Medicine.

2014;11(64):3799-807 3799
Fibrosis pulmonar idioptica
J. Ancochea Bermdez, T. Alonso Prez, M.V. Somiedo Gutirrez y C. Valenzuela
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa
(IP). Madrid. Espaa. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa.
Resumen
La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad diferenciada de neumona intersticial cr-
nica idioptica, progresiva y fibrosante. Afecta generalmente a adultos mayores de 50 aos y cursa
con disnea de esfuerzo progresiva y tos seca. Se auscultan estertores crepitantes de predominio
en bases en el 90 % de los pacientes y existen acropaquias en el 50 %. El diagnstico definitivo re-
quiere: a) la exclusin de otras entidades clnicas definidas o enfermedades pulmonares difusas de
causa conocida y b) la evidencia radiolgica de un patrn tpico de neumona intersticial usual
(NIU) en la tomografa computadorizada de alta resolucin (TCAR), la presencia de un patrn histo-
lgico de NIU en muestras adecuadas de biopsia pulmonar o ambos. La precisin diagnstica me-
jora con la valoracin multidisciplinar entre clnicos, radilogos y patlogos expertos. El mejor co-
nocimiento de la patogenia de la FPI ha permitido poner en marcha distintos ensayos clnicos en
busca de estrategias teraputicas ms selectivas y eficaces ante el mal pronstico de la enferme-
dad.
Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic idiopathic disease differentiated, progressive
fibrosing interstitial pneumonia. It usually affects adults over 50 years old and presents with
progressive exertional dyspnea and dry cough. Prevalence rales were heard at bases in 90 % of
patients and there clubbing in 50 %. Definitive diagnosis requires: a) the exclusion of other clinical
entities defined or diffuse lung diseases of known cause; b) radiological evidence of a typical
pattern of usual interstitial pneumonia (UIP) on high-resolution computed tomography (HRCT), the
presence of a histological pattern of UIP on lung biopsy specimens adequate or both. The
diagnostic accuracy improves with multidisciplinary assessment among clinicians, radiologists and
pathologists expert. A better understanding of the pathogenesis of IPF has helped to launch several
clinical trials in search of more selective and effective to the poor prognosis of the disease
therapeutic strategies.
Palabras Clave:
- Fibrosis pulmonar idioptica
- Neumona intersticial usual
- Diagnstico radiolgico e
histolgico
- Tratamiento
Keywords:
- Idiopathic pulmonary fibrosis
- Usual interstitial pneumonia
- Radiological and histological
diagnosis
- Treatment
ACTUALIZACIN
Concepto
La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad de
etiologa desconocida, limitada a los pulmones, que cursa
con fibrosis progresiva y se caracteriza por una fisiologa pul-
monar restrictiva y alteraciones radiolgicas e histolgicas de
neumona intersticial usual (NIU). Se manifiesta habitual-
mente ms all de la quinta dcada de la vida. El diagnstico
de FPI requiere de la exclusin de otras formas de neumona
intersticial tanto idiopticas como asociadas a enfermedades
sistmicas, por exposicin o por frmacos
1-5
. La mejora en el
abordaje diagnstico y teraputico de la FPI ha sido posible
en gran medida gracias a las normativas y consensos realiza-
dos por distintas sociedades cientficas en los ltimos aos
1-5
.
3800 Medicine. 2014;11(64):3799-807
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)
Epidemiologa
Por su baja incidencia (4,6-7,4/100.000 habitantes) y preva-
lencia, la FPI se incluye dentro del grupo de las enfermeda-
des raras hurfanas o minoritarias (menos de 5 casos/10.000
habitantes).
Con una prevalencia estimada en Espaa de 13 casos por
cada 100.000 habitantes en mujeres y 20 por cada 100.000 en
hombres, se cree que en nuestro pas la FPI puede estar afec-
tando a unos 7.000-12.000 pacientes. En los ltimos aos, se
ha observado un incremento en su incidencia.
Dentro del espectro de las enfermedades pulmonares in-
tersticiales difusas (EPID), la FPI seguida de la sarcoidosis
son las dos ms frecuentes
5-7
. La FPI representa un 50-60 %
de todas las NII
2
. A diferencia de la sarcoidosis, la FPI suele
afectar con mayor frecuencia a los hombres y con una mayor
edad media
8
. Tambin es una enfermedad de fumadores, en-
contrando algunos estudios una mayor probabilidad de desa-
rrollar FPI en pacientes con historia de tabaquismo (20-40
paquetes al ao), con una odds ratio de 2,3 (intervalo de con-
fianza del 95 %, 1,3 a 3,8)
9
. El nmero de muertes asociadas
a esta enfermedad se ha incrementado de una manera muy
significativa en los ltimos 20 aos
10
.
