar al
receptor IL-1, Despus de estimulacin por el ligando, los TLRs son dimerizados y el
dominio TIR intracelular se une a protenas de respuesta primaria de diferenciacin
mieloide 88 (MyD88), una protena adaptadora citoplsmica con dos sitios de
reconocimiento, uno para TIR y el otro para la enzima citoplsmica IL-1R-quinasa asociada
(IRAK, IL-1R). Las quinasas activan otras protenas al unir un grupo fosfato a ellas. Una
vez reclutada, IRAK sufre una activacin ms por auto fosforilacin, y se une al Factor 6
asociado al receptor TNF (TRAF-6) el complejo IRAK-1/TRAF-6 se disocia de la
membrana y se asocia con otro complejo formado por TGF--quinasa activada-1 (TAK-1)
y protenas de uninTAK-1- (TABs). Despus de la activacin, TAK-1 fosforila a ambos el
inhibidor de la NF-
una reaccin cascada que culmina con la activacin de los factores de transcripcin NF-kB
y c-Jun N-quinasa terminal (JNK), respectivamente. En el citoplasma, NF-kB es retirado
por su protena inhibitoria especfica (IkB). IKK fosforila IkB y es liberado del NF-kB.
Entonces, el NF-kB libre es finalmente translocado al ncleo de la clula, permitiendo la
unin a las regiones promotoras de genes por citoquinas, sintetasa inducible de oxido
ntrico, y molculas co-estimultarorias de la respuesta adaptiva.
Aunque el propsito de este capitulo no es hacer una revisin exhaustiva de las diferentes
familias de PRRs que participan en la inmunidad innata, algunos receptores importantes
son descritos a continuacin.
Molculas de adhesin intercelular 3(ICAM-3) especficas de clulas dendrticas agarrando
CD209 no-integrina (DC-SIGN) es otro PRR de superficie celular que pertenece a la
familia de receptores lectina C y se presenta en las clulas dendrticas (DCs). Esta molcula
participa en la interaccin entre DCs y clulas T, y tambin en la migracin de DC, pero es
ms importante su capacidad para reconocer PAMPs de diferentes virus y microrganismos,
como HIV, virus dengue, micobacteria, o levadura. La unin DC-SIGN puede, de hecho,
promover la fagocitosis de microrganismos o paradjicamente facilita la entrada del HIV a
clulas T; sin embargo, media tanto la maduracin fagosomica como la produccin de
oxido ntrico y metabolitos de oxigeno. No obstante, el rol de la DC-SIGN y otras
molculas de la familia lectina C (ej., dectina-1) no esta bien entendida en la inmunidad
innata, pero se cree que estas podran jugar un rol en la interaccin entre la inmunidad
innata y adaptiva por su participacin en la relacin entre DC y clulas T.
Recientemente se ha descubierto que los PRRs intracelulares (citoplsmicos) tienen
propiedades benficas y perjudiciales. Pueden funcionar como mediadores importantes para
la limpieza de patgenos intracitoplsmicos, pero tambin pueden contribuir a la
patognesis de desordenes autoinmunes e inflamatorios. PRRs citoplsmicos pueden
agruparse en tres familias: protenas inducibles por IFN, caspasa dominio regulador
(CARD) helicasas, y dominio de oligomerizacin de unin a nucletidos (NOD)-like
receptores (NLRs).
La ms conocida de estas molculas perteneciente a la familia de protenas inducibles por
IFN es el interfern inducible doubl-stranded-RNA-dependent protein kinase (PKR),
donde el gene I inducible por acido retinoico (RIG-I) es el tpico ejemplo de un CARD
helicasa. Ambos tipos de molculas reconocen cidos nucleicos virales, y hay evidencia
sugiriendo su participacin en el control homeosttico de reacciones inflamatorias en
enfermedades tales como asma o enfermedad inflamatoria del intestino.
El NLR- y el PYD- (Dominio pirino) que contienen familias de receptores de PRRs
intracelulares en vertebrados son similares a las molculas encontradas en plantas, las
cuales otorgan resistencia a infecciones microbianas. Entre las molculas de NLR, la
protena NOD1 media el reconocimiento de un peptidoglicano principalmente derivado de
la bacteria gram negativa donde el NOD2 reconoce el pptido muramil di pptido
bacteriano. Junto con la caspasa-1, las molculas NLR tambin participan en la
organizacin de inflamosomas, grandes complejos de protenas (700 kDa) que controlan la
produccin de citoquinas pros inflamatorias IL-I, IL-18, e IL-33. NALP1, NALP2,
NALP3 e IPAF son miembros de la familia NLR encontrados en inflamasomas. Estos
complejos de protenas citoslicas pueden activarse como respuesta ante productos
microbianos; ej., NALP1 reconoce la toxina letal ntrax, el inflamasoma IPAF es activado
por la flagelina bacteriana, y el inflamasoma NALP3 es activado no solo por diversos
componentes microbianos, tambin por varias seales moleculares del anfitrin asociadas
al peligro, ej., molculas de estrs tales como el rol patognico del cido rico en el
desarrollo de sntomas de unin en gota o silica en la patognesis de silicosis y tal vez
enfermedades autoinmunes .
Evidencia que los PRRs intracelulares son posiblemente reguladores crticos de la respuesta
inmune, ej., inflamacin, y respuestas del anfitrin a patgenos es provista por las
conocidas uniones entre diversos genes que controlan tanto la sntesis de molculas PRR
intracelulares, como a aquellas que contribuyen al incremento de susceptibilidad a auto
inflamacin y desordenes de inmunodeficiencia. Algunos ejemplos de estas uniones
incluyen el sndrome de inmunodeficiencia severa de linfocitos desnudos , una
subpoblacin de pacientes con la enfermedad de Crohn, algunos sndromes auto
inflamatorios clnicos (ej., sndrome familiar de frio auto inflamatorio, sndrome crnico
infantil neurolgico cutneo y articular), enfermedad inflamatoria multisistmica del
neonato y el sndrome Muckle-Wells. Estos descubrimientos apoyan el concepto que PRRs
citoplsmicos constituyen sensores intracelulares de productos autlogos y bacterianos, y
que alteraciones mutacionales de sus genes pueden llevar a receptores inefectivos y,
consecuentemente, a respuestas inflamatorias desreguladas.
En sntesis, distintas familias de receptores de la inmunidad innata sirven para identificar
varios microrganismos a travs de sus PAMPs, en forma soluble, en membranas o incluso
intracelular, iniciando inmediatamente respuestas efectoras y cooperando en la induccin
de respuestas adaptivas; esto garantiza una eficiente respuesta primaria capaz de hacer
frente a los microrganismos invasores, limitando su carga, invasividad, o eliminndolos.
Elementos de la inmunidad innata
Una variedad de leucocitos participan en la inmunidad innata produciendo
mediadores inflamatorios
Cuando la respuesta inmune innata es activada, una gran variedad de clulas del sistema
inmune y de otros tejidos participan en la respuesta del cuerpo a la lesin, la cual se conoce
como respuesta inflamatoria. Estas incluyen clulas epiteliales y endoteliales, neutrfilos,
fagocitos mononucleares, clulas dendrticas, mastocitos, clulas NK, y otras clulas las
cuales llevan a cabo sus efectos inflamatorios a travs de la produccin de sustancias
conocidas como mediadoras y por lo tanto son llamadas clulas pros inflamatorias.
Inflamacin es el termino colectivo para las consecuencias en el tejido, celular y molecular
de dichas respuestas.
Mediadores solubles controlan la respuesta inmune innata
Como se describi anteriormente, las clulas producen varias molculas solubles,
colectivamente conocidas como mediadores, las cuales controlan la activacin, direccin,
magnitud, y duracin de las respuestas innatas e inflamatorias. Los Mediadores pueden ser
pre formados y acumulados en grnulos de almacenamiento en las clulas, donde otros, son
sintetizados de novo o derivados de precursores solubles inactivos normalmente
encontrados en plasma. Cuando la eliminacin o neutralizacin del estimulo inductivo
ocurre, el resultado de la respuesta es el proceso curativo. La inflamacin crnica resulta de
la falla para controlar la produccin de mediadores por las clulas del sistema inmune
innato, as la produccin descontrolada de molculas pro inflamatorias es responsable del
tejido daado en el anfitrin.
El desarrollo de reacciones inflamatorias es mediado por sistemas de enzimas plasmticas
(vas del complemento, coagulacin, fibrinlisis y de las kininas), por mediadores
vasoactivos liberados por mastocitos, basfilos y plaquetas (histamina) por mediadores
lipdicos (prostaglandinas [PG], leucotrienos [LTs], y factor activador de plaquetas [PAF])
y de la misma manera por pptidos (citoquinas y quimio quinas) liberados de diferentes
clulas. Al comienzo de la reaccin inflamatoria iniciada por un microbio, bradicinina
plasmtica, histamina y proteasas liberadas por mastocitos en los tejidos son los principales
mediadores producidos. Posteriormente, anafilatoxinas del sistema de complemento
derivado y productos celulares tales como quimio quinas, citoquinas, PGs, LTs, y PAF, son
responsables por la acumulacin y/o activacin de clulas epiteliales, endoteliales,
neutrfilos, macrfagos, y otros leucocitos. Cuando los leucocitos llegan al sitio de la
lesin, liberan otros mediadores como intermediarios reactivos de oxigeno (ROIs), oxido
ntrico (NO) y enzimas proteolticas, las cuales participan en la desactivacin y eliminacin
de agentes infecciosos invasores, donde las citoquinas y quimo quinas son activas al
controlar el reclutamiento y activacin de clulas y en la reconstruccin del tejido daado.
Otras clulas participantes, tales como linfocitos, clulas dendrticas, y clulas NK, liberan
principalmente citoquinas y quimio quinas.
