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Gentica Mdica News
MedigenePress S.L. Volumen 1 Nmero 8 7 Octubre 2014

2014|Nm.8|Vol.1|GenticaMdicaNews|1
revistageneticamedica.com
Resistencia al frmaco sorafenib
Nueva tcnica de identificacin de ADN humano
Utilizacin de Drosophila para caracterizar enfermedades raras
Secuenciacin de Genomas Completos en la prctica clnica
La batalla de la leucemia
En este nmero:
Y mucho ms...
ISSN23865113
Dra.MJosCalasanzAbinzano
CatedrticadeUniversidad
DepartamentodeBioqumicayGentica
DirectoradelServiciodeAnlisisGenticos
UniversidaddeNavarra
Dr.ngelCarracedo
CatedrticoMedicinaLegal
UniversidadSantiagodeCompostela
Dr.JuanCruzCigudosa
JefedegrupodeCitogenticaMolecular
CentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicas
Dra.CarmenEspinsArmero
InvestigadoraMiguelServetdelCIBERdeEnfer
medadesRaras(CIBERER)
InvestigadoraJefedelaUnidaddeGenticay
GenmicadeEnfermedadesNeuromusculares
delCentrodeInvestigacinPrncipeFelipe(CIPF)
Dr.JavierGarcaPlanells
DirectorCientco
InstitutodeMedicinaGenmica
Dr.JosMiguelGarcaSagredo
ResponsabledelServiciodeGenticaMdica
HospitalUniversitarioRamnyCajaldeMadrid
ProfesorAsociadodeGenticaMdica.
UniversidaddeAlcal
Dra.RoserGonzlez
CatedrticadeGentica
DepartamentodeGentica
UniversitatdeBarcelona
Dra.EncarnacinGuillnNavarro
ResponsabledelaUnidaddeGentica
HospitalUniversitarioVirgendelaArrixaca
Dr.AdolfoLpezdeMunainArregui
JefedeseccindelServiciodeNeurologa
HospitalUniversitarioDonostia
DirectordeInvestigacindelreadeNeurociencias
delInstitutoBiodonostia
Dr.JosAntonioLpezGuerrero
JefeClnicodelLaboratoriodeBiologaMolecular
FundacindelInstitutoValencianodeOncologa
Dr.JulioCsarMartnRodrguez
DirectordelLaboratoriodePGDEnfermedades
Monognicas
IviomicsS.L.InstitutoUniversitarioIVIValencia
Dr.FranciscoMartnezCastellano
UnidaddeGenticayDiagnsticoPrenatal
HospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValencia
Dr.JosMaraMilln
FacultativodelaUnidaddeGenticadelInstitutode
InvestigacinSanitariaIISLaFe.
DirectorAdjuntodelCIBERERBiobank.
InvestigadorCIBERdeEnfermedadesRaras
(CIBERER)
Dra.MDoloresMolt
ProfesoratitulardeUniversidad.
DepartamentodeGenticadelaUniversitatde
Valncia
InvestigadoraCIBERdeSaludMental(CIBERSAM)
Dr.LorenzoMontserratIglesias
ServiciodeCardiologa
ComplejoHospitalarioUniversitarioACorua
DirectorCientcoHealthCode
Dra.M.CarolinaOrtube
Directoraclnicadeinvestigacin
TheJulesSteinEyeInstituye
Divisindeoftalmologapeditrica,desrdenesdela
retinaygenticaoftlmica
UniversityofCaliforniaLosAngeles
Dr.FedericoVicentePallardCalatayud
CatedrticodeUniversidad
DepartamentodeFisiologa
UniversitatdeValncia
Dr.AntonioPrezAyts
ResponsableConsultaDismorfologayAsesoramiento
GenticoReproductor
JefedeseccinServicioNeonatologa
HospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValencia
Dr.RamiroQuirogadelaCruz
MdicoAdjunto
ServicioObstetriciayGinecologa
HospitalUniversitarioyPolitcnicoLaFedeValencia
Dr.JoaqunRuedaPuente
CatedrticodeUniversidad
FacultaddeMedicina
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GenticaMdicaNews
ISSN23865113
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Gentica Mdica News
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2|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.8|2014
ComitEditorial
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Enestenmero:
Gentica Mdica News
Descubierta una ruta molecular relacionada con la resistencia al frmaco
sorafenib
|5
Variabilidad gentica en la reaccin al tratamiento con inmunosupresores del
tipotiopurina
|6
El tndem formado por la observacin clnica y el anlisis del ADN resuelve
enfermedadesdedifcildiagnstico
|7
NuevatcnicaparalaidenticacindeADNhumano |9
LamonitorizacindelcncermedianteelanlisisdeADNcirculantepodraopti
mizarlostratamientos
|10
Secuenciacin del ADN para el diagnstico de la neumona asociada al
ventilador
|12
Drosophila como herramienta para identicar mutaciones responsables de
enfermedadeshumanasraras
|13
Unamutacinenunaprotenatelomricacausaanemiaaplsica |15
TPCN2,unnuevogenimplicadoeneldesarrollodediabetesdetipo2 |16
Secuenciacin de Genoma Completos: prxima herramienta rutinaria de
diagnsticoclnico?
|17
Nuevosgenesimplicadoseneldesarrollodeencefalopatasepilpticas |19
Leucemia:unabatallaentrediferentesreguladoresgnicos |20
MinION:unsecuenciadordebolsillo |22
Noticiasbreves |23
Enportada:
SntesisdeADN.Imagen:ynse(ickr.comCCBY2.0)
En la mayora de los tumores slidos, la aparicin de

resistencia a los frmacos citotxicos o terapias mo
leculares est considerada como algo inevitable.
Identicarlasbasesbiolgicasresponsablesdedicha
resistencia se convierte, por tanto, en algo crtico
para poder hacerle frente o plantear tratamientos
complementariosoalternativos.
Utilizando el carcinoma heptico como prototipo de
los tumores slidos resistentes al tratamiento, un
estudio, liderado por Lars Zenker de la Universidad
deTbingen,Alemania,haidenticadounarutamo
lecular implicada en la resistencia al frmaco sorafe
nib.
Los investigadores desarrollaron una plataforma con
laquerastrear,medianteARNdeinterferencia,enun
modelo de ratn con carcinoma heptico, qu genes
afectanalaecaciadelfrmacosorafenib,nicotra
tamiento sistmico aprobado por la Administracin
de Medicamentos y Alimentos de EUUU. La tcnica
permita evaluar qu genes aumentaban la sensibili
daddelasclulastumoralesalfrmaco,alserinhibi
dasuexpresinporlaunindepequeosfragmentos
deARNcomplementariosalARNmensajerodelgen.
De este modo, el equipo identic el gen Mapk14 o
p38, que codica para un miembro de la familia de
las MAP quinasas, con funciones variadas como la
inhibicindelciclocelularolainduccindesenescen
cia, apoptosis, e incluso proliferacin de clulas can
cerosas. La inactivacin, mediante ARN de interfe
rencia, de Mapk14 dentro del tumor aument la e
cacia del sorafenib, al obtenerse un menor creci
mientodeltumoryunamayoresperanzadevida.
Puestoqueexistendiferentesinhibidoresfarmacol
gicos de Mapk14, los investigadores decidieron tes
tar si el tratamiento de sorafenib con inhibidores de
Map14podaserutilizadocomoterapiaparaelcarci
noma heptico. Tanto en el modelo de ratn, como
en lneas celulares humanas de cncer de distinta
composicingentica,eltratamientocombinadodel
sorafenibconlosinhibidoresdeMapk14resultalta
mente efectivo. El equipo analiz entonces el meca
nismoporelcuallaactividaddeMapk14estabaaso
ciadaalaaparicinderesistenciaydescubriqueera
debidoalaactivacinporpartedeMapk14delaruta
de sealizacin MekErk y Atf2 (activating transcrip
tion factor 2). Adems, los resultados obtenidos se
alaron a Atf2 como biomarcador para predecir qu
pacientesdesarrollarnunarespuestapobrealtrata
mientoconsorafenib.
PuestoquelainhibicindeMapk14recuperalasensi
bilidaddeltumoralsorafenib,losautoresdeltrabajo
sonpositivosparasuinclusinenensayosclnicosen
los que los pacientes podran recibir el tratamiento
estndar con sorafenib y adems analizar la utilidad
del bloqueo de Mapk14. En la actualidad, se dispone
deinhibidoresespeccosparaMapk14quenomues
tran toxicidad para los pacientes, lo que aumentara
su potencial para el tratamiento de pacientes en los
queelcarcinomahepticoseproduceensituacinde
hgado cirrtico, o en los que la funcin del hgado
estcomprometida.
Referencia: Rudalska R, et al. In vivo RNAi screening
identies a mechanism of sorafenib resistance in liver
cancer.NatMed.2014Sep14.doi:10.1038/nm.3679.
Descubiertaunarutamolecularrelacionadaconla
resistenciaalfrmacosorafenib
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Un4%delospacientesconenfermedadinamatoria
intestinalquesontratadosconazatioprinaomercap
topurina desarrollan pancreatitis, inamacin del
pncreas que puede resultar fatal. Ambos frmacos,
de la familia de las tiopurinas, resultan altamente
ecaces para suprimir el sistema inmune, no slo en
el tratamiento de la enfermedad inamatoria del in
testino, sino tambin para evitar el rechazo despus
de trasplantes de rganos slidos o como terapia
paralaartritisreumatoide.
Un estudio internacional liderado por la Universidad
de Exeter y la Royal Devon and Exeter NHS Founda
tionTrust, Reino Unido, ha identicado un marcador
genticoqueaumentaconsiderablementeelriesgoa
desarrollarpancreatitistraseltratamientoconazati
oprina o mercaptopurina, lo que podra contribuir a
reconocer de forma temprana qu pacientes necesi
tan un seguimiento ms preciso o necesitarn tera
piasalternativas.
Losinvestigadoresllevaronacabounestudiodeaso
ciacin del genoma completo en el que compararon
las frecuencias de variantes genticas presentes en
172pacientesconenfermedadinamatoriaintestinal
que haban desarrollado pancreatitis tras tres meses
de tratamiento con azatiopurina y mercaptopurina,
con las correspondientes en ms de 2.000 pacientes
con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, utiliza
doscomocontroles.
El anlisis de casi tres millones de polimorsmos de
unsolonucletido(SNPs)revellaexistenciadeaso
ciacin entre varios SNPs en la regin gnica corres
pondiente a los antgenos leucocitarios humanos de
clase 2, con el riesgo a desarrollar pancreatitis como
respuesta al tratamiento con tiopurinas. Entre los
SNPs,elquemostrmayoresdiferenciasfueeldeno
minadors2647087.Paraestepolimorsmo,losresul
tados indican que los pacientes heterocigotos tienen
aproximadamente 2.5 veces ms probabilidad de
desarrollar pancreatitis y los homocigotos para el
alelo de riesgo hasta 5 veces ms que los individuos
homocigotos para el alelo comn. Esto se traduce,
como indican los autores, en que en una muestra de
1.000 pacientes, habr 77 homocigotos para el alelo
deriesgo,cadaunodeloscualestendrunaprobabi
lidadde17%dedesarrollarpancreatitis.
Nuestra colaboracin, que incluye mdicos clnicos
de todo el mundo, trata de identicar pruebas que
permitanalosdoctorespredecirqupacientesdesa
rrollarn efectos secundarios graves. Ahora pode
mos,tericamente,identicarqupacientespodran
tenerunriesgoaumentadoadesarrollarpancreatitis.
Esperamosqueestetestpuedaderivarenunaherra
mienta o kit de anlisis del ADN que tambin evale
otrosefectossecundariosdeestosfrmacos,comoel
dao heptico o el nmero de leucocitos de la san
gre. Entonces podramos ser capaces de utilizarlo
paraidenticarapacientesdealtoriesgoyenltima
instancia,salvarvidas,armaGrahamHeap,primer
autordeltrabajo.
Aunque esta no es la primera vez que un estudio de
asociacin del genoma completo permite obtener
variantes genticas de utilidad clnica frente a la res
puesta adversa a tratamientos farmacolgicos, s es
elprimer casoenelqueseutilizaparaidenticarva
riantes asociadas al desarrollo de pancreatitis como
respuesta a un frmaco. El estudio, adems, repre
senta un buen ejemplo de colaboracin entre perso
nalclnicoeinvestigadoresconelobjetivocomnde
mejorarlostratamientosparalospacientes.
Referencia:Heap GA, et al. HLADQA1HLADRB1
variantsconfersusceptibilitytopancreatitisinducedby
thiopurineimmunosuppressants.NatGenet.2014Sep
14.doi:10.1038/ng.3093.
Fuente:http://www.exeter.ac.uk/news/featurednews/
title_411647_en.html
Variabilidadgenticaenlareaccinaltratamientocon
inmunosupresoresdeltipotiopurina
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Unavezms,lacombinacindelaobservacinclni
ca y las ltimas tecnologas de secuenciacin del
ADN ha permitido identicar las causas de una en
fermedad desconocida de difcil diagnstico. El ca
so, seguido y resuelto por investigadores de la Uni
versidad de Yale, EEUU, se ha publicado en Nature
Genetics.
Elestudiocomienzaconunpacientedetansolouna
semana de edad, que presentaba sntomas de ente
rocolitis, con elevados niveles para los marcadores
de proceso inamatorios y sin evidencias de infec
cin. Tras desarrollar problemas respiratorios y he
morragias en pulmones, intestino y cerebro, el pa
ciente falleci sin haber podido determinar las cau
sasdesuenfermedad.
Dos das despus del funeral, el padre del nio, Erik
Drewniak, era hospitalizado con los mismos snto
mas. Descartada la posibilidad de un agente infec
cioso y tras conocer el historial mdico del padre,
con recurrentes episodios de ebre y una hospitali
zacin en la infancia con los mismos sntomas que
haba presentado su hijo, los mdicos se plantearon
si la causa de la misteriosa enfermedad sera la mis
maqueladelniofallecido.
En primer lugar, los investigadores estudiaron la
presencia de sntomas en otros miembros de la fa
milia. Ambos antecesores de Erik Drewniak eran
sanos y no haban tenido ningn problema de salud
similar. Sin embargo, su otro hijo, medio hermano
del beb fallecido, ya haba presentado episodios
Eltndemformadoporlaobservacinclnicayelanlisis
delADNresuelveenfermedadesdedifcildiagnstico
UninvestigadorpreparaunamuestraparalaextraccindeADN.Imagen:InstitutodeAlergiasyEnfermedadesInfecciosas,NationalInstituteofHealth,EEUU)
febriles y signos de inamacin crnica. La posibili

