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Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.

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35. 35. Obesit e diabete Obesit e diabete
mellito mellito
II edizione
(vale per tutto il capitolo)
35. Obesit e diabete mellito...........................................1093
35.1. OBESIT......................................................................... 1095
35.1.1. Indice di massa corporea (body mass index BI!................................... 1"#5
35.1.$. %istrib&zione regionale delle masse adipose.......................................... 1"#'
35.1.3. Omeostasi del peso corporeo.................................................................. 1"#(
35.1.). Il cer*ello ed il controllo omeostatico del peso corporeo........................ 1"#+
35.1.5. Leptina adipocitaria e regolazione della massa di tess&to adiposo.........1"##
35.1.'. ,isposte biologic-e alla leptina...............................................................11""
35.1.(. .ndo/cannabinoidi.................................................................................. 11"1
35.1.+. Ormoni gastro/enterici............................................................................ 11"1
35.1.#. La spesa energetica dipende da di*ersi 0attori.......................................11"$
35.1.1". Obesit1 patogenesi............................................................................... 11"3
35.1.11. Complicazioni clinic-e dell2obesit....................................................... 11"5
35.1.1$. Correlazioni clinic-e............................................................................. 11"'
35.1.13. 3li adipociti come organo endocrino.....................................................11"(
35.2. COMPLICA!E M"LTI#SISTEMIC$E %ELL&OBESIT......................... 110'
35.$.1. Complicanze endocrine........................................................................... 11"+
35.$.$. %islipidemia............................................................................................ 11"+
35.$.3. %is0&nzioni riprod&tti*e.......................................................................... 11"#
35.$.). Complicanze cardio*ascolari................................................................... 11"#
35.$.5. 4lteriori possibili complicanze................................................................ 11"#
35.3. LA (ESISTE!A ALL&IS"LIA E LA SI%(OME METABOLICA...........1110
35.3.1. 5spetti principali..................................................................................... 111"
35.3.$. 6isiopatologia della sindrome metabolica............................................... 1111
35.3.3. ediatori della sindrome metabolica...................................................... 111$
35.). %E*II!IOE E CLASSI*ICA!IOE %EL %IABETE MELLITO................1113
35.).1. I d&e tipi di diabete primiti*o.................................................................. 111)
35.5. PATO+EESI %EL %IABETE P(IMITI,O....................................... 1115
35.5.1. etabolismo normale dell2ins&lina......................................................... 1115
35.5.$. .7etti metabolici dell8ins&lina................................................................ 111'
35.5.3. ,ecettori cell&lari per il gl&coso ed azione ins&linica............................. 111'
35.5.). Intolleranza al gl&coso............................................................................ 111(
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35.5.5. Patogenesi del diabete mellito di tipo I................................................... 111+
35.5.'. %istr&zione delle cell&le del pancreas..................................................111#
35.-. PATO+EESI %EL %IABETE MELLITO %I TIPO II .O IS"LI#%EPE%ET
%IABETES MELLIT"S/ I%%M0..................................................... 1121
35.'.1. Patogenesi molecolare............................................................................ 11$1
35.'.$. 5lterazioni metabolic-e caratterizzanti il diabete di tipo II....................11$3
35.'.3. 5lterazione della secrezione ins&linica................................................... 11$3
35.'.). Ins&lino/resistenza.................................................................................. 11$)
35.'.5. Obesit.................................................................................................... 11$5
35.'.'. 5milina.................................................................................................... 11$5
35.1. PATO+EESI %ELLE COMPLICA!E %EL %IABETE..........................112-
35.(.1. 3licosilazione non enzimatica................................................................. 11$'
35.(.$. Prodotti della glicosilazione non enzimatica e patogenesi delle complicanze
del diabete.......................................................................................................... 11$(
35.(.3. Iperglicemia intra/cell&lare1 alterazione del metabolismo degli alcali
poliidrossilici....................................................................................................... 11$+
35.(.). or0ologia del diabete mellito e delle s&e complicanze tardi*e.............11$#
35.(.5. 9istema *ascolare................................................................................... 1131
35.(.'. :e0ropatia diabetica............................................................................... 1133
35.(.(. Complicazioni oc&lari.............................................................................. 1133
35.(.+. :e&ropatia diabetica............................................................................... 1133
35.(.#. Correlazioni clinic-e............................................................................... 113)
35.'. ESITO %A %IABETE............................................................. 1135
35.+.1. Prospetti*e.............................................................................................. 1135
35.9. P(ICIPALI *OTI "TILI!!ATE................................................ 113-
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35.1. Obesit
Defnizione di obesit
Si defnisce obesit un eccesso di tessuto adiposo rispetto alla massa corporea magra
35.1.1. 35.1.1. I INDICE NDICE DI DI MASSA MASSA CORPOREA CORPOREA ( (BODY BODY MASS MASS INDEX INDEX BMI) BMI)
;abella 35.'+1 ,apporto tra BI (body mass index< indice di massa corporea! e obesit
BMI = [peso (kg)] : A [altezza (m)]
BMI classifcazione
> 18. sottopeso
18.!"#$.% &ormale
#.'"#%.% sovrappeso
('.'"$'.' o)eso
> $'.1 gra&*e o)eso (patologico)
FF
Be&c+, accurata -uesta classi.cazio&e &o& tie&e co&to *ella *i/ere&za tra massa magra e massa grassa0
es.0 u& i&*ivi*uo a&zia&o co& ri*otta massa muscolare i& prese&za *i u& &ormale BMI1 potre))e
comu&-ue avere tessuto a*iposo i& eccesso
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35.1.2. 35.1.2. D DISTRIBUZIONE ISTRIBUZIONE REGIONALE REGIONALE DELLE DELLE MASSE MASSE ADIPOSE ADIPOSE
FF
2a *istri)uzio&e regio&ale *ella massa a*iposa 3 correlata al risc+io *i co&segue&ze patologic+e *ell4o)esit5
Masse a*ipose i& *i/ere&ti parti *el corpo esercita&o 6u&zio&i .siologic+e *i/ere&ti0
meta)olismo e&ergetico
secrezio&e *i protei&e circola&ti
secrezio&e *i meta)oliti
protezio&e .sica *i orga&i
mor6ologia ester&a
FF
24obesit addominale obesit addominale (o a*iposit5 ce&trale o a*iposit5 viscero"
a**omi&ale 7a 6orma *i mela8) comporta u& aume&tato risc+io *i0
*ia)ete
iperte&sio&e
car*iopatia
aume&tata i&ci*e&za *i alcu&e &eoplasie malig&e
rispetto ai soggetti co& obesit gluteo-femorale obesit gluteo-femorale 7a pera8
6ig&ra 35.1. Obesit *iscero/addominale (a 0orma
di mela! e obesit gl&teo/ 0emorale (a 0orma di
pera!