Citosinas y quimosinas son molculas de comunicacin solubles clula-clula
Las citosinas son un grupo heterogneo de pptidos derivados de clulas con bajo peso
molecular (8-45 kDa) que funcionan como mensajeros clula-clula que ejercen sus efectos
al unirse a receptores de alta afinidad en superficies celulares. Las citosinas comprenden las
interleucinas (ILs), los interferones (IFN), factores de crecimiento (GFs), factores de
estimulacin de colonias (CSFs), y quimosinas, una familia de pequeas citosinas
polipeptdicas que funcionan como quimio atrayentes para clulas migratorias.
Virtualmente todas las clulas del cuerpo responden a una amplia variedad de citosinas
debido a la alta complejidad de la red de citosinas la cual no solo influencia su propia
expresin (regulacin propia) sino tambin su produccin y actividad en otras citosinas
regulatorias. Estas respuestas son evidentes en diferentes niveles de organizacin, variando
de clulas individuales al nivel del organismo completo y dependen del tiempo,
concentracin de citosinas y distribucin de sus receptores. Las citosinas individuales son
pleiotropicas en sus funciones ej., actan en mltiples objetivos celulares, y redundantes,
esto quiere decir que hay diferentes molculas produciendo efectos similares. Este
pleiotropismo y redundancia en la red de citosinas garantiza su desempeo completo y
eficiente, porque incluso bajo condiciones patolgicas, si hay una citosina faltante o
deficiente, otras pueden substituirla o compensar sus deficiencias. Otra caracterstica
notable de las citosinas es su sinergia, de modo que los efectos observados con una sola
citosina son fuertemente incrementados cuando dos o ms son producidos
simultneamente. La respuesta a citosinas puede ser autocrina cuando sus efectos ocurren
en la misma clula produciendo la citosina, paracrina si influencia a otra clula cercana, y
endocrina cuando sus acciones son sistmicas y en lugares distales a su produccin.
Funcionalmente, las citosinas no solo son mediadoras de ambas respuestas innatas y
adaptativas sino tambin participan en la regulacin de otras funciones corporales, tales
como temperatura, apetito, y patrones de sueo.
Existen dos grupos principales de citosinas con respecto a su rol en la inflamacin: (1)
citosinas pro inflamatorias y (2) citosinas anti inflamatorias. Las pro inflamatorias llevan
acabo diversas actividades como activacin celular, regulacin de la sntesis de otras
citosinas, incremento de la quimiotaxis de clulas inflamatorias, estimulacin de
leucopoyesis, sntesis de protenas de fase aguda, y la induccin de fiebre y otras
manifestaciones sistmicas. Las citosinas pro inflamatorias de mayor participacin en la
inmunidad innata incluyen factor de necrosis tumoral-alpha (TNF-), varias interleucinas
(IL-1, IL-6, IL-8 e IL-33), e interfern tipo I (IFN- y IFN-) y tipo III (IFN-). TNF-
constituye la citosina ms importante en la inflamacin, e IL-6 en una menor medida, ya
que varios de los principales cambios fisiolgicos observados en modelos experimentales
de sepsis han mostrado estar asociados con estas citosinas. Contrariamente, las citosinas
anti inflamatorias controlan la magnitud del proceso inflamatorio al contrarrestar diferentes
aspectos de este proceso. Esta categora incluye IL-10, factor de crecimiento transformante-
beta (TGF-), y el antagonista del receptor de IL-1 receptor (IL-1ra). Adems a su
clasificacin como pro y anti inflamatorias, algunas citosinas pueden jugar diferentes roles
dependiendo de su medio ambiente, ej., IL-6, IL-10 e IFN- , mostrando una u otra
propiedad dependiendo del sitio de su sntesis o la magnitud de su respuesta.
Mediadores inflamatorios atraen leucocitos al sitio de infeccin
Algunas clulas pro inflamatorias, ej., clulas epiteliales y endoteliales, estn fijas a
estructuras de rganos y se mantienen in situ despus de la activacin, mientras otras, como
los leucocitos circulantes, migran de la sangre a los tejidos en respuesta al estimulo de
activacin provocado por sustancias del mediador. El movimiento dirigido y el influjo
celular en tejidos de leucocitos, referido como quimiotaxis, es mediado por un grupo de
protenas y pptidos que son usados por el anfitrin como compuestos de sealizacin.
Estos incluyen la participacin de quimosinas y C5a (un componente de complemento) y
ocurre atraves de interacciones entre molculas de adhesin de la superficie celular en
leucocitos y clulas endoteliales.
Los eventos moleculares y celulares asociados con la respuesta inflamatoria
Los eventos moleculares y celulares asociados con la respuesta inflamatoria comprenden un
conjunto de sucesos entre clulas inflamatorias y endotelio vascular mediados por un grupo
altamente especializado de molculas de adhesin que incluyen selectinas, molculas de la
superfamilia de inmunoglobulinas e integrinas.
El contacto inicial es realizado por molculas de la familia selectina (selectinas L-, E-, y P)
y sus ligandos de glicoprotena; estas molculas llevan al flojo inicio y adherencia
transitoria de la clula inflamatoria al endotelio vascular. En fases posteriores, la sper
familia de molculas Ig e integrinas juegan un rol principal y son asociados con adhesin
firme, locomocin, y migracin trans endotelial de clulas inflamatorias. Estos eventos son
mediados por integrinas (leukocyte function-associate antigens [LFA-1 y -3]; very late
antigens [VLA-1 a -6]) y sus ligandos de la sper familia inmunoglobulina (intecellular
adhesin molecules [ICAM-1, -2, -3], vascular cell adhesin molecules [VCAM-1 a -4], y
otros. Otros mediadores, principalmente citosinas, median la activacin celular local, y
otras molculas pueden participar activamente en la amplificacin y permanencia de la
respuesta celular. Entre estos mediadores, los ms importantes son enzimas proteolticas,
pptidos activos (las anafilatoxinas C3a, C4a, C5a kininas), histamina, biolipidos
(prostaglandinas, leucotrienos y factor de activacin de plaquetas), ROIs y NO. Son
liberados por la activacin del complemento encontrado en el plasma, degranulacin de
mastocitos, secrecin por la estimulacin de otras clulas inflamatorias, o derivados de
clulas endoteliales daadas en vasos sanguneos del sitio de inflamacin. Todas las clulas
participantes tienen PRRs y receptores para fragmentos Fc de inmunoglobulinas y para
componentes de complemento.
Las clulas epiteliales proveen la primera lnea de defensa contra patgenos
Las clulas epiteliales son encontradas en la superficie externa del cuerpo, principalmente
en la piel, en la superficie conjuntival de los ojos, en la superficie interna de los tractos
digestivo, respiratorio, reproductivo y urinario, y en los ductos de varias glndulas; y
proveen la primera barrera anatmica a la penetracin de sustancias inimicicias al anfitrin.
Las superficies epiteliales no solo constituyen la primera barrera anatmica contra agentes
infecciosos, sino tambin participan en la respuesta inmune innata atraves de la generacin
de productos que inician la inflamacin. Estas clulas son unidas y mantenidas juntas por
elementos de unin en las membranas vaso laterales que proveen una barrera protectora al
paso de sustancias del ambiente externo al interior medio de la clula. En la piel, el epitelio
esta compuesto por varias capas de clulas con clulas muertas en la capa ms expuesta. En
membranas mucosas, algunas de las clulas epiteliales tienen cilios, la cual a travs de su
accin ondulante facilita la eliminacin de partculas extranjeras, incluyendo agentes
infecciosos. Las clulas epiteliales no son simplemente barreras fsicas, sino tambin
juegan un rol primordial en la defensa local del anfitrin sintetizando una gran variedad de
molculas anti microbios. Estas incluyen pptidos anti microbios, ej., defensinas y
catelicidinas con actividad quimiotctica adicional para fagocitos, mucus y enzimas que
matan o limitan el esparcimiento de la mayora de invasores y de igual manera a
quimosinas y citosinas que reclutan o activan clulas fagocticas. Los pptidos anti
microbianos actan interrumpiendo la integridad de las membranas microbianas a travs de
su red cargada positivamente y su habilidad para doblarse en estructuras amfipaticas (ej.,
relativas a molculas que son hidrofbicas en un extremo e hidroflicas en el otro). El
reconocimiento del importante rol de las sustancias inflamatorias producidas por clulas
epiteliales y endoteliales se esta volviendo evidente en la patognesis del asma.
La capa mucosa sobre el epitelio mucoso esta compuesta de mucinas asociadas con otras
protenas y lpidos que forman un gel continuo en el cual un fluido rico en bicarbonato es
secretado, manteniendo un pH neutral en la superficie epitelial. Las mucinas son
sintetizadas y secretadas por clulas caliciformes locales y son compuestas por subunidades
de protenas de la columna vertebral a las cuales una gran cantidad de cadenas laterales de
carbohidratos estn unidas. Representa componentes activos de la respuesta inmune local
en superficies mucosas debido a su habilidad para fijar bacterias comensales e interactuar
con otros componentes del sistema inmune mucoso, ej., IgA.
El endotelio vascular produce mediadores inflamatorios que incrementan el
reclutamiento de leucocitos
El endotelio vascular es un dinmico rgano metablico que juega un rol principal en la
homeostasis. El endotelio regula el flujo y distribucin de sustancias nutricionales de la
sangre a los tejidos atraves de la produccin de molculas homeostticas, inflamatorias y
vasoactivas, que tambin son generadas por las mismas clulas sanguneas. El endotelio
representa la interface entre sangre y tejidos corporales y es expuesto a agentes
infecciosos, clulas malignas, o mediadores inflamatorios. Al activarse, las clulas
endoteliales regulan las molculas de adhesin y producen oxido ntrico, citosinas,
quimosinas, y otros mediadores inflamatorios, incrementando el reclutamiento y activacin
de leucocitos circulantes a sitios de infeccin intra vascular. La migracin de leucocitos es
controlada por estas molculas de adhesin que son expresadas principalmente en la
superficie endotelial de vnulas. Las vnulas endoteliales altas (HEVs) encontrados en la
paracortesa de los ganglios linfticos son estructuras clave responsables de la recirculacin
de linfocitos de la sangre al ganglio. Los linfocitos que entran al ganglio linftico desde la
circulacin pasan atraves de estructuras nicas y altamente especializadas.
