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MICOFENOLATO MOFETIL

PROPIEDADES:
El micofenolato mofetil es el ster 2-morfolinoetlico del MPA (Acido Micofenolico). El MPA es un
inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa; inhibe,
por tanto, la sntesis de novo del nucletido de la guanosina, sin incorporacin al ADN.

Dado que los linfocitos T y B dependen de manera decisiva para su proliferacin de la sntesis de novo
de purinas - mientras que otros tipos de clulas pueden utilizar mecanismos de reutilizacin de purinas -,
el MPA tiene unos efectos citostticos ms potentes en los linfocitos que en otras clulas.

Micofenolato Mofetil es muy eficaz en la profilaxis del rechazo de rganos y en el tratamiento del rechazo
de rganos resistente en pacientes sometidos a alotrasplante renal.

ABSORCIN
Tras la administracin oral, el micofenolato mofetil se absorbe rpida y ampliamente; a continuacin se
transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolizacin presistmica completa. La
biodisponibilidad media del micofenolato mofetil administrado por va oral, determinada mediante al ABC
del MPA, fue del 94% en comparacin con la del micofenolato mofetil por va intravenosa. El
micofenolato mofetil no es detectable sistemticamente en el plasma tras su administracin oral.
Los alimentos no tuvieron ningn efecto en el grado de absorcin (ABC del MPA) del micofenolato
mofetil administrado en dosis de 1,5 g dos veces al da a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo
una disminucin del 40% en la C
mx
de MPA en presencia de alimentos.

DISTRIBUCIN
Como consecuencia de la recirculacin enteroheptica, se suelen observar aumentos secundarios de la
concentracin plasmtica de MPA despus de aproximadamente de 6 a 12 horas de la administracin.
Con la coadministracin de colestiramina (4g tres veces al da), se produce una reduccin del ABC del
MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una recirculacin enteroheptica importante. El MPA, a
concentraciones clnicamente relevantes, se une en un 97% a la albmina plasmtica.

METABOLISMO
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa, para formar el glucurnico fenlico del
MPA (MPAG), sin actividad farmacolgica.

Eliminacin
La cantidad del frmaco que se excreta en forma de MPA con la orina es desdeable (< 1% de la dosis).

Tras la administracin por va oral de micofenolato mofetil radiomarcado, la recuperacin de la dosis
administrada fue completa. Un 93% de la dosis se recuper en la orina y un 6% en las heces. La mayor
parte (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG.

Los valores medios del ABC y C
mx
del MPA en el perodo postransplante inmediato (< 40 das) son
aproximadamente un 50% ms bajos en los transplantados renales que en los voluntarios sanos o en los
transplantados renales que se encuentran ya en una fase estable.

Farmacocintica en situaciones clnicas especiales
En un estudio de dosis nica (6 individuos por grupo), los valores ABC del MPA observados en los
individuos con insuficiencia renal crnica grave (filtracin glomerular < 25 ml/min./1,73m
2
) fueron un 28-
75 % ms altos que los observados en individuos sanos normales o en pacientes con menor deterioro
renal.

El ABC del MPAG tras una dosis nica fue 3-6 veces ms alto en los sujetos con insuficiencia renal
grave que en los que presentaban deterioro renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con
la eliminacin renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administracin de dosis mltiples de
micofenolato mofetil en pacientes con insuficiencia renal crnica grave.

En pacientes con retardo funcional del rgano trasplantado, el valor medio del ABC
0-12
del MPA fue
comparable al observado en pacientes sin retardo funcional postransplante. El valor medio del ABC
0-12

del MPAG fue 2-3 veces ms alto que en los pacientes trasplantados sin retardo de la funcin del
rgano.

En voluntarios con cirrosis alcohlicas se comprob que los procesos de glucuronidacin heptica del
MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parnquima heptico. Los efectos de
la hepatopata en este proceso depende probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin
embargo, una hepatopata con predominio de la afectacin biliar, como cirrosis biliar primaria, puede
tener un efecto diferente.

