Toxicocintica movimento dos agentes qumicos dentro dos sistemas biolgicos.
Relaciona a dose externa Com a quantidade
enviada ao rgo-alvo, Biodisponibilidade, Depurao, Meia-vida e Acmulo. Biodisponibilidade a quantidade que sobra depois dos mecanismos transformadores e depuradores. Pode ser manipulado pelo mdico veterinrio, pois quando se diminui a biodisponibilidade, aumenta a eliminao. Toxicodinmica a ao dos agentes qumicos no rgo alvo. Relaciona a dose interna com a resposta do rgo-alvo, Ativao, Citoproteo e homeostase. estudo de mecanismos de interao-ao dos agentes qumicos ou seus produtos com clulas e stios especficos do organismo promovendo alteraes bioqumicas, morfolgicas, funcionais (ao txica). Depende de: concentrao do agente no ambiente; tempo de exposio ao agente; estado fsico (slido-lquido-gasoso) do agente; solubilidade (lipo e hidrossolubilidade); afinidade por molculas orgnicas; susceptibilidade individual. DL-50: dose de uma substncia, em mg/kg, morte de 50% dos animais expostos CL-50: concentrao de uma substncia, em mg/m3 de ar morte de 50% dos expostos Classificao (grau de toxicidade): 1. Extremamente txico: < 1 mg/Kg (DL-50) < 50 ppm (CL-50 p/4 horas); 2.Altamente txico: 1-50 mg/Kg (DL-50) 50-100 ppm (CL-50 p/4 horas); 3.Moderadamente txico: 50-500 mg/Kg (DL-50) 100-1.000 ppm (CL-50); 4.Ligeiramente txico: 0,5-5 g/Kg (DL-50) 1.000-10.000 ppm (CL-50); 5. Praticamente no txico: 5-15 g/Kg (DL-50) 10.000-100.000 ppm 6.Relativamente no txico: > 15 g/Kg (DL-50) > 100.000 ppm . Parmetros de Anlise de toxicidade: 1. NOEL: dose/nvel onde no se observa efeito; 2. NOAEL: nvel onde no se observa efeito adverso; 3. LOEL: mnima dose/nvel onde se observa efeito; 4. LOAEL: mnima dose/nvel onde se observa efeito adverso; 5. FEL: nvel de efeito fatal Efeitos interativos dos toxicantes: 1. Efeito Aditivo (2 + 3 = 5): efeito txico final igual a soma dos efeitos produzidos separadamente. Ex: Chumbo + arsnio = alterao na sntese do Heme 2. Efeito Sinrgico (2 + 3 = 10): efeito final maior que os efeitos individuais. Ex: CCl4 + cloratos aromticos = hepatotoxidade sinrgica 3. Potencializao (3 + 0 = 8): efeito aumentado pela interao com outro agente que, originalmente, no produziria aquele efeito. Ex: CCl4 +propanolol = hepatotoxidade. Categorias de compostos txicos 1. Asfixiantes: diminuem a absoro de oxignio pelo organismo. (N, CO, cianetos); 2. Irritantes: causam inflamao nas membranas mucosas (cido sulfrico, sulfeto de hidrognio, HCs aromticos); 3. Carcinognicos: provocam cncer (benzeno, aromticos policclicos); 4. Neurotxicos: danos ao sistema nervoso (compostos organometlicos); 5. Mutagnicos: causam mutaes genticas; 6. Teratognicos: provocam malformaes congnitas; 7. Hepatotxicos: danos ao fgado (tetracloreto de carbono); 8. Fitotxicos: danos a flora. Condies de exposio 1. crnicas- duram entre 10% a 100% do perodo de vida do ser. 2. subcrnicas curta durao, menores do que 10% do perodo vital. 