MARCADORES TUMORALES: DEFINICION,

CLASIFICACION Y UTILIDAD CLlNlCA

Antonio M. Ballesta Gimeno
Servicio de Bioqumica Clnica
(Unidad de Estudio del Cncer).
Hospital Clnico y Provincial. Facultad de Medicina
Universidad de Barcelona.
El concepto de marcador tumoral como
elemento que permita distinguir una situa-
cin neoplsica de un estado de normali-
dad o de otro tipo de enfermedad es una
realidad muy anterior a la generalizacin
del trmino.
Desde principios del presente siglo son
muchos los esfuerzos dirigidos a dilucidar
las diferencias entre clulas normales y neo-
plsicas. En la prctica, el conseguirlo posi-
bilitara la prevencin primaria y secundaria
del cncer y facilitara su control evolutivo.
Las alteraciones morfolgicas pueden
considerarse, en un sentido amplio, como
el primer marcador tumoral til para el estu-
dio de las neoplasias. En base a ellas, los pa-
tlogos reconocen los tumores segn las ca-
ractersticas citolgicas y estructurales de
los tejidos neoplsicos, que permiten distin-
guirlos de sus homlogos sanos ( 1) .
Paralelamente al desarrollo de la morfolo-
ga, otras disciplinas biomdicas han trata-
do de encontrar la expresin perifrica de
estos cambios morfolgicos, lo que ha per-
mitido constatar la existencia de alteracio-
nes metablicas importantes en la clula tu-
moral. La presencia de sustancias estructu-
rales o metablicas producidas por los tu-
mores puede ser detectada en la propia c-
lula o en los lquidos biolgicos.Todos estos
conocimientos son los que han constituido
la base de l o que en la actualidad se deno-
mina genricamente como marcador tumo-
ral.
La delimitacin del concepto de marca-
dor tumoral no est exenta de dificultades.
Un breve repaso a la literatura sobre el tema
permite comprobar la existencia de mlti-
ples definiciones. Unas, ms estrictas, en-
tienden por marcador tumoral a toda sus-
tancia producida exclusivamente por las c-
lulas neoplsicas y liberada a la circulacin
en cantidad suficiente para su deteccin
por las tcnicas convencionales (2). Otras,
prefieren aceptar como marcador tumoral a
toda sustancia presente en cualquier lugar
del organismo, cuya deteccin refleje de
forma cualitativa o cuantitativa la presencia
de un tumor maligno (3).
Un marcador tumoral ideal sera aquella
sustancia producida sola y exclusivamente
por las clulas neoplsicas y no por las clu-
las sanas, cuya deteccin fuera posible en
las fases iniciales de la enfermedad, aplican-
do para ello procedimientos poco comple-
jos, nada traumticos y de bajo coste.
Por l o tanto, de acuerdo a la anterior defi-
nicin, la deteccin de alguna de estas sus-
tancias, indicara indefectiblemente la exis-
tencia de un tumor maligno, sin posibilidad
de duda respecto a otras situaciones patol-
gicas o a la normalidad. En segundo lugar,
su deteccin en pocas tempranas del desa-
rrollo neoplsico, permitira un diagnstico
precoz, mejorando sensiblemente las posi-
bilidades teraputicas. Por ltimo, la senci-
llez de su determinacin, el bajo coste eco-
nmico y el tratarse de procedimientos no
invasivos, l o hara aplicable a programas de
"screening" de la poblacin general.
Desgraciadamente, pocas de las sustan-
cias que en la actualidad se utilizan como
marcadores tumorales, presentan caracte-
rsticas que permitan clasificarlas como
marcador tumoral ideal, pero empleadas
correctamente, pueden ser de inestimable
ayuda para el manejo clnico de los pacien-
tes neoplsicos.
De una manera realista, se puede definir
un marcador tumoral como una sustancia,
generalmente de naturaleza proteica, que
no se detecta, o a lo sumo est presente a
muy bajas concentraciones en la sangre, I-
quidos biolgicos o tejidos de los indivi-
duos sanos, alcanza concentraciones mo-
deradas en diversa patologa no neoplsica,
y se encuentra a concentraciones muy ele-
vadas en pacientes afectos de tumores ma-
lignos (4,5).