dad de una enfermedad gentica ya se haba plan
teadodurantelahospitalizacindelniofallecido,lo
que haba llevado a la obtencin de su ADN y la se
cuenciacin de su exoma (parte del genoma que co
dicaparaprotenas)yeldesuspadres.Comparando
el exoma del padre y del nio, los investigadores
identicaron variantes genticas no presentes en las
basesdedatos.Unadeellasprovocabauncambiode
aminocido en la protena codicada por el gen
NLRC4 (NLR family, CARD domain containing 4), la
cual forma parte del complejo del inamasoma, res
ponsable de la activacin de los procesos inamato
riosenelsistemainmuneinnato.Dichamutacinno
haba sido heredada de los padres de Erik, sino que
eradenovo,esdecir,sehabaproducidoenunade
las clulas germinales de los padres o en el embrin.
Posteriormente,Eriklahabatransmitidoasushijos.
Diferentes anlisis funcionales y bioqumicos conr
maron la variante como responsable de activar los
mecanismos inamatorios en ausencia de una infec
cin, lo que permiti a los investigadores disear un
tratamiento adecuado. Este es un magnco ejem
plo de lo que puede hacerse en Yale, combinando la
observacin clnica incisiva con la secuenciacin del
genoma, y anlisis computacional y bioqumico, in
dicaRichardLifton,unodeloscodirectoresdeltraba
jo.
Barbara I. Kazmierczak, tambin codirectora del es
tudio, reconoce la tragedia de no poder salvar al be
b, pero arma que gracias a que su enfermedad se
pudo diagnosticar al padre y a su otro hermano.
Adems,puestoqueexisteuninhibidordelacascada
inamatoria causada por la mutacin, los resultados
tienen implicaciones teraputicas para otros pacien
tesquepresentenestaenfermedadrara.
Referencia: Romberg N, et al. Mutation of NLRC4
causesasyndromeofenterocolitisandautoinamma
tion.NatGenet.2014Sep14.doi:10.1038/ng.3066.
Fuente:http://news.yale.edu/2014/09/14/infants
mysteriousdeathleadsdiscoveryfamilydisease
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La identicacin por medio de tcnicas de ADN de