INDICACIONES
Cellcept est indicado para la prevencin del rechazo de rganos transplantados. Para el tratamiento del
rechazo de rganos resistentes en pacientes sometidos a alotransplantes renales.

Micofenolato mofetil debe utilizarse como concomitantemente con ciclosporina y corticoides.

DOSISIFICACION
Posologa
La dosis inicial de micofenolato mofetil debe administrarse por va oral, dentro de las 72 horas siguientes
al trasplante. Se recomienda una dosis de 1 g dos veces al da (dosis diaria de 2g) en los transplantados
renales. Aunque en los ensayos clnicos una dosis de 1,5 g dos veces al da (dosis diaria de 3 g) fue
segura y eficaz, no pudo demostrarse ventaja alguna en cuanto a su eficacia. En los pacientes tratados
con 2g diarios de micofenolato mofetil el perfil toxicolgico global era mejor que en los tratados con 3 g
diarios de micofenolato mofetil. El micofenolato mofetil debe utilizarse concomitantemente con
ciclosporina y corticosteroides.

Posologa para el tratamiento del rechazo resistente
En los ensayos clnicos se utiliz una dosis de 1,5 g dos veces al da (dosis diaria de 3 g) para el
tratamiento inicial del rechazo resistente y para el tratamiento de mantenimiento. Por ello, es la dosis
recomendada para estos pacientes. El micofenolato mofetil debe utilizarse concomitantemente con
ciclosporina y corticosteroides.

Pautas posolgicas especiales
En caso de neutropenia (recuento absoluto de neutrfilos < 1,3 x 10
3
/l), debe interrumpirse la
administracin de micofenolato mofetil o reducirse la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal grave
En pacientes con deterioro renal crnico grave (filtracin glomerular < 25 ml/min/1,73 m
2
), deben evitarse
dosis superiores a 1 g dos veces al da fuera del perodo inmediatamente posterior al trasplante. A estos
pacientes se los debe observar cuidadosamente. No son necesarios ajustes posolgicos en pacientes
con retardo funcional del rgano trasplantado en el postoperatorio.

Uso en nios
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes peditricos. Los datos farmacocintica sobre
transplantes renales en pediatra son muy limitados.

CONTRAINDICACIONES
Se han descrito reacciones alrgicas a micofenolato mofetil. Por consiguiente, este medicamento est
contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetil o al cido micofenlico.

PRECAUCIONES
Al igual que en el tratamiento inmunosupresor con asociaciones de frmacos, los pacientes que reciben
micofenolato mofetil como parte de un rgimen inmunosupresor presentan un mayor riesgo de linfomas y
otras enfermedades malignas, en especial de la piel. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad
y la duracin de la Inmunosupresin ms que con el uso de un frmaco determinado. La supresin
excesiva del sistema inmunitario puede aumentar tambin la vulnerabilidad a las infecciones. En ensayos
clnicos se ha administrado micofenolato mofetil en combinacin con los siguientes productos: globulina
antitimoctica, OKT3, ciclosporina y corticoides, para la prevencin de episodios de rechazo; ciclosporina,
corticosteroides, globulina antilinfocticas, globulinas antitimoctica u OKT3 para el tratamiento del
rechazo de rganos resistentes.

En los estudios controlados sobre prevencin del rechazo, se produjeron enfermedades linfoproliferativas
o linfomas en pacientes tratados con micofenolato mofetil junto con otros agentes inmunosupresores en
alrededor del 1% de los pacientes; en el ensayo controlado sobre tratamiento del rechazo renal
resistente, esta cifra fue del 2,6 %.
En los tres estudios controlados de prevencin del rechazo, se registraron tasas similares de infeccin
mortal (<2%) tanto en los pacientes medicados con micofenolato mofetil como en los que recibieron un
tratamiento de control en combinacin con otros agentes inmunosupresores.

