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FUNZIONI DEL FEGATO Il fegato costituisce il 2,5% della massa corporea e rappresenta l’organo chiave del metabolismo. La sua localizzazione anatomica lo pone in una posizione

strategica in quanto riceve per primo, tramite la vena porta, il sangue ricco di principi nutritivi che vengono da esso captati, metabolizzati, accumulati e redistribuiti al resto dell’organismo. Le sue funzioni principali sono:

· metabolismo di numerose sostanze

· detossicazione ed escrezione xenobiotici (sostanze chimiche estranee al l’organismo)

· sintesi di proteine plasmatiche

· produzione di bile con la quale si eliminano sostanze di rifiuto come pigmenti biliari, colesterolo e farmaci

· funzioni endocrine

· funzioni emopoietiche solo nel periodo fetale

Il fegato possiede la capacità di rigenerarsi, particolarmente importanti per questo scopo sono i fattori di crescita (es. EFG=fattore di crescita dell’epidermide; TGF- α= fattore di crescita trasformante α; HGF=fattore di crescita degli epatociti)

Organizzazione morfofunzionale

2 distinti letti vascolari che ricevono:

* sangue arterioso sistemico tramite l’arteria epatica

* sangue venoso refluo dal tubo GI tramite la ci rcolazione portale

Tipi cellulari

4 tipi cellulari principali:

Ø epatociti : quantitativamete più abbondanti, deputati a funzioni biosintetiche e metaboliche proprie del fegato

Ø cellule endoteliali : rivestono i sinusoidi (capillari epatici caratterizzati da ampie fenestrature)

Ø cellule di Kupffer : localizzate a livello della prete sinusoidale, sono macrofagi tissutali, deputati alla captazione e distruzione di materiale corpuscolare

Ø cellule stellate : sono cellule mesenchimali localizzate nello spazio subendoteliale (di Disse), funzione di deposito per lipidi e vitamina A.

Unità funzionale epatica :

ü Teoria del LOBULO EPATICO:

* parenchima epatico formato da unità poliedriche, a sezione esagonale: lobuli

* al centro à vena epatica terminale

* ai vertici dell’esagono: triadi portali costituite da tessuto

mesenchimale contenente:

1. vena portale terminale

2. arteria epatica terminale

3. dotto biliare terminale

* dal sistema vascolare periferico del lobulo originano i sinusoidi

* epatociti formano una struttura detta muralium

* il 70% della membrana plasmatica dell’epatocito è in contatto con spazi di Disse (quindi con sinusoidi), una coppia di epatociti adiacenti delimita un canalicolo biliare

ü Teoria dell’ACINO epatico:

* acino: porzione del parenchima

- irrorato da una vena portale terminale e da un’arteria epatica terminale,

- che drena in una vena epatica terminale

* il parenchima può essere diviso in 3 zone in base alla distanza dalla triade portale:

1. zona 1: epatociti più vicini alla triade, sono i più ossigenati hanno max attività biosintetica

2. zona 2: fenotipo enzimatico intermedio

3. zona 3: sono epatociti più lontani dalla triade, quindi più vicini alla vena epatica portale sono i meno ossigenati hanno max attività glicolitica contenuto in citocromo P450 elevato

Innervazione epatica

Fibre da: - gangli toracici inferiori

- plesso celiaco

- nervi vaghi

- n. frenico destro

formano PLESSI attorno all’art.epatica , alla vena porta e ai dotti biliari da questi plessi
formano PLESSI attorno all’art.epatica
, alla vena porta e ai dotti biliari
da questi plessi originano branche
(soprattutto simpat.) che si
approfondano lungo i sinusoidi