Historia natural
La historia natural de la FPI es variable e impredecible en el
momento del diagnstico (fig. 1). La mayora de los pacien-
tes presentan una lenta progresin con un deterioro clnico
y funcional que ocasiona insuficiencia respiratoria crnica.
En otros casos, existen periodos de relativa estabilidad con
episodios de agudizacin (exacerbaciones agudas u otras
complicaciones) que son causa de una alta morbilidad y mor-
talidad. En una minora de los casos, la enfermedad es de
corta duracin, con una progresin ms rpida (forma acele-
rada). En general, la supervivencia media es de 2-5 aos des-
de el inicio de los sntomas
3
. Se desconoce si las diferentes
formas de historia natural representan fenotipos diferentes
de la enfermedad.
Etiologa y factores de riesgo
La etiologa de la FPI no se conoce, aunque probablemente
es debida a la coexistencia de diversos factores en sujetos con
predisposicin gentica
3
.
Factores genticos
Las alteraciones genticas ms relevantes son: mutaciones en
los genes que mantienen la longitud de los telmeros (TERT,
TERC) que son ms frecuentes en las formas familiares, en
la protena C del surfactante y en la regin promotora de la
mucina 5B (MUC5B), habindose relacionado estas ltimas
con una rpida progresin de la enfermedad.
Factores ambientales
El tabaquismo (ms de 20 paquetes/ao) y la exposicin al
latn, acero, plomo y polvo de madera son considerados fac-
tores de riesgo.
Reflujo gastroesofgico
Varios estudios han demostrado que el reflujo gastroesofgi-
co es un factor de riesgo para la predisposicin y progresin
de la FPI.
Manifestaciones clnicas
Sntomas
La FPI se presenta con mayor frecuencia entre la quinta y
sptima dcadas de la vida. Dos tercios de los casos se pre-
sentan en mayores de 60 aos. Los sntomas ms frecuentes
son la disnea de esfuerzo y la tos.
La disnea de esfuerzo es el sntoma cardinal. Es lenta-
mente progresiva y durante un tiempo puede ser el nico
sntoma, por lo que los pacientes acuden al mdico meses
despus del inicio de la enfermedad.
La tos generalmente es seca, improductiva. En algunos
pacientes asintomticos, la enfermedad se sospecha ante las
alteraciones observadas en la radiografa de trax. Estudios
retrospectivos sugieren que los sntomas pueden preceder al
diagnstico entre 6 meses y 2 aos
11
.
Exploracin fsica
Auscultacin respiratoria
Es caracterstica la presencia de estertores crepitantes desde
fases tempranas. Los crepitantes finos inspiratorios bibasales
(crackles) pueden orientarnos al diagnstico de FPI. Se aus-
cultan predominantemente en las bases y campos posteriores
pulmonares, tienen un sonido que recuerda al producido
cuando se separa cuidadosamente una cinta de velcro, y se
detectan mejor durante una respiracin lenta y profunda. Es-
tos estertores crepitantes se auscultan en el 90 % de los pa-
cientes
1,4
.
Acelerada
0 1 2 3 4
Exacerbaciones
agudas
Progresin lenta
F
u
n
c
i

n

r
e
s
p
i
r
a
t
o
r
i
a
s

n
t
o
m
a
s
Fig. 1. Historia natural de la fibrosis pulmonar idioptica.
Medicine. 2014;11(64):3799-807 3801
FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA
Exploracin general
Las acropaquias (dedos en palillos de tambor) son frecuentes
y se observan en el 50 % de los casos. No hay otras manifes-
taciones propias de la enfermedad, aunque pueden estar pre-
sentes las debidas a la asociacin de comorbilidades como
hipertensin pulmonar (HTP), enfisema, sndrome de ap-
neas hipoapneas del sueo (SAHS), cncer de pulmn o re-
flujo gastroesofgico
1-4
. En las etapas ms avanzadas de la
enfermedad se presentan los sntomas y signos de insuficien-
cia cardiaca derecha propios del cor pulmonale (estasis yugu-
lar, hepatomegalia, edemas)
4
.
Sospecha diagnstica y pruebas
complementarias bsicas
Teniendo en cuenta que la demora en el diagnstico de la
enfermedad puede llegar a los 2 aos, y aunque la enferme-
dad es poco frecuente, por su elevada morbimortalidad y mal
pronstico es importante el diagnstico precoz, motivo por
el que el mdico de familia tiene un papel esencial en la sos-
pecha de la enfermedad. La sospecha diagnstica de FPI
debe plantearse desde Atencin Primaria ante pacientes ma-
yores de 50 aos que consultan por disnea de esfuerzo de
curso progresivo y tos seca
4
.
La disnea es un motivo de consulta frecuente en Aten-
cin Primaria y el mdico de familia suele ser quien primero
valora la causa de esa disnea. Para ello se utilizan escalas de
fcil manejo, como la de disnea modificada del Medical Re-
search Council (MRC).