La fagocitosis en el mayor mecanismo celular para la eliminacin de patgenos
El termino fagocitosis se refiere a la endocitosis de partculas largas, incluyendo agentes
infecciosos, principalmente bacterias, hongos, y protozoarios, desempeada por clulas
fagocticas que representan un grupo distintivo de clulas migratorias especializadas
derivadas de las clulas madre CD34+. Las clulas fagocticas son compuestas por dos
grandes grupos: los neutrfilos y macrfagos. Ambos son atrados a los sitios de lesin o
tejidos infectados por (1) quimosinas secretadas por estas clulas afectadas o por (2)
quimioatrayentes generados de precursores de plasma solubles, ej., complemento C5a.
Los neutrfilos son los leucocitos predominantes asesinos de patgenos
Neutrfilos, tambin conocidos como leucocitos polimorfonucleares (PMNs), son las
clulas blancas ms abundantes en la sangre. Siguiendo un estimulo inflamatorio agudo,
estas clulas son las primeras en migrar de la sangre a los tejidos perifricos hacia el sitio
de inflamacin, donde son retirados, acumulados, y activados en la microvasculatura.
Neutrfilos activados pueden eliminar materiales extranjeros y microrganismos invasores
con diversos mecanismos. El primero es la fagocitosis, engullendo y destruyendo partculas
inertes y microrganismos usando una combinacin de procesos oxidativos y no oxidativos.
Un segundo mecanismo es llevado acabo por pptidos anti microbianos (defensinas y
catelicidinas, como se describi anteriormente. Un tercer mecanismo de defensa utiliza
trampas extracelular neutroflicas (NETs), una red de fibras compuestas por DNA,
histonas y productos de grnulos producidos por estmulos inflamatorios o fagocitosis de
agentes infecciosos. Estas NETs tienen el riesgo potencial de provocar dao local cuando
son liberadas de manera no controlada, llevando a lesiones y disfunciones de tejidos y
rganos. Varios patgenos microbianos evolucionaron para evitar el ataque de los
neutrfilos atraves de diferentes mecanismos de defensa tales como: (1) suprimiendo la
respuesta inmune, (2) interfiriendo con su reconocimiento, (3) inhibiendo la fagocitosis, (4)
sobreviviendo intracelularmente, (5) induciendo la muerte del neutrfilo, y (6) evadiendo
las NETs.
Fagocitos mononucleares producen citosinas y quimosinas inflamatorias principales
Los fagocitos mononucleares (monocitos y macrfagos) son esenciales para el desarrollo de
la inflamacin y junto a los neutrfilos son las clulas fagocticas involucradas en la
eliminacin de partculas inertes y agentes microbianos. Los monocitos son clulas
derivadas de la medula sea y son liberadas constantemente en la sangre. Cuando estas
clulas son reclutadas por molculas quimiotcticas y abandonan la circulacin, se vuelven
activas y se diferencian en macrfagos. Otros nombres se han aplicado a los macrfagos en
los tejidos como clulas de Kupffer en el hgado, histiocitos en tejidos, clulas mesangiales
en los riones, osteoclastos y condroclastos en huesos y cartlagos, macrfagos alveolares
en los pulmones, y clulas microgliales en el cerebro. A diferencia de los neutrfilos, los
cuales son clulas en etapa final no replicantes continuamente remplazadas de la medula
sea, los fagocitos mononucleares pueden proliferar in situ y son de larga vida (ej., meses a
aos). Los macrfagos tienen un nmero importante de funciones en la defensa del cuerpo
tales como (1) captura por fagocitos y asesinato intracelular de microrganismos, clulas
infectadas y clulas de tumores atraves del reconocimiento PAMP: (2) bsqueda de clulas
desgastadas, cuerpos apoptoticos y otras debrisas potencialmente dainas para los tejidos;
(3) procesamiento y presentacin de antgenos para el reconocimiento por clulas T,
expresamiento de molculas co estimulatorias, principalmente durante respuestas inmunes
adaptativas secundarias ; y (4) liberacin de citosinas y quimosinas que juegan un rol
principal en las respuestas inmunes innatas. Las principales citosinas producidas por
macrfagos son TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 (una quimosina CXCL), e IL-33 , todas
involucradas en respuestas locales y sistmicas dependiendo de la magnitud del estimulo
para su produccin, mientras los interferones tipo I (IFN- y ) y tipo III (IFN-) inducen
otras clulas infectadas por virus para detener la proliferacin viral, activan clulas NK, o
incrementan la expresin de molculas MHC-I en superficies celulares. Algunos efectos
sistmicos importantes de citosinas producidos por macrfagos son fiebre inducida por IL-
1, desgasto causado por TNF-, produccin de protenas de fase aguda por el hgado
inducido por IL-6, y un incremento en la maduracin y liberacin de neutrfilos de la
medula sea por IL-3. Aunque la fagocitosis y la produccin de citosinas/quimosinas son
las dos funciones efectoras primordiales de los macrfagos en la respuesta inmune innata,
estas clulas tambin tienen un papel en la respuesta inmune adaptativa como clulas
presentadoras de antgenos y como objetivos de los componentes efectores de las respuestas
celulares y humorales adaptivas, siendo activadas por citosinas derivadas de clulas T y
anticuerpos. La capacidad de los macrfagos para matar microrganismos patognicos
tambin puede ser superada por microbios que son capaces de sobrevivir dentro de clulas,
estableciendo una infeccin intracelular, tales como Salmonella sp, Mycobacterium
tuberculosis, Cryptococus neoformans, o Toxoplasma gondii. La activacin de macrfagos
por productos solubles, ej., IFN-, de la rama de clulas T de la inmunidad adaptativa, es el
mximo mecanismo de defensa capaz de terminar la infeccin intracelular.
Clulas dendrticas producen citosinas inflamatorias e inician la inmunidad adaptiva
presentando antgenos a clulas T
Las clulas dendrticas (DCs) son un grupo migratorio de clulas que estn especializadas
en probar los sitios de entrada de agentes infecciosos. Las clulas dendrticas no son solo
elementos importantes del sistema inmune innato sino tambin constituyen las ms
eficientes clulas presentadoras de antgenos para la activacin de clulas T, as uniendo las
respuestas inmunes innatas y adaptivas. Hay dos sub conjuntos de DCs: (1) plasmacitoides
(pDCs) y (2) mieloides (mDCs), derivados de precursores linfoides o mieloides,
respectivamente. Una caracterstica particular de los pDCs es su capacidad para producir
grandes cantidades de interferones de tipo I, ej., IFN- e IFN-, durante el curso de
infecciones virales conducidas por activacin va los caminos endosomales TLR7 y TLR9,
mientras los mDCs responden mejor a las infecciones bacterianas, reconociendo LPS a
travs del TLR4 de la superficie celular junto con la produccin de IL-12 y TNF-. Ambos
tipos de DCs circulan en la sangre antes de migrar a sitios epiteliales de tejidos mucosos y
de piel, donde se mantendrn como DCs inmaduros. Estas clulas utilizan los mecanismos
de pinocitosis (ej., cell-drinking una forma de endocitosis en la cual pequeas gotas de
lquidos son tradas adentro de la clula suspendidas en pequeas vesculas) y fagocitosis
para el consumo de una gran variedad de protenas extranjeras y agentes infecciosas. Esto
resulta en la activacin de DCs durante la cual la maduracin de clulas es promovida con
la expresin de la quimosina receptora CCR7 permitiendo a las clulas migrar de la
periferia a rganos linfoides secundarios. Durante la emigracin, las clulas capturadas son
transformadas en pequeos pptidos, unidos a las ranuras de molculas MHC-II, y
expresadas en la superficie celular de DCs. Para cuando los DCs llegan a los rganos
linfoides secundarios, son capaces de presentar antgenos a poblaciones de clulas T de
memoria e ingenuas. DCs activadas tambin producen citosinas de la familia IL-12 (IL-12,
IL-23, e IL-27) con capacidad polarizadora de clulas Th1 e IL-6, IL-10 y TGF- con
efectos polarizadores de clulas T. Por lo tanto, las DCs juegan un papel doble en las
respuestas inmunes, primero como un componente importante de la respuesta inmune
innata activada por una variedad de agentes extranjeros y segundo como el mayor puente
entre las respuestas inmunes innatas y adaptivas. Esta doble funcin de las DCs es
cumplido no solo por su papel como las mejores clulas presentadoras de antgenos del
sistema inmune innato sino tambin por su asociacin obligatoria con los subconjuntos de
clulas Th del sistema inmune adaptivo.
Los mediadores de los mastocitos regulan una variedad de sistemas fisiolgicos
Los mastocitos o clulas cebadas (MCs) se originan en la medula sea y circulan como
clulas progenitoras CD34+, diferencindose en mastocitos maduros bajo la influencia de
citosinas solo despus de su entrada en los tejidos. Son distribuidos por todo el cuerpo
como clulas residentes, particularmente en asociacin con vasos sanguneos y nervios, y
en corta proximidad a superficies mucosas que interactan con el ambiente externo (como
los encontrados en los sistemas respiratorio y gastrointestinal) y funcionan en una variedad
de maneras en el individuo sano.