;abella 35.'#1 i parametri del risc-io da obesit addominale
parametro uomo donna
circo&6ere&za a**omi&ale > 1'# cm > 88 cm
rapp. circo&6ere&za a**omi&ale9circo&6ere&za a&c+e : '.% > '.8
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35.1.3. 35.1.3. O OMEOSTASI MEOSTASI DEL DEL PESO PESO CORPOREO CORPOREO
6ig&ra 35.$. ediatori c-imici del bilancio energetico
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35.1.4. 35.1.4. I IL L CERELLO CERELLO ED ED IL IL CONTROLLO CONTROLLO OMEOSTATICO OMEOSTATICO DEL DEL PESO PESO CORPOREO CORPOREO
6ig&ra 35.3. Leptina1 regolazione del tess&to adiposo1 la leptina
%a1 6riedman (1##+!< ridisegnato
FF
;ualu&-ue sia la ge&esi *ell4o)esit5 il mecca&ismo
impresci&*i)ile 3 -uello *ell4assu&zio&e *i u&a
-ua&tit5 *i calorie superiore a -uelle co&sumate
2o s)ila&ciame&to tra calorie assu&te e calorie
co&sumate a&c+e se lieve pu< co&*urre &egli a&&i
a* u& sig&i.cativo aume&to *i peso
es.0 8 calorie i& eccesso al gior&o per (' a&&i
co&*uco&o a* u& aume&to *i 1' kg
FF
Il cervello riceve i seg&ali ormo&ali e &euro&ali *alla
peri6eria su
*e.cit o surplus *i ci)o
il tasso *i co&sumo *elle riserve e&ergetic+e
Il cervello rispo&*e mo*ula&*o0
mo*elli comportame&tali
sistema e&*ocri&o
sistema &ervoso auto&omo
cerca&*o *i ma&te&ere l4omeostasi e&ergetica
Il pri&cipale sistema ormo&ale coi&volto 3
rapprese&tato *alla lepti&a pro*otta *al tessuto
a*iposo e *ai suoi recettori
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35.1.5. 35.1.5. L LEPTINA EPTINA ADIPOCITARIA ADIPOCITARIA E E REGOLAZIONE REGOLAZIONE DELLA DELLA MASSA MASSA DI DI TESSUTO TESSUTO ADIPOSO ADIPOSO
FF
Il clo&aggio *el ge&e ob e la caratterizzazio&e *el suo pro*otto ge&ico1 la lepti&a1 i&*ica&o c+e il co&te&uto i&
grasso *el corpo 3 sotto co&trollo omeostatico
I *ati *ispo&i)ili i&*ica&o c+e la lepti&a 3 il seg&ale a/ere&te i& u& loop a 0eed bac= &egativo c+e ma&tie&e il
livello *ella massa a*iposa costa&te
2a lepti&a vie&e secreta *agli a*ipociti sia come u&a protei&a *a 1! k=a sia legata a* u&a 6orma solu)ile *el
suo recettore (>)"?)
FF
Il livello *i lepti&a 3 correlato positivame&te co& le variazio&i *el grasso corporeo
u& i&creme&to &el livello *i lepti&a provoca u& )ila&cio e&ergetico &egativo0
spesa e&ergetica > apporto calorico co& la *ieta
u& *ecreme&to &el livello *i lepti&a provoca u& )ila&cio e&ergetico positivo0
apporto calorico co& la *ieta > spesa e&ergetica
FF
2a lepti&a agisce 6o&*ame&talme&te sull@ipotalamo
Asisto&o estese co&&essio&i tra l@ipotalamo e le altre zo&e *el cervello1 perci< i&*irettame&te la lepti&a agisce
su altri ce&tri
2a lepti&a agisce ce&tralme&te *imi&ue&*o l@apporto *ietetico e mo*ula&*o il meta)olismo *el grasso e *el
glucoso
FF
2a lepti&a agisce peri6ericame&te sui li&6ociti B1 sulle isole pa&creatic+e1 e* altri tessuti
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35.1.6. 35.1.6. R RISPOSTE ISPOSTE BIOLOGIC!E BIOLOGIC!E ALLA ALLA LEPTINA LEPTINA
6ig&ra 35.). Leptina1 risposte biologic-e. C)/,1 recettore per
melanocortina> 9?1 melanocyte stimulating hormone> C,?1
corticotropin releasing hormone> :P@1 ne&ropeptide @> 3n,?1
gonadotropin releasing hormone> 3?,?> growth hormone releasing
hormone. odiAcato da1 6riedman (1##+!
2a lepti&a agisce come parte *i u& loop a 0eedbac= c+e te&*e
a ma&te&ere costa&ti i *epositi a*iposi
u&a per*ita *i grasso corporeo (*igiu&o) provoca u&a
*imi&uzio&e *i lepti&a1 c+e a sua volta provoca u&
)ila&cio e&ergetico positivo i& cui l@apporto *i ci)o 3
superiore al co&sumo e&ergetico
u& aume&to *el grasso provoca u& i&creme&to *ei
livelli *i lepti&a e* u& )ila&cio e&ergetico &egativo
Cari pepti*i ipotalamici me*ia&o -ueste risposte. Bra -uesti0
il recettore per la mela&ocorti&a (MD$"?) e* i suoi
liga&*i MEF e A?B1 so&o pro)a)ilme&te &ecessari per le
risposte )iologic+e c+e si osserva&o a seguito *i u&
aume&to *ei livelli *i lepti&a
il D?F (corticotropin releasing -ormone) me*ia alcu&i
*egli e/etti *ella lepti&a
il GHI (&europepti*e I) 3 u& compo&e&te importa&te
*ella risposta )iologica a )assi livelli *i lepti&a e al
*igiu&o prolu&gato
2@importa&za *i altri 6attori 3 certa a&c+e se il ruolo preciso e
mecca&ismi correlati &o& so&o stati a&cora precisati
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35.1.7. 35.1.7. E ENDO NDO" "CANNABINOIDI CANNABINOIDI
FF
Jli e&*o"ca&&a)i&oi*i so&o lipi*i e&*oge&i c+e si lega&o ai recettori per i ca&&a)i&oi*i
recettori per i ca&&a)i&oi*i si trova&o &ei &uclei ipotalamici coi&volti &el co&trollo *el )ila&cio e&ergetico
e *ella massa corporea e* i&oltre &el tessuto a*iposo e &el tratto gastroe&terico
35.1.8. 35.1.8. O ORMONI RMONI GASTRO GASTRO" "ENTERICI ENTERICI
FF
Il tratto gastro"e&terico gioca u& ruolo ce&trale &ell4omeostasi
legata al co&sumo e&ergetico0
contiene recettori c-e con*ogliano in0ormazioni l&ngo le Abre contiene recettori c-e con*ogliano in0ormazioni l&ngo le Abre
*agali sino al n&cleo *agali sino al n&cleo tractus solitariis tractus solitariis nel tronco ence0alico nel tronco ence0alico
mecca&o"recettori
recettori c+emo"se&sitivi
prod&ce alc&ni ormoni in grado di segnalare al sistema prod&ce alc&ni ormoni in grado di segnalare al sistema
ner*oso centrale e di regolare l2apporto energetico1 ner*oso centrale e di regolare l2apporto energetico1
colecistoc+i&i&a
pepti*e I
pepti*e glucago&o"simile
eKe&*i&a"$
amili&a
g+reli&a
i&suli&a
altre sosta&ze
6ig&ra 35.5. Bilancio del peso corporeo
Liberamente tratto da 3oldstein ($""+!
3LP1 glucagon-like peptide (peptide gl&cagono/
simile!> PP5,1 peroxisome proliferator-activated
receptor (recettore dei peroxisomi atti*ato dalla
proli0erazione!