La historia clnica detallada y una exploracin fsica com-
pleta (recordar el papel esencial de la auscultacin) pueden
orientar definitivamente en la identificacin de la causa de la
disnea y descartar la causa cardiaca, enfermedad sistmica o
enfermedades pulmonares obstructivas. Desechadas estas,
ante un paciente con disnea y tos debe realizarse un enfoque
diagnstico orientado a la posible presencia de una EPID,
teniendo en cuenta tambin que la EPID ms frecuente es la
FPI. En un paciente mayor de 50 aos con disnea de esfuer-
zo de curso progresivo, tos seca y estertores crepitantes ba-
sales inspiratorios debemos pensar en FPI
4
.
Anamnesis
El diagnstico de FPI es un diagnstico de exclusin. La
anamnesis, adems de recoger las caractersticas de la disnea
y de la tos, tiene que dirigirse especialmente hacia una serie
de puntos que enumeramos a continuacin
1-4
.
Edad
La FPI suele diagnosticarse en sujetos mayores de 50 aos.
Antecedentes familiares
Los pacientes con FPI pueden tener algn otro miembro de
la familia afectado (fibrosis pulmonar familiar).
Hbito tabquico
El tabaquismo se asocia con FPI.
Historia profesional
Se deben registrar las actividades realizadas por el paciente
en su vida profesional, as como los ambientes laborales a los
que ha estado expuesto.
Frmacos
Los frmacos son causa de EPID, por lo que se deben revisar
los frmacos que toma o ha tomado el paciente, las dosis y la
duracin del tratamiento.
Enfermedades sistmicas
Hay que valorar la presencia de sntomas o signos de enfer-
medades sistmicas como colagenosis o sarcoidosis que pue-
den asociarse a EPID o a neumopatas intersticiales idiop-
ticas.
Radioterapia
La exposicin a radioterapia puede ser causa de EPID.
Pruebas complementarias bsicas
Las pruebas complementarias a utilizar en Asistencia Prima-
ria ante un paciente con disnea y sospecha de EPID son la
radiografa de trax y la espirometra, adems del electrocar-
diograma para descartar la causa cardiaca de la sintomatolo-
ga y los anlisis sanguneos generales en el contexto de una
valoracin general
4
.
Radiografa de trax
La radiografa de trax en proyeccin posteroanterior y
lateral es la exploracin complementaria inicial imprescin-
dible en un paciente con disnea. Es una prueba bsica en la
evaluacin inicial en un paciente en el que se sospeche una
EPID o FPI. La mayora de las radiografas de trax son
anormales. El 90 % de los pacientes con FPI presentan
alteraciones radiogrficas en el momento del diagnstico.
El patrn radiolgico de la FPI consiste en imgenes reti-
culares, bilaterales, simtricas, con predileccin en los l-
bulos inferiores, pudindose observar un patrn en panal
de abeja.
No obstante, la radiografa de trax carece de la precisin
diagnstica adecuada, siendo la tomografa computadorizada
de alta resolucin (TCAR) una exploracin esencial en el
algoritmo diagnstico de las EPID en general y de la FPI en
particular.
Espirometra forzada
Constituye una prueba bsica y al alcance de los mdicos de
Atencin Primaria en la actualidad y, bien realizada, es una
herramienta de ayuda en la orientacin diagnstica de un
paciente en el que se sospeche FPI. En la espirometra forza-
da, el patrn funcional se caracteriza por un trastorno res-
trictivo (especialmente debido a la disminucin de la capaci-
dad vital forzada (FVC). La relacin FEV
1
/FVC permanece
aumentada o normal. No obstante, una espirometra normal
no excluye el diagnstico de FPI
4
.
Debe completarse el estudio funcional respiratorio
que debe incluir, adems de la espirometra forzada, la
3802 Medicine. 2014;11(64):3799-807
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)
medida de volmenes pulmonares, capacidad de transfe-
rencia de monxido de carbono (DLCO), prueba de la
marcha de los 6 minutos (PM6M) y, eventualmente, gaso-
metra arterial.
Las pruebas funcionales respiratorias no solo son impor-
tantes en el momento del diagnstico, sino que sern esen-
ciales en el seguimiento y control evolutivo peridico del
paciente. Por otra parte, el descenso de la FVC es la medida
de funcin pulmonar que mejor predice mortalidad.
Derivacin de los pacientes a un servicio de
neumologa
Ante un paciente con un cuadro clnico sugerente de FPI,
hay que derivar para su estudio y confirmacin a un servicio
de neumologa con experiencia en el diagnstico de la EPID.
Un diagnstico precoz es clave para el inicio del tratamiento.
Los pacientes deben ser derivados a centros con experiencia
en EPID para confirmar el diagnstico y ofrecer opciones
teraputicas
4
.