Muchas son tambin las clasificaciones
propuestas. As Bagshawe (6) los divide en
dos grupos: secretados y no secretados a I-
quidos biolgicos. En el primero de ellos,
en el que se encuentran los marcadores de
mayor utilidad clnica, los subdivide en tres
apartados (por derrepresin, por hiperpro-
duccin y por respuesta biolgica del hus-
ped), de acuerdo a sus mecanismos de pro-
duccin.
Tormey (3) separa cuatro grupos: l. Ant-
genos oncofetales; II. Hormonas ectpicas;
III. Enzimas; IV. Productos derivados del
metabolismo del tumor o del husped.
La clasificacin de Sugarbaker (7) modifi-
ca la de Tormey incluyeno las hormonas en
el primer grupo, limitando el nmero de
apartados a tres.
Mucho ms amplia es la propuesta por
Waldmann y Herberman (B), que clasifica
los marcadores tumorales en ocho grupos.
Una modificacin de la misma distinguien-
do seis grupos se presenta en la tabla l.
Esta clasificacin, se realiza atendiendo a
la procedencia de las distintas sustancias.
En el grupo 1, con el nombre de antgenos
oncofetales, se relacionan una serie de sus-
tancias, cuya presencia, a altas concentra-
ciones, es normal en la sangre o tejidos du-
rante el desarrollo embrionario, pero que
despus del nacimiento por quedar reprimi-
da su sntesis, slo se detectan concentra-
ciones extremadamente bajas, volviendo a
elevarse ante la presencia de un tumor.
El segundo grupo est integrado por una
serie de sustancias normalmente segrega-
das por la placenta y que fuera del perodo
gestacional, no deben detectarse en el sue-
ro, pero aparecen cuando el paciente pre-
senta determinado tipo de tumor.
El tercer grupo est integrado por prote-
nas tisulares, cuya concentracin en suero
es nfima, en condiciones normales, y se
eleva cuando algn tumor asienta sobre los
tejidos de origen.
Algunos tumores son capaces de produ-
cir secreciones hormonales inadecuadas,
como el cncer medular de tiroides o los
carcinomas pulmonares de clulas peque-
as. Tambin en el suero de algunos pacien-
tes es fcil comprobar la presencia de ant-
genos virales (Grupos IV y V).
Bajo el epgrafe de Cambios Inducidos,
se relacionan los cambios que la presencia
del tumor, produce en determinadas sustan-
cias que normalmente estn presentes en el
husped. Son parmetros que pueden ser
detectados, en condiciones normales, den-
tro de unos determinados lmites, altern-
dose notablemente en los pacientes neo-
plsicos.
En el momento actual, la deteccin de
marcadores tumorales, constituye un claro
exponente de los avances experimentados
por la bioqumica y la inmunologa aplica-
das al estudio del cncer. Avance que se
produce como respuesta a la necesidad
que la oncologa tiene de disponer de ele-
mentos tiles para: detectar y localizar el tu-
mor, determinar el pronstico de la enfer-
medad, realizar el seguimiento clnico del
paciente despus del tratamiento, determi-
nar la idoneidad del mismo y detectar pre-
cozmente la aparicin de recidivas locales
o a distancia de la enfermedad.
La obtencin de anticuerpos monoclona-
les, mediante tcnicas de hibridacin celu-
lar, la descripcin de los oncgenes y de las
protenas por ellos codificadas, as como la
puesta a punto de tcnicas como el radisin-
munoanlisis, el enzimoinmunoanlisis y el
fluoroinmunoanlisis, capaces de medir
concentraciones del orden del picogramo,
junto con los avances en inmunahistaqu-
mica e inmunoescintigrafa, permiten la de-
teccin de sustancias que pueden servir
como marcadores tumorales y cuyo estudio
puede ser de gran utilidad para conocer dis-
tintos aspectos de la biologa tumoral.
