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USO DE FARMACOS EN EL GERONTE

Uso racional de antiinflamatorios no esteroides y antiartrsicos
Wanda Nowak
Mdica Jefa de Trabajos Prcticos 3 Ctedra de Farmacologa Facultad de
Medicina Universidad de Buenos Aires

Introduccin

En la poblacin geritrica por lo general existe una mayor prevalencia de determinadas
patologas en comparacin con la poblacin general. Los grandes sndromes geritricos
son situaciones que presentan una alta incidencia y prevalencia en la poblacin anciana,
suelen ser el resultado de mltiples y variadas etiologas y producen alteraciones
significativas en la capacidad funcional del anciano. Las alteraciones ms importantes
son: deterioro intelectual (demencia, delirio), incontinencia, inestabilidad-cadas,
inmovilidad, malnutricin, alteraciones sensoriales (auditivas, visuales), depresin-
soledad, impotencia, y situaciones iatrgenas. El abordaje teraputico de dichas
alteraciones es muy amplio y abarca tanto aspectos farmacolgicos como no
farmacolgicos.

A continuacin se describirn las condiciones y situaciones patolgicas que, con mayor
frecuencia, requieren para su tratamiento la utilizacin de antiinflamatorios no
esteroides (AINE). En un apartado posterior se describir el uso de antiartrsicos para el
tratamiento de la osteoartritis.

Dolor persistente
El dolor es un fenmeno complejo causado por estmulos sensoriales nocivos o
mecanismos neuropatolgicos y, a su vez, las emociones, expectativas y memoria de
cada individuo modifican la forma en la cual se experimenta el dolor
(1)
. El dolor
persistente, por definicin, se extiende por un perodo prolongado de tiempo y puede
estar asociado o no con una enfermedad definida. El trmino perodo prolongado de
tiempo es una estimacin arbitraria y debera ajustarse a cada paciente y situacin
2
clnica en particular
(1)
. El dolor persistente afecta de forma comn a la poblacin
geritrica
(2-4)
, se estima que entre el 25-50% de los adultos mayores de la comunidad y
entre el 59-80% de los residentes geritricos refieren problemas significativos debido al
dolor persistente
(5)
.
El dolor persistente se asocia con mayor frecuencia a alteraciones musculoesquelticas
como osteoartritis. Tambin es frecuente el dolor asociado a la claudicacin y calambres
en miembros inferiores
(1)
. Alrededor del 80% de los adultos mayores con cncer
experimentan dolor durante el curso de su enfermedad
(6)
. Con menor frecuencia el
dolor persistente se asocia a: neuralgia secundaria a diabetes o infeccin por herpes
zoster, enfermedad vascular perifrica y trauma (cirugas, amputaciones)
(1)
.

Cadas
Las cadas representan un problema clnico importante entre los ancianos por su
frecuencia y por sus consecuencias fsicas, psquicas y sociales.
Se estima que se producen entre 0.5 y 2 cadas/persona/ao y las mismas determinan
complicaciones significativas en el 13% de los casos. Varios factores relacionados con
la edad contribuyen a la inestabilidad y las cadas. Los sistemas visual, auditivo,
neurolgico y musculoesqueltico deben trabajar en perfectas condiciones para
mantener el equilibrio o responder ante situaciones inesperadas. La visin es importante
para mantener la estabilidad tanto en reposo como en movimiento. La disminucin de la
agudeza y los campos visuales y en la sensibilidad de los contrastes son hechos
observados en este grupo poblacional. En los ancianos es frecuente el hallazgo de
depsitos clcicos en el rgano de Corti, cuya consecuencia es la prdida del equilibrio,
sobre todo en la realizacin de movimientos bruscos. Con el envejecimiento se observa
una disminucin de los estmulos propioceptivos, en la velocidad de conduccin
nerviosa y en la fuerza de contraccin muscular. Los ancianos tienden a desarrollar una
postura en flexin y una base de sustentacin ampliada. Es frecuente observar una
marcha lenta con pasos cortos y arrastrando los pies, con una disminucin en el
balanceo de los miembros superiores. La presencia de enfermedades degenerativas
osteoarticulares (ej. osteoartritis) predisponen a las cadas. Las cadas pueden
clasificarse en tres grupos arbitrarios: 1) cadas accidentales (37%), 2) cadas sin
sncope (20-25%, se asocian a enfermedades con deterioro sensorial, neurolgico,
cognitivo o musculoesqueltico), 3) cadas con sncope (1%, se asocian a enfermedades
cardiovasculares)
(7)
. Entre las consecuencias de las cadas se encuentran: dolor
3
persistente, fracturas (cadera, columna vertebral y costillas), hematomas y laceraciones
cutneas adems de las repercusiones a nivel psquico y social
(7)
.

Alteracin de la movilidad
La frecuencia de las alteraciones de la movilidad aumentan en la edad avanzada, se
estima que el 9.3% de los varones y el 11.6% de las mujeres entre 65 y 69 aos
presentan dificultad para la deambulacin, y en las personas mayores de 85 aos estas
cifras alcanzan el 26.1% en los varones y el 32.7% en las mujeres. Entre las principales
causas se incluyen: enfermedades musculoesquelticas (osteoartritis, osteoporosis,
fracturas, etc), enfermedades neurolgicas (enfermedad de Parkinson, enfermedad
cerebrovascular, demencia), enfermedades cardiovaculares (insuficiencia cardaca,
cardiopata isqumica, enfermedad vascular perifrica), frmacos (sedantes e
hipnticos, antipsicticos) y factores psicolgicos
(7)
. Las consecuencias de la
inactividad prolongada y/o reposo en cama son numerosas y a veces graves: alteraciones
musculoesquelticas (contracturas, atrofia muscular, disminucin de la densidad sea),
dolor persistente, complicaciones cardiopulmonares (hipotensin ortosttica,
tromboflebitis, tromboembolismo pulmonar, neumona por aspiracin), alteraciones
metablicas y gastrointestinales (balance clcico y nitrogenado negativo, intolerancia a
la glucosa, constipacin, incontinencia e infeccin urinaria) y alteraciones psquicas
(7)
.

En funcin de lo anteriormente expuesto, las acciones analgsicas, antiinflamatorias y/o
antipirticas de los AINE reportan efectos beneficiosos en el tratamiento de las
condiciones arriba descriptas. A continuacin, se describir la farmacodinamia,
farmacocintica, efectos adversos e interacciones de este grupo de frmacos, resaltando
especialmente las modificaciones que aparecen en la poblacin geritrica. Como se
aclar previamente, en un apartado posterior se describir el uso de antiartrsicos para
el tratamiento de la osteoartritis.







4
Antiinflamatorios No Esteroides (AINE)

Clasificacin de los AINE

1) INHIBIDORES COX NO SELECTIVOS
A) ACIDOS
Derivados del cido actico:
Fenilactico: Diclofenac
Indolactico: Indometacina
Pirrolactico: Ketorolac
Derivados del cido antranlico: Acido mefenmico
Derivados enlicos:
Oxicamos: Piroxicam, Meloxicam
Pirazolonas: Dipirona (Metamizol)
Derivados del cido nicotnico: Clonixinato de lisina, Acido niflmico
Derivados del cido propinico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno
Derivados del cido saliclico: Acido acetilsaliclico (AAS)

B) NO ACIDOS
Derivados de la anilina: Paracetamol (Acetaminofeno)

2) INHIBIDORES COX 2 SELECTIVOS
Metilsulfonilfenilo: Etoricoxib
Sulfonamida: Celecoxib









5
1) Farmacodinamia de los AINE

Antes de describir el mecanismo de accin de los AINE es crucial conocer las vas
biosintticas de los eicosanoides (prostanoides y leucotrienos, derivados de cidos
grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 y 5 dobles ligaduras) que
intervienen en numerosos procesos, tanto fisiolgicos como fisiopatolgicos.

Biosntesis de eicosanoides
El cido araquidnico (AA), precursor de los eicosanoides, se incorpora a los
fosfolpidos de membrana por esterificacin y, en condiciones basales, su concentracin
como molcula libre en los diferentes tejidos es muy baja. De esta forma, la biosntesis
de eicosanoides depende principalmente de la disponibilidad de AA. Diversos estmulos
(fsicos, txicos, hormonales, farmacolgicos) promueven la liberacin de AA desde los
fosfolpidos de membrana. Algunos de estos estmulos (hormonas, autacoides,
frmacos) producen su efecto a travs de la activacin de receptores de membrana
acoplados a protena G y la consecuente activacin de las fosfolipasas A
2
y/o C (PLA
2
y
PLC). La PLA
2
provoca la hidrlisis de fosfolpidos de membrana con la liberacin de
AA, mientras que la PLC promueve la formacin de 1, 2-diacilglicerol (DAG), siendo
catalizada la liberacin de AA por mono y diglicrido lipasas (Figura 1).
Una vez liberado, el AA es atacado inicialmente por compuestos de oxgeno altamente
reactivo en una serie de reacciones catalizadas por una familia de enzimas denominadas
lipooxigenasas (LOX). Estas enzimas promueven la generacin de diversos derivados el
AA, los hidroperxidos (HPETE), que son intermediarios en la sntesis de eicosanoides.
De esta forma la 5-LOX da origen al 5-HPETE a partir del cual se forman los
leucotrienos, la 11-LOX da origen al 11-HPETE a partir del cual se forman los
prostanoides, la 12-LOX origina el 12-HPETE del que se originan las hepoxilinas y la
15-LOX da origen al 15-HPETE del cual se forman prostanoides y lipoxinas (Figura 1).

Prostanoides
Se denomina prostanoides al conjunto de derivados de la prostaglandina (PG) H
2

(PGH
2
). Estos derivados son las PGs y los tromboxanos (TX). La sntesis de los
prostanoides implica inicialmente reacciones sucesivas de ciclooxigenacin y
peroxidacin. Estas actividades enzimticas son llevadas a acabo por una misma enzima
denominada prostaglandina G/H sintasa o ms conocida como ciclooxigenasa (COX).
6
La actividad ciclooxigenasa de la COX origina PGG
2
, la cual es consecuentemente
transformada en PGH
2
por la actividad peroxidasa de la COX (Figura 1).
En 1990, Masferrer y col. propusieron la existencia de dos COX diferentes, COX-1 y
COX-2
(8)
. La COX-2 fue caracterizada en 1991 y desde ese momento se han
establecido diferencias entre ambas isoformas que revisten importantes implicancias
fisiolgicas y teraputicas
(9-13)
. La COX-1 es una isoforma de expresin constitutiva, es
decir, es el producto de un gen que se transcribe en forma estable y contina, y es
responsable de la sntesis de prostanoides implicados en el control homeosttico de
mltiples funciones fisiolgicas (ej. citoproteccin de la mucosa gstrica, agregacin
plaquetaria, hemodinamia renal, diferenciacin de macrfagos, etc)
(14)
(Figura 1). Por
el contrario, la COX-2 es el producto de un gen con un elevado nivel de regulacin y
cataliza la produccin local de PGs en situaciones fisiolgicas y fisiopatolgicas. En
condiciones basales su expresin est restringida, aunque se detectan niveles
constitutivamente elevados en el endotelio (enzima predominante en la sntesis de
PGI
2
), sistema nervioso central (SNC), conducto deferente, islotes pancreticos y
corteza renal, en consonancia con su involucramiento en la neurotransmisin,
reproduccin y fisiologa renal. Adems, la expresin de la COX-2 es inducida por
diversos mediadores asociados con la inflamacin y el crecimiento celular (INF-, TNF-
, IL-1, factores de crecimiento, etc) y tiene un papel esencial en la inflamacin, el
dolor, la fiebre y la proliferacin celular normal y patolgica
(14)
(Figura 1).
Luego de la sntesis de PGH
2
, mltiples sintasas e isomerasas, con cierta especificidad
tisular, catalizan la formacin de los cinco eicosanoides activos ms importantes, que
incluyen la prostaciclina (PGI
2
), el tromboxano A
2
(TXA
2
), y las prostaglandinas PGE
2
,
PGD
2
y PGF
2
(Figura 1). La PGE
1
(Alprostadil) y sus derivados (ej. Misoprostol), los
derivados de la PGE
2
(ej. Enprostil), la PGI
2
y sus derivados (ej. Iloprost) son utilizados
con diversos objetivos teraputicos.








