Sociedad Iberoamericana

de Informacin Cientfica
Explican los Mecanismos de la Homeostasis del Hierro
en los Neonatos
Resumen objetivo elaborado
por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC en base al artculo
Iron Homeostasis in the Neonate
del autor
Collard KJ
integrante de la
University of Plymouth, Plymouth, Reino Unido
El artculo original, compuesto por 9 pginas, fue editado por
Pediatrics
123(4):1208-1216, Abr 2009
El autor comenta cmo se regula la concentracin de hierro
a nivel sistmico y cerebral.
Introduccin
El hierro desempea un papel fundamental de unin en mu-
chos procesos bioqumicos. Los requerimientos de este metal
son mayores durante los momentos de la vida en los que se
produce el crecimiento y una diferenciacin acelerados, como el
perodo fetal tardo o el perodo neonatal. Tanto la anemia como
el dficit y el exceso de hierro pueden producir efectos graves
sobre el neurodesarrollo, que no se corregirn ms adelante.
Por lo tanto, una homeostasis frrica reducida en estos momen-
tos de la vida puede causar alteraciones en el desarrollo.
Dada la importancia del hierro para los diferentes procesos
orgnicos, se requiere una regulacin precisa de la disponibili-
dad de las molculas fisiolgicamente activas en los tejidos.
Debido a que no existe una ruta eficaz de excrecin de hierro
que pueda regularse de acuerdo con las necesidades corpora-
les, el control de hierro tisular implica la regulacin de su trans-
porte intestinal, su almacenamiento y circulacin sangunea, la
recaptacin de los depsitos y su liberacin de los macrfagos y
hepatocitos y el manejo de sus niveles intracelulares en todo el
organismo.
El objetivo de este informe fue explicar el desarrollo funcional
de los factores que participan de la homeostasis frrica, a fin de
comprender por qu mecanismos la deficiencia de hierro o su
exceso puede afectar el desarrollo de los fetos y neonatos, y de
qu manera el desequilibrio frrico puede producir consecuen-
cias a corto y a largo plazo.
Transporte intestinal de hierro
La fuente principal de hierro en la lactancia es la leche mater-
na o de frmula. Adems, en algunos casos, los nios requieren
suplementos de hierro, que son aportados en forma de sulfato
ferroso. Las principales protenas transportadoras de hierro son
los transportadores de metales divalentes consumidores de ener-
ga 1 (DMT1) y la ferroportina.
La mayor parte de hierro dietario se consume en forma de
Fe
3+
. Antes de ser absorbido, el Fe
3+
alimentario debe ser reduci-
do a Fe
2+
en la superficie apical de los enterocitos por medio de
las ferrooxidasas. A continuacin, el Fe
2+
es transportado al in-
terior de los enterocitos por la DMT1, mediante un mecanismo
que requiere el cotransporte de protones. Por esta razn, esta
protena transportadora es especialmente activa en el duodeno
proximal, donde interactan con el quimo cido proveniente
del estmago. Las reservas de hierro intracelular se denominan
lbiles. Luego de estos pasos, el Fe
2+
es transportado a travs
de la membrana vasolateral de los enterocitos por medio de un
transportador especfico, la ferroportina. All se oxida a Fe
3+
por
la hefaestina, una ferrooxidasa. De este modo, el hierro adquie-
re una forma que puede unirse a la transferrina para ser trans-
portado en el torrente circulatorio. A diferencia de la ferroporti-
na, la expresin de hefaestina no est regulada por el balance
de hierro.
En los nios menores de 6 meses, la regulacin homeosttica
de la absorcin intestinal de hierro es escasa o nula; sin embar-
go, en los nios de alrededor de 9 meses, el transporte de hie-
rro puede ser regulado por disminucin en respuesta a los su-
plementos de este metal. La incapacidad de los lactantes para
regular la absorcin intestinal de hierro predispone a la apari-
cin de ferropenia cuando los niveles alimentarios son reduci-
dos y a sobrecarga cuando el consumo de hierro es alto. Se
considera que la ingesta excesiva de hierro produce aumento de
su absorcin y, consecuentemente, dao oxidativo inducido por
esta sustancia. Sin embargo, existen numerosos estudios que
fracasaron en demostrar que esto es as.