unindividuoconcretoesunpasocrticoenelreade
lamedicinaforense,ladeterminacindepaternidad
oladeteccinderecurrenciaencasosdetrasplantes
alognicos de clulas madre hematopoyticas. En
todos estos casos, el mtodo habitual de identica
cin mediante pruebas de ADN consiste en el anli
sis de repeticiones en tndem cortas, que se distri
buyenportodoelgenomaypresentangranvariabi
lidad entre individuos. La utilizacin combinada de
varios de estos marcadores permite diferenciar en
treindividuosdeformaconsistente.Otromtodoes
lautilizacindepolimorsmosdeunniconucleti
do (SNPs), aunque, en este caso, la informacin ob
tenidaesmenor,debidoasumenorvariabilidaden
treindividuos.
Un equipo de la Universidad John Hopkins, EEUU,
ha desarrollado una estrategia para detectar ADN
especco en situaciones en las que dicho ADN est
incluidoenunamuestramayor.Laideabaseesana
lizar bloques de SNPs, denominados haplotipos, en
lugar de marcadores simples. En estos bloques, los
SNPs se encuentran localizados tan cerca que se
heredandeformaconjunta.Estaaproximacin,per
mite aumentar la variabilidad entre individuos debi
do a analizarse mltiples SNPs y minimiza la posibi
lidaddeerroresalanalizarlosenbloque.
Los investigadores analizaron la variabilidad del ge
nomahumanoydetectarondiferentesregionessus
ceptibles de ser analizadas mediante la utilizacin
dehaplotipos.Comopruebadeconcepto,utilizaron
el locus gnico correspondiente a los antgenos leu
cocitarios humanos, debido a su conocido grado de
polimorsmo y a que es una regin gnica utilizada
para seleccionar a los donantes de mdula. Dentro
del locus, el equipo identic bloques de alta densi
dad de SNPs anqueadospor ADN no polimrco y
desarrollunapruebabasadaenlaamplicacinpor
PCRysecuenciacindeltimageneracinparaana
lizar un bloque de 18 SNPs. Mediante diluciones de
clulas con diferente haplotipo, la tcnica mostr
tener capacidad para detectar una muestra de ADN
conunlmitededeteccindel0.01%.Adems,tam
binpermitiidenticarelADNdelpacienteendife
rentescasosdetrasplantedeclulashematopoyti
cas en el que el donante presenta una combinacin
diferentedelosSNPsenelhaplotiporespectoalpa
ciente. Esta aplicacin en particular tiene especial
relevancia ya que podra utilizarse para analizar la
sangre de pacientes que han recibido trasplantes
hematopoyticos, como un sistema temprano para
detectar la posible recurrencia de la leucemia. En la
actualidad,elmtododerepeticionescortasentn
dem no es lo sucientemente sensible como para
detectarADNqueindiquelareaparicindelasclu
lasdelpaciente.
James Eshleman, director del trabajo, indica que si
fueran capaces de desarrollar el test para su uso co
mercial, se podran evitar tambin las biopsias inva
sivasdelospacientescontrasplantederganossli
doscuandohaysospechaderechazo.
Otras aplicaciones de la prueba basada en haploti
pos podran ser la identicacin de la presencia de
ADN de un sospechoso concreto en muestras que
presentan mezcla de ADNs, o como etiqueta identi
cativa de pacientes, evitando as confusiones en
pacientesconnombressimilares.
Referencia:DebeljakM,etal.Haplotype counting by
nextgeneration sequencing for ultrasensitive human
DNA detection.JMolDiagn.2014Sep;16(5):495503.
doi:10.1016/j.jmoldx.2014.04.003.
Fuente:http://www.eurekalert.org/
pub_releases/201409/jhmrdi091514.php
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NuevatcnicaparalaidenticacindeADNhumano
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El cncer no es una enfermedad esttica sino que
conforme vacreciendo evoluciona. As, desde su ori
gen, las clulas cancergenas sufren mutaciones y
reorganizaciones cromosmicas que les permiten
adquirir caractersticas que favorecen su expansin,
crecimiento o migracin y que pueden derivar en
comportamientos clnicos variables, adems de po
der posibilitar la aparicin de resistencia a los trata
mientos.Comoconsecuencia,elanlisisdeunabiop
sia en un determinado momento, ofrece una infor
macinlimitadaporeltiempoenelquelapoblacin
declulascancergenassufrirnuevoscambiosytra
tamientos que resultan efectivos en un momento
especco, pueden llegar a resultar perjudiciales en
otro.
Tomando como base el cncer de prstata, un estu
dio del Instituto de Investigacin del Cncer en Lon
dres, The Royal Marsden NHS Foundation Trust y la
UniversidaddeTrentoenItalia,planteaquelamoni
torizacin de la dinmica clonal de un tumor, me
diantebiopsiassecuencialesyanlisisdelADNcircu
lante podra permitir la optimizacin de los trata
mientosyelseguimientodelcncerdeprstatame
tastsico adems de desvelar cmo algunos trata
mientos para el cncer pueden en realidad favorecer
la supervivencia de las clulas tumorales ms dai
nas.
A partir de biopsias y del anlisis de ADN circulante
(ADN procedente de un tumor presente en la san
gre),losinvestigadoresidenticaronymonitorizaron
la aparicin de poblaciones clonales de clulas que
presentaban las alteraciones cromosmicas ms fre
cuentes en el cncer de prstata (concretamente,
poblaciones de clulas cancerosas que hubieran per
didolasregiones21q22,8p21y/o10q23),endiferen
tesestadosyendiferenteslugaresdemetstasis,en
16pacientesconcncerdeprstata.
Losresultadosindicanqueelcncerdeprstataletal
contiene una mezcla de poblaciones clonales inde
pendientes, con diferentes aberraciones cromosmi
cas y diferente capacidad para sobrevivir al trata
miento, que adems, se modica con el tiempo. Al
igualquesucededurantelaevolucindelasespecies,
la accin de presin selectiva, bajo la forma de res
puesta o no al tratamiento, puede repercutir en la
aparicindepoblacionesclonalesdeclulascancero
sas activadas por los frmacos. Por ejemplo, Ger
hardtAttard,unodelosdirectoresdeltrabajo,indica
queeltratamientoconesteroides,quesueleserefec
tivo inicialmente, comenz a activar mutaciones da
inas y coincidi con la nueva progresin del cncer
en pacientes con cncer de prstata avanzada. Ante
este panorama, la monitorizacin detallada de la
evolucin del cncer en cada paciente se presenta
comolaformamsefectivadedetectarlasmutacio
nes ms peligrosas a tiempo de modicar el trata
miento. Nuestros resultados introducen un nuevo
paradigma para la atencin de pacientes con cncer
deprstataavanzado.Enelfuturo,esperamosmoni
Lamonitorizacindelcncermedianteelanlisisde
ADNcirculantepodraoptimizarlostratamientos
Clulastumoralescirculantes.Imagen:UniversidaddeGranada
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torizar de forma rutinaria las mutaciones genticas
enlospacientesconenfermedadavanzadamedian
teunsimpletestdesangre,loquepermitirapararel
tratamientocuandoseconviertenenpromotorasde
laenfermedadyseleccionarelsiguientemejortrata
miento,comentaGerhardtAttard.
Enelestudio,losdatosevidencianqueelanlisisdel
ADN circulante, tcnica mucho menos invasiva y
ms barata que las biopsias, proporciona una ima
genprecisadelaevolucindelcncerenlospacien
tes individuales por lo que la secuenciacin de este
ADNsepresentacomolatcnicamsadecuadapa
ramonitorizarelavancedelcncer.
El doctor Matthew Hobbs, director de investigacin
enlaorganizacinProstate Cancer UK resaltalaim
portancia del estudio en cuanto a la posibilidad de
monitorizar los cambios que tienen lugar durante el
tratamiento y determinar cundo un frmaco deja
de ser efectivo, pero recuerda tambin que, aunque
la ecacia de la metodologa est clara, se trata de
un estudio preliminar y que aquellos pacientes que
estntomandomedicacinparaelcncerdeprsta
ta avanzado no deberan de parar el tratamiento,
sinoconsultaralosespecialistasencasodedudas.
Referencia:Carreiraetal.Tumorclone dynamics in
lethal prostate cncer.SciTranslMed.2014.17Sep
tember. Vol. 6, Issue 254. Doi: 10.1126/
scitranslmed.3009448
pub_releases/201409/iocrbtc091614.php
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Laneumonaasociadaaventilador,oinfeccindelos
pulmones en un paciente con ventilacin mecnica,
constituye la principal complicacin hospitalaria en
losserviciosdemedicinaintensiva,loquelaconvier
te en un problema de importante repercusin tanto
clnica,puestoquepuedeserletal,comoeconmica,
ya que incrementa los costes de los cuidados mdi
cos. El inicio del tratamiento con antibiticos dentro
de las primeras 48 horas desde el diagnstico dismi
nuye la mortalidad asociada a la neumona asociada
al ventilador. Debido a esta razn, normalmente se
inicia el tratamiento con antibiticos de amplio es
pectro,mientrasseesperanlosresultadosdeloscul
tivos microbianos destinados a identicar al agente
concreto. Sin embargo, la utilizacin de antibiticos
de amplio espectro puede derivar en efectos secun
dariosoenlaaparicinderesistenciasyeldiagnsti
co basado en cultivos microbianos est limitado por
la dicultad de obtener muestras adecuadas o de
hacer crecer a los patgenos responsables in vitro.
Por lo tanto, plantear nuevos mtodos de diagnsti
co de los agentes microbianos causantes de la infec
cin,esunanecesidademergente.
Un estudio de la Universidad George Washington en
EEUU, aborda una nueva aproximacin al diagnsti
co de neumona asociada a ventilador, basada en la
identicacin de los patgenos mediante la secuen
ciacindelADN.
Losinvestigadoresobtuvieronmuestrasdeaspirados
de la trquea de pacientes intubados, extrajeron el
ADN bacteriano a partir de ellas y amplicaron me
diante PCR (reaccin en cadena de la polimerasa) la
regin correspondiente al ARN ribsomico 16S. Este
fragmento es utilizado de forma habitual en micro
biologamdica,puestoquetieneregionesaltamen
teconservadasquepermitensuamplicacindefor
mauniversal,ascomoregioneshipervariables,tiles
paraidenticarbacterias.Acontinuacin,secuencia
ronlosfragmentosdeADNamplicadosycompara
ronlosresultadosconlasbasesdedatosdeespecies
de bacterias para caracterizar las poblaciones bacte
rianasqueresidenenpacientesintubadosconsospe
chadeneumonaasociadaaventilador.
El equipo pudo aislar ADN bacteriano a partir del
72% de los pacientes de los que pudieron analizar el
44%. Adems un 85% de las muestras para las que
disponan de datos de secuenciacin y datos del cul
tivo microbiano mostraron resultados coincidentes
para la identicacin de bacterias. Los resultados
indican tambin, que a pesar de que usualmente se
consideracomoresponsableaunnicoagenteinfec
cioso, en las muestras de infecciones pulmonares
analizadas se encontraron, como en cualquier otro
microbioma, una o dos bacterias dominantes y otras
especies acompaantes que podran modular el cre
cimiento,virulencia,resistenciaaantibiticosuotros
factores.
Los autores reconocen que la metodologa necesita
ser optimizada, no obstante, el anlisis de ADN bac
teriano extrado de muestras de aspirados mediante
laaplicacindetcnicasdesecuenciacinsepresen
ta como una alternativa potente a la utilizacin de
cultivosmicrobianos.
Mediante esta tecnologa los mdicos del futuro
deberandesercapacesdellevaracaboundiagns
ticomsprecisodelacausadelaneumonaydisear
unaterapiaconcordante,armaMarcSiegel,unode
losautores.
Referencia: Toma I, et al. SingleMolecule Long Read
16S Sequencing to Characterize the Lung Microbiome
from Mechanically Ventilated Patients with Suspected
Pneumonia. J Clin Microbiol. 2014 Aug 20. pii:
JCM.0167814.
Fuente: http://smhs.gwu.edu/news/interdisciplinary
researchteamndsmethodmoreprecise
diagnosispneumonia
SecuenciacindelADNparaeldiagnsticodela
neumonaasociadaalventilador
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Drosophila melanogaster, comnmente conocida
como la mosca de la fruta, constituye uno de los
principalesanimalesmodeloenelestudiodelasen
fermedades humanas. Durante los ltimos aos, la
existencia de numerosos genes que realizan funcio
nesparalelasenlamoscayelserhumano,hapermi
tidolaidenticacindegenesresponsablesderutas
metablicasdeldesarrolloogenesimportantespara
elsistemanervioso.
Enlaactualidad,lacombinacindelanlisisgenmi
codeDrosophilaconlainformacindelgenomahu
mano se presenta como una herramienta de gran
potencial, ya que se podran rastrear mutaciones
que tienen un efecto patolgico sobre el sistema de
inters(porejemplo,elsistemanervioso)enlamos
ca y posteriormente determinar si los genes que
contienen dichas mutaciones tienen genes homlo
gosenelserhumanoy,loqueesmsimportante,si
mutaciones en esos genes humanos son responsa
blesdecausarenfermedadeshumanas.
UntrabajodelBaylor College of Medicine,dirigido
por Michael T Wangler y Hugo J Bellen, utiliza esta
aproximacin y combina rastreos de mutaciones
asociadasafuncionesdelsistemanerviosoenmosca
con informacin genmica de pacientes con enfer
medadesnoresueltas,lograndoidenticarmutacio
nes responsables de la enfermedad en seis de las
familiasanalizadas.
Losinvestigadoresllevaronacabounamutagnesis
qumica inducida, que permiti la obtencin de casi
6.000 lneas de Drosophila con mutaciones letales
recesivasenelcromosomaX.Acontinuacin,anali
zaron dichas lneas para identicar cules contenan
mutaciones que afectaran al desarrollo, funcin y
mantenimiento del sistema nervioso. Mediante tc
nicasgenticasydesecuenciacindelgenomacom
pleto,pudieronaislarmsde600mutaciones,locali
zadasen165genes.
Normalmente, mapear mutaciones inducidas qu
micamente es cmo buscar una aguja en un pajar y
es la principal barrera en el mapeo de mutaciones
obtenidasderastreosenmoscaagranescala,indi
ca Hugo Bellen, uno de los codirectores del trabajo.
Combinar un mapeo ms burdo con la secuencia
cin del genoma completo facilita enormemente el
esfuerzo.
Drosophilacomoherramientaparaidenticarmutaciones
responsablesdeenfermedadeshumanasraras
Drosophilamelanogaster.Imagen:NationalInstituteofGeneralMedicalSciences,EEUU
Gentica Mdica News