Despus de su desarrollo a partir de clulas progenitoras derivadas de la medula sea que
son cebados con factores de clula madre (SCF), los mastocitos continan su maduracin y
diferenciacin en tejidos perifricos, desarrollndose en dos sub conjuntos de mastocitos,
MC(T) y MC(TC) en la base de su contenido de enzimas. El primer subconjunto esta
conformado por MCs que contienen triptasa (T), ej., MC(T); el tipo TC predomina en
submucosas de piel e intestino normales, y contiene triptasa, quimotriptasa, catepsina G
como proteasa, y una carboxipeptidasa, donde la MC(T) conteniendo tripsina es
encontrada en mucosa intestinal y en la pared pulmonar alveolar. Los mastocitos son
particularmente importantes en las respuestas inmunes innatas debido a que son capaces de
detectar agentes infecciosos e iniciar una respuesta inflamatoria aguda atraves de la
secrecin de mediadores. Estas clulas reconocen PAMPs microbianos a travs de TLR1, -
2. -4, -6 y los complementos derivados de molculas iC3b, y anafilatoxinas (C4a, C3a, y
c5a) por medio de sus respectivos receptores. Despus de la activacin, los mastocitos
extruden inmediatamente mediadores preformados almacenados en grnulos (histamina,
triptasa, quimasa, y carboxipeptidasa) y, en minutos, generan sustancias derivadas de
lpidos (PG

y el

, y

); y despus, en cuestin de horas, sintetiza

quimosinas (CCL3, CCL4, CCL5) y citosinas (TNF-, IL-4, IL-5, e IL-6). La rpida
liberacin de estos mediadores promueve la permeabilidad vascular, induce la
vasoconstriccin, y recluta eosinfilos, neutrfilos y otras clulas en un pequeo lapso de
tiempo. Por lo tanto, los mediadores liberados por MCs estn entre los principales
participantes en la respuesta inmune innata, mientras las quimosinas y citosinas derivadas
de ellos tambin son activos en la respuesta inmune adaptiva. Sin embargo, la actividad de
los mastocitos no termina con esta respuesta inicial; ellos continan elaborando citosinas
por horas despus de un solo estimulo, expandiendo su participacin en la inflamacin
crnica. Otras funciones de los MCs, tales como su involucramiento en alergias o
mecanismos de defensa contra infecciones parasitarias, inmunomodulacin, reparacin de
tejidos y angiognesis.
Los basfilos y eosinfilos tambin participan en la inmunidad innata
Los basfilos son granulocitos derivados de clulas precursoras de la medula sea y
liberadas en la circulacin sangunea. Sus caractersticas y funciones son similares a
aquellas descritas para los mastocitos. Los eosinfilos son otro tipo de granulocito
sanguneo que puede ser reclutado en sitios de reaccin inmune innata, donde sus nmeros
pueden ser 100 veces mayor que en la sangre. Los grnulos citoplsmicos de eosinfilos
contienen una variedad de protenas catinicas que ejercen diversos efectos biolgicos en
clulas normales y agentes infecciosos, y estos incluyen: protena bsica mayor (MBP),
protena catinica eosinoflica (ECP), neurotoxina derivada del eosinfilo (EDN) y
peroxidasa eosinoflica (EPO). Durante las respuestas inmunes innatas, e inducido por
fagocitosis de partculas opsonizadas, el contenido del granulo de eosinfilo es liberado,
actuando principalmente en parsitos helmintos extracelulares y contribuyendo al dao de
tejidos en enfermedades inflamatorias. Otros productos de eosinfilos tambin participan
en reacciones inflamatorias agudas y crnicas, particularmente en enfermedades alrgicas.
Estas incluyen LT, PAF, y citosinas tales como factor estimulante de colonias granulocito
macrfago (GM-CSF), IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-, y TGF-.
Las clulas asesinas naturales reconocen y matan clulas tumorales y clulas
infectadas por virus
Las natural killer cells (NK, clulas asesinas naturales) son un grupo de grandes linfocitos
granulares derivados de precursores de la medula sea y son encontradas principalmente en
la circulacin perifrica (5 a 20 porciento del total de linfocitos), bazo, hgado, y medula
sea. El termino asesinas naturales fue acuado por primera vez a mediados de 1970 para
indicar su ocurrencia natural y capacidad para matar clulas tumorales sin sensibilizacin
previa. Aunque las clulas NK pertenecen al linaje de linfocitos, no expresan ni marcadores
de superficie celular T (TCR/CD3) ni B (CD19) y son consideradas el tercer sub conjunto
de linfocitos ms importante. Las clulas NK tienen una morfologa semejante a aquella de
linfocitos citotxicos activados, ej., un gran tamao, un retculo endoplsmico (ER) y la
presencia de grnulos preformados conteniendo perforinas y granzimas.
Debido a que expresan CD16 (Fc- RIII) y CD56, las clulas NK son usualmente
identificadas como clulas CD3-/CD56+/CD16+. El papel de las clulas NK en la
respuesta inmune innata es remarcable por su capacidad no especifica para eliminar clulas
blanco, ej., clulas malignas o infectadas por virus, a travs de apoptosis independiente de
clulas T o B. Las clulas NK tambin estimulan respuestas inflamatorias al secretar IFN-,
TNF-, GM-CSF, y quimosinas (CCL4, CCL5, CCL22).
Las clulas NK reconocen y matan las clulas blanco por apoptosis bsicamente de dos
maneras utilizando una serie de diferentes receptores superficiales de la clula. El primer
mtodo es parte de la respuesta inmune innata y utiliza el complejo balance entre seales
de activacin e inhibicin que las clulas NK generan para activar o inhibir su actividad
asesina, respectivamente. Algunas clulas NK tienen receptores llamados receptores
inhibitorios asesinos (KIRs) que pertenecen por lo menos a dos grupos sin relacionarse de
estructuras moleculares (lectina de tipo C y sper familia de inmunoglobulina), que
reconoce molculas MHC-1 en clulas propias normales y las cuales, en estado normal,
inhiben su activacin y matanza debido a la presencia en su cola intracitoplasmatica de
motivos de immunoreceptores inhibitorios basados en tirosina (ITIMs). Otro grupo de
receptores tipo lectina, llamados receptor activador de muerte (KARs), detectan diferentes
molculas en clulas blanco alteradas, ej., clulas malignas o infectadas por virus que
proveen una seal de activacin para la clula NK va motivos del immunoreceptor de
activacin basado en tirosina (ITAMs). Si una clula blanco tiene una disminucin en la
expresin de MHC-1, la seal inhibitoria de KIR ser disminuida, cambiando el balance de
la seal ha activacin de la clula NK e inicia el proceso de muerte de clulas objetivo por
apoptosis. Cuando el balance de seal se inclina hacia la activacin en lugar de la
inhibicin, el mecanismo de matanza es iniciado, y las clulas NK utilizan sus grnulos
intracelulares perforina y granzima para matar las clulas objetivo al inducir apoptosis. Al
liberarse, la perforina prxima a la clula programada para morir, primero forma poros en
la membrana celular de la clula blanco a travs de los cuales las granzimas y molculas
asociadas luego entran, induciendo apoptosis. Las clulas NK tambin pueden utilizar otro
camino de la respuesta inmune innata llevando a la muerte de la clula objetivo por
apoptosis por el enfrentamiento de una molcula superficial llamada Ligando Fas (FasL,
CD178) encontrada en la clula NK con un receptor Fas (CD 95) en una clula objetivo. Al
ser activadas, las clulas NK proliferan y producen IFN-, TNF- y varias quimosinas, las
cuales no solo tienen efectos importantes en otras clulas inmunes tales como macrfagos y
clulas T pero en el caso de TNF- puede inducir muerte celular apoptotica.
El segundo mtodo por el cual las clulas NK matan clulas objetivo es atraves de un
mecanismo hibrido en el cual la molcula IgG une el sistema inmune innato y adaptivo y es
conocido como (ADCC) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). En este
escenario, la clula NK reconoce clulas blanco a las cuales anticuerpos IgG han sido
unidos por sus regiones Fab. Al mismo tiempo, la porcin Fc del anticuerpo IgG enfrenta a
la clula NK atraves de su receptor Fc llamado CD16 (Fc- RIII), uniendo la clula NK con
la clula objetivo. Siguiendo la unin, la clula NK puede destruir la clula objetivo por
medio de la induccin del camino apoptotico descrito anteriormente. La habilidad para
utilizar una variedad de mecanismos citotxicos hace a las clulas NK un combatiente
esencial de la respuesta inmune en la lucha contra clulas malignas y clulas infectadas por
virus.
Algunos linfocitos se comportan como clulas inmunes innatas
Hay diversos sub conjuntos de clulas derivadas de la medula sea y del timo y muestran
caractersticas de la inmunidad innata, por lo tanto se les conoce como linfocitos innatos o
linfocitos semejantes a los innatos. Estos sub conjuntos de clulas expresan TCRs y BCRs
con diversidad limitada, usualmente dirigidos al reconocimiento de estructuras antignicas
conservadas reguladas en clulas estresadas, infectadas o transformadas y son protectoras
contra infecciones y cncer. El modo inmediato de accin de los linfocitos innatos es una
consecuencia de las funciones efectoras adquiridas durante su maduracin, en lugar de ser
resultado de su activacin despus del encuentro con su antgeno cognado. Los linfocitos
innatos pueden por lo tanto ser considerados puentes entre el sistema inmune innato y
adaptivo.