Hasta un 2% de los pacientes tratados con micofenolato mofetil para la prevencin del rechazo y hasta
un 3% de los pacientes tratados por rechazo resistente presentaron neutropenia intensa (recuento
absoluto de neutrfilos < 500/m l). As pues, a los pacientes medicados con micofenolato mofetil se los
debe vigilar, al objeto de detectar una posible neutropenia. Su aparicin puede estar relacionada con el
propio micofenolato mofetil otras medicaciones simultneas, infecciones vricas o una combinacin de
estos factores.

Controles de laboratorio
En los pacientes tratados con micofenolato mofetil se deben realizar hemogramas completos una vez por
semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y,
a continuacin, una vez al mes durante todo el resto del primer ao. Si aparece neutropenia (recuento
absoluto de neutrfilos < 1,3 x 10
3
/l), se debe interrumpir la administracin del Cellcept o reducir la
dosis y observar estrechamente a los pacientes.

Se han observado hemorragias digestivas en aproximadamente un 3% de los pacientes tratados con
micofenolato mofetil. En raras ocasiones se han descrito tambin perforaciones digestivas (de coln,
vescula biliar). Dado que el tratamiento con micofenolato mofetil se ha asociado a un aumento de la
incidencia de reacciones adversas del aparato digestivo, incluidos algunos casos aislados de lceras,
hemorragias y perforacin gastrointestinal, la administracin micofenolato mofetil debe realizarse con
precaucin en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.

Pacientes con insuficiencia renal crnica grave (filtracin glomerular < 25 ml/min/1,73 m
2
) tratados con
dosis nicas de micofenolato mofetil presentaron valores de ABC (rea bajo la curva) de cido
micofenlico (MPA) y glucurnico de cido micofenlico (MPAG) ms alto que los sujetos con menor
deterioro renal o sanos. A tales pacientes no se les debe administrar dosis superiores a 1 g dos veces al
da y se los debe mantener en estrecha observacin (v. Farmacocintica y Posologa).

En pacientes con retardo funcional del rgano transplantado, el valor medio de ABC
0-12
del MPA era
comparable al observado en pacientes sin tal retardo, pero el valor de ABC
0-12
del MPAG era 2-3 veces
superiores. No se recomiendan ajustes posolgicos en estos pacientes, pero se los debe mantener en
estrecha observacin (v. Farmacocintica y Precauciones).

Se recomienda no administrar micofenolato mofetil al mismo tiempo que azatioprina, ya que su
administracin concomitante no se ha estudiado.

Teniendo en cuenta la reduccin significativa del ABC del MPA que produce la colestiramina, la
administracin concomitante de micofenolato mofetil y frmacos que interfieran en la recirculacin
enteroheptica exige precaucin, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia de micofenolato
mofetil.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmticas de MPAG y aciclovir ms altas tras la
administracin de micofenolato mofetil con aciclovir que con cualquiera de estos frmacos por separado.
Dado que las concentraciones plasmticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando est deteriorada la
funcin renal, existe la posibilidad de que los dos frmacos compitan en las secreciones tubulares y,
como consecuencia, se eleve an ms la concentracin de ambos.

Anticidos con hidrxido de magnesio y aluminio: La absorcin de micofenolato mofetil disminuy
tras su administracin con anticidos.

Colestiramina: Tras la administracin de una dosis nica de 1,5 g de micofenolato mofetil a
sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al da durante 4 das, diminuy
en un 40% el ABC del MPA.

Ciclosporina A: La farmacocintica de la ciclosporina A no experiment variaciones por el
micofenolato mofetil.

Ganciclovir: No se observ ninguna interaccin farmacocintica entre el micofenolato mofetil y el
ganciclovir i.v.

Anticonceptivos orales: No se observ ninguna interaccin farmacocintica entre el
micofenolato mofetil y la asociacin de noretisterona (1 mg) y etinilestradiol (35 m g). Este estudio de
dosis nica pone de manifiesto la ausencia de interacciones farmacocinticas importantes, pero no
permite descartar la posibilidad de que se produzcan modificaciones farmacocinticas de los
anticonceptivos orales en un tratamiento a largo plazo con micofenolato mofetil, lo que podra influir
adversamente en la eficacia de los anticonceptivos.