Al cruzar la informacin de los genes identicados
con las bases de datos de informacin genmica hu
mana,elequipoobservqueun93%delosgenesde
mosca encontrados tenan genes homlogos huma
nos, y que los genes humanos homlogos de 48 de
los genes de la mosca identicados estaban asocia
dos con enfermedades humanas. Estos resultados
sealaron la ecacia del rastreo, al indicar que los
genes obtenidos en el rastreo estn conservados y
que muchos de sus homlogos estn implicados en
enfermedades.Fueasombrosovercmolainforma
cin biolgica y genmica obtenida de las moscas
pudo ser empleada para identicar lesiones molecu
lares responsables de desrdenes genticos, arma
ManishJaiswalunodelosautoresdeltrabajo.
El siguiente paso de los investigadores fue combinar
la informacin obtenida en Drosophila con bases de
datos de secuenciacin de exomas (fraccin del ge
noma que se traduce en protenas) de pacientes con
enfermedades mendelianas no diagnosticadas, para
los que no se conoce la causa gentica exacta. De
este modo identicaron y conrmaron las mutacio
nes responsables de las enfermedades de seis fami
lias,localizadasentresgenesdiferentes:mutaciones
enelgenDNM2(identicadoatravsdesuhomlo
go Drosophila shibire) son responsables de la enfer
medad CharcotMarieTooth; el anlisis de uno de
loshomlogoshumanosdeDrosophilaocellilessllev
a la identicacin del gen CRXcomo responsable de
trescasosdemaculopataenojodebuey;ymutacio
nes en el gen ANKLE2 (homlogo de dANkle2) cau
san un tipo de microcefalia. Otras mutaciones estn
siendoconrmadasenlaactualidad.
Ahora sabemos que muchos genes esenciales para
la viabilidad de las moscas estn asociados a enfer
medades humanas, especialmente genes de la mos
caquetienenmltipleshomlogoshumanos,aade
ShinyaYamamoto,tambinautordeltrabajo.
Inicialmente, cuando un grupo de nosotros nos
reunimos para discutir la posibilidad de fusionar la
informacin genmica humana y la de Drosophila,
pudimos sentir la emocin palpable de hacer algo
quenohabasidoposibleantes,comentaMichaelT
Wangler.
Los resultados indican, no slo que la aproximacin
esposible,sinoqueelpotencialdecombinarlainfor
macin gentica y las prestaciones de una conocida
especie modelo como es Drosophila melanogaster
con informacin genmica referente a pacientes hu
manos, es muy elevado y podra contribuir al diag
nsticodemsenfermedadesgenticas.
Referencia: Yamamoto S, et al. A Drosophila genetic
resource of mutants to study mechanisms underlying
humangeneticdiseases.Cell.2014Sep25;159(1):200
14.doi:10.1016/j.cell.2014.09.002.
Fuente: https://www.bcm.edu/news/genetics/y
geneticshumanneurologicaldiseasegenes
Gentica Mdica News

