GENETICA CLINICA

MECANISMOS DE HERENCIA
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
Cromos Cromos mica. mica.
(1/150 RNV) (1/150 RNV)
Mendeliana o monog Mendeliana o monog nica. nica.
(2%) (2%)- -5% de egresos de los 5% de egresos de los
hospitales pedi hospitales pedi tricos tricos
Multifactorial. Multifactorial.
(60% (60%- -?) ?)
No tradicional. No tradicional.
Impronta Impronta genomica genomica
Herencia Herencia mitocondrial mitocondrial
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
ENFERMEDADES GENETICAS
CATEGORIAS ETIOLOGICAS
REF: REF: Emery Emery and and Rimoin Rimoin,1996. ,1996.
Scriver,C.R Scriver,C.R., 1996. ., 1996.
Jorde Jorde et Al. 2004. et Al. 2004.
HERENCIA NO TRADICIONAL
Expansin gnica
Herencia mitocondrial.
Impronta genmica.
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
EJEMPLOS DE
ENFERMEDADES AD
POR
EXPANSION GENICA
Corea de
Huntington
AD
1/20.000
Locus: 4p16.3
Gen: HTT
Prot.:Huntingtina
Edad de comienzo variable
2a-80a (30a-50a).
Anticipacin por expansin
gnica triplete CAG
intragnico.
Prdida neuronal por
citotoxicidad de residuos
de poliglutamina.
Penetrancia completa.
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
EJEMPLOS DE TECNICAS DE ESTUDIO DE ADN
Una de las aplicaciones de PCR es el estudio de
microdeleciones.
Esto pude ser aplicado para cromosoma X o Y
PCR
SOUTHERN BLOT
# # # # #
DISTROFIA MIOTONICA
AD.
1/20.000 (1/1000).
Locus:19q13.
Gen:DMPK.
Expansin de triplete
CTG en reg.3( N:5-27)
Expresin Variable.
Multisistnica.
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
ENFERMEDAD DE STEINERT - AD
FENOMENO DE ANTICIPACION POR EXPANSION
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
EJEMPLOS DE EXPANSION GENICA
La mayora de las enfermedades
descriptas hasta la fecha
por expansin son AD
ATAXIAS
ESPINO- CEREBELOSAS
SINDROME DE
SINDROME DE
FRAGILIDAD DEL X
FRAGILIDAD DEL X
Historia familiar Historia familiar
compatible con compatible con
herencia ligada al X herencia ligada al X
Talla y per Talla y per metro metro
cef cef lico en lico en percentilo percentilo
50 o mas 50 o mas
Orejas largas Orejas largas
Orejas prominentes Orejas prominentes
Cara larga Cara larga
Paladar alto Paladar alto
Callos en manos Callos en manos
Hiperlaxitud Hiperlaxitud articular articular
Depresi Depresi n del tercio n del tercio
inferior esternal inferior esternal
Macrorquidismo Macrorquidismo
Pobre contacto visual Pobre contacto visual
Hiperactividad Hiperactividad
Estereotipias varias Estereotipias varias
Auto agresiones (otras) Auto agresiones (otras)
Trastornos del lenguaje Trastornos del lenguaje
Retardo mental variable Retardo mental variable
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
La prevalencia basada en el estudio La prevalencia basada en el estudio
molecular del gen FMR1 es menor que molecular del gen FMR1 es menor que
la estimada inicialmente la estimada inicialmente
Varones afectados: 1/4000 (16-25/100.000)(1996 y 1997)
Mujeres afectadas: aprox. 1/ 8000? o ms alta (2002)
Mujeres portadoras premutadas: 1/ 259 (Canad, 1995)
Mujeres portadoras (premut. y mut. completa): 1/113
(Israel, 2001)
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
Pacientes
Pacientes
prepuberales
prepuberales
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
Pacientes
Pacientes
postpuberales
postpuberales
Hiperlaxitud articular Prolapso mitral macroorquidismo
Cara larga
Per.Cef. N >
Mantn grande
Orejas grandes
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
SINDROME DE FRAGILIDAD DEL X
Fenotipo en mujeres
Fenotipo en mujeres
Cara larga y mentn grande
Paladar alto y angosto
El fenotipo es mas leve y variable que en los varones
Gen FMR1 con Gen FMR1 con repet repet. del triplete CGG en regi . del triplete CGG en regi n 5 n 5 no no
traducida del traducida del ex ex n n 1 1
La persona normal tiene entre 5 y 58 CGG repeticiones y la regin no est metilada.
En las personas portadoras con expansin de entre 59 y 200 copias la regin permanece
no metilada y el gen es expresado.
En pacientes con Sndrome Frgil X, la repeticin se ha expandido mas y se metila de
novo.
Esta metilacin se extiende a la regin del promotor de FMR1 l (marcada por la flecha curva)
y silencia la trascripcin.
Normal 5-58 CGG
59-200 CGG
>200 CGG
Transmisi
Transmisi