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35.1.9. 35.1.9. L LA A SPESA SPESA ENERGETICA ENERGETICA DIPENDE DIPENDE DA DA DIERSI DIERSI #ATTORI #ATTORI
FF
2a spesa e&ergetica complessiva (total daily energetic expendit&re1 BAA) si compo&e *i0
co&sumo e&ergetico a riposo0 &ormale 6u&zio&ame&to *elle cellule e *egli orga&i (approK. L'M)
e/etto termico *egli alime&ti0 aume&to *el co&sumo e&ergetico per la *igestio&e (approK. 1'M)
e&ergia co&sumata per l4attivit5 .sica0 i&clu*e l4attivit5 .sica volo&taria e &o& volo&taria
6ig&ra 35.'. Il ciclo di Cori (gl&coso/lattato! B associato al ciclo dell2alanina consentendo lo switch anabolismoCcatabolismo m&scolare in
0&nzione della concentrazione ematica di gl&coso
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35.1.10. 35.1.10. O OBESIT$ BESIT$% % PATOGENESI PATOGENESI
FF
24o)esit5 +a proporzio&i epi*emic+e co& u&a
prevale&za i& aume&to &elle societ5 a* alto te&ore
socio"eco&omico0
sovrappeso0 1 miliar*o *i a*ulti
o)esi0 ('' milio&i *i a*ulti
HiN preoccupa&te 3 la situazio&e *ei giova&i0
o)esi o al limite *ell4o)esit50 1M *ei
)am)i&i e *egli a*olesce&ti
6ig&ra 35.(. Patogenesi dell8obesit. %a1 6riedman (1##+!< modi0.
FF
24o)esit5 3 u&a patologia multi6attoriale. Oattori0
ge&etici
meta)olici
.siologici
sociali
comportame&tali
FF
Asse&*o causata *a u& apporto e&ergetico
superiore al co&sumo1 *i6etti &el co&sumo
potre))ero essere causa *i o)esit50 tuttavia &o& si
3 trovata alcu&a alterazio&e sig&i.cativa i& -uesto
parametro c+e possa essere i&*icata come causa e
&o& co&segue&za *ell4o)esit5
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Fattori genetici
FF
Eo&o stati i&*ivi*uati lin= co& piN *i #' ge&i e regio&i cromosomic+e1 tra cui0
mutazio&i &el recettore per la mela&ocorti&a melanocortin/) receptor (MD$?)
mutazio&i &el recettore per la lepti&a
Fattori ambientali
FF
=ura&te l4evoluzio&e si so&o sviluppati mecca&ismi *i co&trollo *el peso per proteggere co&tro la per*ita
*i peso i& tempi *i carestia1 a&c+e a scapito *el co&trollo *ella o)esit5 i& tempi *i a))o&*a&za
;ui&*i la &aturale te&*e&za all4accumulo *i riserve i& u&a societ5 c+e &o& co&osce carestie *eve essere
com)attuta attivame&te co& comportame&ti sociali e perso&ali parzialme&te co&trari agli stimoli &aturali
24assu&zio&e *i ci)o poi 3 *a sempre legata a* a)itu*i&i sociali c+e &o& sempre so&o i& accor*o co& il
ma&te&ime&to *el )ila&ciame&to *ietetico
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35.1.11. 35.1.11. C COMPLICAZIONI OMPLICAZIONI CLINIC!E CLINIC!E DELL DELL& &OBESIT$ OBESIT$
6ig&ra 35.+. Complicazioni clinic-e dell2obesit. Liberamente tratto da 3oldstein ($""+!
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35.1.12. 35.1.12. C CORRELAZIONI ORRELAZIONI CLINIC!E CLINIC!E
FF
24o)esit5 e* i& particolare l4o)esit5 ce&trale so&o associate co& u& aume&to &ella mortalit5
Bra le alterazio&i a&atomo"patologic+e associate all4o)esit5 ci so&o l4iperplasia e l4ipertro.a *elle cellule a*ipose
P& o)eso pu< avere si&o a -uattro volte il &umero *elle cellule a*ipose *i u& soggetto magro1 ciascu&a *elle
-uali co& u& co&te&uto *oppio *i lipi*i
Eo&o state proposte *iverse teorie per spiegare l4i&Que&za *i u&a eccessiva a*iposit5 sulle regolazio&e *el
meta)olismo *ei lipi*i e *egli zucc+eri
ipotesi porto/viscerale ipotesi porto/viscerale. P&a aume&tata a*iposit5 ce&trale aume&ta il trasporto *i aci*i grassi li)eri al
6egato *ove -uesti ultimi )locca&o *irettame&te l4attivit5 *ell4i&suli&a. 2a resiste&za epatica all4i&suli&a 3
implicata &ello sviluppo *el *ia)ete
l'ipotesi del deposito adiposo ectopico l'ipotesi del deposito adiposo ectopico propo&e c+e l4eccesso *i lipi*i &ell4o)esit5 ve&ga
immagazzi&ato &el 6egato1 &el muscolo sc+eletrico e &elle cellule R *elle insulae pa&creatic+e c+e
secer&o&o i&suli&a. P& aume&to *i lipi*i &elle cellule R i&Que&za il co&trollo *ella secrezio&e *i i&suli&a
co&tri)ue&*o allo sviluppo *el *ia)ete *i tipo #
paradigma endocrino paradigma endocrino. Il tessuto a*iposo 3 u& orga&o secretorio attivo c+e rilascia &umerosi 6attori &el
sa&gue. Molti *i -uesti 6attori so&o a&c+e implicati &elle *is6u&zio&i e&*oteliali e &elle mo*i.cazio&i
Qogistic+e &ei vasi c+e prece*o&o lo sviluppo *ell4aterosclerosi1 lega&*o l4a*iposit5 alle malattie
car*iovascolari
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35.1.13. 35.1.13. G GLI LI ADIPOCITI ADIPOCITI COME COME ORGANO ORGANO ENDOCRINO ENDOCRINO
6ig&ra 35.#. Prodotti degli adipociti
ad atti*it biologica a distanza
odiAcato da 3oldstein ($""+!