No hay alteraciones de laboratorio especficas para esta
enfermedad. Aun en ausencia de signos o sntomas de enfer-
medades del tejido conectivo se deben realizar determinacio-
nes serolgicas en todos los pacientes
3
. Se puede detectar
positividad en los anticuerpos antinucleares o factor reuma-
toide hasta en un 20 % de los casos de FPI. Debe valorarse
de forma sistemtica la presencia de IgG especficas en suero
frente a los antgenos que con ms frecuencia pueden causar
neumonitis por hipersensiblidad. En caso de positividad de
alguna de ellas en un paciente con exposicin plausible debe
realizarse una broncoscopia con lavado broncoalveolar
(LBA) y, en su caso, pruebas de provocacin bronquial espe-
cficas y/o biopsia pulmonar.
Por otra parte, en los ltimos aos ha cobrado inters la
posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagns-
tico y caracterizacin de esta enfermedad. Algunos como
KL-6, SP-A y SP-D, fibrocitos circulantes y metaloproteina-
sas 1 y 7 estn bajo investigacin en el momento actual
12-14
.
Se han detectado valores elevados incluso en pacientes asin-
tomticos. Mientras que ningn marcador de manera indivi-
dual es capaz de predecir con seguridad la presencia o ausen-
cia de FPI, es posible que un panel compuesto de distintos
biomarcadores pueda emplearse en el futuro con utilidad
diagnstica
15
.
Lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial
El LBA ha sido ampliamente empleado en el estudio de las
EPID. Su anlisis en la FPI suele mostrar neutrofilia discreta
con o sin eosinofilia, y su empleo clsicamente ha estado re-
lacionado con su capacidad para descartar otras entidades.
En el ltimo consenso internacional se seala que el LBA
con anlisis celular no debera realizarse de forma sistemti-
ca a todos los pacientes en el proceso diagnstico pero, sin
embargo, podra ser apropiado para una minora. No obstan-
te, en casos determinados, el LBA puede ser de gran ayuda
en el diagnstico diferencial con otras entidades como la
neumonitis por hipersensibilidad crnica o la neumona in-
tersticial no especfica
1,16
.
La biopsia transbronquial es til en aquellas enfermeda-
des con distribucin linftica y centrolobulillar o en aquellas
que presentan rasgos diagnsticos caractersticos y que tie-
nen una distribucin difusa. Con mayor frecuencia se utiliza
para el diagnstico de sarcoidosis, infecciones y tumores
16
.
En cambio, no tiene utilidad en el diagnstico de la FPI dado
que no es posible observar la distribucin de la lesin por el
tamao de la muestra. La incorporacin a la prctica de la
criobiopsia es muy prometedora, pero se precisan ms estu-
dios para corroborar su utilidad en las EPID
1
.
Confirmacin diagnstica
El consenso ATS/ERS
1
sent las bases del diagnstico de la
enfermedad apoyndose en una serie de criterios mayores y
menores que combinaban datos clnicos, fisiolgicos, radio-
lgicos y patolgicos. Debido a la insuficiente sensibilidad y
especificidad de estos criterios a la hora de realizar el diag-
nstico de FPI y a la alta correlacin existente entre deter-
minados hallazgos de la TCAR y la biopsia, en la ltima re-
visin del consenso
3
estos han sido eliminados y se refuerza
el papel esencial de los hallazgos de la TCAR en el diagns-
tico.
El diagnstico definitivo de FPI requiere: a) la exclusin
de otras entidades clnicas definidas o enfermedades paren-
quimatosas pulmonares difusas de causa conocida (por ejem-
plo, exposicin ambiental u ocupacional, enfermedades del
tejido conectivo, toxicidad por frmacos) y b) la presencia
de un patrn histolgico de NIU en el examen del tejido
pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirrgica,
la evidencia radiolgica de patrn NIU en la TCAR o am-
bos
3
.
Una valoracin multidisciplinar en la que participen
neumlogos, radilogos y patlogos expertos en el diagns-
tico y manejo de las EPID consigue aumentar la precisin
diagnstica
3,17
.
Radiologa
El patrn definitorio de NIU incluye la presencia de altera-
ciones reticulares de predominio subpleural y basal acompa-
adas de reas de panalizacin con o sin bronquiectasias de
traccin (fig. 2). En estos casos, siempre que no existan datos
inconsistentes, se puede definir como un patrn radiolgico
tipo NIU. Entre los hallazgos radiolgicos inconsistentes es-
tara un predominio en campos medios o superiores, as
como de las lesiones a nivel peribroncovascular, abundante
vidrio deslustrado o microndulos, presencia de quistes (es-
pecialmente si son mltiples, bilaterales y alejados de las
reas de panalizacin), patrn en mosaico o datos de atrapa-
miento areo y consolidaciones segmentarias con bronco-
grama areo
3
(tabla 1).