Dentro de este grupo de sustancias pue-
den ser consideradas desde enzimas, como
la lactatodeshidrogenasa (LDH), fosfohexo-
sa isomerasa (PHI) o fosfofructoquinasa
TABLA I
MARCADORES TUMORALES
TIPO
MARCADOR
TUMOR ASOCIADO
I ANTIGENOS
ONCOFETALES
II ANTIGENOS
PLACENTARIOS
Alfafetoproteina (AFP)
Antgeno
Carcino-embrionario (CEA)
Sulfofetoproteina
Antgeno
Polipeptdico tisular (TPA)
Gammafetoproteina
CA 12.5
CA 19.9
CA 50
SCC-TA 4
Gonadotrofina
corinica (B HCG)
Hepatoma,
tumores germinales
Aparato digestivo,
otros
Estmago
Varias localizaciones
Varias localizaciones
Ovario, pulmn
Aparato digestivo
Aparato digestivo
T. Epiteliales
Coriocarcinoma,
T. germinales
Lactgeno placentario Coriocarcinoma
T. germinales
lsoenzima Regan
SP 1
Varias localizaciones
Coriocarcinoma
Prot. Placentarias Varias localizaciones
PK-placentaria Varias localizaciones
III ANTIGENOSTISULARES F. Acida Prosttica Prstata
A. Prosttico Especfico (PSA) Prstata
Prot. Quistes Mamarios Mama
A. Asociados a Leucemias Leucemias
IV SECRECIONES
HORMONALES
ECTOPICAS
Calcitonina
Pro ACTH
PT H
Vasopresina
Bombesina
Beta-Lipotropina
V ANTIGENOS DEVIRUS Herpes
ONCOGENICOS Epstein-Barr
Maso-Pfizer
HTLV-I
HTLV-III
Tiroides
Pulmn
Pulmn
Pulmn
Pulmn APUD.
Pulmn
Cervix
Varias localizaciones
Mama
Leucemias
Sarcoma Caposi
VI CAMBIOS INDUCIDOS Ferritina Varias localizaciones
K-Caseina
Mama
Alfa-1 glicoproteina cida Varias localizaciones
lnmunoglobulinas Mielomas,
linfomas Waldestrom
Lactoferrina Pulmn, pncreas
A. sin reaccin cruzada
Varias localizaciones
especfica (NCA)
Beta-2-Microglobulina Varias localizaciones
Lacticodeshidrogenasa (LDH) Varias localizaciones
IsoCK-BB SNC, prstata
Fosfohesosaisomerasa (PHI) Varias localizaciones
Enolasa neurona1 Pulmn, SNC, APUD
especfica (NSE)
(PFK), cuyo aumento de actividad, en tejido
neoplsico, fue observado ya a principios
del presente siglo, hasta diversos antgenos
definidos por anticuerpos monoclonales,
como CA 12.5, CA 19.9 o CA 15.3, descritos
en los ltimos cinco aos. La sensibilidad y
especificidad de estas pruebas, as como la
utilidad clnica de la informacin suministra-
da por su determinacin, varan notable-
mente en funcin del origen de la neopla-
sia. de la fase evolutiva de la enfermedad v
del propio marcador tumoral en s.
El estudio de la concentracin de los mar-
cadores tumorales en el suero u otros Iqui-
dos biolgicos de pacientes con tumores
-
malignos, constituye uno de los principales
campos de aplicacin de estas pruebas. Las
variaciones en los niveles del marcador, se
pueden considerar como un reflejo de los
cambios experimentados, a nivel tisular,
por la clula neoplsica. No obstante, la
presencia a nivel perifrico de un marcador
tumoral, no slo depende de determinadas
caractersticas del tumor: nmero de clu-
las productoras, lugar de sntesis intracelu-
lar del mismo, sino tambin de una serie de
circunstancias, como mecanismos de paso
a circulacin, catabolismo, vas de excre-
cin, etc.. La valoracin de todos stos fac-
tores permitir obtener toda la informacin
que los marcadores tumorales pueden su-
ministrar, as como delimitar su verdadera
aplicacin clnica.
En general, los principales problemas
que se plantean al utilizar los marcadores
tumorales derivan, en primer lugar de su fal-
ta de especificidad de rgano. Muy pocos
son los marcadores tumorales especficos
de un determinado tipo de tumor. En segun-
do lugar su falta de especificidad, sobre
todo en las etapas precoces del desarrollo
neoplsico, lo que desaconseja su empleo
como tcnicas de "screening" de la pobla-
cin general.
En estas fases, la utilidad de los marcado-
res tumorales, se centra fundamentalmente
en servir de ayuda, para el establecimiento
del pronstico, en algunos casos, para la co-
rrecta clasificacin histolgica de la neopla-
sia y para el seguimiento del paciente, tras
el tratamiento primario.
En los estadios iniciales del desarrollo
neoplsico, es de vital importancia estable-
cer un correcto pronstico. Se pueden as
seleccionar aquellos enfermos que presen-
tan un alto riesgo de recidiva. En determina-
dos tumores, stos pacientes pueden ser so-
metidos a tratamientos complementarios a
la ciruga, encaminados a destruir los pe-
queos nidos de clulas neoplsicas, que
procedentes del tumor primitivo y no identi-
fi cabl e~ en el acto quirrgico, daran lugar
posteriormente a la aparicin de metstasis.