Un equipo internacional de investigadores, liderado
porelChildrens Hospital of Philadelphia,EEUU,ha
identicado una mutacin responsable de causar
anemia aplsica, desorden de la sangre caracteriza
do por la deciencia de los tres tipos celulares san
guneos, como consecuencia de la incapacidad de
las clulas hematopoyticas de la mdula sea de
producirlas.
El grupo de investigacin analiz el exoma, o parte
codicantedelgenoma,deunafamiliadetresgene
raciones con anemia aplsica y otros desrdenes
hematopoyticos, e identic una mutacin en el
genACD(adrenocortical dysplasia homolog, mouse),
quecodicaparalaprotenaTPP1,quesetransmita
con la enfermedad. Todos los miembros de la fami
lia afectados contenan la mutacin y los no afecta
doscarecandeella.
Los investigadores observaron tambin que todos
los miembros de la familia con la mutacin presen
taban telmeros ms cortos de lo normal. Los tel
meros constituyen estructuras localizadas en los
extremos de los cromosomas que mantienen su in
tegridad. TPP1 es una protena de unin a los tel
meros necesaria para su correcto funcionamiento,
que media el acceso de la telomerasa al telmero.
Estudios funcionales con la protena mutante resul
tadodelamutacinidenticadaenlafamiliarevela
ronque,aunquelaTPP1mutanteescapazdelocali
zarseeneltelmero,noreclutaelcomplejotelome
rasa hacia el mismo, imposibilitando su funcin y
evitandoquesemantengalalongituddelostelme
ros.Sinestaactividad,lasclulasmadresanguneas
pierden su integridad estructural y mueren, lo que
da lugar a un fallo de la mdula sea y a anemia
aplsica.
Hakon Hakonarson, director del Centro de Genmi
caAplicadadelChildrens Hospital of Philadelphia y
codirector del trabajo, indica que la mejora en la
comprensindelosmecanismosmolecularessubya
centes a la anemia aplsica presentada en la familia
de estudio podra apuntar hacia nuevas aproxima
ciones teraputicas para ste y otros desrdenes
similares. Por ejemplo, los investigadores podran
identicar otras opciones para reclutar a la telome
rasaenlostelomerosyasrecuperarsufuncinpro
tectora.
Referencia:GuoY,etal.Inherited bone marrow failu
re associated with germline mutation of ACD, the ge
ne encoding telomere protein TPP1.Blood.2014Sep
9.pii:blood201408596445.
pub_releases/201409/chopgmd092314.php
Unamutacinenunaprotenatelomricacausaanemia
aplsica
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Apesardequemsde60genessehanasociadoala
diabetesdetipo2ymsde50aotrascaractersticas
metablicas asociadas con la enfermedad, la contri
bucin de los mismos sobre la heredabilidad es pe
quea, lo que apunta hacia un mayornmero de ge
nesimplicados.
Utilizandounmodeloenratayevaluandolosresulta
dosenratnyhumanos,investigadoresdelaUniver
sidad de Wisconsin han identicado un nuevo gen,
Tpcn2(twoporesegmentchannel2), como responsa
bledealgunosdelosrasgospropiosdeladiabetesde
tipo2,comolaalteracindelosnivelesdeglucosao
insulinaensangre,enayunas.
El equipo, dirigido por Leah Solberg Woods, haba
aisladopreviamenteunaregincromosmicaasocia
da a los niveles de glucosa en sangre en ayudas, en
rata. En el reciente trabajo, publicado en Genetics,
los investigadores llevaron a cabo anlisis de expre
sin en el hgado y secuenciacin de ltima genera
cinparaevaluarlosgenescandidatoslocalizadosen
laregincromosmica.ElgenTpcn2fueelnicogen
expresado de forma diferencial entre ratas con into
lerancia a la glucosa y ratas con metabolismo nor
mal.
Los investigadores comprobaron tambin que rato
nes knockout que carecan del gen Tpcn2mostraban
unadisminucindelosnivelesdeglucosaenayunas,
comparadosconlosratonesnormales.
Porltimo,paradeterminarsiTpcn2intervieneenel
desarrollo de la diabetes en humanos, los investiga
dores analizaron 14 SNPs distribuidos a lo largo del
genTPCN2enrelacinalmetabolismodelaglucosa
yencontraronque4deellosmostrabanasociacina
los niveles de insulina en ayunas. Desafortunada
mente, al realizar la correccin por test mltiples,
nicamente dos permanecieron marginalmente sig
nicativos.
El anlisis en las tres especies apunta a TPCN2como
ungenatenerencuentaeneldesarrollodeladiabe
tes de tipo 2. TPCN2 codica para un canal de calcio
localizadoenloslisosomas,vesculascelularesencar
gadas de llevar a cabo la digestin celular, que po
dran estar relacionados con la sealizacin de la in
sulina a travs de su interaccin con el agente
NAADP.
Los investigadores indican que los objetivos de cara
al futuro se centran en identicar la o las variantes
delgenquecausanlaalteracindelosnivelesdeglu
cosaascomoeninvestigarelposiblepapeldeotros
genesdelaregincromosmica.
Referencia: Tsaih SW, et al. Identication of a novel
gene for diabetic traits in rats, mice, and humans. Ge
netics. 2014 Sep;198(1):1729. doi: 10.1534/
genetics.114.162982.
Fuente:http://www.mcw.edu/Releases/News
Releases/Researchersdiscovernewgene
responsiblefortraitsinvolvedindiabetes.htm
TPCN2,unnuevogenimplicadoeneldesarrollode
diabetesdetipo2
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Enlaactualidadexistenmsde3.500enfermedades
descritascausadasporalteracionesenunnicogen,
tambin denominadas monognicas. No obstante,
la heterogeneidad clnica , fenmeno por el cual se
presentan diferentes manifestaciones para una de
terminadaenfermedadylaheterogeneidadgenti
ca, por la que mutaciones en diferentes genes son
responsables de la misma enfermedad, dicultan la
utilizacin de pruebas clnicas rutinarias para su
diagnstico.
Enelcasodelosrecinnacidos,laslimitacionesson
mayores puesto que, aunque la mayora de las en
fermedades monognicas mencionadas comienzan
amanifestarsedurantelosprimeros28dasdevida,
algunos de los sntomas pueden pasar desapercibi
dos,oenaquelloscasosconsntomasseveros,stos
nosersucientesparadeterminarlascausasgenti
cas.
Enestecontexto,lasecuenciacindelgenomacom
pleto se convierte en una poderosa herramienta de
diagnstico, debido a su capacidad para identicar
mutacionespatognicasatravsdelanlisisdetalla
dodelgenomadelpaciente,odelacomparacinde
su genoma con el de sus padres. Los precios de la
secuenciacindeungenomahanbajadodurantelos
ltimos aos, haciendo cada vez ms atractiva su
incorporacin en la prctica clnica. Dos nicas ba
rreras han permanecido: el tiempo necesario para
obtener los resultados, factor crtico en casos muy
graves o cuando existe un tiempo lmite para poder
administraruntratamiento,ylaformacinengen
ticaygenmicanecesariaparainterpretarlaingente
cantidad de datos genmicos generados tras la se
cuenciacin.
InvestigadoresdelChildrens Mercy Hospital,EEUU,
dirigidos por Stephen Kingsmore, desarrollaron en
2012 un protocolo para identicar mutaciones rele
vantes en el genoma de nios ingresados en la Uni
dad de Cuidados Intensivos y poder llevar a cabo un
diagnstico molecular en el plazo de 50 horas. El
protocolo estaba diseado especialmente para m
dicosquenohabanrecibidoformacingentica,de
SecuenciacindeGenomaCompletos:
prximaherramientarutinariadediagnsticoclnico?
Imagen:DNAsynthesisbyynse(ickr.comCCBY2.0)
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formaqueparasolicitarunapruebagentica,losm
dicosdisponandeunprograma(SSAGA, de Anlisis
del Genoma Asistido por Sntomas y Signos, en sus
siglaseningls)enelquepodanintroducirlossnto
mas observados. El programa evaluaba qu genes
son los mejores candidatos para causar la enferme
dad y, una vez obtenido el genoma del paciente, se
daba prioridad a las mutaciones en dichos genes.
Desde entonces, el grupo de Kingsmore ha secuen
ciadoelgenomade44niosenfermos,28deloscua
les recibieron un diagnstico y de los que aproxima
damentelamitadpudorecibiruntratamientoacorde
asucondicin.
ApartirdeoctubreelChildrensMercyHospitalinicia
r un proyecto destinado a secuenciar los genomas
de cientos de nios para evaluar la viabilidad y los
aspectos ticos de este procedimiento, que podra
convertirse el algo rutinario para el diagnstico de
enfermedadesenrecinnacidos.Elproyectocompa
rar la ecacia de la secuenciacin del genoma en
comparacin con las pruebas genticas y metabli
cas convencionales. Adems, dada la preocupacin
sobre el poder de la informacin genmica, y los as
pectos ticos asociados, como la comunicacin de
informacin relevante pero no relacionada con el
diagnstico, el proyecto tambin incluir un comit
ticoylainformacingenticasealmacenardefor
maannimaenbasesdedatosseguras.
Lasecuenciacindelgenomacompletodepacientes
con enfermedades de difcil diagnstico promete, y
dehechoyalohaconseguido,atravsdenumerosos
ejemplos, mejorar la capacidad diagnstica en la
prcticaclnica.MuchoscentrosmdicosdeEEUUya
se plantean su implementacin en el prximo ao.
Entre ellos, el Childrens Mercy Hospital ya planea
ofrecer la secuenciacin rutinaria en su unidad de
cuidados intensivos a nales de ao. La pregunta de
obligado planteamiento es quin asumir los costes
de la aplicacin de esta tecnologa. Kingsmore esti
maba en 2012 que en esos momentos secuenciar y
analizar el genoma de un nio supona un gasto de
ms de 10.000 euros, precio considerablemente ale
jado del objetivo ideal de los cientcos, de 800 eu
ros por genoma. En la actualidad el precio se ha re
ducido a ms de la mitad, sin embargo, rebajar los
costes sigue siendo una de las principales metas de
losinvestigadores.
Por ltimo, pese a la utilidad de poder disponer de
unprogramaquenonecesitaquesususuarioshayan
sido formados en el campo de la gentica y genmi
ca, para analizar e interpretar los resultados de la
secuenciacin, conviene recordar y resaltar que
la formacin en gentica mdica va ms all de la
interpretacin de datos genmicos para establecer
un diagnstico, y tambin es vital para decidir si es
necesario llevar a cabo el test, o aconsejar y aseso
rar a la familia sobre las implicaciones que conlleva
unaenfermedadhereditaria.
Referencias:
Baker, M. Rapid test pinpoints newborns genetic di
seases in days. Nature. 2012. October 03.
doi:10.1038/nature.2012.11527
Reardon, S. Fast genetic sequencing saves newborn
lives. Nature. 2014. September 30.
doi:10.1038/514013
Saunders CJ, et al. Rapid wholegenome sequencing
forgeneticdiseasediagnosisinneonatalintensivecare
units.SciTranslMed.2012Oct3;4(154):154ra135.doi:
10.1126/scitranslmed.3004041.
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Las encefalopatas epilpticas engloban diferentes
sndromes epilpticos severos caracterizados por
diferentes factores comola edad de inicio el tipo de
convulsiones. Aunque las bases genticas de este
desorden no han sido completamente descritas, es
tudios previos indican que un nmero signicativo
de casos son debidos a la aparicin de mutaciones
denovo,mutacionespresentesenelgenomadelos
pacientesperoausenteseneldesuspadres.
Un extenso estudio internacional, publicado en The
American Journal of Human Genetics harealizado
unabsquedaexhaustivademutacionesdenovoen
nios con encefalopata epilptica clsica e identi
cado nuevas mutaciones responsables de la patolo
ga, adems de conrmar la participacin del gen
DNM1(dynamin1).
Para identicar las mutaciones de novo los investi
gadores utilizaron un mtodo de anlisis basado en
la comparacin de los exomas, parte del genoma
que codica protenas, de los pacientes con los de
sus padres. En total analizaron 356 tros, proceden
tes de dos consorcios internacionales: el consorcio
norteamericano Epi4K/EPGP y el consorcio europeo
EuroEPINOMICS. Tras el anlisis de todas las muta
cionesdenovoidenticadasenlospacientes,ydes
cartadasaquellasconpocaprobabilidaddecausarla
enfermedad, el equipo identic mutaciones res
ponsables de un 12% de los nios analizados. Entre
los genes con mutaciones los investigadores conr
maronseisgenespreviamenteasociadosalaepilep
sia, adems de proporcionar evidencias para otros
tresnuevosgenes.
Obtuvimosaquellosgenesquepresentanunmayor
nmero de mutaciones en pacientes con epilepsia
de lo que se esperara por azar, comenta Ingo Hel
big,unodelosautores.Esperamosqueestosgenes
nosdiganalgomssobrelosmecanismosresponsa
bles de la enfermedad y cmo podemos utilizarlos
paraeldesarrollodenuevostratamientos.
Elequipoencontrqueelconjuntodegenesidenti
cados estaba enriquecido con genes relacionados
conlasinapsis,conexinentreclulasnerviosasme
diante las que se comunican entre ellas. Entre estos
genesdestacelgenDNM1,quecodicaparalaDi
namina 1, protena localizada en la terminal presi
nptica y esencial durante los procesos de elevada
actividad sinptica. La expresin de DNM1 aumenta
duranteeldesarrollo,especialmenteenlaformacin
de sinapsis y neuritas y ratones homocigotos para
mutaciones en el gen presentan ataxia y convulsio
nes severas, apoyando el papel de la protena en el
desarrollodeencefalopataepilpticaenhumanos.
Los resultados obtenidos en el trabajo no slo con
rman y aportan genes implicados en el desarrollo
de la encefalopata epilptica, sino que demuestran
lautilidadderastrearmutacionesde novoparaiden
ticargenesimplicadosenlapatologa.
Referencia: EuroEPINOMICSRES Consor
tium,Epilepsy Phenome/Genome Project; Epi4K
Consortium.De Novo Mutations in Synaptic Trans
missionGenesIncludingDNM1CauseEpilepticEncep
halopathies. Am J Hum Genet. 2014 Sep 24. pii:
S00029297(14)003838. doi: 10.1016/
j.ajhg.2014.08.013.
Fuente: http://www.newswise.com/articles/large
internationalstudypinpointssynapsegeneswith
majorrolesinseverechildhoodepilepsies
Nuevosgenesimplicadoseneldesarrollode
encefalopatasepilpticas
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La hematopoyesis o formacin y maduracin de los
tiposcelularessanguneos,esunprocesodediferen
ciacin jerrquico plenamente caracterizado, en el
que participan diferentes programas de expresin
gnica que coneren a las poblaciones celulares una
identidadcaractersticaynica.Enelcncer,sinem
bargo, la diferenciacin celular se ve alterada, lo que
llevaalasclulasaadoptarunaidentidadmaligna.
Utilizando como modelo un subtipo de leucemia
mieloide aguda, un trabajo de la Universidad de Bir
mingham y de la Universidad de Newcastle, Reino
Unido, aborda por qu las clulas leucmicas no se
desarrollanenclulassanguneasnormales.
En el estudio, los investigadores utilizaron una lnea
celularconunatranslocacincromosmicaqueafec
tabaaloscromosomas8y21,presenteenaproxima
damente un 10% de las leucemias mieloides agudas.
Estareorganizacincromosmicageneraunaprote
na de fusin oncognica, RUNX1/ETO, cuya funcin
de regulador de la expresin diere sustancialmente
de las protenas RUNX1 y ETO originales. Estudios
previos indicaban que la protena de fusin se asocia
con mltiples factores involucrados en la regulacin
de genes de las clula madre hematopoyticas, sin
embargosupapelenlamaduracindeestasclulasy
los mecanismos por los que se convierten en clulas
leucmicas,noeranconocidos.
A travs del anlisis de los perles de expresin y de
lainteraccinconelADNdelasprotenasnormaleso
la protena de fusin, los investigadores observaron
Leucemia:
unabatallaentrediferentesreguladoresgnicos
Clulashumanasconleucemiamieloideaguda.Imagen:LaboratoriodelDr.LanceLiotta.NationalCancerInstitute,NCIVisualsOnline)
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que la protena de fusin y la protena RUNX1 regu
lan a los mismos genes, pero dieren en los activa
doresorepresoresquereclutanparallevaracabosu
funcin. Como consecuencia, RUNX1 y la protena
de fusin RUNX1/ETO compiten por los mismos lu
gares del genoma. Dada la oposicin de sus funcio
nes,estocreaundesequilibrioenlaregulacingni
ca que desemboca en la alteracin del desarrollo de
lasclulashematopoyticas.
Loquesucedeenlaclulaleucmicaesfundamen
talmenteunabatallaentrelosdosreguladoresporla
supremaca, y el mutante gana la mayor parte del
tiempo, indica Constanze Bonifer, profesora de la
Universidad de Birmingham y codirectora del traba
jo. La situacin es agravada por el regulador nor
mal, que intenta compensar la derrota y que, con
esocambialarespuestadegenesquedeotraforma
no se veran alterados por el regulador anormal. De
forma simple, el resultado es un embrollo. Las clu
lasseconfundenynosepuedendesarrollarenclu
lassanguneasmaduras.
Los investigadores se plantearon entonces si elimi
nandolaprotenadefusinserecuperaraelprogra
ma de expresin normal. En efecto, la supresin de
RUNX1/ETO provoca una redistribucin de los com
plejos de los factores de transcripcin y recupera la
red transcripcional de forma que las clulas puede
diferenciarse de forma normal. Este mecanismo tie
neespecialintersparaeldesarrollodeterapiaspo
tencialesparacombatirlaleucemia.
Un regulador aberrante reprograma miles de ge
nes. Si utilizarlo como diana revierte los cambios
que provoca en la lnea celular, entonces, en ltima
instancia apuntara a nuevas vas hacia un trata
miento preciso de la leucemia, indica Olaf Heiden
reich, profesor de la Universidad de Newcastle y
tambin codirector del trabajo. Sabiendo que la
lneadeproduccinpuedeserrestauradaaunafun
cinnormalnosdaunaesperanzareal.Porsupuesto
que es mucho ms sencillo de conseguir en el labo
ratorio que en el cuerpo humano. Pero ahora que
sabemos cmo funciona, podemos suministrar inhi
bidores a los reguladores mutados. Crear uno que
funcione es el siguiente paso que tenemos que con
seguir.
Referencia:PtasinskaA,etal.Identicationof a Dy
namic Core Transcriptional Network in t(8;21) AML
that Regulates Dierentiation Block and Self
Renewal. Cell Rep. 2014 Sep 17. pii: S22111247(14)
006871.doi:10.1016/j.celrep.2014.08.024.
Fuente: http://www.birmingham.ac.uk/news/
latest/2014/09/Thewaronleukaemia1909
14.aspx
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Con el objetivo de simplicar al mximo la prepara
cin de muestras y los protocolos de secuenciacin,
la empresa britnica Oxford Nanopore Technologies
hadesarrolladoMinION, undispositivosecuenciador
del tamao de un mechero, largamente esperado (y
deseado)porlacomunidadcientca.
MinION utiliza la tecnologa de secuenciacin me
diantenanoporos,mediantelacualseanalizaelADN
de forma directa al empujarlo a travs de un poro
suspendido en una membrana. Los nucletidos o le
tras que componen el ADN se diferencian debido a
los cambios de corriente elctrica que se producen
durante su paso por la membrana. La energa nece
saria para su funcionamiento se extrae de un puerto
USB del ordenador al que est conectado y adems
disponedesupropioprogramadeanlisis.Elsistema
est diseado para detectar muestras complejas co
mosangreoplasmaysepuedeadaptarparasecuen
ciar ADN, ARN, detectar protenas y otras tcnicas
basadasenladeteccinpornanoporos.
MinION, que ha necesitado 10 aos para su desarro
llo y optimizacin, en medio de una gran expecta
cin,noesttodavaalaventa,aunquedesdemayo,
numerososlaboratorioshansidoinvitadosaprobarlo
y han recibido, via FedEX, en un simple paquete, el
dispositivo. Oxford Nanopore Technologies anima a
sus primeros usuarios a explorar la utilidad de su sis
tema y desarrollar con toda libertad aplicaciones pa
rasuuso.
Las grandes expectativas se han visto frustradas en
algunos, ya que los primeros comentarios de usua
rios de MinION hablan de su poca precisin. El mini
secuenciador nicamente lee de forma correcta en
treun60yun85%delosnucletidosdelADN,frente
al 99.9% de los mejores y considerablemente ms
caros, secuenciadores de la compaa Illumina. No
obstante, los cientcos se muestran positivos y el
pequeodiseodeMinION,juntoconlapromesade
unpreciomsreducidoqueeldelosactualessecuen
ciadores, apuntan a que en poco tiempo MinION se
puede convertir en una herramienta fundamental
paralainvestigacin.Otraventaja,esquepermitela
lecturadefragmentosdeADNdemuchamayorlon
gitud que las tcnicas actuales, lo que reduce los
tiemposdeanlisis.
Entre sus mltiples aplicaciones destaca la posibili
dad de utilizarlo fuera del laboratorio, permitiendo,
porejemplo,elanlisisdeunamuestracriminalenel
mismolugardelcrimen,porpartedelapolicacient
ca. De superar la limitacin de su baja precisin,
MinION podra convertirse en toda una revolucin
tecnolgica, con un abanico de posibilidades propio
delacienciaccin.
Fuentes:
Regalado A. RadicalnewDNAsequencernallygetes
into researchers hands. MIT Technology Review.
2014
OxfordNanoporeTechnologies
Check Hayden E. Data from pocketsized genome se
quencer unveiled. Nature 2014. doi:10.1038/
nature.2014.14724
MinION:unsecuenciadordebolsillo
MinION. Dispositivo secuenciador del tamao de un pendrive que
obtiene energa a partir de un puerto USB. Imagen: OxfordNanopore
Technologies.
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NoticiasBreves
Identicada una variante gentica rara del gen
APOC3 (presente en 0.2% de la poblacin) asocia
da a una reduccin de los niveles de triglicridos
ensangre.
TimpsonNJ,A rare variant in APOC3 is associated
with plasma triglyceride and VLDL levels in Euro
peans. Nat Commun. 2014 Sep 16;5:4871. doi:
10.1038/ncomms5871.
Las necesidades metablicas de las clulas cance