n de FMR1
n de FMR1
MN MN VNMP A VN VP MFVN MN
PM
FULL
MUT
HERENCIA MITOCONDRIAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
Patrn de herencia no mendeliano de lnea materna.
Mutaciones en el ADN mitocondrial producen un
significativo nmero de enfermedades genticas.
Genoma mitocondrial: Pequeo y altamente mutable
en relacin al ADN genmico.
Enfermedades mitocondriales poseen dos
caractersticas inusuales: a) herencia por lnea materna.
b) heteroplasmia
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
Sistemas Com
Sistemas Com

nmente Afectados
nmente Afectados
en las enfermedades
en las enfermedades
Mitocondriales
Mitocondriales
Sistema Nervioso Sistema Nervioso
Convulsiones, temblores Convulsiones, temblores
Retardo en el desarrollo Retardo en el desarrollo
Sordera, demencia Sordera, demencia
ACV antes de los 40 a ACV antes de los 40 a os os
Neuropat Neuropat a perif a perif rica rica
Coraz Coraz n n
Cardiomiopat Cardiomiopat a a
Bloqueo auriculoventricular Bloqueo auriculoventricular
H H gado gado
Falla hep Falla hep tica tica
(en lactantes con depleci (en lactantes con depleci n n
del DNA mitocondrial del DNA mitocondrial
Ri Ri ones ones
S S ndrome de Fanconi ndrome de Fanconi
Ojos Ojos
Ptosis, Ptosis, oftalmoplej oftalmoplej a a externa, externa,
retinitis pigmentosa retinitis pigmentosa
M M sculo esquel sculo esquel tico tico
Debilidad muscular, Debilidad muscular, miopat miopat a a
Intolerancia al ejercicio Intolerancia al ejercicio
Calambres Calambres
Tracto digestivo Tracto digestivo
Reflujo,vomitos, Reflujo,vomitos,
Diarrea cr Diarrea cr nica, nica,
Obstrucci Obstrucci n intestinal n intestinal
P P ncreas ncreas
Diabetes Diabetes
Enfermedad de Leigh
Anormalidades de la mielina Anormalidades de la mielina
Agenesia/hipoplasia del Agenesia/hipoplasia del
cuerpo calloso cuerpo calloso
Alteraciones de los ganglios Alteraciones de los ganglios
basales basales
Atrofia Atrofia ptica ptica
Retinitis pigmentosa Retinitis pigmentosa
Cardiomiopat Cardiomiopat a a
Trastornos respiratorios y Trastornos respiratorios y
alimentarios alimentarios
Anormalidades Anormalidades
endocrinologicas endocrinologicas
Atrofia muscular Atrofia muscular
Hipoton Hipoton a a
Letargo Letargo
Convulsiones Convulsiones
Disfunci Disfunci n auton n auton mica mica
Espasticidad Espasticidad
Sndrome de Kearns- Sayre
Sordera Sordera
Atrofia Atrofia ptica ptica
Retinitis pigmentosa Retinitis pigmentosa
Par Par lisis de la mirada lisis de la mirada
Ptosis palpebral Ptosis palpebral
Cardiomiopat Cardiomiopat a a
Acidosis tubular renal Acidosis tubular renal
Hipocalcemia Hipocalcemia
Hipoparatiroidismo Hipoparatiroidismo
Miopat Miopat a a
Osteoporosis Osteoporosis
Displasia esquel Displasia esquel tica tica
Herencia
Herencia
mitocondrial
mitocondrial
Madre sin sntomas pequeo nde mitocondrias contribucin contribucin posible
o sntomas moderados maternas, seleccionadas materna paterna descendencia
al azar van a cada vulo
Herencia mitocondrial
Herencia mitocondrial
Todd 15
Episodios tipo ACV
Convulsiones
Cefaleas
Vmitos
Parlisis parcial
Mandy 18
Sordera
Episodios tipo ACV
Debilidad muscular
Convulsiones
demencia
Lipomatosis simtrica
Sordera
Proptosis
Paralisis de la mirada
Perdida prematura de
los dientes
Disfagia
Ulcera gstrica
Calculos renales
Hipercolesterolemia
Dislipidemia
Diabetes
Artritis
Neuropata
Lipomas
Venus de Willendorf
IMPRONTA
GENOMICA
SINDROMES DE
PRADER WILLI Y ANGELMAN
EJEMPLOS DE IMPRONTA GENOMICA EJEMPLOS DE IMPRONTA GENOMICA
SINDROME DE PRADER WILLI Y ANGELMAN SINDROME DE PRADER WILLI Y ANGELMAN
(microdeleci (microdeleci n 15q11 n 15q11 q13 / DUP) q13 / DUP)
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
1/15000 RNV
Hipotona con succin pobre en
el neonato.
RM, T. Psiquitricos.
Obesidad.
Hipogenitalismo.
70% Del 15q11-q13 Paterno.
28 % Disoma Uniparental Mat.
2% Mutacin gnica
1/15000 RNV
Microbraquicefalia
Sonrisa inmotivada
RM prof.
Convulsiones
Ataxia
70% Del 15q11-q13 Materna
4% Disomia Uniparental Pat.
16% Mutacion gnica
Establecimiento
Establecimiento
del Imprinting
del Imprinting
Metilaci
Metilaci