Trimetoprima/sulfametoxazol: No se observ ningn efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.
Otras interacciones: La administracin conjunta de probenecida y micofenolato mofetil en el
mono eleva al triple el valor del ABC de MPAG. En consecuencia, otros frmacos con secrecin tubular
renal pueden competir con el MPAG y provocar as un aumento de las concentraciones plasmticas de
MPAG o del otro frmaco sujeto a secrecin tubular.

EFECTOS SECUNDARIOS
El perfil toxicolgico asociado al empleo de frmacos inmunosupresores es a menudo difcil de
establecer, debido a la presencia de una enfermedad subyacente y al uso simultneo de otros muchos
medicamentos. Las principales reacciones adversas asociadas a la administracin de micofenolato
mofetil consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vmitos; se han observado, adems, indicios de una
frecuencia ms alta de ciertos tipos de infeccin.

Se indican a continuacin las reacciones adversas notificadas en 10 % de los pacientes tratados con
micofenolato mofetil en los tres ensayos controlados de la Fase III para la prevencin del rechazo y en el
ensayo controlado de Fase III para el tratamiento del rechazo resistente.

Generales: sepsis, infeccin, dolor abdominal, fiebre, dolor torcico, dolor, cefalea, aumento de la
concentracin del frmaco, dolor lumbar, astenia.
Hemticos y linfticos: anemia, leucopenia, trombocitopenia, anemia hipocrmica, leucocitosis.
Urogenitales: infeccin urinaria, necrosis tubular renal, hematuria.
Cardiovasculares: hipertensin.
Metablicos y nutricionales: hiperpotasemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, hipopotasemia,
hipercolesterolemia, edema perifrico, edema.
Digestivos: diarrea, vmitos, estreimiento, nuseas, nuseas y vmitos, dispepsia, Candidiasis bucal.
Respiratorios: infeccin, disnea, faringitis, aumento de la tos.
Piel y anexos: herpes simple, acn.
Nerviosos: mareos, insomnio, temblor

En tres ensayos controlados para la prevencin del rechazo, los pacientes con 2 g diarios de
micofenolato mofetil presentaron un perfil toxicolgico global mejor que el de los pacientes tratados con 3
g diarios de micofenolato mofetil. La sepsis, generalmente una viremia por CMV, fue ligeramente ms
frecuente en los pacientes tratados con micofenolato mofetil que en los controles. El aparato digestivo, la
diarrea aument ms claramente en los pacientes tratados con micofenolato mofetil que en los
medicados con azatioprina o placebo. Tambin hubo un ligero aumento de los vmitos. Las infecciones
urinarias fueron frecuentes en todos los grupos de tratamiento, pero se observ un ligero incremento en
los pacientes tratados con micofenolato mofetil en comparacin con los que recibieron azatioprina o
placebo. La leucopenia fue ms frecuente en los pacientes tratados con micofenolato mofetil que en los
controles, y tuvo su mxima frecuencia en los que recibieron 3 g diarios de micofenolato mofetil.

El perfil de inocuidad de micofenolato mofetil en los pacientes tratados por rechazo resistentes fue similar
al observado en los tres ensayos controlados para prevencin del rechazo con dosis de 3 g diarios.
Comparados con los pacientes que recibieron corticosteroides i.v., los pacientes tratados con
micofenolato mofetil presentaron con mayor frecuencia diarrea y leucopenia, as como anemia, nuseas,
dolor abdominal, sepsis, vmitos y dispepsia.

Las enfermedades hsticas invasivas por Citomegalovirus (CMV) fueron ms frecuentes en los pacientes
medicados con 3 g diarios de micofenolato mofetil que en los tratados con 2 g diarios de este frmaco o
con un medicamento de control en los tres estudios controlados de prevencin del rechazo. De igual
modo, la incidencia de candidiasis, afectacin hstica invasiva por Cndida y aspergilosis invasiva fue
ligeramente ms alta en los pacientes tratados con 3 g de micofenolato mofetil al da que en los que
recibieron 2 g de micofenolato mofetil al da o un tratamiento de control para la prevencin del rechazo.
En los tres estudios controlados de prevencin del rechazo se han registrado unas tasas similares de
infeccin mortal (< 2%) en los pacientes que recibieron micofenolato mofetil o un tratamiento de control
en combinacin con otros agentes inmunosupresores.