rosas que invaden otros rganos, son diferentes
de las clulas que permanecen dividindose en el
tumororiginal,segnunestudiodelaUniversidad
deTexas,EEUU.Paracubrirsusnecesidadesener
gticas, las clulas cancerosas metastsicas de
penden de la produccin de energa de las mito
condrias,estimuladasporlaprotenaPGC1.
LeBleuVS,etal.PGC1 mediates mitochondrial bio
genesis and oxidative phosphorylation in cancer cells
to promote metastasis. Nat Cell Biol. 2014 Sep 21.
doi:10.1038/ncb3039.
Un estudio del SalkInstituteforBiologicalStudies

revela que el complejo de la telomerasa, implica
do en el mantenimiento de los telmeros, puede
ser desensamblado y no est permanentemente
activo. La manipulacin del estado de activacin
del complejo podra llevar a tratamientos para
prevenir enfermedades relacionadas con el enve
jecimiento.
Tucey TM y Lundblad V. Regulated assembly and
disassembly of the yeast telomerase quaternary com
plex.GenesDev.2014Sep19.pii:gad.246256.114.
Importancia de considerar las diferentes etnias a

la hora de disear ensayos clnicos efectivos. La
respuesta a tratamientos especcos puede variar
signicativamente entre poblaciones con diferen
tesvariantesgenticas.
BurchardEG.Medical research: Missing patients.Na
ture. 2014 Sep 18;513(7518):3012. doi:
10.1038/513301a.
Contrariamente a lo que se pensaba, los recin

nacidostienenclulasTinmunesconlacapacidad
de desencadenar una respuesta inamatoria en
presenciadebacterias.
GibbonsD,etal.Interleukin8 (CXCL8) production is a
signatory T cell eector function of human newborn
infants.NatMed.2014Sep21.doi:10.1038/nm.3670.
Un nuevo programa capaz de predecir la localiza

cindemarcasepigenticasenelgenomaapartir
depatronesenelADN.
Whitaker JW, Chen Z, Wang W. Predicting the hu
man epigenome from DNA motifs.NatMethods.
2014Sep21.doi:10.1038/nmeth.3065.
Cuando se restringe el movimiento de mitocon

driasysudistribucinalolargodelosaxonesneu
ronales,enunmodeloderatnseproducensnto
mas de enfermedades neurodegenerativas, apo
yandolaimportanciadelorgnuloenestetipode
enfermedades.
NguyenTT,etal.Loss of Miro1directed mitochon
drial movement results in a novel murine model for
neuron disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014
Sep ;111(35):E363140. doi: 10.1073/
Gentica Mdica News

pnas.1402449111.
Unanlisisdeexpresingnicaenclulastumora
lescirculantesdeunmodelodecncerpancretico
identica patrones especcos de expresin que
pueden contribuir en la capacidad de las clulas a
generar metstasis ofreciendo nuevas dianas para
eltratamientodeltumor.
Ting DT, et al. SingleCell RNA Sequencing Identies
Extracellular Matrix Gene Expression by Pancreatic
Circulating Tumor Cells. Cell Rep. 2014 Sep 17. pii:
S22111247(14)007050. doi: 10.1016/
j.celrep.2014.08.029.
La ausencia de hormona tiroidea durante el desa

rrollo puede causar sordera congnita, segn un
estudiodelaUniversidaddeTelAviv,Israel.
Dror AA, et al. Atrophic thyroid follicles and inner ear
defects reminiscent of cochlear hypothyroidism in
Slc26a4related deafness. Mamm Genome. 2014
Aug;25(78):30416.doi:10.1007/s0033501495151.
Un anlisis de sangre que cuantica diferentes va

lores hormonales, de estrs oxidativo y del siste
ma inmune, identica entre pacientes con snto
masdeelevadoriesgoparalapsicosiscualesdesa
rrollarnpsicosis.
Dror AA, et al. Atrophic thyroid follicles and inner ear
defects reminiscent of cochlear hypothyroidism in
Slc26a4related deafness. Mamm Genome. 2014
Aug;25(78):30416.doi:10.1007/s0033501495151.
Un estudio describe cmo una mutacin en el gen

TBX1 causa deformidad facial y otras alteraciones
asociadasalSndromedeDiGeorge.
Choe CP y Crump JG. Tbx1controlsthemorphogene
sisofpharyngeal pouch epitheliathroughmesodermal
Wnt11r and Fgf8a. Development. 2014 Sep;141
(18):358393.doi:10.1242/dev.111740.
Un trabajo que analiza la funcin de la protena

STXBP5, reguladora del factor Von Willebrand,
apuntaaSTXBP5comogenderiesgoparalaenfer
medadtromboemblicavenosa.
ZhuQ,etal.SyntaxinbindingproteinSTXBP5promo
tes endothelial exocytosis and inhibits platelet secre
tion. J Clin Invest. 2014 Sep 17. pii: 71245. doi:
10.1172/JCI71245.
Describen el primer modelo en Drosophila para el

estudio de la enfermedad CharcotMarieTooth
causada por mutaciones en el gen GDAP1. Los da
osneuromuscularesylaalteracindelamorfolo
ga mitocondrial mimetizan los defectos observa
dosenpacientes.
Lpez del Amo V, et al. Mitochondrial defects and
neuromusculardegenerationcausedbyalteredexpres
sionof Drosophila Gdap1: implications for theCharcot
MarieToothneuropathy.HumMolGenet.2014Aug
13.pii:ddu416.
El anlisis genmico permite la clasicacin de tu

mores segn sus perles moleculares, con el obje
tivodemejorareldiagnsticoytratamiento.
HoadleyKA,etal.MultiplatformAnalysisof12Cancer
Types Reveals Molecular Classication within and
acrossTissuesofOrigin.Cell.2014Aug14;158(4):929
44.doi:10.1016/j.cell.2014.06.049.
Unestudiopreclnicomuestraqueelbloqueodela
expresindelgenAEG1(astrocyteelevatedgene1)
detienelaprogresindelcncerdehgadoatravs
delaregulacindelainamacin.
Robertson CL, et al. Genetic deletion of AEG1 pre
vents hepatocarcinogenesis. Cancer Res. 2014 Sep 5.
pii:canres.1357.2014.
Investigadores de la Universidad de York, Reino