3. Agudas - exposies de um dia ou menos e que ocorrem em um nico evento. Principais efeitos deletrios Alteraes Cardiovasculares, respiratrias, sistema nervoso; Leses orgnicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc; Leses carcinognicas / tumorignicas, teratognicas (malformaes do feto); Alteraes genticas: aneuploidizao - ganho ou perda de um cromossomo inteiro. clastognese - aberraes cromossmicas e mutagnese - alteraes hereditrias na informao gentica armazenada no DNA. Infertilidade - macho, fmea, aborto. Alguns exemplos: Vitamina A - Atraso mental; crebro e corao. Talidomida - Corao e membros. Fenobarbital - Palato; corao; atraso mental. Cloranfenicol - Aplasia medular Samambaia cncer. TOXICODINMICA - Alvos dos toxignicos a)RECEPTORES Interaes com neurorreceptores e neurotransmissores: - atropina (bloqueio de recept. muscarnicos da acetilcolina-ACh); - curare (bloqueio de recept. nicotnicos). Interaes com pseudorreceptores: Canal de sdio VOC. organofosforados (inibio da enzima acetilcolinesterase na fenda sinptica, com aumento da ACh). Ex: tetradotoxina do baiacu, cocana. Interao com protenas transportadoras: monxido carbono - CO (afinidade pelo heme da hemoglobina 200 - 250 vezes superior a do oxignio - asfixiante qumico dose-resposta): sinais, cefaleia, tonteira, nuseas, sncope, coma, morte. b) I NTERFERNCIA NAS FUNES MEMBRANAS Ex: benzeno, formol, cetona, clorofrmio, ter, AGV. membranas excitveis: bloqueio fluxo inico de sdio (DDT); - fluidez da membrana (solventes orgnicos) membranas organelas: lisossomas (tetracloreto de carbono). Mecanismo: Ocorre expano lateral da membrana fluidificao dos fosfolipdios compresso das protenas que compem a membrana celular, canais inicos e segundos mensageiros e no vo funcionar normalmente. Ex: Benzeno: Efeito Agudo: Vias Areas: efeitos irritativos, depresso respiratria, tosse, rouquido, edema pulmonar. Mucosas e pele: eritema, bolhas, dermatite (contato). SNC: excitao, depresso, cefalia, nuseas, sonolncia, convulses, coma. Efeito Crnico: medula ssea: apalsia medular- Eritrcitos (Anemias) Leuccitos (Leucopenias infeces Leucemias), palquetas (Prpuras, sangramento). c) COMPLEXAO COM BI OMOLCULAS componentes enzimticos (ALA-d e Heme-sintetase): CHUMBO - Pb (diminuio na sntese do heme por inibio enzimtica) d) ALTERAO NA HOMEOSTASE DO CLCI O: dioxinas, nitrofenis, perxidos, etc Atuam tanto na reserva como na atividade dos canais de clcio interage com o receptor NMDA onde aumenta o Ca intracelular, causando morte celular. E) RECEPTORES E MECANISMOS DE TRANSDUO Inibio fosforilao oxidativa e da respirao mitocondrial: Orgnofosforados, clorados, MeHg e rotenona. Toxinas naturais que fazem ribolizao dos sistemas transducionais da protena G. Ex: toxina colrica. Toxinas que ativam cascatas de segundos mensageiros: Ex: Adenilato ciclase/AMPc Forskolim presente nas plantas do gnero Coleus SP. um ativador persistente da adenilato ciclase excitatria, tendo efeito importante na presso arterial, com queda abrupta e sncopes. Ativao da fosfolipase A2 pela toxinado veneno da jararaca que causa dano tecidual e neuropsicose. F) OUTROS RECEPTORES Receptores tirosina kinase: que tem capacidade de fosforilar oncogenes RAS e RAF oriundos da degradao proteica. Ativam a cascata enzimtica das MAK kinases que ao translocarem para o ncleo estimulam ou inibem a diviso celular. Ex: nitrosaminas txicas (queima de plsticos) so capazes de ativar de maneira persistente as tirosinas kinases. Receptores nucleares: anabolizantes que ocupam receptores dos hormnios testosteronas. Estimulam a sntese proteica desordenadamente e causam masculinizao de fmeas e feminilizao de machos. Fungos que produzem fitoesteris podem ter efeito anabolizante em animais de produo. Peonhas: Tetradotoxina do baiacu: bloqueador dos canais de Na Batracotoxina: ativador do canal de Na Bungarotoxina Naja: bloqueadr dos receptores nicotnicos e enervos colinrgicos pr-sinapticos