Holyoke y cols. (9) han demostrado la utili-
dad pronstica de la determinacin pres-
peratoria de los niveles sricos de antgens
carcinoembrionario (CEA), en pacientes
con cncer de colon y recto. Molina y cols.
(lo), demuestran un menor intervalo libre
de enfermedad, en las pacientes con cn-
cer de mama que presentaron niveles pres-
peratorios elevados de fosfohexosa isome-
rasa (PHI) y CEA. Igualmente Santabrbara
( l l ) , encuentra una menor supervivencia
en los pacientes con cncer de pulmn y ni-
veles preoperatorios elevados de PHI, que
en aquellos en los que los niveles srico de
esta enzima fueron normales.
La relacin existente entre presencia de
un determinado marcador tumoral y el tipo
histolgico de la neoplasia, puede ser de
utilidad. La deteccin de gonadotrofina co-
rinica (8-HCG) en el suero de un paciente
diagnosticado de seminoma testicular, indi-
ca la existencia de clulas no seminomato-
sas, responsables de la produccin de la
hormona, l o que implica cambios en el tra-
tamiento a administrar. Otros marcadores
no son tan especficos pero predomina11 en
algunas variedades histolgicas, como la
enolasa neuronespecfica (NSE) en carcino-
mas de clulas pequeas de pulmn o el
CA 12.5 en los carcinomas serosos del ova-
rio.
Por lo que hace referencia al seguimiento
de pacientes, tras el tratamiento primario se
pueden conseguir reducciones importantes
de la masa tumoral e incluso la remisin
completa. Sin embargo, desgraciadamente
en muchos casos, estas remisiones suelen
ser transitorias, por lo que el disponer de pa-
rmetros que permitan conocer cuando un
tratamiento ha dejado de ser eficaz, evitara
el intervalo de tiempo durante el cual, el tu-
mor sigue creciendo sin dar evidencia clni-
ca de su progresin. (Figuras 1 y 2).
HOSPITAL CLlNlCO
SERVICIO BlOQUlMlCA
Figura 1
UNIDAD DE ESTUDIO DEL CANCER
Paciente: A Fecha CEA (ng/mL)
.*.
Servicio: ClRUGlA I 04-30-85 14.0
Edad: 54
05-28-85 5 .O
@ t
' SEX: M 07-12-85 2.1
7 ID#: colon 10-10-85 2.0*
' >,
: t ' .
4 L
3 1 .--1
z t X
, , - - - y - -
, L r n 4 - & - - - - - - -
- - - O - - - - - - -
V I - ~ ~ F F ~ C L r A -
- - - - - - - - - - -
FECHAS
Lmite superior de la normalidad 5 ng/mL
Dintel de sospecha por encima de 10 ng/mL
*=Ultima determinacin
A = Fuera de escala
Figura 1.
Evolucin de los niveles sricos del CEA en un paciente con cncer de colon sometido a tratamiento
quirrgico radical.
F/gura 2.
Niveles de CEA en un pacrente con cncer de colon en el que el tratamrento quirrg~co no ha consegur-
do la exresis completa del tumor.
Fecha CEA(ng/mL)
01 -14-86 44.0
Paciente: B
02-01 -86 22.0
Servicio: CIRUGIA 1 1 03-20-86 15.0
Edad: 65
04-18-86 21 .O
SEX: M
06-14-86 36.0
I RB ID#: recto 07-15-86 91.0*
8 0 90 t f
:: 1
5 0 L.
\ H. - - X//C *=Ultima determinacin
10
Wchas
Figura 2
Lmite superior de la normalidad 5 ng/mL
Dintel de sospecha por encima de 10 ng/mL
En tumores colo-rectales, se ha podido
demostrar que la elevacin de los niveles
sricos del CEA es el parmetro ms sensi-
ble como indicador de recidiva, en base a
ello diversos grupos utilizan este parmetro
para indicar una segunda intervencin.(se-
cond-look), cuya finalidad sera la resec-
cin de la misma. En este sentido Martin y
cols. (12), han demostrado incrementos en
la concentracin srica del CEA, previos a
la deteccin clnica de la recidiva, permi-
tiendo la reseccin de la misma, en un alto
porcentaje de casos. Molina y cols. de-
muestran elevaciones de este antgeno, una
media de 5, 6 meses, previos al diagnstico
clnico de metstasis, en el 45% de las pa-
cientes con cncer de mama (13).