Gentica Mdica News

Unido, desarrollan una nueva estrategia para fre
nar el cncer de colon basada en la utilizacin de
ARN de interferencia para bloquear los genes de
supervivenciadelcncer.
AllisonSJyMilnerJ.RNA Interference by Single and
Doublestranded siRNA With a DNA Extension Con
taining a 3' Nucleaseresistant Minihairpin Structure.
Mol Ther Nucleic Acids. 2014 Jan 7;2:e141. doi:
10.1038/mtna.2013.68
La secuenciacin de ADN se plantea como mto

do de diagnstico alternativo para la tuberculosis
frentealcultivomicrobacteriano.
DoughtyEL,etal.Cultureindependent detection and
characterisation of Mycobacterium tubercu
losisandM.africanuminsputumsamplesusingshot
gun metagenomics on a benchtop sequencer.https://
peerj.com/articles/585/
Una serie de consideraciones y recomendaciones

paralosclnicosalahoradecomunicarresultados
genticosenlosquehayevidenciasdeconsangui
nidadnoesperada.
Delgado F, et al. Singlenucleotide polymorphism
arrays and unexpected consanguinity: considerations
for clinicians when returning results to families.Genet
Med.2014Sep18.doi:10.1038/gim.2014.119.
Un estudio explica cmo la prdida del gen RB1,

causatumoresenlaretina.EnausenciadeRB1las
clulas precursoras de las clulas fotorreceptoras
denominadas conos se dividen sin control y se
conviertenencancerosas.
XuXL,etal.Rb suppresses human coneprecursor
derived retinoblastoma tumours. Nature. 2014 Sep
24.doi:10.1038/nature13813.
La secuenciacin del genoma de Klebsiella pneu

moniae, patgeno oportunista responsable de in
feccionesenloshospitalesyresistentealamayor
partedeantibiticosdeusoclnico,podrapropor
cionarlaclaveparatratarlaresistencia.
HudsonCM,etal.Resistance determinants and mobi
le genetic elements of an NDM1encoding Klebsiella
pneumoniae strain. PLoS One. 2014 Jun 6;9
(6):e99209.doi:10.1371/journal.pone.0099209.
Un estudio sobre la percepcin de las pruebas ge

nticas,indicaqueapesardecierta preocupacin
referente a la condencialidad o potencial discri
minacin, los encuestados se muestran positivos
hacia las pruebas genticas cuando creen que es
tspodranmejorarsuatencinmdica.
PerlmanDC,etal.Perceptions of genetic testing and
genomic medicine among drug users.IntJDrugPoli
cy. 2014 Jun 24. pii: S09553959(14)001649. doi:
10.1016/j.drugpo.2014.06.013.
Unestudioindicaquelostumoresdelnerviovesti
bular son homogneos a nivel de expresin y su
giere una ruta molecular especca como diana
paralaintervencinteraputica.
AgnihotriS,etal.Geneexpression proling elucida
tes molecular signaling networks that can be thera
peuticallytargetedinvestibularschwannomaLabora
tory investigation. Journal of Neurosurgery. 2014.
September23.doi:10.3171/2014.6.JNS131433.
UnestudiodelaUniversidaddeRochester,EEUU,
revelaquelaprotenaSirt6esnecesariaparaman
tenerinactivoslosretrotransposones,fragmentos
de ADN parasticos que pueden saltar de posicin
en el genoma, alterando su funcin. Sin embargo
la actividad de Sirt6 declina con la edad, y los re
trotransposonessevuelvenmsactivosporloque
los investigadores sealan que proporcionar ms
protenaSirt6podraprotegeralasclulasdelen
vejecimiento.
Gentica Mdica News

Van Meter M, et al. SIRT6repressesLINE1retrotrans
posons by ribosylating KAP1 but this repression fails
with stress and age. Nat Commun. 2014 Sep
23;5:5011.doi:10.1038/ncomms6011.
Un derivado de la vitamina D hace a los tumores

vulnerables a la quimioterapia, segn un estudio
enratonesdelSalkInstituteforBiologicalStudies.
ShermanMH,etal.Vitamindreceptormediatedstro
mal reprogramming suppresses pancreatitis and en
hances pancreatic cancer therapy. Cell. 2014 Sep
25;159(1):8093.doi:10.1016/j.cell.2014.08.007
Laterapiagnicaparainducirlaproduccindean
ticuerpos neutralizantes contra la hepatitis C se
muestraefectivaenunmodeloderatn.
de Jong YP, et al. Broadly neutralizing antibodies
abrogate established hepatitis C virus infection. Sci
Transl Med. 2014 Sep 17;6(254):254ra129. doi:
10.1126/scitranslmed.3009512.
Investigadores de la Universidad de Pensilvania

describenelmecanismoporelcuallasclulascan
cergenas toman el control de uno de los procesos
de mantenimiento de los telmeros, para conse
guirlainmortalidad.
Cho NW, et al. InterchromosomalHomologySearches
DriveDirectionalALTTelomereMovementandSynap
sis. Cell. 2014 Sep 25;159(1):10821. doi: 10.1016/
j.cell.2014.08.030.
Terapiaepigenticaparaelcncer
La metilacin del ADN inducida por el cncer que
altera la expresin gnica, podra utilizarse como
diana para el desarrollo de tratamientos para el
cncer,segnunestudiodelaUniversidaddelSur
deCalifornia,EEUU.
Yang X, et al. GeneBodyMethylationCanAlterGene
ExpressionandIsaTherapeuticTargetinCancer.Can
cer Cell. 2014 Sep 24. pii: S15356108(14)00316X.
doi:10.1016/j.ccr.2014.07.028.
Las clulas inmunes podran ser las responsables

de la resistencia al tratamiento en pacientes con
melanoma. Un estudio de la Universidad de Man
chester indica que las seales qumicas emitidas
porlosmacrfagostambinactancomosealde
supervivenciaparalasclulasdemelanoma.
Smith MP, et al. TheImmuneMicroenvironmentCon
fers Resistance to MAPK Pathway Inhibitors through
MacrophageDerived TNF. Cancer Discov. 2014 Sep
24
La Organizacin Nacional de Enfermedades Raras

de EEUU publica una gua sobre la Hipercolestero
lemia Familiar Homocigota con el objetivo de pro
mover la visibilidad de este desorden metablico
raro entre mdicos y otros profesionales de la me
dicina.
http://nordphysicianguides.org/homozygousfamilial
hypercholesterolemia/
InvestigadoresdelBroadInstituteyelMITdesarro
llan modelos animales mediante la tecnologa
CRISPRCas9conlosquesepodranalizarelefec
to de diferentes genes en diferentes clulas y mo
delareladenocarcinomadepulmn.
Platt RJ, et al. CRISPRCas9KnockinMiceforGenome
Editing and Cancer Modeling. Cell. 2014 Sep 24. pii:
S00928674(14)011635. doi: 10.1016/
j.cell.2014.09.014.
Investigadores del CNIO descubren una propiedad

luminosa de las clulas madre tumorales que per
Gentica Mdica News
miterastrearlasloquecontribuiradeterminarel
origen de la resistencia a la quimioterapia y a
desarrollartratamientoscontraestasclulas.
MirandaLorenzoI,etal.Intracellular autouorescen
ce: a biomarker for epithelial cancer stem cells.Nat
Methods.2014Sep28.doi:10.1038/nmeth.3112.
Descubierto un nuevo marcador del desarrollo
temprano de cncer pancretico: la presencia de
niveleselevadosdeaminocidosdecadenarami
cadaenplasma.
MayersJR,etal.Elevation of circulating branched
chainaminoacidsisanearlyeventinhumanpancrea
tic adenocarcinoma development.NatMed.2014Sep
28. doi:10.1038/nm.3686.
Desarrollo de pruebas diagnsticas para enferme
dades de alto riesgo en recin nacidos, mediante
lasecuenciacindeADNdeltimageneracin.
BhattacharjeeA,etal.Development of DNA Conr
matory and HighRisk Diagnostic Testing for
Newborns Using Targeted NextGeneration DNA Se
quencing. Genet Med. 2014 Sep 25. doi: 10.1038/
gim.2014.117.
Dos mutaciones especcas en los genes MAK y
DHDDS son causa prevalente de retinitis pigmen
tariarecesivaenpacientesdeorigenjudoenNor
teamrica.
VenturiniG,etal.Two specic mutations are preva
lent causes of recessive retinitis pigmentosa in North
American patients of Jewish ancestry.GenetMed.
2014Sep25.doi:10.1038/gim.2014.132.
El tratamiento con crizotinib frena el crecimiento
de tumores de pulmn ocasionados por reorgani
zacionesdelgenROS1,segnunestudiodelMas
sachussetsGeneralHospital yel DanaFarberCan
cerInstitute.
Shaw AT, et al. Crizotinib in ROS1-Rearranged Non-
Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2014 Sep 27.
doi: 10.1056/NEJMoa1406766
InvestigadoresdelaUniversidaddeUCLAidenti
can un compuesto que podra utilizarse como tra
tamiento para le enfermedad rara hiperoxaluria
primaria de tipo 1 (HP1) al prevenir que una enzi
ma metbolica se dirija a la localizacin errnea
delaclula.
MiyataN,etal.Pharmacologic rescue of an enzyme
tracking defect in primary hyperoxaluria 1.Proc
NatlAcadSciUSA.2014Sep18.pii:201408401.
Mutaciones en los genes FOXC1 y PITX2, implica
dos en un tipo de glaucoma peditrico, causan
microangiopata cerebral, condicin que aumenta
10veceselriesgoainfartocerebral.
FrenchCR,etal.Mutation of FOXC1 and PITX2 indu
ces cerebral smallvessel disease.JClinInvest.2014
Sep24.pii:75109.doi:10.1172/JCI75109.
La fase III del ensayo clnico internacional CLEO
PATRA muestra un aumento de la supervivencia
(15.7meses)delospacientesconcncerdepecho
metasttico positivo para HER2 tratados con per
tuzumab, trastuzumab y docetaxel, segn se in
forma en el congreso de la Sociedad Europea de
MdicosOnclogosquesecelebraenMadrid.
HelwickC.ESMO 2014: CLEOPATRA Study shows
Unprecedent survival with dual HER2 blockade in
mestastaticbreastcncer.TheASCOPost2014
Un equipo del Centro Nacional de Biotecnologa
del CSIC ha conseguido reducir de forma drstica
el desarrollo de tumores y la inamacin en un
Gentica Mdica News

modelo de cncer de colon de ratn, mediante la
eliminacin de las dos protenas quinasas, p38 y
p38d.
Del Reino P, et al. Prooncogenic role of alternative
p38 mitogenactivated protein kinases p38 and p38,
linking inammation and cancer in colitisassociated
colon cancer. Cancer Res. 2014 Sep 12. pii: can
res.0870.2014.
Cientcos del CNIO caracterizan un mecanismo

molecular involucrado en la proliferacin celular al
revelarlainteraccinentredosprotenasclavepa
ra la formacin de los microtbulos necesarioas
paraladivisindelaclula.
Mortuza GB, et al. XTACC3XMAP215 association re
vealsanasymmetricinteractionpromotingmicrotubu
leelongation.NatCommun.2014Sep29;5:5072.doi:
10.1038/ncomms6072
Laterapiagnicaaplicadaenelhgadopuedepre
venirlamayoradelossntomasdelamucopolisa
caridosis de tipo 1, incluso aquellos cardacos, se
gnunestudiodelaUniversidaddePensilvania.
Hinderer C, et al. Liverdirectedgenetherapycorrects
cardiovascular lesions in feline mucopolysaccharidosis
type I. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 29. pii:
201413645.
Un estudio internacional identica cinco genes re

lacionados con la proteccin o susceptibilidad a la
malaria.
Malaria Genomic Epidemiology Network; Malaria
Genomic Epidemiology Network. Reappraisal of
known malaria resistance loci in a large multicenter
study.NatGenet.2014Sep28.doi:10.1038/ng.3107.
InvestigadoresdelaUniversidaddeMichiganiden
tican unamutacin que produce la prdida deun
aminocido de la protena TPP1 implicada en el
mantenimiento de los telmeros en un paciente
condiskeratosiscongnita,desordendelamdula
seaqueaumentalapredisposicinalcncer.
Kocak H, et al. HoyeraalHreidarsson syndrome cau
sedbyagermlinemutationintheTELpatchofthete
lomere protein TPP1. Genes Dev. 2014 Sep 18. pii:
gad.248567.114.
Valentia BioPharma, spino de la Universitat de