Il tess&to adiposo secerne 0attori
c-e agiscono localmente e a
distanza
D&esti prodotti inE&enzano
l2apporto alimentare< la spesa
energetica< i mediatori indotti
dall2ins&lina< la 0&nzione *ascolare<
e altri processi omeostatici
5:3/II< angiotensin II
(angiotensina II!> 59P< acetylation-
stimulating protein (proteina
stimolante l2acetilazione> .36<
epidermal growth factor> 636<
fbroblast growth factor; I36<
insulin-like growth factor> I36BP<
insulin-like growth factor binding
protein (proteina legante il fattore
di crescita insulino-simile)> P5I/1<
plasminogen activator inhibitor/1
(inibitore dell2atti*atore del
plasminogeno!> ;36< transforming
growth factor > ;:6< tumour
necrosis factor
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35.2. Complicanze multi-sistemiche dell'obesit
35.2.1. 35.2.1. C COMPLICANZE OMPLICANZE ENDOCRINE ENDOCRINE
FF
2a pri&cipale complica&za e&*ocri&o"patologica *ell4o)esit5 3 il *ia)ete *i tipo #
24associazio&e o)esit5"*ia)ete *i tipo # 3 molto stretta
l48'M *ei casi *i *ia)ete *i tipo # posso&o
essere rico&*otti a* o)esit5
il risc+io *i *ia)ete aume&ta li&earme&te co&
l4aume&to *ell4i&*ice *ella massa corporea (BMI) e
co& il crescere *ella massa grassa a**omi&ale
all4opposto per*ita *i peso e* esercizio .sico
*imi&uisco&o la resiste&za i&suli&ica e ri*uco&o il
risc+io *i i&sorge&za *i *ia)ete *i tipo #
35.2.2. 35.2.2. D DISLIPIDEMIA ISLIPIDEMIA
FF
>)esit5 3 associata a &umerose a&ormalit5 *ell4assetto lipi*ico1 a&c+e gravi0
elevati livelli *i trigliceri*i plasmatici
ri*otte lipoprotei&e a* alta *e&sit5 (F=2)
aume&tate lipoprotei&e a )assa *e&sit5 (2=2)
;ueste variazio&i so&o associate co& aume&tato risc+io *i malattia car*iovascolare
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35.2.3. 35.2.3. D DIS#UNZIONI IS#UNZIONI RIPRODUTTIE RIPRODUTTIE
FF
24o)esit5 3 a&c+e associata co& &umerose patologie legate al sistema ripro*uttivo sia masc+ile c+e 6emmi&ile0
si&*rome *ell4ovaio policistico
irregolarit5 mestruali
ame&orrea
i&6ertilit5
ipo"go&a*ismo
35.2.4. 35.2.4. C COMPLICANZE OMPLICANZE CARDIOASCOLARI CARDIOASCOLARI
FF
2e complica&ze car*iovascolari piN comu&i so&o0
iperte&sio&e arteriosa
i&suScie&za coro&arica
i&suScie&za car*iaca co&gestizia
malattia trom)oem)olica
35.2.5. 35.2.5. U ULTERIORI LTERIORI POSSIBILI POSSIBILI COMPLICANZE COMPLICANZE
FF
24o)esit5 provoca co&segue&ze &egative su praticame&te tutti gli orga&i e sistemi co& possi)ilit5 *i
complica&ze0
&eurologic+e
polmo&ari
epato")iliari
gastro"i&testi&ali
tumorali
muscolo"sc+eletric+e
*ermatologic+e
co& *isagio psicologico e9o sociale
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1110
35.3. a resistenza all'insulina e la sindrome metabolica
Defnizione di sindrome metabolica
a sindrome metabolica !sindrome-"# sindrome da resistenza all$insulina% consiste di una costellazione
di anormalit metaboliche che con&eriscono aumentato rischio di malattia cardio'ascolare e diabete
mellito
35.3.1. 35.3.1. A ASPETTI SPETTI PRINCIPALI PRINCIPALI
FF
Jli aspetti pri&cipali *ella si&*rome meta)olica so&o0
o)esit5 ce&trale
iper"trigliceri*emia
)asso livello *i colesterolo &elle F=2 (-ig- density lipoproteins1 lipoprotei&e a* alta *e&sit5)
iper"glicemia
iperte&sio&e
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1111
35.3.2. 35.3.2. # #ISIOPATOLOGIA ISIOPATOLOGIA DELLA DELLA SINDROME SINDROME METABOLICA METABOLICA
6ig&ra 35.1".
6isiopatologia della
sindrome metabolica
6651 free fatty acids
(acidi grassi liberi!
?%L1 high density
lipoproteins
(lipoproteine ad alta
densit!
IL/'1 interle&c-ina/'
L%L1 low density
lipoproteins
(lipoproteine a bassa
densit!
P5I/11 plasminogen
activator inhibitor/1
(inibitore dell8atti*atore
del plasminogeno/1!
;31 trigliceridi
;:6/F1 tumour necrosis
factor/F
GL%L1 very low density
lipoproteins
(lipoproteine a
bassissima densit!
odiAcato da .c=el
($""5!
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1112
35.3.3. 35.3.3. M MEDIATORI EDIATORI DELLA DELLA SINDROME SINDROME METABOLICA METABOLICA
FF
2a massa espa&sa *i tessuto a*iposo rilascia aci*i grassi li)eri i& a))o&*a&za
Gel 6egato gli aci*i grassi li)eri i&*uco&o &eo"si&tesi *i glucoso e trigliceri*i e* u&a aume&tata
secrezio&e *i lipoprotei&e a )assissima *e&sit5 (*ery loH density lipoproteins1 C2=2). Altre a&ormalit5 *i
lipi*i9protei&e spesso associate so&o ri*uzio&e *el colesterolo co&te&uto &elle F=2 (-ig- density
lipoproteins1 lipoprotei&e a* alta *e&sit5)1 e aume&to *el colesterolo &elle 2=2 (loH density lipoproteins1
lipoprotei&e a )assa *e&sit5)
Gei muscoli gli aci*i grassi li)eri ri*uco&o la se&si)ilit5 all@i&suli&a i&i)e&*o l@&pta=e *i glucoso
P& aume&to *el glucoso circola&te e *egli aci*i grassi li)eri aume&ta&o la pro*uzio&e pa&creatica *i
i&suli&a co& risulta&te iper"i&suli&emia. 2@iper"i&suli&emia pu< *are origi&e a riassor)ime&to *i so*io e*
aume&tato to&o &ervoso simpatico co&tri)ue&*o all@iperte&sio&e
2o stato pro"i&.ammatorio c+e si sovrappo&e co&tri)uisce alla resiste&za all@i&suli&a0 l@aume&tata
secrezio&e *i i&terleuc+i&a"! e *i BGO"T pro*otto *a a*ipociti e macro6agi provoca u&a ulteriore resiste&za
all@i&suli&a e lipolisi *ei *epositi *i trigliceri*i &egli a*ipociti co& rilascio *i aci*i grassi li)eri.
2@i&terleuc+i&a"! e* altre citoc+i&e aume&ta&o la pro*uzio&e epatica *i glucoso
2e citoc+i&e e gli aci*i grassi li)eri aume&ta&o la pro*uzio&e epatica *i .)ri&oge&o e la pro*uzio&e *a
parte *egli a*ipociti *i i&i)itore *ell@attivatore *el plasmi&oge&o (HAI"1)1 i&*uce&*o u&a *iatesi trom)otica
Alti livelli *i citoc+i&e i&creme&ta&o la pro*uzio&e epatica *i protei&a D"reattiva (u&a *elle protei&e *i
6ase acuta)
2a ri*otta pro*uzio&e *i a*ipo&ecti&a (u&a citoc+i&a co& attivit5 a&ti"i&.ammatoria e se&si)ilizza&te
all@i&suli&a) *5 u& co&tri)uto ulteriore alla si&*rome meta)olica
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1113
35.(. )efnizione e classifcazione del diabete mellito
Il diabete mellito B &na malattia cronica c-e interessa il metabolismo dei carboidrati< dei lipidi e delle proteine
I caratterizzato da &na ins&Jciente o deAciente 0&nzione ins&linica< c-e comporta ridotta &tilizzazione dei
carboidrati (in particolare del gl&coso! con conseg&ente iperglicemia
FF
Il *ia)ete mellito compre&*e u& gruppo eteroge&eo *i malattie1 c+e
+a&&o come carattere comu&e l4iperglicemia
diabete primiti*o (idiopatico! diabete primiti*o (idiopatico!
*i tipo I (*ia)ete mellito i&suli&o"*ipe&*e&te)
*i tipo II (*ia)ete mellito &o& i&suli&o"*ipe&*e&te)
diabete secondario diabete secondario
pa&creatiti
tumori
*a&&o *a 6armaci
accumulo *i 6erro (emocromatosi)
malattie e&*ocri&e ge&etic+e o ac-uisite
i&terve&ti c+irurgici
6ig&ra 35.11. 9tr&tt&ra 3% dell2ins&lina
,endering di 1g(a.pdb (Bo-em<1###! otten&to
con molscript (Kra&lis< 1##1! e ,aster3%
(errit< 1##(!