7
Figura 1. Esquema de la sntesis de eicosanoides (Mod. de Brooks y col., 1999)
(15)

Fosfolpidos
PLA
2
PLC
Estmulo Estmulo
AA 5-LOX Leucotrienos
11 y 15-LOX
Lipoxinas
COX-2
(principalmente
inducible)
COX-1
(principalmente
constitutiva)
PGG
2
PGH
2
PGI
2
PGD
2
PGE
2
PGF
2
TXA
2
Estmago, Intestino,
Rin, Plaquetas
Inflamacin, Dolor, Fiebre,
Proliferacin celular,
Rin, SNC, Endotelio
Proteccin GI,
Homeostasis
renal y
vascular
Regulacin del ciclo
sueo-vigilia,
Respuesta alrgica
Proteccin GI, Homeostasis
renal, Regulacin de la
temperatura corporal,
Inflamacin, Fiebre, Hiperalgesia
Funcin uterina,
Implantacin
embrionaria, Trabajo
de parto, Inflamacin
Homeostasis
vascular,
Agregacin
plaquetaria


Los prostanoides median sus acciones al unirse a receptores de membrana acoplados a
protenas G. Dichos receptores se denominan con la letra de la PG respectiva seguida de
la letra P. De esta forma se identifican los siguientes receptores a prostanoides:
DP, IP, EP
2
y EP
4
: acoplados a protena Gs y aumento de adenil-
monofosfato cclico (AMPc).
EP
1
, EP
3
, FP y TP: acoplado a protena Gi y liberacin de inositol trifosfato
(IP
3
) y DAG.

Los principales efectos fisiolgicos y farmacolgicos de los prostanoides se describen
en la siguiente tabla (Tabla 1).




8
Tabla 1. Efectos fisiolgicos y farmacolgicos de los prostanoides
(14)
.
PGE
2
PGF
2
PGI
2
TXA
2

MUSCULO
LISO

Bronquial
Relaja Contrae Relaja Contrae
Uterino
Relaja (no
grvido)
Contrae (grvido)
Contrae Relaja -------
Gastrointestinal
Contrae
(longitudinal)
Relaja (circular)
Contrae Contrae Contrae
Vascular
Relaja Vara segn el
vaso
Relaja Contrae
SISTEMA
Cardiovascular
Vasodilatador
Disminuye
presin arterial
Taquicardia
Aumenta gasto
cardaco
Vasoconstriccin
Bradicardia
Vasodilatador
Disminuye
presin arterial
Taquicardia
Vasoconstrictor
Sangre
Disminuye
agregacin
plaquetaria
Disminuye
funcin
leucocitaria
------- Disminuye
agregacin
plaquetaria
Aumenta
agregacin
plaquetaria
Renal
Aumenta flujo
sanguneo
Aumenta diuresis
y natriuresis
Aumenta
secrecin renina
Disminuye flujo
sanguneo
Disminuye
diuresis
Aumenta flujo
sanguneo
Aumenta
diuresis y
natriuresis
Aumenta
secrecin
renina
Disminuye flujo
sanguneo

Digestivo
Disminuye
secrecin cida
Acelera trnsito
Aumenta
Acelera
trnsito
Aumenta la
lesin de la
9
Acelera trnsito
Aumenta
secrecin de
lquidos
Aumenta
produccin de
moco
Aumenta flujo de
la mucosa
Citoprotector
secrecin de
lquidos

Disminuye
secrecin de
lquidos

mucosa
Nervioso
Aumenta la
temperatura
Disminuye
umbral del dolor
-------- Disminuye
umbral del
dolor

--------

Leucotrienos
Los leucotrienos son eicosanoides formados a partir de la actividad de la 5-LOX. Los
leucotrienos son sustancias que intervienen activamente en el desarrollo y la
persistencia de la respuesta inflamatoria. Los leucotrienos conocidos son: LTA
4
, LTB
4
,
LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
y LTF
4
. Especficamente, a los leucotrienos LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
se
los denomin Sustancia de Reaccin Lenta de la Anafilaxia (SRL-A y en ingls SRS-A)
y cumplen un rol importante en varias formas de reacciones de hipersensibilidad (asma,
rinitis, dermopatas alrgicas).

Mecanismo de accin de los AINE
Los AINE actan inhibiendo la enzima COX. Luego de la administracin en dosis
teraputicas, las concentraciones de los AINE alcanzadas en los tejidos son, en general,
suficientemente elevadas como para inhibir la enzima in vivo, y se aprecia un claro
descenso en la concentracin de eicosanoides titulares, plasmticos y urinarios tras la
administracin de estos frmacos. A partir del descubrimiento de las dos isoformas de la
COX ha comenzado una nueva etapa en la farmacoterapia de los procesos inflamatorios,
con el desarrollo de nuevas molculas que inhiben de forma selectiva a la COX-2. Los
AINE clsicos con dosis teraputicas inhiben tanto la COX-1 como la COX-2, mientras
que los llamados Coxib actan selectivamente sobre la COX-2. Lo anteriormente
expuesto hizo que se revisara la clasificacin clsica de los AINE en base a su
10
selectividad de inhibicin por ambas isoformas de la COX. La clasificacin actual se
basa en la afinidad de los AINE por la COX y la estructura qumica de los mismos (ver
Clasificacin de los AINE). A su vez, se han realizado numerosos estudios
bioqumicos con diferentes AINE evaluando la afinidad relativa de estos frmacos por
ambas isoformas midiendo las concentraciones inhibitorias 50 (CI
50
, concentracin
necesaria de AINE para inhibir el 50% de la actividad enzimtica de la COX). A
continuacin, se presenta la relacin CI
50
de la COX-2 sobre la COX-1 para algunos
AINE (Tabla 2).

Tabla 2. Cociente entre las CI
50
para COX-2 y COX-1 para algunos AINE
(14)
.

* Un valor del cociente inferior a 1 indica una inhibicin preferente de la COX-2.

Como se expuso anteriormente, ambas isoformas de la COX son inhibidas por los
AINE. Se describen tres formas diferentes de inhibicin:
1. Inhibicin irreversible: Por acetilacin (ej. el AAS tiene un sitio de acetilacin en
la serina 530 en la COX-1 y en la serina 516 en la COX-2) y otros mecanismos
(ej. Indometacina).
2. Inhibicin reversible de corta duracin: AINE de vida media corta.
3. Inhibicin reversible prolongada: AINE de vida media larga (ej. Piroxicam) que,
si bien inhiben reversiblemente a la COX, lo hacen de forma muy prolongada,
por lo que sus consecuencias son similares a las observadas con la inhibicin
irreversible.
11

La duracin del efecto de los AINE depende de la dosis administrada, de su vida media
de eliminacin y del tipo de inhibicin sobre la COX. En este sentido, las dosis usuales
de los AINE producen un efecto cercano al mximo posible para este grupo teraputico.
Dosis mayores, en general, solamente prolongan el efecto pero no aumentan su
intensidad. Si las vidas medias son similares, los frmacos que inhiben de forma
irreversible a la COX tienen efectos ms prolongados que aquellos AINE que la inhiben
de forma reversible. A su vez, entre los inhibidores reversibles, con dosis que no
superen las mnimas para obtener un efecto mximo, la duracin de accin es
proporcional a la vida media de eliminacin de los AINE. La duracin de accin puede
variar entre las distintas indicaciones de un mismo frmaco y puede, adems, ser menor
si la intensidad del proceso en tratamiento es mayor. Esto puede explicarse por las
caractersticas de la inhibicin de la COX, por aspectos propios de cada proceso y por
fenmenos subjetivos del paciente, de fundamental importancia en los cuadros
dolorosos.

Los principales efectos teraputicos, as como muchos de los efectos adversos de los
AINE son comunes para la mayora de los frmacos de este grupo y pueden explicarse
por su efecto inhibidor de la actividad enzimtica de la COX. A continuacin, se
describirn las principales acciones farmacolgicas con inters teraputico de los AINE.
Los efectos adversos comunes se detallarn en el apartado correspondiente (ver Efectos
Adversos de los AINE).

Accin analgsica de los AINE
Los AINE no alteran los umbrales de percepcin del dolor nociceptivo, es decir, aquel
que nos permite reaccionar rpidamente frente a un estmulo lesivo agudo. Sin embargo,
los AINE son especialmente eficaces frente al dolor originado por procesos
inflamatorios agudos con participacin relevante de las PGs. En estos casos, su efecto
analgsico se debe a la combinacin de su accin antiinflamatoria y antihiperalgsica,
moderando la sensibilizacin central y perifrica de la nocicepcin, que acompaa de
forma natural a la inflamacin. Son varios los mecanismos de accin analgsica que se
postulan, a saber:
A nivel perifrico: las PGs aumentan la sensibilidad de las terminaciones
nerviosas libres (nociceptores) a travs de la activacin de diversos canales
12
inicos (Figura 2A). Los AINE, a travs de la inhibicin de la sntesis de PGs,
especialmente la serie PGE, impiden su accin sensibilizadora de los
nociceptores y disminuyes la accin de otros mediadores (histamina,
bradicinina, etc).
A nivel central: La PGE
2
ejerce un bloqueo sobre la transmisin glicinrgica de
carcter inhibitorio, con lo cual aparece un estado de hiperexcitabilidad; la
inhibicin de la forma constitutiva de la COX-2 impide un bloqueo de la
transmisin inhibidora y de este modo se restaura el estado de sensibilidad
(Figura 2B). Adems, en el caso concreto del AAS, se ha demostrado su
capacidad de generar lipoxinas que actuando sobre la gla ejercen efectos
antihiperalgsicos.
En cuanto al dolor de la inflamacin, la propia actividad antiinflamatoria de los AINE
contribuye a disminuir la cascada de produccin, liberacin y acceso de sustancias que
pueden sensibilizar o activar directamente las terminaciones sensitivas.
La actividad analgsica de los AINE es de intensidad moderada y su eficacia en este
sentido es claramente inferior al de los analgsicos opioides, pero frente a stos
frmacos, los AINE presentan como ventaja que no alteran el sensorio o la percepcin,
lo cual resulta en una utilidad clnica menos comprometida.
















13
Figura 2. A y B. Representacin de algunos mecanismos perifricos y centrales responsables
de la accin sensibilizadora e hiperalgsica de la PGE2. A. A nivel perifrico. B. A nivel
central.

ALXR: receptor para la lipoxina A4; ERK y p38: quinasas; EP2R: receptor para la
PGE
2
; NF-B: factor de transcripcin NF-B; GlyR: receptor para la glicina; Nav 1.8 y
1.9: canales de sodio resistentes al bloqueo por tetrodotoxina; TRPV1: receptor para
capsaicina.

Accin antitrmica o antipirtica de los AINE
La fiebre es una respuesta autnoma, neuroendcrina y conductual compleja y
coordinada que se desencadena ante la existencia de una infeccin, lesin tisular,
inflamacin, rechazo de tejido, tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar
acerca de una situacin anmala y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie
de mecanismos fisiolgicos para la defensa del organismo. El mantenimiento de la
hemostasia trmica adecuada depende de un delicado equilibrio entre los mecanismos
de produccin y conservacin de calor, y aquellos implicados en su disipacin, cuyo
control se lleva a cabo por medio de un grupo de neuronas situadas en la regin del rea
preptica/hipotlamo anterior (PO/HA), que fisiolgicamente se estimulan ante
incrementos de temperatura y responden poniendo en marcha los mecanismos
14
disipadores de calor. El desencadenamiento de una reaccin febril implica la existencia
de pirgenos endgenos (IL-1, IL-6, TNF-, INF-, INF-) o txicos (endotoxinas o
lipopolisacridos liberados de bacterias) en reas del SNC relacionadas con el control de
la temperatura. El reconocimiento de los pirgenos origina la sntesis de PGs,
principalmente PGE
2
, como primer paso en la patogenia de la fiebre, que actuaran
como mediadores parcrinos locales a partir de los cuales se coordinara la respuesta
febril. La accin antitrmica de los AINE se explica, fundamentalmente, por su
capacidad de disminuir las concentraciones a nivel del SNC de PGE
2
, mediante la
inhibicin de la actividad de la COX-2 (Figura 3). Es preciso aclarar que las
hipertermias mediadas por otros mecanismos (ej. intoxicacin con atropina o salicilatos)
no son modificadas por los AINE.