RODENTICIDAS RATICIDAS destinados ao combate de ratos, camundongos e outros roedores. Legais: anticoagulantes cumarnicos Ilegais: estricnina, arsnio, fluoracetato, aldicard (chumbinho). Fluoracetato de sdio (Mo Branca lquido azul) Composto 1080 (FAS) e 1081 (MFA). Alto poder txico. Arrabidea bilabiata e Policourea marcgravii. Inodoro, sem sabor, incolor. Solvel em gua. Excelente absoro por TGI e pele lesionada. DL50 5 mg/kg em camundongo e em ces 0,06 mg/kg. Mecanismo de ao: Bloqueio do ciclo de Krebs, com acumulao de citrato, levando hipocalcemia. Quadro clnico: Incio de sintomas em 30 minutos, perodo de crise de at 20 horas. Corao e SNC - taquicardia, hipotenso, bradipneia, midrase, alteraes neurolgicas. SNC: ansiedade, excitao, alucinaes, viso embassada, parestesias, fasciculaes, disfuno cerebelar, nistagmo, depresso, convulses, coma, morte. Cardiovascular: Alteraes eletrocardiogrficas: QT prolongado, Arritmias, fibrilao ventricular, assistolia, colapso cardiovascular. Respiratorio: Bradipnia, edema pulmonar. Renal: Insuficincia renal. TGI: Nuseas, vmito, sialorria, diarria, disfuno heptica. LABORATRIO: Acidose metablica, hiperglicemia, hipocalcemia, hipopotassemia, aumento creatinina e bilirrubina. Eletrocardiograma: Manejo: Medidas gerais a todos os pacientes. Ionograma, ECG, amostras para toxicologa. Tratamento Gluconato de Calcio: Ampolas 10 mL/90 mg Ca2+. Dose: Adultos (5 a 20ml) e jovens (2 a 5ml). Etanol a 29% (VO): Bolus inicial 3 mL/kg. Infuso de 0,5 mL/k/h durante 24 horas. Etanol a 96% (IV): Bolus inicial 7.5 mL/kg. Infuso de 1 ml/kg/h durante 24 horas.
ESTRICNINA A estricnina um alcalide, extrado da planta Strychnos nux vomica e S. ignatti. O sulfato de estricnina um p branco, moderadamente solvel em gua. Os ces so amsi sensveis que os gatos com um DL50 de 0,75 mg/kg. Onde a estricnina acumula no corpo? Nenhum tecido em particular Significantes quantidades no fgado e rins, excretada na urina. Leva 10 a 24h para a dose letal de estricnina ser eliminada. Mecanismo de ao do envenenamento por estricnina Antagonismo competitivo receptores ps-sinpticos da glicina, no neurnio motor da medula ventral. Canais de Cl- No h repolarizao. Estimulao da medula espinhal e tronco cerebral resulta em convulses tnicas. Reversvel.
SINTOMAS 10 minutos a 2 horas aps Hiperexcitabilidade e hipertonicidade Apreenso, ofegante, nusea, vmitos Midrase, rigidez, abalos musculares, convulses tnicas e opisttono Convulses exacerbadas por estmulos externos Morte por dificuldade respiratria 1 -2 h Leses Algum ou nenhum Rpido rigor mortis Hemorragia, congesto ou cianose Petquias e edema pancretico Qual material quando da morte do animal: Contedo estomacal, Fgado e rim, Soro, plasma, urina Diagnstico Cromatografia de camada delgada, lquida e gasosa Tratamento Apomorfina para induzir emese. Controle das convulses com Pentobarbital sdico 22 a 55 mg/kg, Diazepam 2,5 a 20 mg/kg, Bicarbonato de sdio e Local escuro e quieto. Para aumentar a excreo renal de estricnina Fluidoterapia e Cloreto de amnia ou metionina Contraindicaes: Opioides, fenotiazinas, butirofenonas, bloqueadores NM e anestsicos dissociativos. Obs: a estricnina no somente toxicante, em menores quantidades ela tem a capacidade de induzir a plasticidade neural apartir da medula espinhal, sendo indicada nas leses traumticas da medula sobre a forma combinada com vitamina B12 Stricnoneurim.
RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES Grupo Cumarnicos primeira gerao: varfarina e dicumarol Grupo Cumarnicos segunda gerao: brodifacum, bromadiolona, difenacum, flocoumafeno, cumatretalil Grupo Derivados indandinicos primeira gerao: pindona, valona. Grupo Derivados indandinicos segunda gerao: difacinona, clorfacinona. O incio de ao dos rodenticidas anticoagulantes de 1a gerao lento, cerca de 1 semana e os de 2a gerao Rpido, onde uma dose txica. Animais mais sensveis a rodenticidas anticoagulantes: 1 Porcos, 2 Ces e gatos, 3 , 4 Cavalos, 5galinceos. Aumentam a toxicidade de rodenticidas anticoagulantes: Def Vit K, Doena heptica, Inibidores enzimticos, Cloranfenicol, Drogas que causam hemorragia, anemia, hemolise, metemoglobinemia, aumento da permeabilidade cap., Esteroides ou tiroxina, Trauma ou cirurgia, Insuficincia Renal e febre, Recm natos e debilitados. Diminuem a toxicidade rodenticidas anticoagulantes: Prenhez e lactao, Induo de Enzimas, Fenobarbital, rifampicina, glicocorticoides. Absoro: lenta, com pico plasmtico em 6 12 h. Durao da ao: 1 semana os de 1a gerao e 3-4 sem 2a gerao. Mecanismo de ao: Antagonistas da vitamina K (cofator). Fatores da coagulao II, VII, IX, X. Diminuio da atividade metablica dos fatores da coagulao. Sem atividade sobre os fatores previamente formados. Ao persiste at que todos os fatores tenham sido degradados. Obs: os fatores de coagulao pr-formados no so afetados pela inibio da epxido-redutase e da dihidroxido redutase, permanecendo ativos at 40-50 horas. A ao persiste at degradar todos os fatores. Obs: a vitamina K til (filoquinona) armazenada em pool fisiolgico no fgado para ser prontamente utilizada diante de um quadro hemorrgico. Ela sofre a ao da enzima vitamina K Redutasee passa para o estado reduzido (hidroquinona) que responsvel pela ativao de uma enzima carboxilase que transforma grupamentos glutamil incorporando-os aos fatores de coagulao II, VII, IX, X, que por sua vez sero ativados e liberados para a corrente sangunea e em contato com o tromboxano A2, dispara os estgios iniciais da formao da rede de fibrina. A vitamina K reduzida aps ativar os fatores reciclada e vai sofrer a ao da enzima vitamina K epxido redutase e retorna para o seu estado epxido disponvel (filoquinona). A ao dos anticoagulantes est na capacidade de inibir a vitamina K epxido redutase e vitamina K redutase, responsveis pela gerao de filoquinona e hidroquinona respectivamente. Fatores de risco: (diferencial) Hepatopatias. Dficit de vitamina K (m absoro, ingesta pobre). Trombocitopenia. Animais idosos e jovens. Sinais clnicos: Varia conforme volume e perda sangunea: Depresso, Palidez, Taquipneia ou dispneia, Anorexia e letargia, Aborto em bovinos, Hematmese, Epistaxe, hematomas,Tosse, Ataxia, Convulso, Morte sbita Colorao azul ou rosa nas fezes ou na boca. Inicialmente uma liquefao sangunea e no local da hemorragia haver pouca granulao de cogulo. Manifestaes clnicas: hemorragia, ausncia de cogulos ps-mortem. Diagnstico: Difcil pelos sinais clnicos. Tempo de protrombina. Teste de tempo de tromboplastina parcial ativado, Radiografia, Toracocentese. Ps-mortem pesquisa do anticoagulante no fgado. Amostra congelada Exames de laboratrio: Hemoglobina Hematcrito. TP, INR, TTP na chegada, 24 e 48horas. Laboratorio de toxicologa. Tratamento Repouso estrito. Medidas gerais descontaminao. Nada de injees IM. Se houver dor: Opiides como destromorfam, metadona e AINES NO. Se est sangrando: Plasma fresco