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1114
35.4.1. 35.4.1. I I DUE DUE TIPI TIPI DI DI DIABETE DIABETE PRIMITIO PRIMITIO
;abella 35.("1 %i7erenze tra diabete di tipi I e di tipo II
Tipo I Tipo II
rischio '.M (1'"#'M *ei casi) "! M (8'"%'M *ei casi)
insulina i&suli&o"*ipe&*e&te &o&"i&suli&o"*ipe&*e&te
clinica
i&sorge&za:#' a&&i
peso &ormale
i&suli&emia
a&ticorpi a&ti"isole +
c+etoaci*osi +++
i&sorge&za >(' a&&i
o)esit5
i&suli&emia
a&ticorpi a&ti"isole
c+etoaci*osi +
genetica
co&cor*a&za gemelli +
correlazio&e F2A"=
co&cor*a&za gemelli ++
&o& correlato F2A
patogenesi autoimmu&it51 mecca&ismi immu&o"patologici resiste&za peri6erica alla i&suli&a
morfologia
cellule R
i&sulite
cellule R
&o& i&.ammazio&e
FF
I& e&tram)i i tipi1 &o&osta&te le *i/ere&ze patoge&etic+e e .siopatologic+e1 si sviluppa&o le stesse complica&ze
a lu&go termi&e a carico *i vasi sa&guig&i1 re&i1 occ+i e &ervi1 complica&ze c+e costituisco&o le pri&cipali cause
*i mor)ilit5 e *i mortalit5
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1115
35.5. *atogenesi del diabete primiti'o
35.5.1. 35.5.1. M METABOLISMO ETABOLISMO NORMALE NORMALE DELL DELL& &INSULINA INSULINA
FF
24i&suli&a 3 u& ormo&e pepti*ico e* +a u&a vita complessa0
il ge&e *ell4i&suli&a vie&e espresso &elle cellule R *elle isole pa&creatic+e
l4ormo&e1 prima *i essere immesso i& circolo1 vie&e immagazzi&ato i& gra&uli citoplasmatici
il rilascio *ell4ormo&e 3 u& processo )i6asico c+e i&teressa *ue *iversi pool *i i&suli&a
l4aume&to *ella glicemia *etermi&a la pro&ta li)erazio&e *ell4i&suli&a accumulata &ei gra&uli secretori
se lo stimolo persiste segue u&a risposta ritar*ata ma co&ti&ua c+e implica u&a attiva si&tesi *ell4ormo&e
lo stimolo piN importa&te per il rilascio e per la si&tesi *ell4i&suli&a1 3 rapprese&tato *al glucoso
le mo*i.cazio&i c+e esso i&*uce &el meta)olismo cellulare1 u&itame&te alla stimolazio&e coli&ergica *a
parte *el sistema &ervoso auto&omo1 promuovo&o la secrezio&e i&suli&ica
altri 6attori1 -uali ormo&i i&testi&ali1 alcu&i ammi&oaci*i (leuci&a1 argi&i&a)1 sul6a&iluree1 stimola&o i&vece
la li)erazio&e *ell4i&suli&a1 ma &o& la sua si&tesi
l4i&suli&a vie&e ultra.ltrata *al re&e e riassor)ita &ei tu)uli co&torti prossimali *ove vie&e *istrutta. Altre
vie *i elimi&azio&e *ell4i&suli&a *ipe&*o&o *a attivit5 proteasic+e speci.c+e e &o& speci.c+e
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1116
35.5.2. 35.5.2. E E##ETTI ##ETTI METABOLICI METABOLICI DELL DELL' 'INSULINA INSULINA
FF
24i&suli&a 3 u& importa&te ormo&e a&a)olizza&te1 c+e risulta &ecessario per
il trasporto *i glucoso e ammi&oaci*i attraverso le mem)ra&e cellulari
la si&tesi *el glicoge&o &el 6egato e &ei muscoli sc+eletrici
la co&versio&e *el glucoso i& trigliceri*i
la si&tesi *egli aci*i &ucleici
la si&tesi proteica
35.5.3. 35.5.3. R RECETTORI ECETTORI CELLULARI CELLULARI PER PER IL IL GLUCOSO GLUCOSO ED ED AZIONE AZIONE INSULINICA INSULINICA
FF
Hoic+, la mem)ra&a cellulare 3 impermea)ile al glucoso so&o &ecessari trasportatori per spostare il glucoso *al
li-ui*o eKtra"cellulare al citoplasma. Asiste u&a 6amiglia *i trasportatori *el glucoso tra cui0
J2PB"$ 3 il trasportatore i&suli&o"*ipe&*e&te0 costituisce il pri&cipale trasportatore &el muscolo
sc+eletrico e &el tessuto a*iposo (c+e costituisco&o i #9( *ella massa cellulare complessiva) vie&e reso
*ispo&i)ile solo *opo il legame *ell4i&suli&a al recettore per l4i&suli&a
J2PB"# 3 il pri&cipale trasportatore *i glucoso &elle cellule R *el pa&creas e &el 6egato1 &o& &ecessita *i
i&suli&a e 6u&zio&a solo a* elevate co&ce&trazio&i *i glucoso
J2PB"1 3 prese&te i& tutti i tessuti1 &o& ric+ie*e i&suli&a e* 3 6o&*ame&tale &ei &euro&i *el sistema
&ervoso ce&trale
FF
l4i&suli&a i&teragisce co& le sue cellule )ersaglio .ssa&*osi a speci.ci recettori *i mem)ra&a
la loro *ispo&i)ilit5 e il loro &umero costituisco&o -ui&*i il presupposto i&*ispe&sa)ile alla sua azio&e
il recettore per l4i&suli&a 3 u&a tirosi&a"c+i&asi c+e attiva tutta u&a serie *i risposte i&tra"cellulari
u& importa&te e/etto co&siste &ella traslocazio&e *i protei&e vettrici *el glucoso *all4apparato *i Jolgi
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1117
35.5.4. 35.5.4. I INTOLLERANZA NTOLLERANZA AL AL GLUCOSO GLUCOSO
FF
P&a ri*otta tollera&za al glucoso 3
u&a caratteristica *el *ia)ete mellito
si evi*e&zia valuta&*o la glicemia al
matti&o a *igiu&o e poi a tempi
successivi *opo sommi&istrazio&e *i
glucoso per via orale
&ei soggetti &ormali si
osserva solo u& lieve aume&to
*ella glicemia1 i& -ua&to la
pro&ta secrezio&e pa&creatica *i
i&suli&a riporta i valori alla
&orma e&tro 1 ora
&ei soggetti *ia)etici1 a&c+e
se i& 6ase *i malattia precli&ica1
la glicemia aume&ta i& mo*o
a)&orme e si ma&tie&e a livelli
elevati per u& tempo piN lu&go
Di< pu< *ipe&*ere *a
ma&ca&za *i i&suli&a
ma&cata risposta all4i&suli&a
&ei tessuti )ersaglio
e&tram)i i 6attori
6ig&ra 35.1$. C&r*a da carico di gl&coso
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1118
35.5.5. 35.5.5. P PATOGENESI ATOGENESI DEL DEL DIABETE DIABETE MELLITO MELLITO DI DI TIPO TIPO I I
FF
Il *ia)ete mellito *i tipo I0
3 il risultato *i u&a care&za *i i&suli&a
per ri*uzio&e *elle cellule R &elle isole
pa&creatic+e
si sviluppa *i solito &ell4i&6a&zia
*ia)ete mellito i&suli&o"*ipe&*e&te
perc+, 3 i&*ispe&sa)ile la
sommi&istrazio&e *i i&suli&a per la
sopravvive&za
FF
il *ia)ete *i tipo I si re&*e cli&icame&te
evi*e&te solo *opo c+e si 3 avuta la
*istruzio&e *ella maggior parte *i cellule
R
6ig&ra 35.13. Patogenesi del diabete mellito di tipo I
ins&lino/dipendente
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1119
35.5.6. 35.5.6. D DISTRUZIONE ISTRUZIONE DELLE DELLE CELLULE CELLULE DEL DEL PANCREAS PANCREAS
FF