Clulas Gamma-delta T (T). Durante la timopoyesis, dos tipos de clulas T maduras
son generadas de un precursor negativo doble (DN) en comn CD4- CD8-: clulas T y
clulas T, distinguidas por las cadenas de protenas contenidas en sus complejos TCR. De
forma interesante, las clulas T son las nicas clulas con reordenamiento somtico para
generar su repertorio de receptores de antgenos. Como clulas maduras, son una minora
en la periferia sangunea (1 a 15 porciento del total de linfocitos); sin embargo, se
incrementan notablemente en la sangre de pacientes durante infecciones virales y
bacterianas y entre las clulas que se infiltran en tejidos objetivo autoinmunes. Tambin
desempean un papel importante en la inmunidad de mucosas. En el intestino, las clulas
T son la mayor poblacin de linfocitos intra epiteliales y tambin constituyen un sub
conjunto importante aunque en menor grado- en los pulmones. La mayora de clulas T
no expresan marcadores CD4 ni CD8, ej., las clulas DN, y sus TCRs tienen capacidades
de reconocimiento restringidas para (1) algunas molculas MHC ingenuas y molculas
MICA/B relacionadas con MHC inducidas por estrs y (2) componentes fosforilados
(fosfoantigenos) no peptdicos propios del anfitrin o de bacterias, independientemente de
la presentacin de molculas MHC. A nivel funcional, las clulas T estn implicadas en
la regulacin de respuestas inmunes en superficies mucosas y como una primera lnea de
defensa en superficies epiteliales del anfitrin, en la respuesta en contra de algunos virus,
bacterias, y parsitos antes del reclutamiento de clulas T. Las clulas T producen
rpidamente una variedad de citosinas pro inflamatorias (IFN- y TNF-) y quimosinas,
clulas infectadas y tumorales usando mecanismos efectores citotxicos similares a las NK
y clulas CD8+ T, y tambin se comportan como APCs por medio de la participacin de
molculas MHC-I y MHC-II, igual que molculas co-estimulatorias. La importancia
patolgica de las clulas T en las enfermedades autoinmunes humanas es sugerida por su
reactividad a protenas estresadas del anfitrin altamente conservadas y por su acumulacin
en rganos afectados en enfermedades como artritis reumatoide, esclerosis mltiple,
sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, y polimiositis.
Natural Killer T cells (NKT, clulas T asesinas naturales). Otro sub conjunto de clulas
NK ha sido identificado como clulas NKT, las cuales originalmente fueron definidas por
la co-expresin de marcadores de clulas T (complejos CD3/TCR) junto con receptores
superficiales caractersticos para clulas NK (CD56, CD58, y CD161), indicando una doble
naturaleza de este sub conjunto. Las clulas NKT pueden o no expresar molculas CD4 o
CD8 y similares a las clulas NK, son consideradas parte de la respuesta inmune innata
debido a su veloz actuacin durante infecciones, matando microrganismos o clulas y
produciendo citosinas sin la necesidad de lenta diferenciacin o procesos proliferativos
como con clulas T y B.
La definicin original de las clulas NKT, la cual inclua un grupo mas amplio de clulas,
esta ahora restringida a un sub conjunto ms especifico, llamados clulas NKT invariables
(iNKT). Estas expresan en su superficie un TCR invariable o regin constante
(V24/J18/V11 en el humano) capaz de reconocer glycolipidos presentes en molculas
CD1d. La familia CD1 consiste de molculas presentadoras de antgenos codificadas por
genes localizados fuera del MHC y estructuralmente similares a la molcula MHC-1. En
comparacin a las molculas MHC clsicas, la ranura de unin de antgenos de CD1 es
altamente hidrofbica y adaptada para la presentacin de antgenos lipdicos que consisten
en mayor parte por glycolipidos. El cognado -galactosylceramida (-Gal Cer, derivado de
una esponja marina) es el modelo glycolipidos reconocido por clulas iNKT. Las clulas
iNKT estn presentes en rganos internos, incluyendo el timo, medula sea, hgado, y bazo.
Hay otras poblaciones de clulas expresando marcadores de membrana T y NK
diferencindose de clulas iTCR, pero mostrando TCRs variables, los cuales son capaces de
reconocer un amplio grupo de estructuras en microrganismos, y estos son generalmente
llamados clulas parecidas NKT.
Despus de su activacin, las clulas iNKT rpidamente producen polarizacin del tipo de
citosinas Th1 y Th2, como el IFN- e IL-4, respectivamente, sugiriendo un papel temprano
en la inmunoregulacin de las respuestas de la inmunidad adaptativa. Hay datos que apoyan
la intervencin de las clulas iNKT en enfermedades autoinmunes, enfermedades
infecciosas (virales, bacterianas, micticas, por protozoarios y helmintos) y asma, tanto
para mejorar el desenlace o para modificar el curso de la enfermedad y tambin en la
respuesta inmune anti tumoral en modelos experimentales y en humanos.
En resumen, las clulas NKT constituyen un grupo heterogneo de clulas que forman parte
de la inmunidad innata, envueltas en la respuesta temprana de diferentes agresiones. Su
papel en la respuesta inmune total, particularmente sus funciones en la homeostasis se
encuentra actualmente bajo investigacin.
Clulas T invariables asociadas a mucosas (MAIT)
Estas clulas se encuentran en nmeros bajos en la lmina propia intestinal de humanos y
requiere de flora comensal para expandirse y/o persistir. Ellas expresan un TCR semi-
invariable (cadenas V 7.2-J33), son CD4- y CD8-, reconocen antgenos hidroflicos
presentes en MR1 (molculas relacionadas al MHC-1 presentes en clulas B y a travs de la
activacin del antgeno producen IFN-, IL-4, IL-5 e IL-10. Probablemente las clulas
MAIT son el equivalente intestinal a clulas NKT internas y podran participar en la
proteccin del intestino y en la regulacin de respuestas inmunes locales.
Clulas B-1. Son fenotpicamente y funcionalmente un subgrupo distinto de clulas B que
espontneamente secretan anticuerpos IgM naturales en ausencia de algn estimulo
aparente por antgenos especficos. De acuerdo con la expresin de molculas CD5, las
clulas B-1 se subdividen en B-1a que lleva la molcula CD5 y B-1b que no lo hace; las
clulas B-1a representan la mayora de clulas B durante la vida neonatal y declinan
posteriormente. El repertorio de anticuerpos naturales es mucho ms restringido que
aquellos producidos por clulas B convencionales y una gran proporcin son poli reactivos
a estructuras conservadas filogenticamente tales como los cidos nucleicos, protenas de
choque, carbohidratos y fosfolpidos. Los anticuerpos producidos por las clulas B-1
pueden participar en un puente entre la inmunidad innata y adaptativa y producir una
transicin ptima entre las dos respuestas produciendo la primera ola de anticuerpos
requeridos para el aclaramiento antignico de virus, bacterias y ciertos parsitos. Otras
funciones llevadas a cabo por estas clulas son en la regulacin inmune a travs de la
sntesis de IL-10 y en el aclaramiento de clulas senescentes y apoptoticas. Se ha sugerido
que tambin estn envueltas en autoinmunidad como se aumenta la frecuencia de clulas B
CD5+ en pacientes que sufren de artritis reumatoide, sndrome de Sjogren, miastenia gravis
diabetes mellitus insulino dependiente y tiroiditis de Hashimoto.
Clulas B de zona marginal (MZ B). Son un subgrupo no recirculante raro de clulas B
perifricas maduras exclusivamente localizadas en el bazo, diferentes del subgrupo ms
abundante de clulas B foliculares recirculantes. Esta poblacin es separada de las clulas B
foliculares por los senos marginales. Expresan niveles altos de molculas CD1d y CD21.
Ellas son activadas fcil y rpidamente por bajos niveles de antgeno, son clulas
presentadoras de antgeno potentes a clulas T ingenuas, y producen clulas productoras de
anticuerpos IgM de vida corta envueltos en la defensa temprana en contra de patgenos
sanguneos tanto como en respuestas de clulas B autoreactivas.

































4. Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Mecanismos de rechazo de injerto
Conceptos Generales
Clasificacin y estructura
Distribucin celular
Localizacin cromosmica y arreglo gentico
El MHC y la respuesta inmune
Pandey J.P. Major Histocompatibility Complex. In Gabriel Virella editor.
Introduction to Medical Immunology. Informa Healthcare USA, Inc. New York. 6ta.
Edition. 2007. Traducido por Jaime Guillermo Gonzlez Gmez.
Introduccin
El injerto de tejidos y rganos entre individuos genticamente no relacionados es
generalmente seguido por el rechazo del tejido u rgano injertado. Por otro lado, si los
tejidos u rganos son trasplantados entre individuos genticamente idnticos, el rechazo no
se lleva a cabo. El desarrollo de cepas puras de ratones fue un prerrequisito para disear
experimentos que permitieran avanzar nuestro entendimiento de los factores que controlan
el rechazo o la aceptacin de un injerto. Cepas puras se obtienen despus de 20 o ms
generaciones de apareamiento hermano/hermana y todos los individuos de una cepa son
virtualmente idnticos genticamente. Experimentos de rechazo de injerto utilizando cepas
puras ha mostrado que la capacidad de aceptar o rechazar un injerto est bajo control
gentico, y que este es sujeto de las reglas generales inmunolgicas de especificidad y
memoria. Cuando la piel fue injertada entre animales de la misma cepa, no se observo
rechazo. Cuando el injerto envolva individuos de diferentes cepas, los receptores
rechazaban el injerto; la velocidad e intensidad de la reaccin de rechazo fue claramente
dependiente del grado de relacin gentica entre las cepas utilizadas en los experimentos.