Figura 3. Accin antitrmica de los AINE.
FL
AA
PGE
2
AINE
MACROFAGO
OTROS PIRETOGENOS EXOGENOS
ENDOTOXINAS
INTERFERONES
TNF- Y OTRAS
CITOQUINAS
IL-1
IMPULSOS EFERENTES
VASOCONS-
TRICCION
CONTRAC-
CIONES
MUSCULARES
OTROS
AUMENTO DE TEMPERATURA
CORPORAL HASTA UN NUEVO
NIVEL
COX-2

FL: fosfolipasa.

Accin antiinflamatoria de los AINE
La inflamacin es una de las respuestas fisiopatolgicas fundamentales con las que el
organismo se defiende frente a agresiones producidas por una gran variedad de
estmulos (ej. infecciones, lesiones de diversa ndole, procesos isqumicos,
15
interacciones antgeno-anticuerpo, etc). La respuesta inflamatoria puede dividirse, al
menos, en tres fases en las que intervienen mecanismos diferentes:
Fase aguda: cuyos signos distintivos son la vasodilatacin local y aumento de la
permeabilidad capilar.
Fase subaguda: en la que se produce una infiltracin leucocitaria y de clulas
fagocticas.
Fase crnica: en la cual existen signos de degeneracin y fibrosis en tejidos
afectados.
El nmero de clulas titulares y sanguneas, y de los mediadores qumicos que
intervienen en los procesos inflamatorios es muy amplio y variable, y tambin es
diferente su participacin en cada proceso. Si bien, en muchas ocasiones la inflamacin
es autolimitada, en otras, especialmente frente a agresiones autoinmunes, la
vasodilatacin, la quimiotaxis, y la liberacin de mediadores pueden generar procesos
en casacada que facilitan su cronificacin.
La capacidad de los AINE para reducir la inflamacin es variable, si bien en general son
ms eficaces frente a inflamaciones agudas que crnicas, y depender del tipo de
proceso inflamatorio, de la participacin relativa de algunos eicosanoides y de la
posibilidad de que acten, adems, por mecanismos complementarios de accin
independientes de la inhibicin de la COX (ver Consideraciones especiales). Al inhibir
la sntesis de PGs y TXs, los AINE reducen la actividad sensibilizadora de las
terminales sensitivas, as como la actividad vasodilatadora y quimiotctica, interfiriendo
de esta forma en los mecanismos de la inflamacin. La expresin preferente de la COX-
2 inducible en focos inflamatorios, as como la eficacia clnica demostrada por los
inhibidores de esta isoforma, sugieren que buena parte del efecto antiinflamatorio de los
AINE se debe a la inhibicin de dicha enzima. A su vez, la COX-1 se expresa en la
membrana sinovial de las articulaciones inflamadas y la inhibicin de esta isoforma
tambin contribuye al efecto antiinflamatorio de losAINE en los procesos floggenos
ubicados en las articulaciones.

Consideraciones especiales
Adems de inhibir la actividad de ambas isoformas de la COX, se ha propuesto que los
AINE ejercen otras acciones que contribuiran a sus efectos teraputicos en los procesos
inflamatorios. A continuacin de detallan alguno de ellos:
16
La inhibicin de la COX interfiere en la sntesis de mediadores lipdicos del AA,
especficamente PGs, pero aumenta la disponibilidad del mismo como sustrato
de la 15-LOX que genera lipoxinas que exhiben efectos antiinflamatorios.
Algunos AINE inhiben el aumento de la expresin de determinadas molculas
de adhesin celular (ej. selectina E, ICAM-1 y VCAM-1) en clulas endoteliales
activadas, disminuyendo de esta forma la adhesin de clulas leucocitarias.
Los AINE pueden interferir en la funcin leucocitaria (ej. adhesividad,
agregacin, quimiotaxis, fagocitosis, desgranulacin y generacin de radicales
libres).
Los AINE tienen la capacidad de interferir en el metabolismo de nucletidos
cclicos, en la actividad de la PLA
2
, as como tambin inhiben la liberacin de
enzimas lisosomales e interfieren en el acoplamiento entre ciertos receptores y
sus molculas efectoras.

Accines farmacolgicas del Paracetamol (Acetaminofeno)
El Paracetamol en sentido estricto no es un AINE, ya que carece desde un punto de
vista clnico, de actividad antiinflamatoria. Sin embargo, posee eficacia antitrmica y
analgsica. A continuacin se indican los mecanismos propuestos para estas acciones
farmacolgicas, los cuales an no son del todo claros.
El mecanismo de su accin analgsica se intenta explicar por la inhibicin en el SNC de
nuevas variantes de la COX, como la denominada COX-3 y de la inactivacin indirecta
de vas serotonrgicas bulboespinales. Su efecto antipirtico puede explicarse por su
rpido y fcil acceso al SNC, donde inhibe la sntesis hipotalmica de PGE
2
. Por otro
lado, se ha propuesto que su nulo efecto antiinflamatorio podra deberse a su relativa
baja unin a protenas en funcin que en los procesos floggenos hay un aumento de la
permeabilidad capilar y exudacin de plasma y la albmina actuara como carrier que
transportara a los AINE hacia el sitio de inflamacin, determinando una elevada
concentracin de los mismos. Por otro lado, tambin se ha propuesto que las
concentraciones altas de perxidos (presentes en los procesos inflamatorios) inhibiran
la accin del Paracetamol.

Accin antiagregante plaquetaria de los AINE
Ver Mdulo 3 Uso racional de antiagregantes y anticoagulantes
17
Accin uricosrica de los AINE
La accin uricosrica es consecuencia de la inhibicin del transporte de cido rico
desde la luz del tbulo renal hacia el espacio intersticial. Se trata de un proceso de
competencia en el transporte de cidos orgnicos que slo se evidencia con algunos
AINE. Este efecto no limita la utilidad de otros AINE, como la Indometacina, en el
tratamiento del ataque agudo de gota, en el cual, son tiles en virtud de su accin
analgsica y antiinflamatoria.

2) Farmacocintica de los AINE
A continuacin se describirn las caractersticas farmacocinticas de los AINE,
resaltando, en los casos correspondientes, los cambios que ocurren en el anciano y las
modificaciones necesarias en la dosificacin de dichos frmacos para esta poblacin en
particular.
Como regla general para este grupo de frmacos se puede afirmar que existen claros
indicios de la disminucin de la funcin renal en relacin a la edad y, especficamente
en los ancianos, el declive en los procesos renales (filtracin glomerular, secrecin
tubular y flujo sanguneo renal) provocan una disminucin en la eliminacin de los
AINE por esta va
(16, 17)
. Este hecho, sumado al incremento en el volumen de
distribucin de los AINE con la edad, inducen un aumento en la vida media de estos
frmacos
(18)
(ver Mdulo 1: Principios generales de la terapia farmacolgica en el
geronte).

Inhibidores COX no selectivos
Acidos

Derivados del cido actico

Diclofenac
El Diclofenac tiene una biodisponibilidad por va oral del 54%, sufriendo un
metabolismo presistmico del 40%. Su vida media de eliminacin es de 1 a 2 horas, su
volumen de distribucin es de 0.17 l/kg y la unin a protenas plasmticas es muy alta
(99.5%). A nivel heptico, por metabolismo a nivel de la subfamilia del citocromo
CYP2C, origina como principal metabolito al 4-hidroxidiclofenac, luego sufre procesos
de glucuronizacin y sulfatacin. Este producto es excretado 35% por bilis y 65% por
18
rin. La excrecin por va renal tiene un valor de clearance del 4.2 ml/kg/min y la
excrecin como producto sin metabolizar es menor al 1%. El Diclofenac
caractersticamente se concentra en el lquido sinovial, lo cual explica su prolongada
duracin de efecto en relacin con su corta vida media plasmtica y su utilizacin en
procesos floggenos articulares.

Uso del Diclofenac en el geronte
Respecto al uso del Diclofenac en ancianos, a pesar que hay evidencias que indican que
no existen modificaciones sustanciales en los parmetros farmacocinticos en los
ancianos
(19)
, se recomienda un esquema posolgico de 50 mg cada 12 horas o bien 75
mg diarios de liberacin prolongada en adultos mayores
(1)
.

Indometacina
La Indometacina se absorbe de forma rpida y casi completa (biodisponibilidad entre
90-100%). Por va rectal, la absorcin es igualmente rpida, pero con un pico
plasmtico menor. Se distribuye por todo el organismo con un volumen de distribucin
de 0.29 l/kg. Se une a protenas plasmticas (90%) y tisulares. Es metabolizada por O-
desmetilacin (50%), N-desacilacin y conjugacin con cido glucurnico (10%). Entre
el 10 y 20% de la Indometacina se elimina sin metabolizar por secrecin tubular. La
vida media es variable entre 1 y 6 horas, posiblemente debido a diferencias en la
circulacin enteroheptica. El valor de clearance es de 1.4 ml/kg/min.

Uso de la Indometacina en el geronte
Estudios farmacocinticas en el anciano han determinado que existe una disminucin
del clearance y un aumento de la vida media de la Indometacina, por lo cual se
recomienda disminuir la dosis administrada a esta poblacin en un 25% respecto de la
posologa recomendada en un adulto (25-50 mg cada 8 horas)
(20)
.

Ketorolac
El Ketorolac se absorbe bien por va oral (biodisponibilidad 80-100%), aunque los
alimentos ricos en grasas retardan su absorcin. No atraviesa la barrera
hematoenceflica (BHE). Tiene muy alta unin a protenas plasmticas (99%) y su vida
media es de 4-6 horas y aumenta claramente en la insuficiencia renal (10-18 horas). Su
volumen de distribucin es de 0.21 l/kg. Se metaboliza parcialmente (< 50%) en el
19
hgado por glucuronizacin e hidroxilacin, y se elimina por via renal (91%; 50-60%
como producto activo). El clearance es de 0.5 ml/kg/min.

Uso del Ketorolac en el geronte
La Sociedad Americana de Geriatra (AGS) no recomienda el uso del Ketorolac en
pacientes geritricos
(1)
. Sin embargo, existe literatura que sugiere, en funcin que la
vida media del Ketorolac est aumentada en los ancianos, que la dosis administrada por
va intramuscular sea de 15 mg cada 6 horas y por va oral de 10 mg cada 6 horas, en
ambos casos sin exceder los 60 mg/da
(21)
.
Es importante resaltar que, independientemente del grupo etario, se recomienda no
utilizar Ketorolac durante ms de 5 das en funcin de los potenciales efectos adversos
gastrointestinales y renales asociados a su uso (ver Efectos Adversos de los AINE).

Derivados del cido antranlico

Acido mefenmico
El Acido mefenmico posee una biodisponibilidad mayor al 90%, su vida media de
eliminacin es de 2 horas y el volumen de distribucin es de 1.3 l/kg. La unin a
protenas es casi del 100% y la excrecin urinaria del frmaco sin metabolizar es menor
al 6%.

Uso del Acido mefenmico en el geronte
Hasta la fecha, no se dispone de informacin suficiente sobre la dosis recomendada de
Acido mefenmico en el geronte; sin embargo, es importante considerar que su
administracin no se aconseja en pacientes con insuficiencia renal
(23, 24)
.

Derivados enlicos

Piroxicam
El Piroxicam es completamente absorbido luego de su administracin por va oral y
sufre una importante recirculacin enteroheptica que condiciona su vida media
prolongada (30-60 horas). Su unin a protenas es muy alta (99%) y se distribuye en
todo el organismo (incluyendo el lquido sinovial; volumen de distribucin 0.15 l/kg).
Se metaboliza en hgado, principalmente por hidroxilacin y conjugacin con cido
20
glucurnico, de tal forma que slo el 5 al 10% del frmaco se elimina por orina y heces
sin metabolizar. El clearance del Piroxicam es de 0.036 ml/kg/min. La concentracin en
el equilibrio estacionario se alcanza entre 7 y 12 das.

Uso del Piroxicam en el geronte
Se recomienda dentro de lo posible evitar este AINE por estar asociado a mayor riesgo
de dao gstrico por su vida media prolongada. Las dosis mayores a 20 mg aumentan en
forma muy significativa el riesgo de sangrado. En caso de utilizarlo, iniciar con 10 mg y
no sobrepasar los 20 mg por da del Piroxicam en pacientes ancianos.