Por otra parte, algunos expertos sugieren que la leche mater-
na tiene un efecto protector sobre la absorcin de hierro; efecto
que podra relacionarse con la presencia de lactoferrina. Esta
protena es capaz de unirse al hierro libre y as limitar la absor-
cin y disminuir la incidencia de estrs oxidativo. Asimismo, se
postula que la lactoferrina sirve como medio de transporte de
hierro desde el aparato digestivo, lo cual se ha probado en rato-
nes. Este mecanismo de transporte, que actuara en respuesta a
las necesidades de hierro, podra ayudar a limitar la influencia
de la carencia dietaria de este elemento en los perodos en que
la DMT1 responde poco a sus requerimientos. Por lo tanto, es
posible que la lactoferrina acte inicialmente como un quelante
de hierro en el aparato gastrointestinal neonatal, pero cuando
se satura, contribuye a su transporte.
La expresin de DMT1 heptica en la infancia temprana, a dife-
rencia de lo que sucede en el aparato digestivo, aumenta ante la
carencia de hierro y disminuye durante su sobrecarga, lo cual su-
giere que el hgado desempea un papel importante en la regula-
cin del metabolismo frrico durante el perodo de la vida en el
que los transportadores intestinales responden menos.
Transporte extracelular de hierro y captacin celular
Las enzimas ms importantes que participan en el transporte
extracelular de hierro son la transferrina y la ceruloplasmina. La
primera es la protena transportadora, mientras que la segunda
es una ferrooxidasa que convierte el Fe
2+
en Fe
3+
para que pueda
unirse a la transferrina. Est comprobado que ambas protenas
se encuentran en concentraciones bajas en los neonatos, espe-
cialmente en los prematuros. Es ms, cuando el nivel de satura-
cin de la transferrina es alto, esto indica que existen pocos
sitios de unin disponibles para transportar el hierro libre, por
ello los neonatos prematuros presentan menor actividad de las
ferrooxidasas y menor capacidad de unin del hierro.
Por otra parte, el investigador ha comprobado que la albmi-
na tambin constituye un antioxidante, ya que se une al hierro
libre y limita su capacidad de generar radicales libres. Esta pro-
tena se une con mayor afinidad a la forma ms daina de hie-
rro, el Fe
2+
. De ah que la albmina sea un mecanismo importan-
te de defensa del estrs oxidativo en los neonatos. El estrs oxi-
dativo es un trastorno que suele observarse en los neonatos
prematuros, y uno de los principales factores que intervienen en
la aparicin de complicaciones asociadas con la prematuridad,
como la enfermedad pulmonar crnica y la retinopata. Al igual
que la transferrina y la ceruloplasmina, los niveles de albmina
tambin se encuentran disminuidos en los nios prematuros.
Por otra parte, estos nios suelen requerir transfusiones de
sangre para tratar la anemia de la prematuridad y reemplazar la
sangre perdida por las flebotomas sucesivas. En algunos traba-
jos se han observado concentraciones elevadas de malondialde-
hdo, un marcador de dao oxidativo, en los nios que recibie-
ron transfusiones de glbulos rojos.
Debido a los problemas que suelen asociarse con el empleo
de transfusiones de sangre en los neonatos, se ha vuelto fre-
cuente la utilizacin de eritropoyetina humana recombinante
para el tratamiento de la anemia de la prematuridad. Para que
la eritropoyetina sea eficaz, en general se requieren suplemen-
tos de hierro.