congelado. Tratamento especfico: Fitomenadiona (VITAMINA K1): Efeito em 8 horas, mximo em 2 dias, persiste por 10 dias. Menadiona (VITAMINA K3): Sem efeito? VITAMINA K1 - Indicaes: Anticoagulao excessiva (prolongamento do TP). Deficiencia de vitamina K (m absoro, desnutrio). No usar de maneira emprica (histria de ingesta). ANTIGULS: via subcutnea a via ideal. Dose: 2,5 5 mg/kg em jovens ces e gatos. Adultos: 5 10 mg/kg, repetir a cada 6 8 horas. Por 5 a 7 dias de dose mltipla. Por 21 a 28 dias - dose nica ANTIGULS: via intravenosa: Para pacientes com alto risco, com sangramento ativo. Dose: 0,6 mg/kg (filhotes). Adultos: 10 50 mg diludo em 100 mL de DAD 5% (dextrose), passar a no menos de 1 mg/k/h. Plasma fresco congelado Se exposio ocorre inf . 24 horas: Carvo ativado e catrtico. Se houver hemorragia a intoxicao progride rapidamente. Corrigir a hipovolemia, a coagulopatia, a disfuno pulmonar. transfuso (20 mL/kg).
Mecanismo de ao dos carbamatos e organofosforados So derivados do cido carbmico. Inibidores da Colinesterase de forma reversvel, com ao fugaz e lbil. So biodegradveis e no bioacumulveis. Organofosforados: forma uma ligao ster com a enzima. Desalquilao do organofosforado com aumento da estabilidade da ligao enzima-fsforo, que passa a ter um grupo hidroxila no local do primeiro radical. Acetilcolinesterase inativa - No degradao da acetilcolina - Acumulao deste neurotransmissor nas terminaes nervosas - Hiperestimulao Nervosa - O sistema perde a capacidade de resposta a um novo estmulo. Sinais: muscarnicos, nicotnicos e centrais Muscarnicos: salivao, lacrimejamento, urina e defecao, diarria broncoconstrico, arqueamento aumento de secrees pulmonares bradicardia, nauseas, vomitos cimbras abdominais miose sudorao excessiva; Nicotnicos: fadiga, fasciculaes paralisia musc. Respir. Diminuio do esforo respiratorio taquicardia, hipertenso palidez hiperglicemia. Centrais: ansiedade, inquietude confuso cefalia labilidade emocional ataxia convulses generalizadas hipotenso paralisia resp. Central depresso do centro cardiovascular Diagnstico: Medio da atividade das colinesterases plasmticas e dos glbulos vermelhos; Deteco dos produtos da hidrlise da urina, RX de trax. HC, Creatinina, TGO, TGP, Gases arteriais, eletrlitos sericos. niveis de colinesterase Tratamento: assegurar a oxigenao do doente; aspirar as secrees excessivas; descontaminar o doente (lavagem gstrica em casos de ingesto, por exemplo); administrar atropina, oximas ou benzodiazepinas; alimentao parentrica, pobre em lpidos. se houver convulso: diazepam ou difenilidantoina, sulfato de atropina: antes da pralidoxina, obter amostra de sangue para colinesterase. pralidoxina (contration). bicarbonato de sodio. ranitidina ou difenidramina. em pacientes gravemente comprometidos pode-se administrar tranfuses de sangue com o objetivo de obter colineterase ativa. Antdoto de organofosoforado: OBIDOXINA Piretrides: Prolongam a abertura de canais de Na+. Ps-potencial positivo. Suprime o perodo refratrio. Disparos neurais repetitivos. Tipo II diminui coindutncia do Cl-. Inibe a ligao do GABA. Estimulante do snc Amitraz: mecanismo de ao: Causa depresso da funo hipotalmica. Possui atividade agonista em receptores 2- adrenrgicos. Fraco inibidor da MAO. Atividade metahemoglobinizante. Inibe sntese de prostaglandinas. Sinais: Bradicardia, Hipotenso, Hiperglicemia, Alterao da conscincia (sonolncia, letargia, coma, convulses), Nusea e vmitos. Alterao da frequncia respiratria, Miose Midrase. Hipertenso.