Medicine. 2014;11(64):3799-807 3803
FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA
Patrn histopatolgico
El patrn histolgico de NIU viene definido por el cumpli-
miento de cuatro criterios: a) evidencia de fibrosis marcada o
distorsin de la arquitectura pulmonar, asociada o no a pana-
lizacin y con un predominio subpleural y paraseptal; b) pre-
sencia de lesiones parcheadas en las que se combinan reas
fibrticas con zonas de pulmn sano; c) presencia de focos
fibroblsticos y d) ausencia de hallazgos histopatolgicos in-
consistentes con NIU. Entre las caractersticas no compati-
bles con patrn NIU estara la presencia de membranas hia-
linas, la presencia de focos con neumona organizada,
granulomas, marcado infiltrado inflamatorio intersticial ale-
jado de las zonas de panalizacin, cambios predominante-
mente centrados en la va area o la presencia de otros ha-
llazgos sugestivos de un diagnstico alternativo (tabla 2).
Diagnstico diferencial
El diagnstico de FPI debe ser preciso y riguroso. La aproxi-
macin diagnstica, basada en el algoritmo que se presenta
en la figura 3, ha de ser dinmica, integrada y multidiscipli-
nar.
El actual consenso define, segn los hallazgos de la
TCAR, un patrn radiolgico caracterstico de NIU y otro
de posible NIU y concreta los hallazgos no concordantes con
un patrn NIU radiolgico
3
.
De la misma manera, la anatoma patolgica de las mues-
tras obtenidas mediante biopsia pulmonar permite definir un
patrn histolgico de NIU caracterstico, un patrn de pro-
bable NIU y un patrn de posible NIU, en funcin de los
datos histolgicos
3
.
La integracin de los hallazgos de la TCAR con el patrn
histopatolgico nos sirve para establecer el diagnstico de
FPI, excluirlo o, si los datos no son concluyentes, mantener-
lo como probable o posible.
A pesar de lo anteriormente
expuesto, el diagnstico dife-
rencial de la FPI nos sigue plan-
teando importantes desafos.
As, pueden existir hallaz-
gos patolgicos compatibles
con NIU en pacientes con neu-
mona intersticial no especifi-
cada (NINE) (principalmente
en su forma fibrtica), enfer-
medades del tejido conectivo,
neumopata intersticial secun-
daria a exposicin al asbesto o a
determinados frmacos y en la
neumonitis por hipersensibili-
dad (NH).
Fig. 2. Patrn de neumona intersticial usual (NIU) en la tomografa computado-
rizada de alta resolucin (TCAR) torcica.
TABLA 1
Criterios de patrn de neumona intersticial usual (NIU) en la tomografa computarizada de alta resolucin
Patrn de NIU
(las cuatro caractersticas)
Posible patrn de NIU
(las tres caractersticas)
No concordante con patrn de NIU
(cualquiera de las siete caractersticas)
Predominio basal, subpleural
Anomala reticular
Panalizacin con o sin
bronquiectasia por traccin
Ausencia de caractersticas
incompatibles con el patrn
de NIU
Predominio basal, subpleural
Anomala reticular
Ausencia de caractersticas
incompatibles con el patrn
de NIU
Predominio en campos superior o medio
Predominio peribroncovascular
Alteracin extensa en vidrio esmerilado (extensin >
alteracin reticular)
Abundantes microndulos (bilateral, predominantemente
en lbulos superiores)
Quistes discretos (mltiples, bilaterales, adems de las
reas de panalizacin)
Discreta atenuacin en mosaico/atrapamiento areo
(bilateral, en tres o ms lbulos)
Consolidacin en segmento(s)/lbulo(s)
Modificada de Raghu, et al
3
.
TABLA 2
Patrn de neumona intersticial usual (NIU): criterios histiopatolgicos
Patrn tpico de NIU
(los cuatro criterios)
Patrn de probable NIU Patrn de posible NIU
(los tres criterios)
No patrn de NIU
(algunos de los seis criterios)
Evidencia de marcada fibrosis / deformacin
de la arquitectura, panalizacin con
distribucin predominante subpleural/
paraseptal
Afectacin parcheada del parnquima
pulmonar por fibrosis
Presencia de focos fibroblsticos
Ausencia de caractersticas incompatibles
con diagnstico de NIU que sugieran un
diagnstico alternativo
Evidencia de marcada fibrosis / deformacin
de la arquitectura, panalizacin
Ausencia de la afectacin parcheada o de
los focos fibroblsticos, pero no de ambos
Ausencia de caractersticas incompatibles
con diagnstico de NIU que sugieran un
diagnstico alternativo
Slo cambios tipo panalizacin
Afectacin parcheada o difusa del
parnquima pulmonar por fibrosis, con o sin
inflamacin intersticial
Ausencia de otros criterios de NIU (ver
columna Patrn NIU)
Ausencia de caractersticas incompatibles
con diagnstico de NIU que sugieran un
diagnstico alternativo
Meubranas hilianas
Neuuonia organitativa
0ranulouas
Marcado infiltrado celular inflauatorio
intersticial adems de la panalizacin
Caubios centrados predouinantes en las
vas areas
0tras caracteristicas sugestivas de un
diagnstico alternativo
Modificada de Faghu 0, et al
3
.