n
n


La enzima DNA (citosina
La enzima DNA (citosina
-
-
5)
5)
metilentransferasa tiene fuerte
metilentransferasa tiene fuerte
preferencia por el DNA que tiene una
preferencia por el DNA que tiene una
cadena metilada, cuando encuentra un
cadena metilada, cuando encuentra un
metil
metil
-
-
CpG en un sitio del DNA,
CpG en un sitio del DNA,
metila la nueva cadena en el otro
metila la nueva cadena en el otro
sitio
sitio
Rescate de trisom
Rescate de trisom

a
a
S
S

ndrome de Angelman
ndrome de Angelman
Disoma uniparental del cromosoma 15: Las clulas de Eric contiene
dos cromosomas 15 paternos y ningn cromosoma 15 materno
Clase I Clase II Clase III Clase IV Clase V
----- delecin UPD defecto de mutacin translocacin
imprinting del gen balanceada
Etiologa
desconocida
SNRPN gene (182279); necdin gene (602117)
UBE3A; (601623).
An
An

lisis de metilaci
lisis de metilaci

n: ejemplo
n: ejemplo
Regi Regi n materna del gen n materna del gen
normal. El DNA es normal. El DNA es
metilado y entonces metilado y entonces
no es digerido no es digerido
Regi Regi n paterna del gen n paterna del gen
normal. El DNA esta normal. El DNA esta
no metilado y no metilado y
entonces es entonces es
digerido en dos digerido en dos
peque peque os os
fragmentos fragmentos
Anormal Anormal
Alfredo tiene solamente un Alfredo tiene solamente un
patr patr n de metilaci n de metilaci n n
caracter caracter stico de la stico de la
regi regi n materna del gen. n materna del gen.
Alfredo no tiene una Alfredo no tiene una
regi regi n paterna normal n paterna normal
del gen del gen
El diagn El diagn stico de s stico de s ndrome ndrome
de Prader Willi se de Prader Willi se
confirma confirma
Normal Alfredo
Southern Blot mostrando los
segmentos de DNA
Sindrome de Beckwith-
Wiedemann
Beckwith-Wiedemann
salvaje
UDP 11 translocacin mutacin de
Paterna materna CDKN1C
GRACIAS!
ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS
MICRODELECION
SINDROMES POR GENES CONTIGUOS
ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ALTERACIONES CROMOSOMICAS
(1/150 RNV)
(1/150 RNV)

Num
Num

ricas.
ricas.