Meloxicam
El Meloxicam se caracteriza por una absorcin levemente lenta aunque completa luego
de la administracin por va oral. La biodisponibilidad por esta va es del 89%, con un
metabolismo presistmico del 11% Se metaboliza a nivel heptico con una vida media
de eliminacin de 20 horas. La unin a protenas es muy alta (99.5%). Su eliminacin es
por va renal y fecal (alrededor del 50%). Su clearance es de 0.11 ml/kg/min y se
elimina menos del 1% del frmaco sin metabolizar por va urinaria.

Uso del Meloxicam en el geronte
La dosis inicial recomendada en el geronte es de 7,5 mg por da que puede
incrementarse a 15 mg por da; no obstante, en tratamientos crnicos se recomienda no
sobrepasar los 7,5 mg por da.

Dipirona (Metamizol)
La Dipirona se absorbe por va oral con una biodisponibilidad mayor al 90%. Se
metaboliza a dos metabolitos activos (4-metilaminoantipirina y 4-aminoantipirina). La
vida media de eliminacin de la Dipirona es de 6 a 9 horas, mientras que la de sus
metabolitos activos es de 2 a 4 horas.. El volumen de distribucin es de 0.20 l/kg y la
unin a protenas oscila entre el 40 y 60%.

Uso de la Dipirona en el geronte
Hasta la fecha, no se dispone de evidencia suficiente sobre la dosis recomendada de
Dipirona en el anciano, sin embargo, es importante considerar que la vida media
plasmtica de sus metabolitos aumenta con la edad alcanzando valores de 40 horas, por
21
lo cual sera necesario ajustar la dosis de este frmaco en pacientes con insuficiencia
renal
(25)
.

Derivados del cido nicotnico

Clonixinato de lisina
El Clonixinato de lisina tiene una biodisponibilidad del 75%, se metaboliza en el hgado
originando metabolitos hidroxilados e hidroximetilados. Se excreta principalmente por
va renal y en menor cantidad por bilis. La vida media plasmtica es de 1.5 horas y el
clearance es de 21 ml/min.

Uso del Clonixinato de lisina en el geronte
Hasta el presente, no existe evidencia cientfica sobre la dosis recomendada del
Clonixinato de lisina en pacientes ancianos.

Acido niflmico
El Acido niflmico se absorbe por va oral, se metaboliza a nivel heptico originando
metabolitos hidroxilados y conjugados con sulfato y cido glucurnico. La vida media
plasmtica es de 2 a 4 horas y la eliminacin es renal (40-50%) y fecal (30%).

Uso del Acido niflmico en el geronte
Hasta la fecha, no existe informacin suficiente sobre la dosis recomendada de Acido
niflmico en el paciente geritrico; sin embargo, es importante considerar que esta
poblacin tiene un riesgo mayor de sufrir nefrotoxicidad por AINE en funcin de la
disminucin de la funcin renal caracterstica de este grupo etario, por lo cual sera
necesario considerar ajustar la dosis de este frmaco en los ancianos
(26)
.

Derivados del cido propinico

Ibuprofeno
El Ibuprofeno posee una biodisponibilidad mayor al 80%, se metaboliza en hgado a
metabolitos hidroxilados y carboxilados que se excretan a nivel renal. La vida media
plasmtica es de 2 horas. El volumen de distribucin es de 0.15 l/kg y la unin a
22
protenas es muy alta (99%). El valor del clearance es de 0.75 ml/kg/min y la excrecin
urinaria del frmaco sin metabolizar es menor al 1%.

Uso del Ibuprofeno en el geronte
Respecto al uso del Ibuprofeno en ancianos, a pesar que hay evidencias que indican que
no es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal
(27)
, algunos
autores recomiendan un esquema posolgico de 200 mg cada 8 horas en adultos
mayores
(1)
. No obstante, este analgsico tiene uno de los mejores perfiles de toxicidad
gstrica, nuestra recomendacin es utilizar las dosis habituales que el adulto joven, pero
tratando siempre de comenzar con la dosis menor posible (ej: 600 mg en una toma
diaria).

Naproxeno
El Naproxeno se absorbe completamente por va oral con una biodisponibilidad del
99%. Se metaboliza a nivel heptico por demetilacin y conjugacin con cido
glucurnico. Los metabolitos se escretan casi exclusivamente por va renal y la
excrecin urinaria del Naproxeno intacto es menor al 1%. La vida media de eliminacin
es de 14 horas y el volumen de distribucin es de 0.16 l/kg. La unin a protenas
plasmticas es muy elevada (99%) y el valor de clearance es de 0.13 ml/kg/min.

Uso del Naproxeno en el geronte
Hay evidencias que indican que el clearance del Naproxeno disminuye en los ancianos y
la fraccin libre aumenta en un 50% en esta misma poblacin, por lo cual se aconseja
reducir la dosis a la mitad en los pacientes geritricos
(28-30)
.

Ketoprofeno
El Ketoprofeno se absorbe de forma completa por va oral (biodisponibilidad 100%). Se
metaboliza en hgado conjugndose con cido glucurnico y eliminndose en mayor
medida por va renal. La vida media es de 1.8 horas, el volumen de distribucin es de
0.15 l/kg y la unin a protenas es muy elevada (99.2%). El clearance es de 1.2
mil/kg/min y la eliminacin urinaria del Ketoprofeno intacto es menor al 1%.

Uso del Ketoprofeno en el geronte
23
Se ha evidenciado una disminucin del clearance y del volumen de distribucin del
Ketoprofeno con un aumento en la vida media plasmtica en los ancianos
(31)
. Se
presume que estas modificaciones se deben a una reduccin en la conjugacin con cido
glucurnico
(32)
. Estos datos y la natural disminucin de la funcin renal en los ancianos
sugieren que las dosis administradas de Ketoprofeno a esta poblacin deberan ser
menores en comparacin con la poblacin adulta (50 mg cada 6 horas).

Derivados del cido saliclico

Acido acetilsaliclico (AAS)
El AAS se absorbe en el estmago e intestino con una biodisponibilidad entre el 70 y
80%. Los alimentos reducen la velocidad de absorcin pero no la cantidad absorbida. El
AAS se desacetila rpidamente a salicilato que es un metabolito activo. La
desacetilacin se lleva a cabo en muchos sitios del organismo, principalmente en la
mucosa intestinal, sangre portal e hgado. De esta forma se produce la eliminacin
presistmica del 20 a 30% del AAS. La vida media de eliminacin del AAS es muy corta,
entre 15 y 20 minutos y es dosis independiente, mientras que la del salicilato es dosis y
pH urinario dependiente. El salicilato tiene una alta unin a protenas plasmticas (95%)
y se incrementa su fraccin libre de forma proporcional al aumento de la concentracin
plasmtica, si hay hipoalbuminemia o disfuncin renal, o durante el embarazo. Difunde
a todos los tejidos y lquidos orgnicos. Un porcentaje variable de salicilato (10%) se
elimina por orina sin metabolizar, aunque dependiendo del pH de sta, pueden
registrarse valores extremos (entre el 2 y 30% si la orina es cido o alcalina,
respectivamente). La mayor parte se metaboliza en el hgado a cido salicilrico (75%,
conjugacin con glicina), glucurnido salicilfenlico (10%), salicilacilo (5%) y cido
gentsico (<1%). El primer proceso sigue una cintica de eliminacin no lineal y es, por
lo tanto, saturable, lo cual da origen a vidas medias de eliminacin prolongadas a
medida que se aumenta la dosis administrada. Con dosis menores a 500 mg de AAS la
vida media del salicilato es del orden de 2 horas, mientras que con dosis de 1 a 2 g de
AAS la vida media del salicilato es de aproximadamente 4 horas. En intoxicaciones se
han encontrado valores de vida media del orden de las 20 horas.

Uso del AAS en el geronte
24
Hasta la fecha, no se dispone de informacin suficiente sobre la dosis recomendada de
AAS en el geronte, sin embargo, es importante considerar que su administracin no se
aconseja en pacientes con insuficiencia renal
(34)
. Adems, dado el bloqueo irreversible
que produce de la COX, se recomienda evitar dosis elevadas y no utilizarla para
tratamientos crnicos por el mayor riesgo de dao gstrico con el uso prolongado y en
altas dosis.

No Acidos

Derivados de la anilina

Paracetamol (Acetaminofeno)
El Paracetamol se absorbe de forma rpida con una biodisponibilidad entre el 75 y 90%.
Se distribuye de forma casi uniforme por los tejidos y lquidos orgnicos con un
volumen de distribucin de 0.9 l/kg. Tiene la particularidad de ser una droga bsica que
presenta una baja unin a protenas (20-50%) y presenta metabolismo heptico a nivel
del sistema microsomal con caractersticas distintivas por lo que ser descripto en
detalle.
El sistema microsomal por intermedio de los CYP450 1A2, 2E1 (principal enzima
metabolizadora) y 3A4 hidroxila una pequea parte del paracetamol a N-
acetilbenzoquinoneimina (NABQ), un compuesto altamente reactivo que si se acumula
reacciona con las membranas celulares llevando a la necrosis celular heptica. Para
evitar que esto ocurra, el NABQ es conjugado con los grupos sulfidrilos que aporta el
glutatin para formar cistena y otros compuestos no txicos. Normalmente a las dosis
teraputicas este aporte de grupos sulfidrilos es suficiente para neutralizar el compuesto
txico.

Uso del Paracetamol en el geronte
A pesar que se ha descripto un incremento en la vida media del Paracetamol en
ancianos, en funcin de los parmetros farmacocinticos disponibles a la fecha sobre
este frmaco en los adultos mayores, no se aconseja un ajuste en la dosificacin del
mismo en esta poblacin
(35, 36)
. Ms an, en funcin de su mejor perfil de seguridad en
comparacin con los AINE cidos tradicionales, el Paracetamol es recomendado como
primera eleccin en el tratamiento del dolor en los ancianos
(1)
. Se aconseja un esquema
25
posolgico de 325 a 500 mg cada 4 horas o bien 500 a 1.000 mg cada 6 horas con una
dosis mxima de 4 g/da.
(1)
. De todas formas, en pacientes geritricos con insuficiencia
heptica o antecedentes de abuso de alcohol, se recomienda reducir la dosis en un 50 a
75%
(1)
.

Inhibidores COX 2 selectivos

Metilsulfonilfenilo

Etoricoxib
El Etoricoxib se absorbe bien y rpidamente por va oral, con una biodisponibilidad
superior al 90%. Se une a protenas plasmticas en un 92% y se distribuye en todos los
tejidos (volumen de distribucin 1.7 l/kg). Sufre un intenso metabolismo oxidativo a
nivel heptico por diversos citocromos, principalmente el CYP3A4. Sus metabolitos,
inactivos, se eliminan por heces y orina. La vida media plasmtica es de 22 horas.
Menos del 2% del frmaco se excreta por va urinaria sin metabolizar.

Uso del Etoricoxib en el geronte
Si bien no sera necesario un ajuste de dosis en el geronte, habra que tener en cuenta el
riesgo cardiovascular en el paciente para evitar su uso en pacientes con alto riesgo (ver
cuadro al final del captulo). Adems, el Etoricoxib se ha asociado con cuadros de
hipertensin arterial, que vuelven fundamental el control estricto de la misma en
pacientes ancianos y evitar su uso en pacientes con hipertensin no controlada.

Sulfonamida

Celecoxib
El Celecoxib se absorbe por va oral con una biodisponibilidad entre el 22 y 40%. Se
une a protenas plasmticas en ms del 97% y se distribuye ampliamente en los tejidos
(volumen de distribucin de 5.7 l/kg). Se metaboliza en el hgado, principalmente a
travs de los citocromos CYP2C9 y CYP3A4. Se elimina por orina (27%) y heces
(57%), principalmente como metabolito carboxilado inactivo. Su vida media oscila
entre 8 y 12 horas. El valor de clearance es de 0.7 ml/kg/min y menos del 1% del
frmaco se excreta por orina sin metabolizar.
26

Uso del Celecoxib en el geronte
En funcin de la bibliografa disponible, usualmente no es necesario ajustar la dosis de
Celecoxib en ancianos
(38)
. Sin embargo, en pacientes geritricos con un peso menor a
50 kg, se aconseja iniciar el tratamiento con Celecoxib con la menor dosis posible
(38)
.
La Sociedad Americana de Geriatra (AGS) recomienda utilizar una dosis de 100
mg/da de Celecoxib en funcin que dosis mayores se han asociado con efectos adversos
gastrointestinales y cardiovasculares
(1)
.