3804 Medicine. 2014;11(64):3799-807
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)
Por otra parte, puede observarse un patrn de NIU en la
TCAR en todas estas entidades y en formas avanzadas y poco
habituales de sarcoidosis
18,19
.
En pacientes de edad avanzada debe considerarse la po-
sible inhalacin de txicos (trabajo, ambiente, hobbies), la
afectacin pulmonar en el seno de una enfermedad sistmica,
el reflujo gastroesofgico crnico, la enfermedad infecciosa
residual y la toma de frmacos.
Complicaciones y comorbilidades
Los pacientes con FPI pueden desarrollar complicaciones y
comorbilidades que modifican el curso clnico y el pronsti-
co de la enfermedad.
Exacerbacin aguda
Rpido deterioro de la enfermedad en ausencia de infeccin,
insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar u otra causa
identificable.
Los factores de riesgo son una FVC y DLCO disminui-
das, presencia de enfisema y de HTP.
El diagnstico se basa en el empeoramiento reciente de
la disnea basal, aparicin de vidrio deslustrado o consolida-
ciones superpuestas al patrn tpico de NIU en la TCAR.
En la histologa se aprecia dao alveolar difuso aadido
al patrn tpico de NIU.
El tratamiento es de soporte y con corticoides inicial-
mente en dosis altas asociadas o no a inmunosupresores (re-
comendacin dbil, muy baja calidad de evidencia)
1,3
.
Hipertensin pulmonar
(grupo 3 de Dana Point)
El diagnstico se basa en la deteccin de presin arterial pul-
monar media (PaPm) superior a 25 mm Hg mediante cate-
terismo de cavidades derechas.
Condiciona un empeoramiento de la disnea y situacin
funcional: menor DL
CO
; y disminucin de distancia recorri-
da e incremento de desaturacin en la prueba de la marcha
de los 6 minutos (PM6M).
Su aparicin predice una menor supervivencia: mortali-
dad a un ao del 28 %.
Comorbilidades asociadas como causa de HTP: enfise-
ma, SAHS, enfermedad tromboemblica venosa (ETEV),
enfermedad coronaria, disfuncin diastlica.
Respecto al tratamiento, los pacientes con HP modera-
da-grave constatada por cateterismo derecho (PaPm supe-
rior a 35 mm Hg) pueden ser candidatos a tratamiento con
frmacos vasomoduladores como sildenafilo (recomendacin
dbil, muy baja calidad de la evidencia)
1,3
.
Enfisema pulmonar
(sndrome combinado FPI-enfisema)
El diagnstico se realiza mediante TCAR: enfisema en lbu-
los superiores y patrn NIU en lbulos inferiores.
La prevalencia es de 30-47 % en pacientes con FPI y
predominio en hombres con antecedentes de tabaquismo y
disnea importante.
Las pruebas funcionales respiratorias muestran espiro-
metra y volmenes pulmonares normales o mnimamente
FPI/no FPI
Histologa
Probable NIU
Posible NIU
No-clasificable EPIC
Otras enfermedades pulmonares fibrosantes S
S
TCAR
Posible NIU
No concordante con NIU
Patrn radiolgico
claro de NIU
Histologa:
Patrn claro de NIU
Broncoscopia
Biopsia pulmonar quirrgica
Debate multidisciplinar
Otras EPID
No FPI FPI
S
No
Sospecha de FPI
S
Valoracin multidisciplinar entre neumlogos, radilogos y patlogos expertos
Fig. 3. Algoritmo diagnstico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI). EPID: enfermedad pulmonar intersticial difusa; NIU: neumona intersticial usual; TCAR: tomogra-
fa computadorizada de alta resolucin.
Medicine. 2014;11(64):3799-807 3805
FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA
disminuidos, descenso marcado y desproporcionado de la
DL
CO
e hipoxemia importante con el ejercicio.
La HP precapilar es ms frecuente, precoz y marcada que
en pacientes con FPI sin enfisema y principal determinante
de mortalidad
Reflujo gastroesofgico
Tiene una alta prevalencia (66-87 %) y es asintomtico en
gran parte de los pacientes. Se desconoce si es factor pa-
tognico y/o de progresin. El tratamiento se basa en
medidas antirreflujo e inhibidores de la bomba de proto-
nes (recomendacin dbil, calidad de la evidencia muy
baja).
Sndrome de apnea hipopnea del sueo
Existe una elevada prevalencia de SAHS y otros trastornos
respiratorios durante el sueo. No existe correlacin entre la
gravedad del SAHS y parmetros fisiolgicos como FVC,
DL
CO
y volmenes pulmonares.