Estructurales.
Estructurales.

L
L

nea pura o en
nea pura o en
mosaico.
mosaico.
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Hospital Pedro de Elizalde
CONCEPTO IMPORTANTE
Las partes de cromosomas involucradas en las
anomalas estructurales pueden tener distintos
tamaos; a veces muy pequeos:
Visibles con el anlisis cromosmico G standard
Visibles con Alta resolucin
Requerir mtodos adicionales de bandeo
Visibles slo con tcnicas citogento-moleculares
detectables por tcnicas moleculares.
Para detectar una anomala estructural
sospechada pero no visible
por tcnicas standard es necesario
TENER UNA ORIENTACIN CLNICA
que gue al citogenetista hacia la
bsqueda de esa anomala por las
tcnicas adecuadas
Microdeleciones reconocibles o
sospechables clnicamente
Ejemplos
S
S

ndrome de Williams
ndrome de Williams
Microdeleci
Microdeleci

n 7q11
n 7q11
Criterios clnicos:
RM; retraso crecimiento
Rasgos autistas
Epicantus, relleno eroorbitario, iris
estrellado, narinas antevertidas,
filtrum largo, labios prominentes.
Estenosis artica supravalvular,
estenosis de arterias
pulmonares,otras cardiopatas cong.,
Genes Contiguos:
ELN( Elastina)
LIMK2 (reg. trans.)
C2 (f. replicacin)
Microdelecin
22 q11.2
Amplia variabilidad en expresin
fenotpica.
Nariz larga frecuentemente.
Microcefalia. RM variable: mayora
leve.
Psicosis.(SZF/BP)
Puede haber afectados con funcin
cognitiva normal.
Timo ausente o hipoplsico:deficiencia
de clulas T.
Hipoparatiroidismo. Hipocalcemia.
Cardiopata congnita.Tronco arterioso.
Fallot. Otras.
Malformaciones oculares.
Fisura de paladar posterior.
Incompetencia velo-farngea
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
TUPLE1( Reg. Transcripcin)
DGCR2 (Adhesin celular)
GENES
CONTIGUOS
*Ref: AM J Med Genet-
Kirchhoff, M- 2004
ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS
Estaran presentes en alrededor del 12% de los casos con
RM/ACM sin diagnstico con cariotipo convencional normal*
Hibridizacin
Genmica Comparativa
ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS
ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS
Ref: AM J Med Genet- Kirchhoff, M- 2004
Cariotipo AR
FISH
Hibridizacin genmica comparativa (CGH)
Cariotipo Espectral
Microarrays genmicos
Historia fliar RM, AE
RM
Alt antropomtricas
Dismorfias
Malformaciones
TECNICAS
CRITERIOS DE
BUSQUEDA
Cariotipo Espectral
t( 1;5)
INDICACIONES PARA SOLICITAR CARIOTIPO
Sospecha o presuncin de sndrome cromosmico conocido
Presencia de 2 mas malform. de origen no aclarado
Genitales ambiguos
Retardo mental
Familiares de personas con rearreglos cromosmicos
Mortinatos con malformac. causa de muerte desconocida
Hipogenitalismo
Amenorrea primaria / secundaria
Infertilidad / oligo-azoospermia
Antecedentes familiares sospechosos
PREVALENCIA DE CANCER
50% de los varones.
33% de las mujeres.
Mayora espordicos.
5%-10% hereditarios.
EL cncer, ya sea sindrmico
o hereditario, se desarrolla en foma similar
en un proceso de eventos mltiples escalonados
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Hospital Pedro de Elizalde
La predisposicin se transmite
en forma AD
El
El
c
c