3) Efectos Adversos de los AINE

Desde un punto de vista general, los adultos mayores son ms susceptibles a padecer
efectos adversos por frmacos. Se estima que los efectos adversos se observan con una
frecuencia 2 a 3 veces mayor en comparacin con los adultos jvenes
(39)
. Este problema
es atribuido en parte a la alta morbilidad y la polimedicacin, dos rasgos caractersticos
de esta poblacin
(16)
. A su vez, el 20% de las admisiones hospitalarias de los adultos
mayores se deben a efectos adversos ocasionados por frmacos, cuyos sntomas no son
usualmente reconocidos por los ancianos
(40)
.
Como se ha descripto anteriormente, muchos de los efectos adversos de los AINE son
comunes para la mayora de los frmacos de este grupo y pueden explicarse por su
efecto inhibidor de la actividad enzimtica de la COX. A continuacin, se describirn
los principales efectos adversos de los AINE, indicando aquellos efectos adversos
caractersticos de cada frmaco y resaltando el impacto de los mismos sobre la
poblacin geritrica. Respecto a lo recientemente citado, es importante destacar que la
edad avanzada generalmente se correlaciona con un incremento en la probabilidad de
aparicin de efectos adversos a los AINE
(1)
. Ms an, estudios recientes han
identificado a los AINE como agentes causales de la hospitalizacin de ancianos por
efectos adversos en un 23.5% de los casos
(41)
.

Efectos adversos a nivel gastrointestinal
Los AINE se caracterizan por provocan un nmero elevado de alteraciones
gastrointestinales. Son ms frecuentes (15-25%) los efectos menores: pirosis, dispepsia,
gastritis, dolor epigstrico, diarrea o constipacin. Menos frecuentes, pero graves, son
27
las lesiones de la mucosa gstrica o duodenal, causando erosiones y lceras objetivables
por endoscopa. En tratamientos crnicos, la frecuencia de aparicin de una lcera
gstrica o duodenal es de 15 y 5%, respectivamente. Estas lesiones pueden originar
complicaciones graves, de carcter hemorrgico, o perforaciones, e incrementan el
nmero de ingresos hospitalarios. Los factores de riesgo que predisponen a presentar
complicaciones gastrointestinales graves son:
Riesgo general: entre 2 a 3 mayor para aquellas pacientes que toman AINE.
Antecedentes de eventos digestivos previos: el riesgo aumenta 4.7 veces
Uso concomitante de glucocorticoides: el riesgo es 4.4 veces para aquellos
pacientes que reciben AINE+glucocorticoides en comparacin con aquellos que
reciben AINE nicamente.
Uso concomitante de anticoagulantes: el riesgo es 12.7 veces mayor en
pacientes que reciben anticoagulantes +AINE.
Tiempo de tratamiento: en relacin al tiempo de tratamiento, existen
controversias, inicialmente se haba observado que el riesgo era 8 veces mayor
en los pacientes que reciben AINE por menos de un mes en comparacin con los
pacientes que no recibieron AINE. Teoras anteriores, explicaban que este riesgo
disminuira en tratamientos prolongados (ms de 3 meses) por la adaptacin de
la mucosa gstrica ante la agresin que implica el tratamiento con AINE. Esta
adaptacin se debera a un aumento del recambio celular de la mucosa. Estudios
recientes, muestran que el riesgo seria mayor luego de los 80 das de
tratamiento. En base a esto, deberamos tener en cuenta que el riesgo seria
mayor dentro del primer mes de tratamiento y vuelve a hacer un pico con el
tratamiento prolongado luego de los 3 meses.
Edad: El riesgo es claramente superior en los adultos mayores de 60 aos.
Este riesgo va aumentando a medida que aumenta la edad (Figura 4)
(42)
.
Frmaco utilizado: no todos los AINE presentan el mismo riesgo (Tabla 3).
Influencia de la dosis: se ha demostrado una clara relacin dosis-riesgo.
Infeccin por Helicobacter pylori: el riesgo es 6 veces mayor.



28
Figura 4. Efecto de la edad sobre el riesgo relativo de hemorragia gastrointestinal alta o
de perforacin
(42)
.

Ordenadas: Riesgo relativo (con intervalos de confianza del 95%) de hemorragia
gastrointestinal alta o de perforacin.
Abscisas: Edad (en aos)

Tabla 3. Riesgos relativos de aparicin de dao gastrointestinal de diferentes AINE.

AINE RIESGO RELATIVO
Ibuprofeno 2.5 (IC 1.9-3.4)
AAS 2.6 (IC 2.4-2.7)
Naproxeno 4 (IC 2.8-4.8)
Diclofenac 3.89 (IC 1.9-5.9)
Ketoprofeno 3.3 (IC 2.87-6.07)
Indometacina 4.77 (IC 4-5.68)
Piroxicam 8.07 (6.22-10.42)
IC: Intervalo de confianza.



29

Es importante destacar que el Paracetamol y los inhibidores selectivos COX-2 (en
funcin que la enzima principal en la mucosa digestiva es la COX-1) son menos lesivos
que los AINE cidos, aunque no totalmente inocuos. Sin embargo, pierden su ventaja
con el uso concomitante de dosis bajas de AAS.

Los AINE daan la mucosa gastroduodenal (a nivel epitelial y microvascular; Figura 4)
por dos mecanismos diferentes:
a) Un efecto local agudo: es dependiente del pH y vara con el
preparado usado. La mayora de los AINE son cidos dbiles y
a pH bajo son solubles y atraviesan la membrana plasmtica de
las clulas de la superficie gastrointestinal. Al pH intracelular
se ionizan, pierden liposolubilidad y son parcialmente atrapados
dentro de dichas clulas. En esta situacin, los AINE lesionan
las clulas de la mucosa por diversos mecanismos que incluyen:
desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa mitocondrial,
aumento de la permeabilidad de la mucosa, retrodifusin de
protones desde la luz gstrica e inhibicin de la sntesis de PGs.
b) Un efecto sistmico: es menos especfico de la preparacin
utilizada y ocurre sin contacto del AINE con la mucosa (ej.
cuando se administran por va parenteral). Los efectos
sistmicos de los AINE son suficientes para causar ulceraciones
y complicaciones, sin la contribucin de sus efectos locales.
Esto se pone de manifiesto por el hecho de que el uso de
preparaciones rectales, parenterales, pueden reducir, pero no
eliminar, la incidencia de lesin gastrointestinal.

Si en el curso del tratamiento con AINE aparece una lcera pptica, es evidente que el
lo ideal es suspender la administracin del frmaco, reducir su dosis al mnimo (ante la
necesidad de continuar con el tratamiento con el mismo AINE) o sustituirlo por
Paracetamol o bien por un inhibidor selectivo de la COX-2. Por otro lado, hay
estrategias farmacolgicas aplicables para reducir la potencial lesin gastrointestinal de
los AINE.
30
Las mismas incluyen la administracin concomitante de AINE con inhibidores de la
bomba de protones (ej. Omeprazol, Lanzoprazol, Esomeprazol, etc), con altas dosis de
antagonistas del receptor a histamina H
2
(ej. Ranitidina, Famotidina, etc)
(1)
. Es
importante aclarar que cuando hablamos de altas dosis de Ranitidina estamos hablando
de dosis superiores a los 300 mg por da, e inclusive hay autores y trabajos que
cuestionan el uso de estos antagonistas H
2
porque no tendran efecto preventivo sobre
las ulceras gstricas sino sobre las duodenales. Por ello, lo ms adecuado a utilizar en un
paciente con alto riesgo para lesin de la mucosa gstrica, y si queremos prevenir
realmente con seguridad la aparicin de la misma, es un inhibidor de la bomba de
protones.

Figura 5. Esquema de las lesiones epitelial y microvascular del tracto gastrointestinal
inducidas por AINE.


Efectos adversos a nivel cardiovascular

Ha sido demostrado que los inhibidores selectivos de la COX-2 (los Coxib) provocan
accidentes cardiovasculares (ej. el Rofecoxib fue retirado del mercado en funcin de la
31
aparicin de serios eventos tromboemblicos). Los estudios en los cuales se comparan
dichos frmacos con placebo o AINE tradicionales, han puesto de manifiesto la
asociacin del uso prolongado de los inhibidores de la COX-2, y de algunos otros
AINE, con mayor riesgo de eventos tromboemblicos cardiovasculares
(1)
. El
mecanismo propuesto que ms consenso suscita, es el que implica a ambas formas de la
COX en la regulacin de la homeostasis plaquetaria. As, una mayor inhibicin de la
COX-2 (principal isoforma a nivel endotelial) frente a la COX-1 (principal isoforma a
nivel plaquetario) y, por ende, de la sntesis de PGI
2
endotelial, desplazara el balance
TXA
2
/PGI
2
hacia un estado de proagregacin plaquetaria y vasoconstriccin.
Por otro lado, la edad avanzada es un factor de riesgo en el desarrollo de
hipertensin arterial asociada al uso de AINE, dado que la administracin de
dichos frmacos incrementa 1.7 veces la posibilidad de instituir una
farmacoterapia antihipertensiva
(43)
.
Con los datos que se dispone se puede afirmar que: a) en relacin a los Coxib, su uso
continuado conlleva un aumento del riesgo cardiovascular (ej. infarto agudo de
miocardio), b) en relacin con el Diclofenac, el uso de dosis de 150 mg/da se asocia a
un aumento del riesgo de eventos trombticos y c) an, para el resto de los AINE, no se
dispone de evidencia suficiente, aunque resulta prudente no excluir que exista un
incremento del riesgo cardiovascular, particularmente si se usan dosis altas de forma
prolongada.

Efectos adversos a nivel renal
Como se detall previamente, existen claros indicios de la disminucin de la
funcin renal en relacin a la edad y, especficamente en los ancianos, el declive en
los procesos renales inducen un incremento el riesgo de efectos adversos en esta
poblacin a nivel renal
(16)
.
Ambas isoformas de la COX desempean funciones importantes en la fisiologa renal.
La COX-1 se expresa de forma constitutiva en el endotelio vascular y participa en la
regulacin hemodinmica. La COX-2 se expresa constitutivamente en los vasos,
glomrulos, tbulos e intersticio renal y se induce por la elevacin de la renina, las
dietas bajas en sodio y la deshidratacin.
La prevalencia y la severidad de los efectos adversos a nivel renal se observan tanto con
los AINE tradicionales como con los inhibidores selectivos de la COX-2
(44)
.
32
Hay dos tipos de acciones renales de los AINE: las agudas y la crnica. En las primeras,
la reduccin de la funcin renal y la retencin de agua y electrolitos, estn claramente
relacionadas con la inhibicin de la sntesis de PGs. En la segunda, el mecanismo no
esta del todo claro.
Acciones agudas
a) Reduccin de la funcin renal: en situaciones patolgicas, en las cuales est
afectada la perfusin renal, el rin incrementa la sntesis de PGs para asegurar
una velocidad de filtrado y un flujo sanguneo renal adecuados. Esto ocurre en
situaciones de hipotensin y en aquellos estados en los que exista hiperactividad
del sistema renina-angiotensina-aldosterona o del sistema simptico (ej.
insuficiencia cardaca congestiva, deplecin de sodio, cirrosis heptica). En estas
situaciones, los AINE pueden desencadenar nefritis intersticiales, sndromes
nefrticos, necrosis tubular aguda (Figura 6). La frecuencia de presentacin de
estas condiciones es mayor en los ancianos, especialmente aquellos en
tratamiento con diurticos e inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA).
b) Retencin de agua y electrolitos: La aparicin de edema y la retencin de sodio
son los efectos renales ms comunes de los AINE, con una prevalencia del 3 al
5% de los pacientes tratados. Se debe al bloqueo por parte de los AINE de las
acciones mediadas por las PGs (reabsorcin de agua y sodio, antagonismo de la
hormona antidiurtica). A su vez, la generacin de hiperpotasemia tiene un
doble mecanismo: por un lado los AINE tienden a bloquear la liberacin de
renina mediada por PGs, disminuyendo los niveles de aldosterona y la secrecin
de potasio y al favorecer la retencin de sodio, disminuyen su aporte al tbulo
distal y su intercambio con potasio.
Como consecuencia de lo anteriormente citado, los AINE pueden inducir la
aparicin de edemas, manifestar o agravar la insuficiencia cardaca o la
hipertensin, as como tambin, desencadenar insuficiencia renal aguda en pacientes
con dao renal previo. El tratamiento de la nefrotoxicidad aguda inducida por AINE
siempre requiere la suspensin de dichos frmacos para la recuperacin de la
funcin renal.
Accin crnica: Nefropata por consumo de analgsicos. La evidencia
cientfica alerta sobre la posibilidad de una asociacin entre el consumo
de AINE (includo el Paracetamol) y la aparicin de nefropata
33
intersticial crnica. El diagnstico es de vital importancia, dado que esta
condicin patolgica slo mejora con la suspensin de la administracin
de los AINE, pudiendo evolucionar, en caso contrario, hacia la
insuficiencia renal terminal o la formacin de un carcinoma uroepitelial.
El mecanismo de la nefropata por consumo de analgsicos es
esencialmente desconocido. Se asocia al uso crnico de AINE en funcin
de las dosis acumulativas y tiempo de consumo y el riesgo aumenta con
la edad (ms de 65 aos), en especial asociada a insuficiencia
cardaca congestiva, hipertensin arterial e insuficiencia renal.