Mayor entendimiento de la regulacin gentica del rechazo o aceptacin del injerto se
obtuvo en estudios envolviendo hbridos de primera generacin (F1) producidos por el
apareamiento de animales de dos cepas genticamente diferentes. Tales hbridos no
rechazaron tejidos de sus padres, mientras que los padres rechazaban el injerto de piel de
los hbridos. La aceptacin de tejidos de ambas cepas de padres por los hbridos F1 se
explico por el desarrollo de tolerancia en estos animales a todos los antgenos paternos y
maternos durante la diferenciacin embrionaria. Los animales de las cepas paternas
rechazaron los tejidos de lo hbridos porque los injertos expresan antgenos de
histocompatibilidad de la otra cepa no idntica a la cual ellos no son tolerantes. Otra
conclusin importante de estos experimentos fue que los determinantes de
histocompatibilidad se expresan codominantemente.
Ms estudios mostraron que el rechazo de injerto comparte dos caractersticas importantes
con la respuesta inmune clsica: especificidad y memoria. Animales repetidamente
injertado con piel de un donador de una cepa dada muestran aceleracin del rechazo, pero si
ellos reciben injerto de una cepa no relacionada, el tiempo de rechazo es tan largo como el
observado en el primer injerto.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Conceptos Generales
El sistema gentico que determina la realizacin de un trasplante es complejo y altamente
polimrfico. Este codifica para antgenos de fuerza inmunognica variable. Los principales
antgenos son responsables para la mayora de respuestas de rechazo de injerto y disparan
una respuesta inmune ms poderosa que los otros, que son designados como menores. El
agregado de antgenos principales de histocompatibilidad se conoce como complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC). Este incluye numerosos componentes muy diversos y
relacionados en estructura y funcin.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad Humano: Antgenos Leucocitarios humanos
Histricamente, los antgenos d histocompatibilidad humanos fueron definidos despus de
que investigadores observaron que el suero de mujeres multparas contenan anticuerpos
que aglutinaban los linfocitos de sus maridos. Estas leucoaglutininas estaban tambin
presentes en el suero de individuos multitransfundidos, an cuando los donadores eran
compatibles con los individuos transfundidos en todos los grupos sanguneos conocidos.
Los antgenos responsables para la aparicin de estos anticuerpos fueron aquellos presentes
sobre los leucocitos y recibieron la designacin de antgenos leucocitarios humanos (HLA).
Esta respuesta inmune aumentada a estos antgenos que lleva al rechazo de tejidos
injertados entre individuos genticamente no relacionados. El estudio de los antgenos HLA
recibi su mpetu inicial del deseo de trasplantar tejidos con el mnimo riesgo de rechazo y
del inters para los genetistas como el sistema gentico ms polimrfico en humanos.
(Polimorfismo es la presencia de ms de un alelo en el mismo locus. Un locus es
considerado polimrfico si el alelo menos frecuente est presente en ms del 1% de los
individuos en una poblacin).
Tomo varias dcadas para tener una visin ms amplia del significado biolgico de los
antgenos HLA. Hoy, sabemos que estas molculas estn en el centro de la respuesta
inmune y son la base del establecimiento de la tolerancia inmune (falta de respuesta) a
antgenos propios.
Clasificacin, Estructura y Deteccin de Genes de HLA y productos del Gen
Complejo Mayor de Histocompatibilidad y Clases de Antgenos Leucocitarios
Humanos
Se han identificado seis locus principales del MHC humano (HLA) y son divididos en dos
clases: clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C) y clase II (HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR).
Todos los locus son polimrficos en varios grados, y el nmero de alelos identificados en
cada locus est creciendo rpidamente. Por instancia, al final del 2005, se han identificado
414 A, 728 B y 210 C alelos. Los locus de clase II son parecidos polimrficamente. En
suma a este locus principal, hay otros locus menores en la regin HLA que no estn bien
definidos: E, F, G y H para la clase I y DM, DN y DO para la clase II. Clases de MHC
homologas se han identificado en otras especies de mamferos.
Estructura de los Antgenos del MHC
Molculas del MHC Clase I
Las molculas HLA o H2 (MHC del ratn) son heterodmeros formados por dos cadenas
polipeptdicas no idnticas: una cadena y una cadena . La cadena ms pesada de
43,000 a 48,000 Dalton, codificada por genes en la regin MHC del cromosoma 6, tiene
una regin extracelular larga doblada en tres dominios, llamados 1, 2 y 3. Una 2
micro globulina, de 12,000 Dalton codificada por un gen localizado en el cromosoma 15, es
asociada post-sintticamente y no covalentemente con la cadena principal polipeptdica.
La comparacin de las secuencias de aminocidos y nucletidos de varios dominios de
MHC clase I muestra que los dominios 1 y 2 son altamente variables, y la mayora de
los cambios de aminocidos y nucletidos responsables para las diferencias entre alelos
ocurren en estos dominios. Tambin se han demostrado reas en estos dominios que son
relativamente constantes y relacionadas cercanamente en diferentes alelos. Esto explica el
porqu los anticuerpos policlonales en contra de molculas de histocompatibilidad pueden
reconocer diferentes eptopes, una situacin designada como la existencia de
especificidades pblicas opuestas a las especificidades privadas nica de cada alelo.
Estudios con cristalografa de rayos X han determinado la estructura tridimensional de las
molculas HLA clase I y aclarado la relacin entre la estructura y la funcin de estas
molculas. Las reas ms polimrficas de la molcula estn localizadas en el borde de un
canal formado en la unin de la hlice de los dominios 1 y 2. Este canal esta ocupado
comnmente por un pptido pequeo (10 a 11 residuos) generalmente de origen endgeno.
El dominio 3 muestra un polimorfismo gentico mucho menor y junto con la 2 micro
globulina es como un marco que apoya el des plegamiento en espacio de los dominios ms
polimrficos 1 y 2. En suma, el dominio 3 tiene un sitio de unin para la molcula
CD8 caracterstica de clulas T citotxicas.
Molculas del MHC Clase II
Aunque existe un marcado grado de homologa en la estructura terciaria entre los productos
de clase I y clase II, hay diferencias importantes en su estructura primaria. Primero, los
productos de los genes clase II no se asocian con 2 micro globulina. Las molculas MHC
II consisten en dos cadenas polipeptdicas diferentes, una cadena (PM 28,000) que es
altamente polimrfica y una cadena menos polimrfica, ms pesada cadena (PM 33,000).
Cada cadena polipeptdica tienen dos dominios extracelulares (1 y 2; 1 y 2). Las
terminaciones NH2 de los dominios 1 y 1 contienen regiones hipervariables. Ambas
cadenas se codifican por genes en la regin MHC en el cromosoma 6.
La estructura tridimensional de los antgenos de clase II tambin se ha establecido. Los
dominios 1 de los antgenos de clase II semejan al dominio 2 de sus contrapartes de
clase I. La unin de los dominios 1 y 1 forman un canal semejante al formado por los
dominios 1 y 2 de los antgenos MHC clase I y tambin se unen a pptidos derivados de
antgenos (generalmente de origen exgeno) pero es ms grande que el canal de MHC-I
indicando que los pptidos unidos son mayores.
El dominio 1 tambin contiene dos sitios importantes localizados debajo del sitio de unin
al antgeno. El primero acta como un receptor para la molcula CD4 de los linfocitos T
cooperadores. El segundo sitio que solapa al primero, es un receptor para la glicoprotena
de envoltura (gp120) del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Identificacin de los Antgenos HLA
Los alelos HLA son reconocidos por dos principales tipos de ensayos- tcnicas serolgicas
e hibridizacin con oligonucletidos secuencia especfica.
Tcnicas serolgicas
La tcnica serolgica, la cual es la ms vieja y la ms ampliamente utilizada se basa en la
linfo-citotoxicidad de anticuerpos anti-HLA de conocida especificidad en la presencia de
complemento. Los anticuerpos utilizaos para tipificar HLA fueron inicialmente obtenidos
de mujeres multparas o de receptores de mltiples transfusiones. Tales anticuerpos an
estn en uso, pero anticuerpos monoclonales estn ahora disponibles para la mayora de
especificidades HLA. Estos anticuerpos identifican una amplia constelacin de eptopes
HLA designados como antgenos definidos serolgicamente.
Algunos individuos expresan especificidades desconocidas en algunos locus, en donde el
laboratorio que tipifica reporta como vacio. Investigacin de estas especificidades
vacas frecuentemente lleva al descubrimiento de nuevos antgenos HLA. Para evitar
confusin, son asignados con una designacin numrica por talleres de la Organizacin
Mundial de la Salud. Al principio la designacin es precedida por una w, indicando una
asignacin provisional. Por ejemplo DQw3 designa una especificidad antignica del locus
DQ que ha sido tentativamente designado como w3 por un taller. Cuando hay acuerdo
mundial en que si es una nueva especificidad se retira la w.
Hibridizacin con oligonucletidos secuencia-especfica
La Hibridizacin con oligonucletidos secuencia-especfica es particularmente til para
tipificar especificidades MHC-II. La regin MHC ha sido completamente secuenciada. En
el caso de las molculas MHC.I, todos los alelos corresponden a variaciones en las cadenas
; la cadena (2 microglobulina) es monomrfica. En el caso de molculas HLA-DR, la
cadena es invariante, pero los genes de la cadena son extremadamente polimrficos. En
contraste, las molculas HLA-DP y DQ tienen cadenas y polimrficas y as son mucho
ms diversas que las molculas DR. Como las secuencias de los genes HLA se hicieron
conocidos, se hizo posible producir pruebas especficas para diferentes alelos. Tipificar
generalmente envuelve extraccin de DNA, desnaturalizacin en una cadena simple de
DNA, fragmentacin con enzimas de restriccin, amplificacin por PCR y finalmente
hibridizacin con cDNA marcado especfico para diferentes alelos del gene
correspondiente.