Bre 6attori i&terve&go&o i& mo*o associato &el *etermi&are la *istruzio&e *elle cellule R &elle isole
pa&creatic+e0
pre*isposizio&e ge&etica
autoimmu&it5
6attori am)ie&tali
Predisposizione genetica
FF
Il *ia)ete *i tipo I +a u&a )ase ge&etica molto complessa0
+a u&a *iversa *istri)uzio&e razziale
pu< avere carattere 6amiliare1 tuttavia il tipo *i trasmissio&e ere*itaria *ella pre*isposizio&e alla malattia
3 a&cora sco&osciuto
*agli stu*i sui gemelli si evi&ce c+e i 6attori am)ie&tali gioca&o u& ruolo rileva&te
l@associazio&e piN importa&te 3 co& i ge&i F2A
oltre all4i&Que&za *ei ge&i F2A1 so&o &ote circa #' regio&i cromosomic+e i&*ipe&*e&ti1 i cui ge&i so&o
a&cora *a i*e&ti.care1 c+e si associa&o a u&a pre*isposizio&e al *ia)ete *i tipo I
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1120
Autoimmunit
FF
24esor*io cli&ico *el *ia)ete *i tipo I 3 *i solito improvviso0
i& realt5 la malattia 3 il risultato *i u&a reazio&e autoimmu&itaria cro&ica co&tro le cellule R1 i&iziata
pro)a)ilme&te *iversi a&&i prima1 ma c+e si ma&i6esta solo -ua&*o la riserva 6u&zio&ale *i cellule R 3 stata
co&sumata
i si&tomi classici (iperglicemia e c+etoaci*osi) so&o tar*ivi1 e ric+ie*o&o c+e vi sia stata la *istruzio&e *i
piN *el %'M *elle cellule R
I& casi *i *ia)ete a esor*io rece&te
si osserva&o spesso i&.ltrati li&6ocitari &elle isole pa&creatic+e1 talvolta cospicui (i&sulite)
ve&go&o *istrutte selettivame&te le cellule R1 me&tre gli altri tipi cellulari i&sulari rima&go&o i&alterati
circa il L'"8'M *ei pazie&ti co& *ia)ete *i tipo I +a&&o i& circolo a&ticorpi a&ti"isole1 *iretti co&tro la
*ecar)ossilasi *ell4aci*o glutammico (JA=) e co&tro *iverse altre protei&e citoplasmatic+e
Fattori ambientali
FF
I& prese&za *i u&a pre*isposizio&e ge&etica il 6attore c+e scate&a la reazio&e autoimmu&e pu< essere
u&a protei&a virale co& se-ue&ze *i ammi&oaci*i uguali a -uelle *i protei&e prese&ti &elle cellule R (es.0
la JA= e u&a protei&a *ei virus DoKsackie +a&&o se-ue&ze *i ammi&oaci*i simili)
i& alter&ativa1 u& altro 6attore am)ie&tale potre))e attivare la reazio&e autoimmu&itaria *a&&eggia&*o
le cellule R primariame&te1 e* espo&e&*o -ui&*i seco&*ariame&te gli a&tige&i i&sulari i& mo*o -uali"
-ua&titativame&te *iverso cosU *a i&*irizzare la risposta immu&itaria *a tollera&za a* elimi&azio&e
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1121
35.+. *atogenesi del diabete mellito di tipo ,, !non insulin-dependent diabetes
mellitus# -,)).%
35.6.1. 35.6.1. P PATOGENESI ATOGENESI MOLECOLARE MOLECOLARE
FF
Gella cellula peri6erica &ormale (es.0 u& a*ipocita o* u&a cellula muscolare sc+eletrica)
il legame *ell@i&suli&a al suo recettore attiva il *omi&io tirosi&"c+i&asico *i -uest@ultimo
la 6os6orilazio&e proteica co&*uce a* u&a serie *i eve&ti i&tra"cellulari c+e permetto&o al glucoso *i
e&trare &elle cellule
o)esit51 iperte&sio&e e* altri 6attori am)ie&tali i&*uco&o u&a doHn reg&lation *ei recettori per l@i&suli&a
i&i)itori i&tra"cellulari posso&o i& aggiu&ta i&ter6erire co& le vie *i seg&ale i&tra"cellulari
Ei ri*uce -ui&*i l@i&gresso *i glucoso &elle cellule0 &e risulta iperglicemia
i& u&a perso&a &ormale vie&e co&tro)ila&ciata *a u&a aume&tata pro*uzio&e *i i&suli&a *a parte *elle
cellule R
i& u&a perso&a ge&eticame&te *otata *i u&a limitata capacit5 *i risposta *elle cellule R all@iperglicemia1
la secrezio&e *i i&suli&a 3 i&a*eguata all@aume&tato carico *i glucoso0 si i&staura u& NIDDM ( NIDDM (non-insulin non-insulin
dependent diabetes mellitus dependent diabetes mellitus) )
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1122
6ig&ra 35.1). Patogenesi del diabete mellito di tipo II non
ins&lino/indipendente (:I%%< non insulin-dependent
diabetes mellitus!
2a malattia &o& 3 correlata a ge&i F2A1 e &o& vi so&o
ge&eralme&te seg&i *i mecca&ismi autoimmu&itari
Eo&o sig&i.cative le correlazio&i co& le a)itu*i&i *i
vita
2a correlazio&e ge&etica per< 3 piN stretta c+e &el
*ia)ete *i tipo I
A partire *ai *ati epi*emiologici si pu< a/ermare c+e
il *ia)ete *i tipo II sia il risultato *i molteplici
alterazio&i ge&etic+e1 ciascu&a co& u& suo proprio
risc+io1 e ciascu&a i&Que&za)ile *a 6attori am)ie&tali
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1123
35.6.2. 35.6.2. A ALTERAZIONI LTERAZIONI METABOLIC!E METABOLIC!E CARATTERIZZANTI CARATTERIZZANTI IL IL DIABETE DIABETE DI DI TIPO TIPO II II
FF
=ue alterazio&i meta)olic+e caratterizza&o il *ia)ete *i tipo Il0
alterata secrezio&e *i i&suli&a
i&suli&o"resiste&za1 cio3 i&capacit5 *ei tessuti peri6erici a* utilizzare la stessa
35.6.3. 35.6.3. A ALTERAZIONE LTERAZIONE DELLA DELLA SECREZIONE SECREZIONE INSULINICA INSULINICA
FF
Gelle 6asi i&iziali la secrezio&e i&suli&ica risulta &ormale e il suo livello plasmatico &o& 3 ri*otto1 ma &o& si
osserva&o piN le &ormali oscillazio&i secretorie1 e la 6ase secretoria rapi*a i&*otta *alla sommi&istrazio&e *i
glucoso 3 i&a*eguata
Dol tempo si +a u& *e.cit *i i&suli&a *ovuto a* u& *a&&o irreversi)ile *elle cellule R1 6orse per l4iperglicemia
cro&ica1 co& la co&segue&te co&ti&ua stimolazio&e *elle cellule R1 6atto c+e pu< co&tri)uire all4esaurime&to
6u&zio&ale *i -ueste ultime
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1124
35.6.4. 35.6.4. I INSULINO NSULINO" "RESISTENZA RESISTENZA
FF
Gella maggior parte *ei pazie&ti co& *ia)ete *i tipo II1 il *e.cit *i i&suli&a &o& 3 *i e&tit5 tale *a spiegare i
*istur)i meta)olici. Hiuttosto sem)ra c+e l4insulino-resistenza insulino-resistenza sia u&a 6attore *i importa&za primaria &ello
sviluppo *ella malattia
24i&suli&o"resiste&za comporta u& *e.cit *ella 6u&zio&e i&suli&ica aggrava&*o l4iperglicemia1 e pro*uce&*o u&a
stimolazio&e protratta *elle cellule R
FF
2e )asi molecolari *ell4i&suli&o"resiste&za
potre))ero essere0
*imi&uzio&e *el &umero *i recettori