Figura 6. Esquema de las acciones agudas de los AINE a nivel renal
INSUFICIENCIA
DESHIDRATACION CARDIACA CIRROSIS SINDROME
NEFRTICO
DEPLECION AUMENTO DE NIVELES INSUFICIENCIA
DE SODIO INTRARRENALES DE RENAL CRONICA
ANGIOTENSINA II
FOSFOINOSITIDOS IP3
[ Ca++ CITOSOLICO ]
AA DAG (DG lipasa)
VASOCONSTRICCION RENAL
AINE PGs
IMPORTANTE IMPORTANTE
DISMINUCION DISMINUCION
DE FLUJO DEL FILTRADO
RENAL GLOMERULAR

IP3: Inositol trifosfato; DAG: Diacilglicerol; DG lipasa: Diacilglicerol lipasa; AA:
Acido araquidnico; PGs Prostaglandinas

Efectos adversos de hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad aparecen en el 1 a 2% de los pacientes tratados con
AINE. Pueden ser de carcter alrgico (infrecuentes, de mecanismo inmunolgico) o
pseudoalrgico (ms frecuentes, indistinguibles clnicamente de las anteriores, sin
34
mecanismo inmunolgico). Las reacciones de carcter alrgico, ms frecuentemente
angiodemas y shock anafilctico, son producidas por AINE de grupos qumicos
especficos y no son cruzadas con otros AINE. Por otro lado, las reacciones
pseudoalrgicas pueden ser producidas por cualquier AINE y hay reaccin cruzada
entre ellos. El mecanismo propuesto supone que, cuando los AINE inhiben a la COX
puede aumentar la formacin de leucotrienos y, en individuos susceptibles,
desencadenar crisis asmticas o un cuadro de rinitis o rash, sin que medie exposicin a
un antgeno. Las diferencias de susceptibilidad individual a los leucotrienos, las
variaciones en la velocidad de inactivacin de stos compuestos y las mltiples vas
metablicas del AA, explican que solamente algunos pacientes presenten sntomas por
aumento de los niveles de leucotrienos cuando se inhibe la COX con AINE (asma
sensible a aspirina en pacientes asmticos).

Efectos adversos a nivel hematolgico
La aparicin de efectos adversos hematolgicos es muy baja para la mayora de los
AINE (unos pocos casos por milln de habitantes/ao), pero dado su amplio uso y la
gravedad de alguno de estos efectos adversos (ej. agranulocitosis o anemia aplsica)
hacen que las mismas cobren relevancia. Otros efectos descriptos son la
trombocitopenia, la leucopenia y la anemia hemoltica. Los mecanismos involucrados
en su produccin son al parecer de tipo inmunolgicos.

Otros efectos adversos comunes
Se observan con variada frecuencia de acuerdo al AINE y entre ellos se destacan las
cefaleas, mareos y somnolencia.

Efectos adversos especficos de los AINE

Inhibidores COX no selectivos
Acidos

Derivados del cido actico

Diclofenac
35
El 15% de los pacientes presenta aumento de las transaminasas hepticas. Si este
aumento persiste o bien el paciente comienza a experimentar sntomas de disfuncin
heptica, debe suspenderse la administracin de Diclofenac
(45)
.

Indometacina
Las reacciones adversas de la Indometacina son frecuentes. Los efectos a nivel del SNC
son las ms frecuentes: 25-50% de los pacientes refiere cefaleas frontales
(probablemente relacionadas al ncleo indlico de este frmaco que podra interaccionar
con los receptores serotonrgicos), vrtigo, aturdimiento, mareos, desorientacin y
confusin mental. Los ancianos tienen mayores riesgos de sufrir este tipo de efectos
adversos de la Indometacina.

Derivados enlicos:

Dipirona (Metamizol)
Las complicaciones hematolgicas tienen un riesgo relativo mayor para la Dipirona en
comparacin con otros AINE, especficamente la agranulocitosis. De todas formas, la
incidencia real es baja entre 5 a 8 casos/milln hab/ao y de la anemia aplsica es de 2 a
3 casos/milln hab/ao. Sin embargo, en algunos pases la incidencia de agranulocitosis
se determin en 1 caso cada 3.000 personas. El riesgo de padecer agranulocitosis
aumenta con la edad.

Derivados del cido propinico

Naproxeno
Se ha reportado ototoxicidad con el uso de Naproxeno con una incidencia del 3 al 9%.
Ante la aparicin de tinnitus, primer sntoma de la prdida de la audicin, se recomienda
suspender la administracin de Naproxeno.

Derivados del cido saliclico

Acido acetilsaliclico (AAS)
Se ha descripto que con dosis altas de AAS se produce el desacople de la fosforilacin
oxidativa y este efecto adquiere importancia en la intoxicacin por salicilatos. Al
36
desacoplar la fosforilacin oxidativa, los salicilatos aumentan el consumo de O
2
y la
produccin de CO
2
. El aumento de la presin parcial de CO
2
(pCO
2
) estimula el centro
respiratorio y, el consiguiente aumento de la ventilacin, puede llevar a una alcalosis
respiratoria. Por otro lado, al estar desacoplada la fosforilacin oxidativa, se incrementa
la gluclisis anaerbica, con aumento en la produccin de metabolitos cidos, pudiendo
llegar a una acidosis metablica. La acidosis se observa, en general, con dosis mayores
que las necesarias para producir alcalosis. Otro efecto relacionado con el desacople de la
fosforilacin oxidativa, es la hipertermia, que puede ser un sntoma precoz de la
intoxicacin aguda saliclica. Es destacable mencionar que la administracin de AINE
como antitrmicos no resultan eficaces en este caso dado que el mecanismo involucrado
en el incremento de la temperatura corporal no est mediado por PGs. Las dosis txicas
de salicilatos pueden inhibir el centro respiratorio. Se describen dos tipos de
intoxicacin por salicilatos: a) aguda: se caracteriza por alteraciones en el SNC
(confusin, embotamiento, somnolencia, hasta coma) y trastornos del equilibrio cido-
base; y b) crnica: tambin denominada salicilismo, caracterizada por cefaleas,
acfenos, hipoacusia, trastornos de la visin, confusin mental, sudoracin, sed,
hiperventilacin y alteraciones digestivas. Los efectos txicos de la intoxicacin por
salicilatos aparecen a concentraciones inferiores de estos frmacos en los adultos
mayores de 60 aos en comparacin con los adultos jvenes
(14)
. El tratamiento exige
un lavado gstrico con carbn activado, corregir la hipertermia, la deshidratacin, el
equilibrio cido-base y provocar la diuresis alcalina forzada.
Por otro lado, en nios con accesos febriles agudos de origen viral (ej. varicela, gripe),
el uso de AAS se ha relacionado con el desarrollo del sndrome de Reye, una
encefalopata aguda que cursa con alteraciones del SNC, degeneracin grasa del hgado
y disfuncin mitocondrial. El uso de AAS est contraindicado en estos casos dada la alta
mortalidad de este sndrome (20-40%).

No cidos
Derivados de la anilina

Paracetamol (Acetaminofeno)
Se ha observado metahemoglobinemia durante el tratamiento con Paracetamol. Por otro
lado, se han reportado aumentos en los valores de las enzimas hepticas y con dosis
mayores de este frmaco se detect alteracin de la funcin heptica
(46)
.
37
La sobredosis con Paracetamol origina un cuadro de necrosis heptica, a veces
complicado con lesiones renales (necrosis tubular), cardacas y pancreticas agudas. En
pacientes sanos las dosis txicas de paracetamol en adultos y nios mayores de 12 aos
oscilan entre los 10 a 15 gramos y las letales el doble y, en nios menores de 12 aos las
dosis txicas oscilan de 150 a 250 mg/kg; no obstante, existen situaciones como las que
se muestran en la tabla (Tabla 4), donde el aumento en la produccin del metabolito
txico o la disminucin de la disponibilidad de glutatin pueden llevar a necesitar dosis
menores para que aparezca toxicidad al producirse un disbalance entre la disponibilidad
del glutatin y las cantidades de NABQ.

Tabla 4.
Situaciones clnicas que puede aumentar la toxicidad del paracetamol
Por aumento en la produccin de NABQ:
- Drogas que induzcan el metabolismo
microsomal:
Carbamazepina.
Fenitona.
Fosfenitona.
Fenobarbital.
Rifampicina.
Primidona.
Isoniazida.
- Ingesta de altas cantidades de alcohol.
-Drogas que utilizan el sistema de
glucuronidacin aumentando el uso de la
va del CYP2E1:
Zidovudina.
Por deplecin de glutatin:
- Desnutricin.
- Ayuno prolongado.
- Caquexia.
-Uso de otras drogas que consuman
glutatin (Ej: Doxorrubicina).
- Ingesta crnica de alcohol.
- Ancianos.




Ante la aparicin de signos de toxicidad heptica debe suspenderse inmediatamente la
ingesta del paracetamol y el paciente deber ser derivado a un centro que tenga la
capacidad de administrarle N-acetilcistena que aportara los grupos sulfhidrilos para la
conjugacin del NABQ adems de realizar el tratamiento de soporte y control necesario.
Este tratamiento es ms efectivo si se realiza dentro de las 10 horas de la intoxicacin.

38
Tabla 5. Signos y sntomas de la intoxicacin por Paracetamol.
Estado I Estado II Estado III
Primeras 24 horas
postingesta:
- Nauseas y vmitos.
- Diaforesis.
- Sudoracin.
- Palidez.
- Letargo.
-Laboratorio
usualmente normal.
24 a 72 horas
postingesta:
- Desaparecen los
sntomas el anterior
estado.
-Alteracin del
hepatograma.
- Dolor y sensibilidad
en hipocondrio
derecho.
- Hepatomegalia.
Puede haber
nefrotoxicidad.
72 a 96 horas
postingesta:
- Reaparicin de
los sntomas del
primer estado.
- Ictericia.
- Encefalopata.
-Mayor
hepatonecrosis.
- Alteracin del
coagulograma con
sangrados.
- Hipoglucemia.
- Acidosis.
-Insuficiencia
renal.