Tal tipificacin molecular ha subdividido ms los alelos definidos serolgicamente en ms
especificidades refinadas basndose en sus secuencias de nucletidos. Por instancia, los
antgenos HLA-A2 definidos serolgicamente ahora tienen ms de 56 miembros basados en
anlisis de secuencia de DNA. Todos ellos son colectivamente conocidos como alelos
HLA-*A02 que codifican para los antgenos HLA-A2 definidos serolgicamente. De igual
manera, alelos definidos por nucletidos de HLA-B7 son designados como HLA-B*0702-
*0706. En el caso de DQ y DP la nomenclatura identifica tanto la cadena polipeptdica
donde la secuencia del nucletido ha sido identificada y el correspondiente marcador
serolgico, si esta definido. Por ejemplo, dos haplotipos DQ, uno de DQ03
(HLADQA1*0301-DQB1*0302) y el otro de DQ05 (DQA1*0501-DQB1*0201) son
frecuentemente mencionados en la literatura porque estn generalmente asociados con
susceptibilidad para desarrollar diabetes tipo 1.
Distribucin celular de los antgenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Las molculas MHC clase I (alelos HLA-A, B y C en humanos y H2-K, D y L en ratn) se
expresan en todas las clulas nucleadas. Son particularmente abundantes sobre la superficie
de linfocitos (1000 a 10,000 molculas/clula)
Las molculas MHC clase II (Los alelos I-a y I-E del complejo H2 murino y el DP, DQ y
DR del sistema HLA humano) se expresan primariamente en dos grupos de leucocitos:
Linfocitos B y clulas de la serie monocito-macrfago. Las ltimas incluyen todas las
clulas presentadoras de antgeno (clulas de Langerhans en la piel, clulas de Kupffer en
el hgado clulas de la microglia en el sistema nervioso central y clulas dendrticas en el
bazo y ganglios linfticos). Mientras que los linfocitos T en reposo no expresan molculas
MHC-II, estos antgenos pueden ser detectados despus de la activacin celular.
Localizacin cromosmica y arreglo de los genes del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad
Los genes del MHC estn localizados en el cromosoma 6 de los humanos y en el
cromosoma 17 de los ratones. Los genes del MHC se pueden agrupar en las mismas clases
como los antgenos detectados en las membranas celulares, esto es, genes MHC clase I y
clase II. La regin MHC en humanos abarca cerca de cuatro millones de pares de bases,
mientras que en el ratn es solo tan largo como dos millones de pares de bases. En el ratn,
el locus H2-K, D y L (genes clase Ia) son los ms polimrficos; en contraste, los genes de
clase Ib, que incluyen H2M3 y Qa1, son mucho menos polimrficos. Ellos son seguidos
por la regin I que incluye dos locus: I-A e I-E (genes clase II). Un locus relacionado (locus
S), localizado entre los locus H-2K y H-2D, codifica para los componentes del
complemento C4, C2 y Bf.
La organizacin del complejo gentico HLA en el hombre es similar. Los genes clase I
estn tambin divididos en dos grupos: Ia, que incluye los genes polimrficos HLA-A, B y
C e Ib, que incluye HLA-E, F y G que son casi monomrficos. Los genes de clase II en
humanos (DP, DQ y DR) localizados proximalmente al centromero, son seguidos por genes
que codifican para protenas relacionadas a la cascada del complemento como Bf, C2 y C4.
Hay dos locus C4 (C4A y C4B) separados uno del otro por el gen que codifica para la
enzima 21- hidroxilasa, la cual est envuelta en la sntesis de hormonas esteroideas. Eta
regin tambin incluye genes para el factor de necrosis tumoral (TNF-) y TNF-
tambin conocida como linfotoxina
Gentica del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Los antgenos HLA son heredados como genes codominantes autosmicos (ambos alelos
son expresados en un heterocigoto) de acuerdo a las leyes mendelianas. Como e menciono
anteriormente, el sistema HLA es extremadamente polimrfico, hacindolo diferente para
dos individuos no relacionados para compartir sus alelos HLA. Esta es la base para su uso
como marcadores genticos, que encuentran una mayor aplicacin prctica en los estudios
de paternidad antes de que el anlisis del DNA se haga rutinario. Polimorfismos HLA
extensos, sin embargo, tambin presentan un importante obstculo para el trasplante de
rganos y tejidos. Como esperado, individuos relacionados comparten sus genes HLA, y la
proporcin de genes compartidos depende del grado de parentesco. Por ejemplo, hay un
25% de oportunidad de dos familiares tengan HLA idnticos, hacindolos a ellos
candidatos ideales donador-receptor para trasplante de rganos y tejidos.
Por la proximidad del locus HLA, el grupo de alelos presentes en el cromosoma 6 materno
o paterno es generalmente transmitida en bloque y as un grupo de alelos cercanamente
unidos se le llama haplotipo. Hay excepciones no comunes a esta transmisin intacta de un
haplotipo de un padre a un hijo por la ocasional (aproximadamente 1%) cruzamiento
meiotico sobre y entre los locus paternos o maternos homlogos en el cromosoma 6.
Como todos los alelos de un individuo son codominantes, sigue que ambos haplotipos que
forman un genotipo individual se expresen en las clulas de ese individuo. La suma de
todas las especificidades codificadas por el genoma del individuo se conoce como el tipo de
HLA del individuo. Un ejemplo de la anotacin del fenotipo de un individuo dado es como
sigue: HLA-A1, 2; B8, 27; Dw3,-; DR23,-.Esto indica que solo un antgeno de un locus
particular puede ser tipificado; esto puede significar que los individuos son homocigotos o
ellos poseen un antgeno que no puede tipificarse porque no hay reactivos apropiados
disponibles.
La teora de gentica de poblacin predice que en una poblacin panmictica (apareo al
azahar), si se le da suficiente tiempo de evolucin, alelos de un locus sern asociados
aleatoriamente con alelos de otros locus (equilibrio de unin), y la probabilidad de co-
ocurrencia de cualquier pareja de alelos ser el producto de sus frecuencias individuales.
Para los locus HLA, sin embargo, este no es el caso: ciertos alelos se encuentran juntos ms
frecuente de lo que uno puede esperar del producto de sus frecuencias individuales en la
poblacin. Este fenmeno es llamado desequilibrio de unin. Como un ejemplo, el alelo
HLA-1 se encuentra en la poblacin caucsica con una frecuencia de 0.158 y el alelo HLA-
B8 se encuentra con una frecuencia de 0.092. El haplotipo A1, B8 debera de encontrarse
con una frecuencia 0.158 x 0.092= 0.015. En realidad, se encuentra con una frecuencia de
0.072. El desequilibrio de unin se expresa como la diferencia ( ) entre las frecuencias
observadas y esperadas de los alelos, que es 0.072-0.015= 0.057. Las razones para este
extenso polimorfismo y el desequilibrio de unin en el sistema HLA no se conoce. Es
probable que durante nuestra historia evolucionara nuevos alelos y combinaciones
particulares de alelos se hayan seleccionado diferencialmente a causa de su rol confiriendo
inmunidad en contra de patgenos infecciosos.
El Complejo Mayor de Histocompatibilidad y la Respuesta Inmune
Un avance muy importante en la inmunologa ocurri con la observacin que los linfocitos
T Citotxicos CD8+ podan solo matar clulas infectadas con virus si ambos (la clula T
citotxica y la clula infectada) compartan antgenos clase I del MHC idnticos. Las
clulas T reconocen un determinante especfico formado por la asociacin de un pptido
viral con una molcula autologa MHC-I. Las clulas infectadas por el mismo virus, pero
expresando diferentes molculas MHC-I presentaran un complejo MHC-I-pptido
diferente, no reconocible por una clula T citotxica de un animal expresando un grupo
diferente de molculas MHC-I. As, la citotoxicidad mediada por linfocitos T es restringida
por el MHC y las molculas MHC-I son los elementos restringentes. Este descubrimiento le
dio una funcin fisiolgica a las molculas del MHC (reconocimiento de lo propio y lo no
propio), que desde entonces se haban reconocido solo como las principales barreras para el
trasplante. La restriccin de la reacciones citotxicas representa una adaptacin del sistema
inmune a la necesidad de diferenciar clulas normales de clulas alteradas como una
consecuencia de infecciones intracelulares. La eliminacin de material no propio requiere
el reconocimiento de estructuras antignicas no propias y la induccin de una respuesta
inmune a travs de un grupo de interacciones clula-clula que envuelve macrfagos,
linfocitos T y linfocitos B. El mecanismo efector responsable para la eliminacin de lo no
propio puede ser mediada por anticuerpos o por clulas T citotxicas. Los virus y otros
parsitos intracelulares presentan un problema especial al sistema inmune debido a sus
defensas contra el contacto con clulas inmunes competentes reconociendo estructuras
antignicas en los agentes infecciosos. Para evitar esto, el sistema inmune desarrollo la
habilidad para reconocer y destruir el mismo las clulas infectadas.
La carga de pptidos dentro de las molculas MHC-I es un proceso complejo. Para llegar a
la membrana celular en una configuracin estable, la molcula MHC debe siempre ser
cargada con un pptido. En la ausencia de infeccin intracelular, los pptidos derivados de
protenas autologas ocupan el surco de unin al pptido y este falla para elicitar una
respuesta inmune debido al hecho de que son pptidos propios. Durante una infeccin, las
protenas sintetizadas por un agente infeccioso intracelular replicando primero son cortadas
por una proteaoma, una enzima proteoltica de multi-subunidades que produce fragmentos
de 7 a 15 aminocidos. Los pptidos son transportados al retculo endoplsmico (ER) por
molculas conocidas como transportadores asociados con el procesamiento antignico
(TAP) que estn localizadas en el MHC. Una vez en el ER, los pptidos transportados
remplazan pptidos endgenos unidas a las nuevas molculas MHC y el complejo es
transportado a la membrana celular llevando al sistema inmune a reconocer el complejo
MHC-1/pptido no propio.