Tratamiento
Previo al inicio del tratamiento se debe valorar el estadio de
la enfermedad, los factores pronsticos y las comorbilidades
asociadas. El abanico teraputico incluye
20
: a) considerar los
tratamientos antifibrticos disponibles en la actualidad; b)
evitar factores agravantes de la enfermedad (reflujo gas-
troesofgico, infecciones respiratorias, HTP); c) tratar los
sntomas; d) considerar siempre el trasplante pulmonar en
casos seleccionados y e) ofrecer una terapia paliativa en la
fase final de la enfermedad.
Tratamiento farmacolgico
Tras diversos avances en el conocimiento de la patogenia de
la FPI (enfermedad reparativa epitelio-mesenquimal), se
abrieron diferentes vas de investigacin con el objetivo de
inhibir el proceso fibrognico, lo que fue el inicio de la era
antifibrtica (fig. 4).
En 2003, una revisin Cochrane demostr que los gluco-
corticoides no poseen ninguna eficacia para el tratamiento
de la FPI
21
.
N-acetilcistena
N-acetilcistena (NAC) aumenta la sntesis de glutatin (po-
tente mediador antioxidante), y disminuye la respuesta fibr-
tica en modelos animales de fibrosis pulmonar. Un estudio
prospectivo multicntrico en fase III evalu la eficacia de
NAC (1.800 mg/da) en una cohorte de pacientes con FPI
22
.
Los pacientes recibieron NAC o placebo, en combinacin con
prednisona y azatioprina. Despus de un ao de seguimiento,
los pacientes que recibieron NAC mostraron una tasa menor
de deterioro funcional. El nmero limitado de pacientes in-
cluidos, la ausencia de grupo placebo y el corto periodo de
tiempo evaluado son limitaciones de este estudio. A pesar de
ello, la combinacin de glucocorticoide, azatioprina y NAC ha
sido el tratamiento de eleccin hasta que se han conocido los
resultados del estudio PANTHER
23,24
. Este compar la efica-
cia de placebo frente a NAC y frente a glucocorticoides aso-
ciados a NAC y azatioprina. Un primer anlisis mostr una
mayor mortalidad e ingresos hospitalarios en los pacientes que
reciban la triple terapia en comparacin con el placebo o con
el tratamiento con NAC. Por tanto, no se aconseja utilizar ms
esta triple terapia. Recientemente se han publicado los resul-
tados finales con las dos ramas que continuaban en el estudio
(NAC frente a placebo) y la conclusin es que NAC no pre-
serva la FVC en pacientes con FPI que tenan un deterioro
leve a moderado de la funcin pulmonar al inicio del estudio
24
.
Continuar tratamiento
Empeoramiento
Trasplante pulmonar
Trasplante pulmonar
Empeoramiento
FVC > 10% y/o DL
CO
> 15%
Estabilizacin o mejora
FVC < 10% y/o DL
CO
< 15%
Valorar 6-12 meses
Nintedanib
(uso compasivo)
Ensayos clnicos Pirfenidona
Enfermedad leve-moderada (FCV 50% y DL
CO
30-35%)
Enfermedad grave (FCV < 50% y DL
CO
< 30-35%)
Fig. 4. Algoritmo teraputico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI).
3806 Medicine. 2014;11(64):3799-807
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)
Pirfenidona (Esbriet

)
Pirfenidona es un frmaco con propiedades antiinflamatorias
y antifibrticas. Inhibe la proliferacin fibroblstica y la sn-
tesis de protenas profibrognicas y citocinas.
Los resultados de los ensayos clnicos CAPACITY (004
y 006) mostraron que pirfenidona, administrada por va oral,
frenaba la progresin de la enfermedad, disminuyendo en un
30 % frente a placebo la cada de la FVC en pacientes con
FPI leve-moderada (FVC 50 % y DLCO 35 %)
25
, por lo que
obtuvo la aprobacin de la Agencia Europea del Medicamen-
to (EMA) para esta indicacin en 2011.
En Estados Unidos, la Food and Drug Administration
(FDA) requiri un nuevo ensayo clnico fase III que confir-
mase la eficacia y seguridad del frmaco frente a placebo. Los
resultados de este estudio (estudio ASCEND) han sido pu-
blicados en mayo de 2014 y confirman los hallazgos de los
ensayos previos, al demostrar que pirfenidona reduce de for-
ma significativa el deterioro de la FVC, lo que se traduce en
un enlentecimiento de la progresin de la enfermedad
26
. Asi-
mismo, se confirma el perfil de tolerancia y seguridad del
frmaco, siendo los efectos secundarios ms frecuentes la
fotosensibilidad (imprescindible la proteccin solar cutnea
y ocular), molestias digestivas y alteracin de la funcin he-
ptica.
El anlisis conjunto de los datos de los estudios CAPACITY
y ASCEND muestra una reduccin del riesgo de mortalidad
global de un 48 % al ao en el grupo tratado con pirfeni-
dona
26
.