Funzione metabolica Metabolismo dei carboidrati: il fegato interviene nell’omeostasi del glucosio grazie a d ue processi metabolici:

o gluconeogenesi: sintesi di glucosio ex novo (240mg/d). Il fegato capta il glucosio ematico in fase prandiale che entra negli epatociti tramite i trasportatori Glut2 Na - indipendenti e non soggetti al controllo insulinico. Il glucosio viene convertito dall’esochinasi in glucosio6P che può quindi essere avviato alla sintesi di glicogeno per il deposito o alla glicolisi per la produzione di energia.

o Glicogenosintesi: sintesi del glicogeno, principale forma di deposito intraepatico dei carboidrati. Avviene durante i periodi prandiali a partire dal glucosio e dal piruvato o dal lattato. Durante il digiuno si verifica la glicogenolisi per mobilitare le riserve energetiche. Dal glicogeno vengono scissi glucosio1P convertito poi in glucosio6P convertito infine dalla glucosio6fosfatasi in glucosio che può quindi raggiungere il torrente circolatorio. Il metabolismo epatico dei carboidrati è sotto stretto controllo umorale soprattutto da parte dell’insulina pancreatica che agisce sugli enzimi coin volti nel metabolismo dei carboidrati a livello trascrizionale e post - trascrizionale favorendo la glicogenosintesi ed inibendo la glicogenolisi e la gluconeogenesi.

Il glucagone, il GH, le catecolamine e i corticosteroidi hanno invece effetto opposto.

Meta bolismo delle proteine e aminoacidi: nel fegato avviene la sintesi di numerose proteine a partire da aminoacidi che possono essere di origine intestinale o prodotti dal metabolismo intraepatico tramite transaminazione degli α - chetoacidi ad opera delle transaminasi. Un aumento della concentrazione sierica delle transaminasi (AST e ALT) causata dalla loro fuoriuscita dagli epatociti danneggiati è da considerarsi un importante indice di danno epatico. Il fegato sintetizza numerose proteine del siero:

o

Albumina: trasporta molte sostanze sia endogene (ac. Grassi e biliari) che esogene (farmaci) e gioca un ruolo chiave nel mantenimento della pressione oncotica del plasma.

o

Transferrina

o

Fattori della coagulazione: fibrinogeno e protrombina.

o

Fattori anticoagulanti: proteine C e S.

o Proteine della fase acuta: espresse durante l’infiammazione sistemica acuta e cronica che si pensa abbiano un importante ruolo difensivo. Il fegato ha inoltre una funzione catabolica sugli aminoacidi con la produzione di ammoniaca che poi pu ò essere utilizzata per la sintesi di aminoacidi non essenziali o entrare nel ciclo dell’urea ed essere poi escreta con le urine.

Metabolismo dei lipidi: acidi grassi e lipoproteine possono essere captati dagli epatociti. Gli acidi grassi rappresentano un’importante fonte energetica immediata e un’essenziale forma di deposito, inoltre il glucosio in eccesso può essere trasformato proprio dal fegato in glicerolo e legato agli acidi grassi a formare trigliceridi. Il fegato regola la sintesi degli acidi grassi e il loro trasporto agli altri organi in associazione con le lipoproteine. Durante il digiuno il tessuto adiposo libera acidi grassi che vengono captati dagli epatociti e utilizzati per i processi di biosintesi e per la produzione di energia. In seguito a l pasto, invece, i chilomicroni sono degradati in periferia e i loro residui sono captati dal fegato per scopo energetico e per la formazione delle VLDL. Altra funzione del fegato è la sintesi di apolipoproteine, cioè della parte proteica delle lipoproteine. Le lipoproteine sono costituite da un guscio esterno proteico e fosfolipidico e da un nucleo centrale di lipidi neutri. Esse sono state classificate in base alla loro diversa densità relativa:

o

Chilomicroni: trasporto trigliceridi.

o

VLDL: a molto bassa densità, trasporto trigliceridi.

o

LDL: bassa densità, trasporto colesterolo agli organi.

o

IDL: densità intermedia.

o

HDL: alta densità, trasporto inverso, dagli organi al fegato, del colesterolo.