per l4i&suli&a
alterazio&e *el sistema *i
tras*uzio&e post"recettoriale *el
seg&ale
6ig&ra 35.15. Ins&lino/resistenza
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1125
35.6.5. 35.6.5. O OBESIT$ BESIT$
FF
24o)esit5 costituisce u& 6attore *ia)etoge&o molto importa&te0 l48'M circa *ei *ia)etici *i tipo II so&o o)esi
Harticolarme&te grave come 6attore *i risc+io risulta essere l4o)esit5 giova&ile
35.6.6. 35.6.6. A AMILINA MILINA
FF
24amili&a 3 u&a protei&a pro*otta *alle cellule R1 assem)lata e secreta i&sieme co& l4i&suli&a
Gei pazie&ti co& *ia)ete *i tipo II l4amili&a te&*e a* accumularsi all4ester&o *elle cellule R1 a ri*osso *elle
mem)ra&e cellulari1 assume&*o i&.&e le caratteristic+e ti&toriali *ell4amiloi*e
Go& 3 &oto se tali *epositi eKtra"cellulari sia&o la causa o i&vece la co&segue&za1 *el cattivo 6u&zio&ame&to
*elle cellule R
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1126
35./. *atogenesi delle complicanze del diabete
FF
2a mor)ilit5 c+e si +a &el *ia)ete *i lu&ga *ata 3 &o& solo correlata co& l4iperglicemia e co& le alterazio&i
meta)olic+e *irette *ovute all4alterata utilizzazio&e *el glucoso1 ma a&c+e a complica&ze multi"sistemic+e0
microa&giopatia
reti&opatia
&e6ropatia
&europatia
FF
;ueste patologie so&o la co&segue&za *ei *istur)i meta)olici1 i& particolare *ell4iperglicemia c+e provoca&o0
glicosilazio&e &o& e&zimatica
iperglicemia i&tra"cellulare co& *istur)o &el meta)olismo *egli alcali polii*rossilici
35.7.1. 35.7.1. G GLICOSILAZIONE LICOSILAZIONE NON NON ENZIMATICA ENZIMATICA
V il processo per il -uale il glucoso si lega ai gruppi ammi&ici
*elle protei&e se&za l4i&terve&to *i e&zimi
Il gra*o *i glicosilazio&e &o& e&zimatica 3 i& rapporto *iretto
co& la co&ce&trazio&e *el glucoso &el sa&gue
Hoic+, -uesto processo avvie&e co& co&ti&uit5 &el corso *ei
1#' gior&i *i vita *ei glo)uli rossi1 u&a si&gola misurazio&e
*el co&te&uto i& emoglo)i&a glicosilata 6or&isce u& i&*ice *ei
livelli me*i glicemici &ei #"$ mesi prece*e&ti e* 3 -ui&*i u&
utile ausilio &ella caratterizzazio&e *iag&ostica *ella malattia
6ig&ra 35.1'. 5lb&mina glicosilata
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
1127
35.7.2. 35.7.2. P PRODOTTI RODOTTI DELLA DELLA GLICOSILAZIONE GLICOSILAZIONE NON NON ENZIMATICA ENZIMATICA E E PATOGENESI PATOGENESI DELLE DELLE COMPLICANZE COMPLICANZE DEL DEL DIABETE DIABETE
FF
I pro*otti *i glicosilazio&e *el collage&e e *i altre protei&e a lu&ga emivita prese&ti &ei tessuti i&terstiziali e
&elle pareti *ei vasi sa&guig&i va&&o i&co&tro a mo*i.cazio&i irreversi)ili1 e si accumula&o i& mo*o progressivo
&elle pareti vascolari. Her le loro propriet51 si tratta *i sosta&ze pote&zialme&te patoge&e
la 6ormazio&e *i pro*otti *i glicosilazio&e irreversi)ili &elle protei&e *el collage&e crea legami tra le
cate&e polipepti*ic+e1 tali *a tratte&ere molecole proteic+e plasmatic+e o i&terstiziali &o& glicosilate
l@eWusso *alla parete vasale *elle lipoprotei&e a* alta *e&sit5 risulter5 ritar*ato 6avore&*o la
*eposizio&e *i colesterolo1 e accelerato il processo *i ateroge&esi
si altera&o struttura e 6u&zio&i *ei vasi capillari1 ivi compresi -uelli *ei glomeruli re&ali1 la cui mem)ra&a
)asale si ispessisce e *ive&ta a)&ormeme&te permea)ile
I pro*otti *i glicosilazio&e irreversi)ile si lega&o a recettori i& *iversi tipi *i cellule provoca&*o0
migrazio&e *i mo&ociti
secrezio&e *i citoc+i&e e *i 6attori *i crescita *a parte *i macro6agi
aume&to *ella permea)ilit5 capillare
proli6erazio&e *i .)ro)lasti e *i cellule muscolari lisce
si&tesi *i matrice eKtra"cellulare
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
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35.7.3. 35.7.3. I IPERGLICEMIA PERGLICEMIA INTRA INTRA" "CELLULARE CELLULARE% % ALTERAZIONE ALTERAZIONE DEL DEL METABOLISMO METABOLISMO DEGLI DEGLI ALCALI ALCALI POLIIDROSSILICI POLIIDROSSILICI
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24iperglicemia comporta *i per s, u& aume&to *ella co&ce&trazio&e *i glucoso i&tra"cellulare i& -uei tessuti c+e
&o& ric+ie*o&o la prese&za *i i&suli&a per il suo trasporto0 &ervi1 cristalli&o1 re&i1 vasi sa&guig&i
il glucoso i& eccesso1 vie&e meta)olizzato a sor)itolo e poi a 6ruttoso
l4accumulo *i sor)itolo e *i 6ruttoso comporta aume&to *ella osmolarit5 i&tra"cellulare1 co& i&gresso *i
ac-ua &ella cellula e i&.&e *a&&o cellulare
&el cristalli&o l4im)i)izio&e ac-uosa causa rigo&.ame&to e opacit5
l4accumulo *i sor)itolo altera la pompa *egli io&i1 e *a&&eggia le cellule *i Ec+Xa&& e i periciti &ei vasi
capillari *ella reti&a1 co& co&segue&te &europatia peri6erica e microa&eurismi reti&ici
6ig&ra 35.1(. .7etti
metabolici dell2iperglicemia
intra/cell&lare
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35.7.4. 35.7.4. M MOR#OLOGIA OR#OLOGIA DEL DEL DIABETE DIABETE MELLITO MELLITO E E DELLE DELLE SUE SUE COMPLICANZE COMPLICANZE TARDIE TARDIE
FF
2e alterazio&i *el pa&creas so&o varia)ili e &o& sempre gravi (a parte il *a&&o alle cellule R
)
1 me&tre so&o molto
piN importa&ti le alterazio&i patologic+e *etermi&ate *alle complica&ze sistemic+e tar*ive1 *alle -uali
*ipe&*o&o mor)ilit5 e mortalit5
2a loro epoca *i i&sorge&za1 la gravit51 e le se*i colpite so&o molto varia)ili0 co& u& co&trollo rigoroso *ella
glicemia la loro comparsa pu< ve&ire ritar*ata
Gella maggior parte *ei casi tuttavia *opo 1'"1 a&&i1 i& e&tram)i i tipi *i *ia)ete1 so&o prese&ti alterazio&i
*elle arterie (aterosclerosi)
*elle mem)ra&e )asali *ei piccoli vasi (microa&giopatia)
*ei re&i (&e6ropatia *ia)etica)
*ella reti&a (reti&opatia)
*ei &ervi (&europatia)
*i altri tessuti
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Complicanze secondarie del diabete
6ig&ra 35.1+. Complicanze secondarie del diabete