Sinais em cada sistema no equino: Sistema circulatrio foram taquicardia, aumento do tempo de preenchimento capilar e mucosas congestas . Sistema respiratrio evidenciou-se estridor, taquipnia, dispnia secreo nasal , bradipnia e respirao abdominal , apatia e hipotermia . Sintomatologia nervosa: Cruzamento dos membros ao caminhar, bocejos, lbios flcidos e exposio da lngua e do pnis, compresso da cabea contra obstculos, incoordenao motora com cruzamento dos membros e relutncia em se movimentar. Sintomas digestivos rolar, patear, hipomotili -dade/atonia intestinal e impactao do intestino grosso, patear, rolar, atonia intestinal e impactao do contedo do intestino grosso; laminite;
AMITRAZ DIFERENTE DE ORGANOSFOSFORADO POR NO APRESENTAR: Lacrimejamento, Salivao, Diarreia.
COMPOSTOS DIPIRIDLICOS Paraquat - Ao: Dissocia-se em radicais livres A poro catinica sofre reduo ao final do processo, e ocorre a formao de H2O2, O2 e OH-.Sofre extensivas reaes cclicas de oxidao-redua em tecidos de mamferos. Este cclo redox produz oxignio e hidroxil e o subsequente dano celular mediado por radicais livres que causam dano macromoleculas celulares, particularmente lipdeos de membrana O dano tipicamente confinado aos stios seletivos de acumulao de paraquat (e.x. cels alveolares tipo II, clulas da Clara, epitelio tubular proximal renal) . Superfcies mucosas e pele com marcad dano tecidual de paraquat tambm pode resultar em marcado dano tecidual.
Toxicidade Heptica Demonstrou uma diminuio da GSH no fgado, o que no se verificou no pulmo. Este fato sugere uma diferena nos antioxidantes das clulas ou uma ao em locais celulares diferentes ToxicidadeRenal Necrose da poro reta do tbulo contornado proximal Toxicidade nervosa reduo da populao das clulas do sistema nigrostriatal dopaminrgico, o que juntamente com a perda normal destas atravs do envelhecimento, pode levar ao aparecimento precoce da PD. Diferenciar as cobras crotalus e bothrops: Caractersticas Ao no organismo Mecanismo de ao Sinais no animal: Medidas de manejo/ tratamento que se usam em casos de intoxicao? Categorias de compostos txicos Asfixiantes: compostos que diminuem a absoro de oxignio pelo organismo. (nitrognio, monxido de carbono, cianetos); Irritantes: materiais que causam inflamao nas membranas mucosas (cido sulfrico, sulfeto de hidrognio, HCs aromticos); Carcinognicos: provocam cncer (benzeno, aromticos policclicos); Neurotxicos: danos ao sistema nervoso (compostos organometlicos); Mutagnicos: causam mutaes genticas; Teratognicos: provocam malformaes congnitas; Hepatotxicos: danos ao fgado (tetracloreto de carbono); Fitotxicos: danos a flora. Micotoxina: ocratoxina Fusarium: utores, substratos e efeitos no homem e animais. Adaptado de http://www.microbiologia.vet.br/micotoxinas.htm Principais Substratos Milho, amendoim - Aspergilus flavus - Aflatoxina B1 - Hepatotxica, nefrotxica, carcinognica Trigo, aveia, cevada, milho e arroz - Penicillium citrinum Citrinina - Nefrotxica para sunos. Centeio e gros - Claviceps purpurea Ergotamina - Gangrena de extremidades ou convulses. Milho - Fusarium - verticillioides Fumonisinas - Cncer de esfago Cevada, caf, vinho A ochraceus e A. carbonarius - Ocratoxina - Hepatotxica, nefrotxica, carcinognica. Frutas e sucos de frutas - Penicillium - Patulina - Toxicidade vagametne estabelecida Fusarium - Zearalenona Milho, feno, gramneas - Sunos e ruminantes