Nintedanib
Nintedanib (BIBF-1120) es un potente inhibidor de la tirosin-
cinasa que acta sobre los receptores de factores de crecimien-
to endotelial vascular (VEGF), plaquetario (PDGF) y fibro-
blstico (FGF). Los resultados del ensayo clnico en fase II
TOMORROW han evidenciado que la administracin de
nintedanib 150 mg/12 h conlleva una tendencia positiva a la
reduccin de la prdida de la FVC y de las exacerbaciones de
la enfermedad y una mejora de la calidad de vida
27
.
Se han publicado recientemente los resultados de dos en-
sayos clnicos en fase III (INPULSIS) que concluyen que
nintedanib oral, en dosis de 150 mg dos veces al da, reduce
significativamente frente a placebo el descenso de la FVC, lo
que se traduce en un enlentecimiento en la progresin de la
FPI leve-moderada, siendo la diarrea el efecto adverso ms
frecuente
28
.
Otros frmacos antifibrticos
Durante la ltima dcada se han realizado varios ensayos cl-
nicos aleatorizados, fase II y III, con frmacos considerados
experimentalmente antifibrticos, pero que no han demos-
trado ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI
1,3
. Entre
ellos se incluyen mesilato de imatinib (Gleevec), interfern
gamma 1-beta, ambrisentan, antagonistas del factor de ne-
crosis tumoral-alfa (etanercept), anticoagulante (warfarina),
antagonistas de la endotelina (bosentn, macitentn) y silde-
nafilo. Por otra parte, estn en desarrollo ensayos clnicos en
fases I o II, con el objetivo de comprobar la seguridad del
frmaco y evaluar su posible eficacia teraputica (www.clini-
caltrial.gov): anticuerpo anti-IL13/IL4 (SAR156597), anta-
gonista del receptor AT1 de la angiotensina-II (losartn),
anticuerpo monoclonal antiintegrina v6 (STX-100), col-
geno V (IW-001), anticuerpo anti-IL13 RO5490255
(LEBRIKIZUMAB), antagonista del factor de crecimiento
conectivo (FG-3019), anticuerpo anti-LOXL2 o GS-6624
(SIMTUZUMAB), protena recombinante pentraxin-2 o
rhPTX-2 (PRM-151) y sirolimus. Finalmente, existen infini-
dad de opciones experimentales consideradas como posibles
antifibrticos. Entre ellos cabe destacar el anticuerpo mono-
clonal anti-TGF-1 CAT-192, el factor de crecimiento he-
patoctico (HGF), la prostaglandina-E2 (PGE-2) o los RNA
de interferencia (nkRNA y PnkRNA). Es previsible que, en
el futuro, el tratamiento de la FPI incluir la asociacin de
frmacos que acten sobre diferentes vas patognicas de la
enfermedad de forma sinrgica.
Tratamiento no farmacolgico
Oxigenoterapia domiciliaria
La indicacin de oxigenoterapia domiciliaria en pacientes
con FPI e hipoxemia en reposo emana, fundamentalmente,
de extrapolar las conclusiones de los estudios realizados en
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC) con insuficiencia respiratoria crnica. Se recomien-
da administrar oxigenoterapia crnica domiciliaria si existe
hipoxemia significativa en reposo (SaO
2
igual o inferior al
88 %) o desaturacin importante durante el ejercicio (reco-
mendacin fuerte, calidad de evidencia muy baja).
Trasplante pulmonar
El trasplante pulmonar es el nico tratamiento para la FPI
en estadios evolucionados que ocasiona una importante me-
jora funcional y un incremento de la supervivencia, con tasas
comunicadas a 1, 5 y 10 aos del 74, 45 y 22 %, respectiva-
mente, superando los resultados del mejor tratamiento far-
macolgico disponible en este subgrupo de pacientes. Los
pacientes con FPI deben evaluarse en una unidad de tras-
plante pulmonar, independientemente del tipo de tratamien-
to mdico que reciban, siempre que no existan contraindica-
ciones para tal procedimiento quirrgico (recomendacin
fuerte, calidad de evidencia baja)
29
.
Rehabilitacin respiratoria
La revisin Cochrane de 2008 actualizada en 2010 confirma
que la rehabilitacin es segura en pacientes con EPID en
general, y con FPI en particular, en trminos de mejora de la
distancia recorrida en la PM6M y de calidad de vida relacio-
nada con la salud
30
. No estn documentados los efectos be-
neficiosos de la rehabilitacin sobre la supervivencia a largo
plazo. Se recomienda incluir a pacientes con FPI en un pro-
grama de rehabilitacin respiratoria en las fases iniciales, an-
tes de que la enfermedad alcance estadios evolucionados
(recomendacin dbil, calidad de evidencia baja).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Medicine. 2014;11(64):3799-807 3807
FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

0uia de prctica clinica

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