El Complejo Mayor de Histocompatibilidad II y la presentacin del antgeno a los
linfocitos T cooperadores
Los linfocitos T a antgenos no modificados. Su activacin requiere endocitosis y
procesamiento del antgeno por una clula presentadora de antgeno especializada. Durante
el procesamiento de antgenos solubles son partidos en pptidos de 12 a 33 aminocidos
que se asocian en el citoplasma con las nuevas molculas MHC II. El complejo pptido
MCHC-II entonces es transportado a travs del citoplasma e insertado en la membrana
celular. Los pptidos asociados al MHC-II pueden ser reconocidos por linfocitos T
cooperadores CD4+ llevando un receptor de clulas T pptido especfico (TCR), pero no
se reconocen por TCR sobre linfocitos CD8+. Esto se debe a que el co-receptor CD4 se une
al dominio Beta 2 de las molculas MHC2, mientas que el co- receptor CD8 se une al
dominio Alfa 3 del MHC1.
Regulacin de la expresin del Complejo Mayor de Histocompatibilidad.
Restricciones celulares con respecto a la expresin de las molculas MHC1 y MHC2
aplican principalmente a las clulas en reposo. Leucocitos activados y clula no
leucocitarias pueden expresar MHC en niveles ms altos que las clulas en reposo, o an
expresar molculas MHC normalmente no expresadas en sus contrapartes en reposo. Los
interferones juegan un papel crucial en la sobre regulacin de la expresin del MHC.
Interferones (Alfa y Beta) aumentan primariamente la expresin de molculas MHC1,
mientras que los interferones de clase 2 (Gama) sobre regulan la expresin de molculas
MHC2 tanto como de MHC1.
La expresin aumentada de MHC sobre la membrana celular requiere carga del pptido de
estas molculas previa. Los interferones parece que estimulan la sntesis de los
componentes necesarios para asegurar la sobre expresin de molculas MHC, proteazomas
y protenas transportadoras (TAP 1 y 2). La consecuencia de la sobre regulacin de MHC
puede ser tanto benfica como daina: por un lado facilita la induccin de respuestas de
clulas T cooperadoras citotxicas en contra de patgenos; por otro lado puede crear
condiciones ptimas para la activacin de clonas de clulas T autoreactivas.
Unin del Complejo Mayor de Histocompatibilidad y la Respuesta Inmune.
Parece que un nmero limitado de molculas MHC son suficientes para unir un basto
repertorio de pptidos (en le orden de 10 a la 8 -10 a la 10). Los pptidos presentados a los
linfocitos T son estructuras helicoidales con dos partes. La parte del pptido que protruye
por encima de la superficie del surco y que es accesible al TCR se conoce como el Eptope.
El resto del pptido interacta con el surco de la molcula del MHC. Esta interaccin es
mediada por residuos de anclaje compartidos por muchos pptidos. As, un pptido dado
puede unirse a muchas molculas HLA diferentes clase 1 o clase 2 y un repertorio limitado
de estas molculas puede acomodar a una amplia diversidad de pptidos.
Los residuos de anclaje determinan la afinidad de un pptido dado a alelos especficos de
MHC el cual vara sobre dos o tres rdenes de magnitud entre diferentes alelos. Estas
diferencias en la afinidad de la unin se cree que determinan la fuerza de la respuesta. Un
pptido unido con afinidad alta se puede presentar a las clulas T en una conformacin
ptima determinando una alta respuesta a este Eptope. En contraste, si la unin es de
afinidad baja el individuo ser un pobre respondedor o no responder. As, la magnitud de
la respuesta inmune est determinada por el encajamiento entre los pptidos y las molculas
MHC.
Importancia de la complejidad del antgeno y el MHC heterocigoto.
An con un repertorio limitado del MHC la probabilidad de montar una buena respuesta a
un complejo antignico es alta. Tales antgenos parecen generar muchos pptidos diferentes
durante el procesamiento, aumentando las probabilidades de generar algn pptido que sea
capaz de unirse a las molculas MHC de un individuo. Individuos heterocigotos, con el
doble de mitades MHC unindose al pptido, pueden generar una respuesta inmune ms
efectiva que los homocigotos.
Molculas presentadoras de antgenos adicionales.
Las molculas MHC no estn diseadas para unirse fuertemente a antgenos hidrofbicos,
como lpidos o carbohidratos. Mientras que la respuesta a los carbohidratos es elicitada sin
o con mnima cooperacin de las clulas T cooperadoras, la respuesta a los lpidos y
glucolpidos envuelve la presentacin por un grupo diferente de molculas, generalmente
designadas como CD1. Las molculas CD1 son estructuralmente semejantes a las
molculas MHC 1 pero no se codifican por genes de la regin MHC. Las molculas CD1
humanas estn codificadas por cinco genes unidos cercanamente en el cromosoma 1. Una
molcula CD1 consiste en una cadena polipeptdica larga con tres dominios (alfa 1, alfa2,
alfa3) que est asociado no covalentemente con una beta 2 microglobulina. Los dominios
Alfa 1 y Alfa 2 forman un surco ms profundo que el surco MHC 1. Est formado por
residuos hidrofbicos y parece que se unen a sus ligandos muy hidrofbicos tales como
compuestos derivados de Mycobacterium tuberculosis, incluyendo cidos miclicos,
lipoarabinomananas y mononicolatos de glucosa. Los liposacridos de bacterias gram
negativas y el cido lipoteicoico de bacterias gram positivas tambin parece ser presentado
por CD1.
Antgenos Leucocitarios Humanos Asociacin con Enfermedad.
Consideraciones generales.
Hay dos acercamientos principales para determinar la etiologa gentica de una
enfermedad: Anlisis de unin y Anlisis de asociacin. Los trminos de unin y
asociacin son frecuentemente mal entendidos utilizndolos como sinnimos. Unin
implica que el gen bajo consideracin y el gen putativo responsable para la enfermedad
estn en el mismo cromosoma. Es determinado por co-segregacin de la enfermedad con
una variante gentica particular en familias que consisten en individuos afectados y no
afectados. Este acercamiento ha sido til en la identificacin de genes para enfermedades
que siguen la herencia Mendeliana simple, como la fibrosis qustica (autosmico recesivo)
y la corea de Huntington (autosmico dominante) pero no por enfermedades complejas
como la diabetes y la enfermedad cardiaca. Asociacin implica que un alelo especfico se
encuentra ms frecuentemente (asociado con susceptibilidad) o menos frecuente (asociado
con resistencia) en un grupo de individuos no relacionados con una enfermedad que en
sujetos sin la enfermedad. Este acercamiento es ms poderoso que la unin en detectar los
genes para enfermedades complejas.
Las Asociaciones.
Numerosas enfermedades se han asociados con alelos particulares HLA algunos ms
fuertemente que otros. La mayora de las enfermedades asociadas con HLA son de
naturaleza autoinmune; algunas son infecciosas (Ejemplo: Malaria). Una lista de
Asociaciones HMA-enfermedad, que ha sido confirmada por muchos estudios se ve en la
tabla 2. Algunas asociaciones enfermedad-HLA son suficientemente fuertes para ser
diagnsticas. Por ejemplo, virtualmente todos los pacientes con narcolepsia son positivos
para el alelo HLA- DQB1 *0602. Por ende, un diagnstico de narcolepsia puede excluirse
en un paciente que no tiene este alelo. Sin embargo, uno no puede, predecir el desarrollo de
narcolepsia tipificando este alelo, el cual est presente frecuentemente en la poblacin
general en ausencia de esa enfermedad.
Mecanismos de las Asociaciones HLA- Enfermedad.
Los mecanismos para la mayora de asociaciones HLA se desconocen. Muchos posibles
mecanismos (no excluyentes mutuamente) se han propuesto y algunos de estos los
discutiremos brevemente:
1. Mimetismo molecular entre determinantes antignicos en agentes infecciosos y
antgenos HLA. Este mecanismo ha sido postulado para explicar la relacin entre
Yersinia pseudotuberculosis y la espondilitis anquilosante. Esta bacteria ha demostrado
tener eptopes de reaccin cruzada con HLA-B27. De ah que, pueda especularse que
una respuesta inmune dirigida contra Y.pseudotuberculosis pueda llevar a una reaccin
autoinmune. Sin embargo el porqu esta reaccin puede afectar articulaciones
especficas permanece sin explicacin.
2. Las molculas MHC pueden actuar como receptores para patgenos intracelulares.
Tales patgenos podran interactuar con antgenos HLA especficos en la membrana
celular y como resultado infectaran a las clulas que llevan estos antgenos. La clula
infectada podra llevar a cabo cambios de larga duracin en las funciones celulares que
podran eventualmente resultar en enfermedad. Este podra ser el caso en espondilitis
anquilosante y desrdenes relacionados (Uvetis anterior aguda, Sndrome de Reiter).
Alrededor del 90% de los individuos con espondilitis anquilosante son HLA-B27 y
alrededor del 75
% de los pacientes que desarrollan sndrome de Reiter son HLA-B27+. Al sndrome de
Reiter frecuentemente le sigue una infeccin con Clamydia trachomatis y alguna
evidencia de infeccin persistente con este organismo intracelular se ha obtenido, pero
esto an permanece controversial.
3. La unin de desequilibrio entre los genes HLA y los genes que causan la enfermedad.
Algunos HLA y asociaciones de enfermedades envuelven padecimientos que no tienen
bases inmunolgicas. Ejemplos en estas categoras incluyen la hemocromatosis y la
hiperplasia adrenal congnita. Genes responsables para estas enfermedades estn
ligados al locus HLA. Asociacin significativa entre estas enfermedades y HLA se
alcanza por el desequilibrio de unin entre alelos HLA particulares y aquellos que
causan enfermedad.