La diversa densità dipende dal tipo e dal quantitativo di lipidi contenuti. Il fegato ha un ruolo fondamentale nel controllo della colesterolermia. Apolipoproteine sono prodotte dal fegato e assemblate in lipoproteine. Tra le principali abbiamo l’apolipoproteinaB100, la A- I e A- II, la C e la E. Il fegato, inoltre, catabolizza le lipoproteine: il 70% dei recettori per le LDL sono localizzati negli epatociti che li captano per endocitosi e li catabolizzano, questo meccanismo è un importante mezzo di controllo della colesterolemia. La mancata espressione di questo recettore è caratteristica dell’ipercolesterolemia familiare. Sulla membrana plasmatica degli epatociti

sono presenti anche i recettori per le HDL che consentono all’epatocito di estrarre il colesterolo senza interiorizzare tutto il complesso.

Funzione di deposito Il fegato è un’ importante sede di deposito per carboidrati (sotto forma di glicogeno), ferro, vitamine liposolubili e alcune idrosolubili come la B12. Il colecalciferolo, inoltre, è trasformato a livello epatico in 25- idrossicolecalciferolo trasformato poi nel rene nel metabolita attivo 1- 25diidrossicolecalciferolo.

Funzione di detossicazione e escrezione xenobiotici Il fegato capta e detossifica vari farmaci e xenoboitici. Gli xenobiotici sono lipofili, il che permette il loro assorbimento nel tratto gastrointestinale, la cute o i polmoni. All’interno dell’organismo queste sostanze subiscono trasformazioni metaboliche atte a conferire loro caratteristiche idrofile Per poter essere escrete con le urine, le feci, il sudore, la saliva, le lacrime o il latte. Queste reazioni sono dette biotrasformazioni. In genere con tali reazioni si ha una detossicazione, ossia una abolizione o diminuzione della tossicità associata al composto di partenza, poche volte si assiste ad un processo inverso di bioattivazione. Le b iotrasformazioni sono state divise in:

Reazioni di fase I: comprendono le reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi. I metaboliti risultanti sono poco più polari dei composti di partenza ma essendo ionizzati a pH fisiologico sono più facilmente escreti dall’organismo. In tali reazioni svolgono un ruolo chiave una famiglia di flavoproteine citosoliche e una famiglia di eme- proteine, le citocromo P450, e l’enzima NADPH- citocromo P450 riduttasi.

Reazioni di fase II: sono reazioni di coniugazione in cui alcuni cofattori reagiscono con gli xenobiotici a livello di gruppi funzionali nella maggior parte dei casi introdotti o resi accessibili dalle reazioni di fase I. Danno origine a metaboliti molto più polari e quindi idrosolubili. Possono anche non essere precedute da reazioni di fase I. Gli enzimi di tali reazioni hanno per lo più localizzazione citosolica.

Reazioni di fase III: gli xenobiotici lasciano l’epatocito dal polo sinusoidale, per l’escrezione con le urine, o a quello canalicolare per l'escrezione c on la bile. Ciò avviene tramite un’ampia gamma di trasportatori energia dipendenti tra cui gli ABC.

Funzione endocrina Durante la vita fetale le cellule di Kupffer sintetizzano Eritropoietina (Epo). Tale ormone favorisce l’eritropoiesi. Nella vita adulta l’Epo è prodotta principalmente dai reni mentre il fegato si occupa di circa il 10- 15% della produzione totale. Inoltre il fegato potenzia l'azione di alcuni ormoni (conversione T4 in T3). Attraverso la produzione di fattori di crescita insulino- simili gioca un ruolo importante per l’azione complessiva dell’ormone della crescita. Rimozione ormoni peptidici e loro catabolismo

Funzione emopoietica È limitata alla vita fetale soprattutto dal 3° al 6° mese. Anche dopo la nascita esso ha un ruolo chiave perchè garantisce l’apporto di ferro, acido folico e vitamina B12 al midollo.