Parmetros de monitoreo en el geronte
En funcin de los efectos adversos arriba descriptos para los AINE, se recomienda
monitorear los siguientes parmetros en pacientes que van a utilizar AINE en forma
continua o que tienen alto riesgo por sus comorbilidades:
Nivel gastrointestinal: Se sugiere realizar un hemograma completo, de
ser posible dentro del mes de iniciado el tratamiento con el AINE y
repetir los exmenes cada 3-6 meses. Si se encuentra una disminucin
significativa de la hemoglobina o del volumen corpuscular medio
eritrocitario, si hay signos y sntomas claros de dispepsia y melena, se
aconseja suspender el tratamiento con AINE y realizar una evaluacin
del tracto gastrointestinal alto
(47)
. Algunas guas de manejo sugieren
realizar controles peridicos con sangre oculta en materia fecal al mes y
cada 3 a 6 meses en pacientes que consumen AINE en forma crnica,
pero esto es muy difcil de lograr en la prctica diaria; aunque podra ser
39
una buena prctica en pacientes que han tenido sangrado gastrointestinal
alto previo y tienen necesidad absoluta de utilizar un AINE.
Nivel renal: Se aconseja realizar un monitoreo de los niveles sricos de
sodio, potasio, creatinina y urea, as como tambin un anlisis completo
de orina. Estos exmenes deberan realizarse dentro de 1-3 semanas de
haber iniciado el tratamiento con AINE y repetirse cada 3-6 meses
(47)
.
Nivel heptico: Se recomienda medir los niveles sricos de la enzima
heptica GTP dentro del primer mes de haber iniciado el tratamiento con
AINE y repetir el examen cada 3-6 meses. Si los niveles de GTP
aumentan ms de tres veces respecto del valor normal, debe considerarse
suspender el tratamiento con AINE
(47)
.
Nivel hematolgico:Se aconseja monitorear el tiempo de protrombina y
realizar un hemograma completo. En caso de que se presenten signos de
anemia, se sugiere monitorear los niveles de hemoglobina y el
hematocrito
(45)
.
Nivel cardiovascular: Se recomienda monitorear la presin arterial
regularmente y evaluar la presencia de angor, disnea u otros signos y
sntomas de efectos adversos cardiovasculares
(45)
.

4) Interacciones farmacolgicas de los AINE

Los AINE exhiben numerosas interacciones farmacolgicas. A continuacin se
describirn las interacciones farmacolgicas comunes a todos los AINE (exceptuando al
Paracetamol) con mayor relevancia clnica y luego se detallarn aquellas interacciones
especficas para algunos AINE.

Interacciones farmacolgicas comunes de los AINE

Metotrexate
El uso concomitante de AINE aumenta el riesgo de toxicidad por metotrexate debido al
aumento de sus niveles plasmticos secundarios a una disminucin de su clearance renal
por competencia a nivel de la secrecin tubular de cidos. Se recomienda no admisntrar
AINE dentro de los 10 das de la utilizacin de dosis altas de metotrexate
40
(quimioterpicas); en caso contrario, as como durante la utilizacin de dosis bajas de
dicho frmaco (inmunosupresoras) utilizar con precaucin y monitorear la aparicin de
efectos adversos del metotrexate (mielosupresin y efectos gastrointestinales)
(48, 49)
.

Interaccin con drogas antihipertensivas
Se requiere una mencin especial en relacin al uso de AINE cidos en pacientes que
reciben drogas antihipertensivas. Se ha observado que el uso de AINE en estos
pacientes puede generar aumentos de los valores de presin arterial al interferir con el
efecto antihipertensivo de las drogas de este grupo, al interferir con la produccin de
prostaglandinas renales vasodilatadoras y natriureticas. El aumento medio de las cifras
tensionales que producen es de 3/2 mmHg, cifras que no son relevantes en la gran
mayora de los pacientes, pero pueden ser de importancia en pacientes con hipertensin
severa. En base a esto, se debera tratar de evitar el uso de AINE cidos en esta
circunstancia hasta que la presin arterial se encuentra bien controlada.

Diurticos de Asa (Furosemida, Torsemida)
Los AINE disminuyen la accin diurtica de estos frmacos al competir por la
excrecin renal, as como tambin pueden disminuir la accin antihipertensiva de los
diurticos. Monitorear la presin arterial, la diuresis, la aparicin de edemas y el peso.
Se recomienda no administrar dosis altas de AINE en pacientes que reciben diurticos
de asa
(48, 49)
.

Tiazidas (Hidroclorotiazida y otros)
El uso de diurticos tiazdicos simultneamente con AINE puede disminuir los efectos
diurtico y antihipertensivo de dichos frmacos, posiblemente por la disminucin en la
sntesis de PGs renales. Se aconseja monitorear la presin arterial y la aparicin de
edemas perifricos
(48, 49)
.

Inhibidores de la Enzima Convertidota de Angiotensina (Enalapril y otros)
Los AINE pueden inhibir los efectos antihipertensivos y natriurticos de los IECA, por
inhibir la produccin de PGs renales vasodilatadoras y natriurticas. La combinacin de
AINE y IECA puede producir una marcada bradicardia debido al aumento del potasio
(hiperkalemia) y sncope. Se aconseja tener precaucin al administrar AINE junto
con IECA, especialmente en pacientes ancianos, hipertensos, diabticos, enfermedad
41
cardaca isqumica y enfermedad articular degenerativa. Se recomienda monitorear la
presin arterial y la funcin cardiovascular con el fin de determinar la eficacia de los
IECA
(48, 49)
.

Bloqueantes de los receptores adrenrgicos (Atenolol y otros)
Debido a que los AINE disminuye la sntesis de PGs renales vasodilatadoras, algunas
de estas drogas pueden disminuir la eficacia antihipertensiva de este grupo de frmacos.
Se aconseja monitorear la presin arterial y, eventualmente, ajustar la dosis del beta
bloqueante
(48, 49)
.

Anticoagulantes Orales (Acenocoumarol, Warfarina)
El uso concomitante de warfarina con AINE (pueden desplazar a la warfarina de su
unin a protenas) puede modificar el valor del Rango Internacional Normatizado (RIN,
en ingls INR) y, por lo tanto, el riesgo de sangrado es mayor. Tambin, estos frmacos
predisponen a las alteraciones ulcerativas e inflamatorias del tracto gastrointestinal. Se
recomienda monitorear los valores de RIN y signos de sangrado digestivo, y en caso
necesario, ajustar la dosis
(48, 49)
.

Hipoglucemientes Orales (Sulfonilureas: Glibenclamida y otros)
El uso concomitante de AINE aumenta el riesgo de hipoglucemia debido al
desplazamiento de los hipoglucemientes de su unin a protenas y en algunos casos por
inhibicin del metabolismo de las sulfonilureas. Se aconseja monitorear la glucemia y
ajustar la dosis
(48, 49)
.

Glucocorticoides (Prednisona, Metilprednisolona, Dexametasona, etc)
La coadministracin de AINE y glucorticoides induce un aumento del riesgo de
sangrado y ulceracin gastrointestinal por efectos aditivos sobre la mucosa
gastrointestinal (ver Efectos adversos de los AINE, apartado Efectos adversos a
nivel gastrointestinal). Se recomienda monitorear signos de sangrado digestivo
(48, 49)
.

AAS a bajas dosis
El uso concomitante de AINE con bajas dosis de AAS (usualmente para la profilaxis de
eventos tromboemblicos), puede aumentar el riesgo de sangrado digestivo por efecto
aditivo sobre el dao de la mucosa gastrointestinal (ver Efectos adversos de los AINE,
42
apartado Efectos adversos a nivel gastrointestinal). Se aconseja monitorear signos de
sangrado digestivo
(48 49)
.

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS, ej.Fluoxetina y otros)
Existe el riesgo de sangrado al asociar AINE con alguna droga de este grupo. Se sugiere
monitorear signos de sangrado durante el tratamiento combinado
(48, 49)
.

Interacciones farmacolgicas especficas de algunos AINE

Inhibidores COX no selectivos
Acidos

Derivados del cido actico

Indometacina
El uso de Indometacina con litio puede producir mayor riesgo de toxicidad por este
frmaco (debilidad, temblor, confusin, sed excesiva) al disminuir su clearence renal.
Se aconseja monitorear los efectos adversos. los niveles de litio sricos y ajustar la dosis
(48, 49)
.

Ketorolac
El Ketorolac presenta al igual que otros antiinflamatorios no esteroides (AINE) efectos
nocivos sobre la mucosa gstrica que pueden predisponer a la aparicin de lcera y
sangrado digestivo. Dentro del grupo de los AINE el Ketorolac presenta un muy alto
riesgo de aparicin de estas complicaciones digestivas, en especial en perodos
prolongados o cuando se utiliza con otros frmacos que tambin presentan estos efectos
adversos. Por otro lado, dado que los AINE comparten su mecanismo de accin, no se
observa beneficio adicional al utilizar dos AINE conjuntamente. Por lo tanto, el uso de
Ketorolac y otro AINE aumentara mucho el riesgo de sangrado gstrico sin mayores
beneficios para el paciente. Po lo expuesto, no debe utilizarse la asociacin de un AINE
con el Ketorolac en forma simultnea.

Derivados enlicos

43
Piroxicam
La administracin concomitante de Piroxicam con litio puede provocar toxicidad por
este ltimo. Se recomienda monitorear los efectos adversos, la litemia y ajustar la dosis
(48, 49)
.

Derivados del cido propinico

Ibuprofeno
El uso de Ibuprofeno y AAS puede disminuir la efectividad de esta ltima como
antiagregante plaquetario debido a la competencia por el sitio de unin a la COX-1. Se
recomienda en pacientes que reciben AAS como antiagregante y utilizan Ibuprofeno
espordicamente, ingerir el AAS 2 horas despus de la toma del Ibuprofeno. En
pacientes que utilizan Ibuprofeno de forma crnica y deben recibir antiagregacin
plaquetaria, se aconseja rotar el Ibuprofeno por Paracetamol o un inhibidor selectivo de
la COX-2
(48, 49)
.

No cidos

Derivados de la anilina

Paracetamol (Acetaminofeno)
Warfarina: El uso prolongado o en dosis altas del Paracetamol junto con warfarina,
aumenta el riesgo de hemorragia. El Paracetamol inhibe el metabolismo de la
warfarina. Se recomienda no utilizar ms de 2 g/da y por tiempo corto (pocos das). En
caso de utilizar dosis mayores o por tiempo prolongado, se recomienda monitorear el
valor del RIN
(48, 49)
.

Inductores enzimticos del CYP2E1 (Fenitona, Carbamazepina, Alcohol, Fenobarbital,
Isoniazida, Rifampicina): Ante el uso concomitante de Paracetamol y frmacos que
inducen el CYP450, puede observarse una disminucin en la vida media del analgsico
as como un aumento en la produccin del metabolito txico NABQ al inducirse las
enzimas microsomales del CYP450. Este aumento de las concentraciones del NABQ
puede llevar a la aparicin de toxicidad an con dosis cercanas a las teraputicas;
44
adems, tambin por el aumento del metabolismo del Paracetamol la actividad
analgsica del mismo puede verse comprometida
(48, 49)
.
Ante esta situacin se debe utilizar la menor dosis efectiva y durante el menor perodo
de tiempo posible. La dosis total diaria en adultos y nios mayores de 12 aos en lo
posible no debe superar los 2 gr. y, bajo ningn concepto deber superar los 4 gr/da.
Adems, durante el uso combinado deben monitorearse las manifestaciones clnicas de
toxicidad por Paracetamol (ver Tabla 5 en Efectos adversos del Paracetamol) y
realizar en forma peridica hepatogramas de control especialmente en el uso prolongado
del analgsico.

Inhibidores COX 2 selectivos

Sulfonamida

Celecoxib
Fluconazol: La concentracin de Celecoxib aumenta debido a la inhibicin de su
metabolismo heptico (a nivel del citocromo CYP2D6 principalmente). Se recomienda
utilizar otro antimictico distinto del fluconazol o inicir el tratamiento con Celecoxib
con las dosis ms bajas que sean posibles
(48, 49)
.
Litio: La administracin de Celecoxib puede aumentar los niveles sricos de litio con el
riesgo de toxicidad. Se aconseja monitorear los niveles de litemia
(48, 49)
.
Metoprolol: La concentracin plasmtica de metoprolol aumenta debido a la inhibicin
de su metabolismo heptico por el Celecoxib. Se recomienda controlar la aparicin de
efectos adversos secundarios al metoprolol (hipotensin arterial, bradicardia,
insuficiencia cardaca)
(48, 49)
.