La incidencia de neoplasias malignas en los 1.483 pacientes incluidos en los tres ensayos controlados de
prevencin del rechazo, cuya evolucin se sigui durante al menos 1 ao, fue similar a la incidencia
descrita en la literatura mdica para los pacientes receptores de un alotrasplante renal. Se observ un
aumento de la incidencia de enfermedades linfoproliferativas en los grupos de tratamiento con
micofenolato mofetil (0,6-1,0 %) en comparacin con los grupos placebo (0%) y azatioprina 0,3 %). La
incidencia de neoplasias malignas en el ensayo controlado sobre tratamiento del rechazo renal fue del
2,8 % en los pacientes tratados con corticosteroides i.v. y del 2,6 % en los pacientes que recibieron
micofenolato mofetil. Las nicas neoplasias malignas observadas fueron los trastornos linfoproliferativos.

Hasta un 2% de los pacientes tratados con micofenolato mofetil para la prevencin del rechazo, as como
el 3% de los pacientes tratados por rechazo resistente, presentaron neutropenia intensa (recuento
absoluto de neutrfilos < 500/m l).
Las siguientes reacciones adversas, no citadas anteriormente, fueron notificadas con una incidencia
3 % en los pacientes tratados con micofenolato mofetil.

Generales: quiste, traumatismo accidental, hemorragia, hernia, malestar, distensin abdominal,
escalofros y fiebre, sndrome gripal, dolor plvico, edema facial.
Hemticos y linftico: Policitemia, equimosis.
Urogenitales: trastornos urinarios, hidronefrosis, pielonefritis, disuria, dolor, impotencia, polaquiuria.
Cardiovasculares: trombosis, angina de pecho, fibrilacin auricular, hipotensin, trastorno vascular
perifrico, trastorno cardiovascular, hipotensin postural, taquicardia, palpitaciones, vasodilatacin.
Metablicas y nutricionales: aumento de gamma-glutamiltranspeptidasa, deshidratacin, hipoglucemia,
aumento de SGPT, aumento SGOT, hipervolemia, acidosis, hipocalcemia, aumento de lctico
deshidrogenasa, hipercalcemia, aumento de fosfatasa alcalina, hipoproteinemia, hiperuricemia, aumento
de peso.
Digestivos: hemorragia digestiva, leo, gastritis, gastroenteritis, esofagitis, hepatitis, infeccin, pruebas
de la funcin heptica anormales, candidiasis gastrointestinal, trastorno rectal, anorexia, flatulencia,
hiperplasia gingival, gingivitis, ulceracin bucal.
Respiratorias: edema pulmonar, sinusitis, trastorno pulmonar, asma, derrame pleural.
Piel y anexos: carcinoma cutneo, lcera cutnea, herpes zoster, neoplasia cutnea benigna, trastorno
cutneo, hipertrofia cutnea, sudoracin, alopecia, hirsutismo, dermatitis fngica, prurito.
Nerviosas: depresin, somnolencia, parestesia, hipertona, ansiedad.
Endocrinos: diabetes mellitus, trastornos paratiroideo.
Musculoesquelticas: artralgia, mialgia, trastorno articular, calambres en las piernas, miastenia.
rganos de los sentidos: cataratas (su especificacin), conjuntivitis, ambliopa.

SOBREDOSIFICACION
No se ha descrito ningn caso de sobredosis de micofenolato mofetil en el ser humano.
El MPA no puede extraerse mediante hemodilisis. Sin embargo, con concentraciones plasmticas altas
de MPAG (> 100m g/ml) se eliminan pequeas cantidades del mismo. El MPA puede extraerse mediante
un aumento de la excrecin del frmaco con el empleo de secuestradores de cidos biliares, como la
colestiramina.

PRESENTACION
Envase con 100 cpsulas de 250 mg.