El balance de hierro en los neonatos tambin puede verse
influido por la demora en el clampeo del cordn umbilical en el
momento del nacimiento. Es sabido que su retraso puede pro-
ducir un aumento de entre el 20% y el 60% de los eritrocitos
que pasan al nio. Esta estrategia puede prevenir la aparicin
de anemia y reducir la necesidad de transfusiones de glbulos
rojos y sus posibles complicaciones asociadas. Por lo tanto, ac-
tualmente se recomienda demorar el clampeo del cordn para
mejorar el balance de hierro en los recin nacidos.
Homeostasis y transporte del hierro en el cerebro
La regulacin del hierro en el sistema nervioso central no est
bien desarrollada en los neonatos, por lo que stos pueden pre-
sentar consecuencias de la deficiencia y del exceso de este ele-
mento. Adems, el estrs oxidativo puede daar la barrera he-
matoenceflica. De este modo, los nios prematuros con una
barrera hematoenceflica incompleta y con estrs oxidativo pa-
recen los ms vulnerables.
Dentro del cerebro existen variaciones regionales en el trans-
porte de hierro y su disponibilidad, que pueden reflejar las dife-
rencias en las tasas de desarrollo y maduracin de las diferentes
reas cerebrales. Los suplementos tempranos de hierro en los
neonatos prematuros han demostrado producir efectos benefi-
ciosos a nivel de las funciones cognitivas y psicomotoras. Sin
embargo, la capacidad de los suplementos de hierro de corregir
las carencias depende del momento en que se inicie la adminis-
tracin de los suplementos en relacin con el estadio evolutivo
de cada regin cerebral en ese momento.
En algunos experimentos con ratas se observ una acumula-
cin significativa de este metal en los oligodendrocitos al inicio
de la mielinizacin y la reduccin en el grado de maduracin de
estas clulas y de la formacin de mielina en los animales caren-
tes de hierro. La correlacin entre la falta de mielina en reas
cerebrales especficas y las deficiencias en las funciones motoras
y cognitivas asociadas con stas es clara. Los suplementos de
hierro subsiguientes al desarrollo de la hipomielinizacin no lo-
gran corregir los defectos intelectuales y motores causados por
el dficit inicial de este elemento.
Regulacin sistmica
Para una homeostasis adecuada de hierro se necesita un sis-
tema de comunicacin entre los niveles de hierro extracelular, el
consumo de hierro (por ejemplo, por los precursores de los eri-
trocitos) y las reservas de hierro. Esta comunicacin la lleva a
cabo la hepcidina. Esta protena produce una retroalimentacin
negativa: se une a la ferroportina e induce su internalizacin y
degradacin, lo cual limita el pasaje de hierro al lquido extrace-
lular. Por el contrario, cuando la expresin de hepcidina dismi-
nuye, se incrementa la actividad del aferroportina, la absorcin
de hierro y su liberacin por parte de los macrfagos, lo que
conduce a mayor disponibilidad de hierro extracelular.
La regulacin de la expresin de la hepcidina no se conoce
con certeza, pero es sabido que de ella participa un gran nme-
ro de genes. El regulador principal de la produccin de hepcidi-
na en los neonatos es la eritropoyesis; sin embargo, existen
muchos otros factores que participan de este equilibrio, entre
ellos, la hipoxia y la inflamacin. Segn el autor, se requieren
ms investigaciones para obtener ms datos acerca del balance
de la expresin de la hepcidina.
Conclusiones
El investigador seala que los neonatos estn expuestos a pre-
sentar las consecuencias de la falta de hierro o de su sobrecar-
ga, debido a su incapacidad para regular la absorcin intestinal
de este metal. El desequilibrio de la homeostasis del hierro pue-
de producir efectos adversos a nivel del desarrollo neuronal. Por
otra parte, este desequilibrio podra interferir con otros proce-
sos como la eritropoyesis y producir dao oxidativo generaliza-
do. En forma anloga, la incapacidad para regular la disponibi-
lidad de hierro a nivel cerebral en el perodo neonatal tempra-
no, cuando la barrera hematoenceflica no ha madurado
completamente, permitira que el cerebro est expuesto a las
consecuencias del desequilibrio de este elemento, ya sea su ca-
rencia o su sobrecarga.
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