ncer
ncer
es
es
una
una
enfermedad
enfermedad
del
del
ciclo
ciclo
celular
celular
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Hospital Pedro de Elizalde
CONTROL DEL
CICLO CELULAR
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
GENES INVOLUCRADOS EN CANCER
Todo cncer es causado por mutaciones
en genes que participan en el crecimiento
y divisin celular
ONCOGENES
GENES SUPRESORES DE TUMOR
GENES DE REPARACION DE ADN
CATEGORIAS PRINCIPALES
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
PROTOONCOGENES Proliferacin Normal
Regulado por
GST
NORMAL
CANCER
ONCOGENES PROLIFERACION ACTIVA
Prdida o Mutacin
GST
TRANSFORMACION
MALIGNA
REGULACION DEL CRECIMIENTO Y PROLIFERACION CELULAR
ESCLEROSIS TUBEROSA (TSC)
AD
Prev.: 1/6000
2/3 son nuevas mutaciones.
60%-80%mut detectables
Dos genes con funcin GST:
TCS1(9q34)-Hamartina (50)%
TCS2(16p13)- Tuberina (50)%
Forman heterodmeros.
Son reguladoras del ciclo celular.
Mosaicismos somticos (25%)
Microdelecion TSC/PKD
MULTISISTEMICA:
Amplia variabilidad fenotpica.
Piel: mculas hipocrmicas, angiomas
faciales, piel de naranja ,fibromas
ungueales.
SNC: Tumores, convulsiones, RM,
rasgos autistas, ADHD, agresividad.
Renales: angiomiolipomas, quistes.
Cardiacas: rabdomiomas, arritmias.
Pubertad precoz.
Neurofibromatosis1
Neurofibromatosis1
AD
1/3000
Locus:17q11
Gen: NFM1 (GST)
Prot:
neurofibromina
(freno p21-Via Ras)
50% Penetrancia
Expresin variable
Hipopituitarismo
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
MEN tipo II
AD
Hbito marfanoide
Amiloidosis cutnea
Liquen
T. ENDOCRINOS:
Sndrome de Cushing
Hipertensin
Hiperparatiroidismo
NEOPLASIAS :
Feocromocitoma
CA tiroideo Medular
Adenoma Paratiroideo
Causado por mutacin oncogen RET
locus 10q11.2
RETINOBLASTOMA
RETINOBLASTOMA
Rara forma de tumor de ojo Rara forma de tumor de ojo
(1/20.000) caracterizada por (1/20.000) caracterizada por
comienzo en edad temprana (del comienzo en edad temprana (del
nacimiento hasta los 6 a 7 a nacimiento hasta los 6 a 7 a os de os de
edad). edad).
Dos formas: Dos formas:
Espor Espor dico dico
Siempre unilateral Siempre unilateral
60% de los casos. 60% de los casos.
Familiar Familiar
AD AD
40% de los casos: 40% de los casos:
80% bilateral, 15% unilateral, 80% bilateral, 15% unilateral,
5% asintom 5% asintom tico. tico.
Alto riesgo de otros tumores Alto riesgo de otros tumores
primarios. primarios.
Rb familiar Rb espordico
2
evento
1
evento
2
evento
TEORIA DE KNUDSON
TEORIA DE KNUDSON
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Hospital Pedro de Elizalde
LOCUS RB
LOCUS RB
PROTEINA RB Y CONTROL DEL CICLO
PROTEINA RB Y CONTROL DEL CICLO
CELULAR
CELULAR
ESTUDIO MOLECULAR PARA RB POR
ESTUDIO MOLECULAR PARA RB POR
ENZIMAS DE RESTRICCION
ENZIMAS DE RESTRICCION
ESTUDIOS POR TECNICAS MOLECULARES
ESTUDIOS POR TECNICAS MOLECULARES
PARA RB POR ENZIMAS DE RESTRICCION
PARA RB POR ENZIMAS DE RESTRICCION