Valncia,desarrollaunmodeloenmoscapararas
trear frmacos de utilidad en el tratamiento de la
distroamiotnica.
GarcaAlcover I, et al. Development of a Drosophila
melanogaster spliceosensor system for in vivo high
throughput screening in myotonic dystrophy type 1.
DisModelMech.2014Sep19.pii:dmm.016592.
Datos genmicos podran predecir la respuesta a

las estatinas, utilizadas para rebajar los niveles de
colesterol,informandoalosmdicosdelautilidad
desuprescripcinapacientesconniveleselevados
decolesterol.
Kim K, et al. Prediction of LDL colesterol response to
statin using transcriptomic and genetic variation. Ge
nome Biology. 2014. 5460. doi:10.1186/s13059014
04609
Sepublicaeltranscriptomacompletodelmsculo,
elcualrevelaqueloshombrestienenaproximada
mente ms genes activos en el msculo esquelti
coquelasmujeres.
LindholmME,etal.Thehumanskeletalmuscletrans
criptome: sex dierences, alternative splicing, and tis
sue homogeneity assessed with RNA sequencing. FA
SEBJ.2014Jul11.pii:f.14255000.
ElInstitutodeGenmicadelaUniversidaddeCali
fornia ha publicado online el genoma del virus del
bola con el objetivo de contribuir al esfuerzo glo
Gentica Mdica News

baldedesarrollarunavacuna.
http://news.ucsc.edu/2014/09/ebolagenome
browser.html
Investigadores del Cincinnati Childrens Hospital

Medical Center desarrollan un nuevo tipo de tras
plante celular con terapia gnica en un modelo
animaldeproteinosisalveloarpulmonarheredita
ria,enfermedadraraqueafectaalospulmones.
SuzukiT,etal.Pulmonary macrophage transplantati
on therapy. Nature. 2014 Oct 1. doi: 10.1038/
nature13807.
Identicados dos microARNs que colaboran en la

transformacin de los polipos benignos en tumo
res cancerosos, mediante la disminucin de la ca
pacidaddelacluladeproducirlaprotenasupre
soradetumoresFBXW7.
LiL,etal.Sequential expression of miR182 and miR
503 cooperatively targets FBXW7, contributing to the
malignantransformationofcolonadenomatoadeno
carcinoma. J Pathol. 2014 Oct 1. doi: 10.1002/
path.4407.
Investigadores del Instituto de Gentica Mdica y

Molecular del Hospital Universitario La Paz, iden
ticannuevasvariantesdelgenTCF12asociadasa
lacraneosinostosis,alteracincongnitaenlaque
seproduceelcierreprematurodeunaomssutu
rasdelacabezasecierrenantesdelonormal.
PaumardHernndezB,etal.Expanding the muta
tionspectrumin182Spanishprobandswithcraniosy
nostosis: identication and characterization of novel
TCF12 variants. Eur J Hum Genet. 2014 Oct 1. doi:
10.1038/ejhg.2014.205.
Por qu los genes duplicados permanecen en el

genoma?
La duplicacin de genes conere robustez muta
cional a los individuos, lo que les permite adap
tarse a nuevos y potencialmente peligrosos am
bientes. Un estudio del Trinity College de Dubln
revela un mecanismo por el que la duplicacin de
genesllevaanuevasfunciones,congrandesimpli
cacionesparalaevolucindelosgenomasendife
rentesespecies.
O.M.Keane,etal.Preservation of genetic and regu
latory robustness in ancient gene duplicates of Sac
charomyces cerevisiae. Genome Research, 2014;
DOI:10.1101/gr.176792.114
Un extenso estudio concluye que no hay eviden

cias de que los niveles de vitamina D tenga una
relacin causal con el desarrollo de diabetes de
tipo2.
ForouhiNG,etal.Circulating 25hydroxyvitamin D
concentration and the risk of type 2 diabetes: results
fromtheEuropeanProspectiveInvestigationintoCan
cer (EPIC)Norfolk cohort and updated metaanalysis
of prospective studies. Diabetologia. 2012 Aug;55
(8):217382.doi:10.1007/s001250122544y
Unestudiosugierequeelsildenal,principioacti
vo del frmaco Viagra, para la disfuncin erctil,
podra tener efectos adversos en la visin de per
sonas portadoras de una mutacin en un gen res
ponsabledelaretinitispigmentaria.
NivisonSmithL,etal.Sildenal alters retinal fun
ction in mouse carriers of Retinitis Pigmentosa.Exp
Eye Res. 2014 Sep 17;128C:4356. doi: 10.1016/
j.exer.2014.08.014.
Unestudiorevelaquedurantelaconversingni
ca, proceso en el que la copia de un gen materno
puedereemplazarlacopiapaternaoviceversa,el
sesgo hacia uno de los dos tipos puede contribuir
a que ciertas enfermedades hereditarias perma
nezcanenlapoblacin.
Gentica Mdica News

Lachance J y Tishko SA. Biased Gene Conversion
Skews Allele Frequencies in Human Populations, In
creasingtheDiseaseBurdenofRecessiveAlleles. Am J
Hum Genet. 2014. October 95 (4) 408420. doi:
10.1016/j.ajhg.2014.09.008
Un estudio identica un polimorsmo en el gen

KLK3quecodicaelantgenoespeccodeprsta
ta, asociado con formas ms agresivas de cncer
deprstata.
He Y, et al. TheProstateCancerSusceptibilityVariant
rs2735839 Near KLK3 Gene Is Associated with Aggres
sive Prostate Cancer and Can Stratify Gleason Score 7
Patients. Clin Cancer Res. 2014 Oct 1;20(19):51339.
doi:10.1158/10780432.CCR140661.
Un nuevo frmaco para la hipercolesterolemia fa

miliar. El evolocumab, un inhibidor de PCSK9 in
yectable, muestra una gran efectividad para redu
cir los niveles de lipoprotena de baja densidad, o
colesterol malo en personas con hipercolestero
lemiafamiliar.
Raal FJ, et al. InhibitionofPCSK9withevolocumabin
homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA
Part B): a randomised, doubleblind, placebo
controlled trial. The Lancet, October 2014
DOI:10.1016/S01406736(14)61374X
RaalFJ,etal.PCSK9inhibitionwithevolocumab(AMG
145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia
(RUTHERFORD2): a randomised, doubleblind, place
bocontrolled trial. The Lancet, October 2014
DOI:10.1016/S01406736(14)613994
UnestudiolideradoporelCSICanalizalamicrobio
ta de pacientes con Lupus Eritematoso Sistmico,
abriendo nuevas vas para el tratamiento de la en
fermedad.
HeviaA,etal.Intestinaldysbiosisassociatedwithsys
temic lupus erythematosus. MBio. 2014 Sep 30;5(5).
pii:e0154814.doi:10.1128/mBio.0154814
El anlisis del microbioma de los recin nacidos

podra diagnosticar de forma rpida aquellos con
inmunodeciencia combinada grave, permitiendo
sutratamientotemprano.
Zhang H, et al. Hostadaptiveimmunityaltersgutmi
crobiota. ISME J. 2014 Sep 12. doi: 10.1038/
ismej.2014.165.
Un estudio revela que el rastreo de Sndrome de

Lynch, condicin hereditaria que aumenta el ries
go al desarrollo de ciertos tumores, en pacientes
con cncer de intestino podra prevenir nuevos ca
sos.
Snowsill T, et al. A systematic review and economic
evaluation of diagnostic strategies for Lynch syndro
me. Health Technol Assess. 2014 Sep;18(58):1406.
doi:10.3310/hta18580.
Un estudio del IRB Barcelona y la Universidad de

Barcelona revela que las agrupaciones de entre 20
a 100 unidades de protena beta amiloide, clave
paraeldesarrollodelAlzhimer,adoptanunacier
ta estructura que las hace nocivas para las neuro
nas.
SerraVidal B, et al. Hydrogen/Deuterium Exchange
ProtectedOligomersPopulatedduringAFibrilForma
tion Correlate with Neuronal Cell Death. ACS Chem
Biol.2014Sep29.
Un repaso a cmo han evolucionado las tcnicas

desecuenciacindelADNenlosltimos10aos.
McPherson JD. AdeningdecadeinDNAsequencing.
Nat Methods. 2014 Sep 29;11(10):10035. doi:
10.1038/nmeth.3106.

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MedigenePress S.L. Volumen 1 Nmero 8 7 Octubre 2014

Nueva tcnica de identificacin de ADN humano

Utilizacin de Drosophila para caracterizar enfermedades raras

Secuenciacin de Genomas Completos en la prctica clnica

En la mayora de los tumores slidos, la aparicin de

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febriles y signos de inamacin crnica. La posibili

La identicacin por medio de tcnicas de ADN de

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Las necesidades metablicas de las clulas cance

Un estudio del SalkInstituteforBiologicalStudies

Importancia de considerar las diferentes etnias a

Contrariamente a lo que se pensaba, los recin

Un nuevo programa capaz de predecir la localiza

Cuando se restringe el movimiento de mitocon

Gentica Mdica News

La ausencia de hormona tiroidea durante el desa

Un anlisis de sangre que cuantica diferentes va

Un estudio describe cmo una mutacin en el gen

Un trabajo que analiza la funcin de la protena

Describen el primer modelo en Drosophila para el

El anlisis genmico permite la clasicacin de tu

Investigadores de la Universidad de York, Reino

Gentica Mdica News

La secuenciacin de ADN se plantea como mto

Una serie de consideraciones y recomendaciones

Un estudio explica cmo la prdida del gen RB1,

La secuenciacin del genoma de Klebsiella pneu

Un estudio sobre la percepcin de las pruebas ge

Gentica Mdica News

Un derivado de la vitamina D hace a los tumores

Investigadores de la Universidad de Pensilvania

Las clulas inmunes podran ser las responsables

La Organizacin Nacional de Enfermedades Raras

Investigadores del CNIO descubren una propiedad

Gentica Mdica News

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