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35.7.5. 35.7.5. S SISTEMA ISTEMA ASCOLARE ASCOLARE
FF
Ce&go&o colpiti vasi *i og&i *ime&sio&e1 *all4aorta si&o alle piN .&i arteriole e capillari
l4aorta e le arterie *i grosso e me*io cali)ro va&&o i&co&tro a* aterosclerosi rapi*ame&te i&gravesce&te
le lesio&i aterosclerotic+e1 a parte la precocit5 e maggiore gravit51 &o& *i/erisco&o *a -uelle *ei soggetti
&o& *ia)etici
l4i&6arto miocar*ico *a aterosclerosi coro&arica 3 la piN 6re-ue&te causa *i morte &ei *ia)etici. 2a sua
6re-ue&za 3 praticame&te la stessa &ei masc+i e &elle 6emmi&e1 me&tre al *i 6uori *el *ia)ete 3 raro &ella
*o&&a i& et5 6ertile
la ga&gre&a *egli arti i&6eriori1 co&segue&za *i lesio&i vascolari ava&zate1 3 1'' volte piN 6re-ue&te &ei
*ia)etici rispetto alla popolazio&e ge&erale
a&c+e la arterie re&ali *i maggior cali)ro so&o i&teressate *a grave aterosclerosi1 tuttavia gli e/etti piN
lesivi *el *ia)ete sul re&e si esplica&o a livello *ei glomeruli e *el microcircolo (arteriolosclerosi arteriolosclerosi)
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Cause di accelerata aterosclerosi nei diabetici
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I&terve&ga&o &umerosi 6attori0
iper"lipi*emia
alterazio&e -ualitativa *elle lipoprotei&e
aume&to *ell@a*esivit5 *elle piastri&e
aume&to *ella pressio&e arteriosa
Microangiopatia diabetica
FF
P&a *elle alterazio&i mor6ologic+e piN caratteristic+e *el *ia)ete 3 l4ispessime&to *i/uso *elle mem)ra&e
)asali. 24alterazio&e 3 piN evi*e&te a livello *ei capillari0
*ella cute
*ella muscolatura sc+eletrica
*ella reti&a
*ei glomeruli re&ali
*ella mi*ollare re&ale
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
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35.7.6. 35.7.6. N NE#ROPATIA E#ROPATIA DIABETICA DIABETICA
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I re&i costituisco&o il pri&cipale )ersaglio *el *ia)ete. 24i&suScie&za re&ale 3 i&6atti al seco&*o posto come
causa *i morte &ei *ia)etici1 *opo l4i&6arto *el miocar*io
Gei re&i si +a&&o tre tipi *i lesio&i0
alterazio&i glomerulari
alterazio&i *ei vasi re&ali1 pri&cipalme&te arteriolosclerosi
pielo&e6rite1 ivi compresa la papillite &ecrotizza&te
35.7.7. 35.7.7. C COMPLICAZIONI OMPLICAZIONI OCULARI OCULARI
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2e alterazio&i *ella vista1 c+e posso&o portare alla cecit51 so&o 6ra le co&segue&ze piN temi)ili *el *ia)ete *i
lu&ga *urata
2a compromissio&e oculare pu< prese&tarsi sotto 6orma *i retinopatia retinopatia1 *i cataratta cataratta1 o *i glaucoma glaucoma
2a reti&opatia *ia)etica1 3 caratterizzata *a u& complesso *i lesio&i c+e &el loro i&sieme ve&go&o co&si*erate
patog&omo&ic+e (si ricor*a c+e i vasi reti&ici so&o 6acilme&te osserva)ili *all4ester&o se&za i&terve&ti i&vasivi)
35.7.8. 35.7.8. N NEUROPATIA EUROPATIA DIABETICA DIABETICA
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II -ua*ro cli&ico piN 6re-ue&te 3 la &europatia simmetrica peri6erica *egli arti i&6eriori1 co& compromissio&e sia
*ella 6u&zio&e motoria c+e *i -uella se&sitiva
Altri -ua*ri cli&ici *i &europatia peri6erica so&o la &europatia *el sistema &ervoso vegetativo1 c+e causa *istur)i
*ella 6u&zio&alit5 i&testi&ale e vescicale e impote&za sessuale
24e&ce6alo 3 colpito *a u&a microa&giopatia *i/usa c+e pu< portare a *ege&erazio&e &euro&ale ge&eralizzata
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
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35.7.9. 35.7.9. C CORRELAZIONI ORRELAZIONI CLINIC!E CLINIC!E
6ig&ra 35.1#.
Correlazioni
clinic-e del diabete.
Le mani0estazioni
clinic-e del diabete
sono cosL *ariabili
c-e non si lasciano
0acilmente
sintetizzare.
I sintomi soggetti*i
classici nel diabete
scompensato sono1
poli0agia
polidipsia
poli&ria
:elle crisi
iperglicemic-e piM
gra*i si arri*a a1
c-etoacidosi
coma diabetico
La somministrazioN
ne eccessi*a di
ins&lina per
correggere
l2iperglicemia p&O
ca&sare sintomi di
ipoglicemia< sino al
coma ipoglicemico
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
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35.0. 1sito da diabete
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I pazie&ti co& *ia)ete *i tipo I +a&&o u& maggior risc+io *i morte rispetto a -uelli co& *ia)ete *i tipo II
2e cause *i morte1 i& or*i&e *i importa&za1 so&o0
i&6arto miocar*ico
i&suScie&za re&ale
ictus cere)rali
i&suScie&za car*iaca *a miocar*iosclerosi
i&6ezio&i i&tratta)ili
altre complica&ze *i varia &atura1 es. la ga&gre&a *i u& arto
35.8.1. 35.8.1. P PROSPETTIE ROSPETTIE
FF
Il *ia)ete 3 tra i primi *ieci =iller &ella &ostra societ5 a* alto livello eco&omico e socio"sa&itario. Her ora l4u&ica
possi)ilit5 terapeutica 3 rapprese&tata *alla preve&zio&e *ello sviluppo *elle complicazio&i piN gravi
co&trolla&*o scrupolosame&te la glicemia
Berapie sperime&tali0
trapia&to *i cellule R
terapia ge&ica co& i&serime&to *i ge&i per l@i&suli&a i& cellule epatic+e
Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesit e diabete mellito.
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35.2. *rincipali &onti utilizzate
Cryer< P... ($""+! ?ypolycemia. In1 6a&ci< 5.9.< Bra&nHald< ..< Kasper< %.L.< ?a&ser< 9.L.< Longo< %.L.< Pameson< P.L.< Loscalzo< P. (eds.!
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Kra&lis< P.P. (1##1! OL9C,IP;1 a program to prod&ce bot- detailed and sc-ematic plots o0 protein str&ct&res. P. 5ppl. Cryst. $)< #)'/
#5"
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erritt< ..5.< Bacon< %.P. (1##(! ,aster3% p-otorealistic molec&lar grap-ics. et-. .nzymol. $((< 5"5/5$)
PoHers< 5.C. ($""+! %iabetes mellit&s. In1 6a&ci< 5.9.< Bra&nHald< ..< Kasper< %.L.< ?a&ser< 9.L.< Longo< %.L.< Pameson< P.L.< Loscalzo< P.
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