En las etapas ms tardas del desarrollo
neoplsico, cuando el tumor se encuentra
en fase de diseminacin metastsica, no
pueden ya aplicarse procedimientos quirr-
gicos radicales, con finalidad curativa, te-
niendo que ser aplicados otros procedi-
mientos como quimioterapia, hormonote-
rapia y radioterapia, que si bien, en la mayo-
A.M.M. T, N, M,
ra de los casos, no consiguen la remisin
completa de la enfermedad, s pueden con-
seguir buenas respuestas, por desgracia
transitorias, con reduccin de la masa tu-
moral y aumento de la supervivencia.
La principal utilidad de los marcadores
tumorales, en esta etapa, consistir en ser
testigos de la eficacia teraputica, siendo
por tanto de gran utilidad para seguir el cur-
so evolutivo del paciente. Cuando el trata-
miento sea eficaz, decrecern los niveles
sricos del marcador, mientras que si dicho
tratamiento no interfiere el crecimiento tu-
moral, los niveles del marcador seguirr-i au-
mentando en el suero del paciente. Este he-
cho es de gran importancia, si se tiene en
cuenta que al aplicar un tratamiento, de los
indicados para esta fase de la enfermedad,
se necesitan varios meses para valorar su efi-
cacia por mtodos clnicos, mientras que la
determinacin de marcadores tumorales,
permite hacer una valoracin precoz de la
eficacia teraputica y modificar sta en caso
de que no sea la idnea. (Figura 3 ) .
34 aos Figura 3
PHI
U/!.
.-7 r - 7 . . . . . . . . , . . . . . . . .
O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Figura 3. Meses
Seguim~ento de una paciente afectada de cncer de mama, los niveles de CEA y PHI, se correlacionan
con la evolucin clnica de la paciente y con /a efectividad del tratamiento aplicado.
La deteccin tisular de los marcadores tu-
morales, es otra de las aplicaciones, que l-
timamente est cobrando gran incremento.
Las tcnicas inmunohistoqumicas han ex-
perimentado un gran desarrollo, en primer
lugar, a partir de la descripcin del mtodo
de peroxidasa-antiperoxidasa (PAP) (14) y la
posterior incorporacin de la Avidina-Bioti-
na, con lo que se consigue una gran sensibi-
lidad, y en segundo lugar tras la aplicacin
de anticuerpos monoclonales, de alta espe-
cificidad. Mediante el empleo de estas tc-
nicas es posible no slo detectar la presen-
cia de marcadores a nivel tisular, sino tam-
bin ayudar a la clasificacin anatomopato-
lgica del tumor e incluso poder demostrar
la existencia de heterogeneidad dentro de
la poblacin celular del mismo. Adems
permiten conocer el tipo de marcador tu-
moral producido por las clulas neoplsi-
cas, con lo que se podr escoger el ms id-
neo para el posterior control srico del pa-
ciente.
Otra vertiente del estudio de los marca-
dores tumorales, que est experimentando
un gran avance y en la que se centran gran-
des esperanzas para el futuro, es la inmuno-
deteccin (15). Mediante esta tcnica el an-
ticuerpo especfico contra un antgeno tu-
moral, marcado con un istopo radiactivo,
e inyectado al enfermo, permite la localiza-
cin gammagrfica del tumor o sus metsta-
sis.
Para concluir esta revisin sobre la utili-
dad clnica de los marcadores tumorales, se
podra decir, a modo de resumen, que la de-
terminacin de estos parmetros tiene utili-
dad nula para el "screening" de poblacin y
escasa para el estudio de pacientes de alto
riesgo, y que su principal uso y en donde
son de gran utilidad es en el seguimiento de
pacientes neoplsicos, para vigilar su evolu-
cin clnica, controlar la eficacia del trata-
miento y detectar precozmente la aparicin
de recidivas o metstasis. Siempre y en todo
caso, por los mltiples factores que influyen
en la aparicin de estos marcadores, la in-
terpretacin de los resultados de estas prue-
bas debe ser valorada por el equipo multi-
disciplinario que se ocupa de la atencin
del enfermo neoplsico.
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