Conclusiones sobre el uso de AINE en el geronte

Como consideraciones finales se detallan las recomendaciones de la Sociedad
Americana de Geriatra (AGS) sobre la utilizacin de AINE en pacientes geritricos,
especialmente para el tratamiento de dolor persistente
(1)
:
1. El Paracetamol debe considerarse como primera eleccin en el tratamiento del
dolor persistente, particularmente debido a alteraciones musculoesquelticas, en
funcin de su demostrada eficacia y buen perfil de seguridad.
45
2. Los inhibidores COX no selectivos y los inhibidores COX-2 selectivos (Coxib),
deben ser cuidadosamente considerados como tratamiento en los ancianos en
funcin de una correcta seleccin de los pacientes.
3. Los ancianos que reciben inhibidores no selectivos de la COX deberan recibir
tambin inhibidores de la bomba de protones (ej. Omeprazol) para proteccin de
la mucosa gastrointestinal.
4. Los ancianos que reciben inhibidores selectivos de la COX-2
concomitantemente con AAS como antiagregante, deberan recibir tambin
inhibidores de la bomba de protones (ej. Omeprazol) para proteccin de la
mucosa gastrointestinal.
5. Los pacientes geritricos no deberan tomar ms de un inhibidor no selectivo de
la COX o de un inhibidor selectivo COX-2.
6. Aquellos adultos mayores que reciben AAS como profilaxis de eventos
tromboemblicos no deberan tomar Ibuprofeno en forma continuada, y de
utilizarlo espordicamente, tomar en cuenta las consideraciones mencionadas en
la descripcin de la interaccin entre ambas.
7. Todos los ancianos que reciben inhibidores no selectivos de la COX o
inhibidores selectivos COX-2. deben ser monitoreados peridicamente respecto
de la deteccin de efectos adversos gastrointestinales, renales, hipertensin, falla
cardaca e interacciones farmacolgicas.

Tabla 4. Recomendaciones para el uso de AINE en funcin de su riesgo cardiovascular
y gastrointestinal (Mod. de Chan y col., 2006)
(50)
.

RIESGO
CARDIOVASCULAR
RIESGO GASTROINTESTINAL
Bajo Intermedio Elevado
Bajo AINE AINE + IBP o
Coxib
Coxib + IBP
Elevado AINE AINE + IBP Evitar AINE y
Coxib

IBP: Inhibidor de la bomba de protones (ej. Omeprazol).


46
Antiartrsicos

El Colegio Americano de Reumatologa (ACR) define a la osteoartritis (OA, artrosis)
como un grupo heterogneo de condiciones patolgicas caracterizadas por signos y
sntomas articulares (dolor, restriccin del movimiento, crepitacin, rigidez matinal,
etc), que estn asociados con una alteracin en la integridad del cartlago articular, as
como tambin con cambios en la capa sea subyacente en los mrgenes articulares
(51)
.
La OA es una alteracin comn de las articulaciones y puede aparecer en cualquier
articulacin sinovial del organismo, sin embargo, la mayor frecuencia de ocurrencia se
manifiesta en rodilla, cadera, manos y columna vertebral
(52)
.
Los mecanismos fisiopatolgicos involucrados en la patognesis de la OA son
numerosos. Desde el punto de vista morfolgico se observan alteraciones en el
cartlago, el hueso subcondral y en la membrana sinovial (degeneracin cartilaginosa,
esclerosis, colapso del hueso subcondral, quistes seos y formacin de osteofitos)
(53, 54)
.
Se cree que dichos cambios estaran relacionados con una compleja red de vas
bioqumicas que implican la difusin de factores catablicos (entre los que se
encuentran: metaloproteasas, agrecanasas) y citoquinas (IL-1; factor de crecimiento
tumoral-, TGF-; factor de crecimiento insulino-smil -1, IGF-1) desde los tejidos
articulares hacia el cartlago
(53)
. La esclerosis superficial se asocia a la prdida de
proteoglicanos, macromolculas constitutivas del cartlago articular
(54)
. A pesar que la
destruccin del cartlago es una de las principales caractersticas de la OA, la
inflamacin sinovial es de fundamental importancia en la progresin de las lesiones
cartilaginosas. La evidencia cientfica indica que la produccin de citoquinas
proinflamatorias, en especial IL-1, constituye un factor crucial en el proceso catablico
de la OA
(53)
. A su vez, estudios recientes sugieren que las alteraciones tempranas (tanto
biolgicas como morfolgicas) de la OA ocurren a nivel del hueso subcondral y que
dichas alteraciones seran las responsables de los cambios patolgicos que se evidencian
en el cartlago
(53)
.
Entre los factores de riesgo para la OA se encuentran
(53, 54)
:
Factores sistmicos:
- Edad: la edad es un factor de riesgo fundamental para el desarrollo de OA.
La prevalencia de dicha patologa se incrementa sustancialmente luego de
los 40 aos en las mujeres y 50 aos en el hombre: De esta forma, alrededor
47
del 50% de las personas mayores de 65 aos se encuentran afectadas por
esta condicin y se evidencia un incremento hasta el 85% en las personas
mayores de 75 aos.
- Sexo: La OA en manos y rodillas es ms frecuente en mujeres, mientras que en
los hombres prevalece la OA en cadera.
- Factores genticos: Estudios epidemiolgicos han evidenciado una asociacin
familiar al desarrollo de OA en manos, cadera y rodilla. Se estima que los
factores genticos se identifican en el 50% de los casos de OA.
- Estado hormonal y densidad sea: Las mujeres postmenopusicas tienen un
mayor riesgo de padecer OA en funcin de la disminucin de los niveles de
estrgenos.
- Factores metablicos: La hiperglucemia se ha asociado con un incremento en la
frecuencia y severidad de la OA.

Factores locales:
- Obesidad: Las personas con sobrepeso tienen mayor prevalencia de OA en la
rodilla y se ha demostrado que la prdida de peso reduce el riesgo de la misma.
- Injuria articular aguda y deformidad: La displasia articular y lesin en los
meniscos y ligamentos podra ser un factor agravante en el desarrollo de OA.
- Factores ocupacionales: Las actividades laborales que involucran sobrecarga
muscular y articular, aumentan el riesgo de padecer OA.
- Deportes: La actividad moderada regular no incrementa el riesgo de OA,
mientras que el ejercicio intenso de alto impacto articular aumenta el riesgo.

El tratamiento de la OA tiene como objetivos: control del dolor, mejorar la funcin
articular y disminuir la discapacidad. Para lograr dichos objetivos se plantean
tratamientos farmacolgicos y no farmacolgicos
(54, 55)
:
- Entre las aproximaciones teraputicas no farmacolgicas se encuentran: el
ejercicio, el uso de ortopedia, rehabilitacin fsica, intervenciones
comportamentales y educacin del paciente con OA, acupuntura y finalmente
intervenciones quirrgicas. Este ltimo tratamiento se considera como una de las
ltimas alternativas teraputicas, luego que las anteriores intervenciones hayan
fallado.
48
- Desde el punto de vista farmacolgico, el tratamiento de la OA incluye diversos
grupos farmacolgicos, a saber:
- AINE: Inhibidores COX no selectivos y selectivos COX-2, tanto sistmicos
como tpicos (ver apartado AINE).
- Opiceos (ej. Tramadol).
- Capsaicina (tpica)
- Esteroides: Glucocorticoides intraarticulares
- Acido hialurnico (intraarticular)
- Frmacos modificadores de la OA (Disease-Modifying Osteoarthritic
Drugs, DMOAD): Glucosamina, Condroitn sulfato y Diacerena.

Las opciones farmacoteraputicas disponibles en la actualidad para los pacientes con
OA se centran en el alivio del dolor y la mejora de la movilidad articular. Para cumplir
estos objetivos se utilizan principalmente AINE, opiceos, inyecciones intraarticulares
de corticoides y cido hialurnico. Sin embargo, estas intervenciones farmacolgicas no
poseen efecto alguno en la degradacin estructural del tejido articular
(56)
. En funcin de
lo anterior, un punto crucial en el tratamiento de la OA, es el desarrollo de frmacos que
disminuyen, e incluso inhiban, la progresiva destruccin del cartlago. Este tipo de
frmacos han sido denominados DMOAD.
A continuacin se describir la farmacodinamia, farmacocintica, efectos adversos e
interacciones farmacolgicas de los DMOAD, resaltando, en el caso correspondiente,
las caractersticas fundamentales de los mismos en la poblacin geritrica.

1) Farmacodinamia de los DMOAD

Glucosamina
La Glucosamina (2-amino-2-deoxy beta-D-glucopiranosa) es in aminomonosacrido
endgeno sintetizado a partir de glucosa y utilizado en la biosntesis de glicoprotenas y
glicosaaminoglicanos. La Glucosamina incrementa la sntesis de proteoglicanos en el
cartlago y generara la inhibicin de las enzimas proteolticas. De esta forma, inhibe la
degradacin del mismo debido a la OA y contribuye a mantener el equilibrio de los
procesos catablicos/anablicos en este tejido
(57)
. El sulfato de Glucosamina forma
parte de la mitad de la subunidad disacrida del queratn sulfato y del cido hialurnico.
Estos componentes del cartlago articular se encuentran disminudos en la OA
(58)
.
49
Por otro lado, tambin se ha sugerido que la Glucosamina podra impedir la secrecin
de insulina a travs de la inhibicin competitiva de la glucoquinasa en las clulas beta
del pncreas o bien por alterar la recaptacin perifrica de glucosa
(59)
.
Los suplementos orales son normalmente una sal de sulfato o clorhidrato de
glucosamina. La sal de sulfato parecera ser ms eficaz que la sal de clorhidrato.

Condroitn sulfato
El Condroitn sulfato es un mucopolisacrido que se encuentra en la mayor parte de los
tejidos cartilaginosos de los mamferos. El Condroitn sulfato y el Acido hialurnico
integran el grupo de los glicosaaminoglicanos, que, en funcin de sus grupos sulfato y
carboxilo, estn cargados negativamente y son altamente hidroflicos. Los
glicosaaminoglicanos se unen a los proteoglicanos, que son macromolculas que se
encuentran en los tejidos conectivos, matrices extracelulares y superficies celulares.
Para su mantenimiento fisiolgico, todos los cartlagos, indistintamente del tipo del cual
se trate, necesitan proteoglicanos que atraigan y atrapen molculas de agua. El
Condroitn sulfato contribuira a disminuir la degradacin del cartlago articular y del
dolor ocasionado OA.

Diacerena
La Diacerena es una molcula heterocclica de bajo peso designada como 4,5-
bis(acetiloxi)-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antraceno cido carboxlico
(60)
. Luego de su
administracin oral se convierte en el metabolito activo desacetilado, rena. La rena es
una antraquinona que se encuentra en plantas del gnero Cassia que posee una
moderada actividad analgsica y antiinflamatoria
(61)
.
Se ha demostrado que la Diacerena y la rena inhiben la produccin de IL-1 en
monocitos humanos e inhibe los efectos de dicha citoquina en condrocitos in vivo. En
estudios in vitro que utilizaron una combinacin de tejido sinovial humano y cultivos de
cartlago articular humano, se ha demostrado que la Diacerena, en dosis similares a las
utilizadas en teraputica, y su metabolito activo (rena), inhiban la produccin de IL-1
y de xido ntrico
(62)
. Tambin se ha comprobado en modelos animales de OA, que
dichos frmacos reducen la severidad del dao a nivel del cartlago, hueso y membrana
sinovial. Por otro lado, se han observado efectos inhibitorios sobre la migracin y
activacin leucocitaria que contribuiran a la moderada actividad antiinflamatoria de
este frmaco
(63)
.
50

2) Farmacocintica de los DMOAD

A continuacin se describirn las caractersticas farmacocinticas de los DMOAD,
resaltando, en los casos correspondientes, los cambios que ocurren en el anciano y las
modificaciones necesarias en la dosificacin de dichos frmacos para esta poblacin en
particular.

Glucosamina
La Glucosamina se administra principalmente por va intramuscular y por va oral. La
biodisponibilidad por dichas vas es de 96% y 26% respectivamente. La baja
biodisponibilidad por va oral se debe a un intenso metabolismo del primer paso
heptico. El volumen de distribucin de la Glucosamina es de 2.5 litros. El metabolismo
es principalmente heptico y como ltimos metabolitos se encuentran al dixido de
carbono, la urea y el agua. La excrecin de la Glucosamina se realiza por va renal
(10%), fecal (11%, la mayor parte corresponde al frmaco no absorbido) y pulmonar
(expirada como dixido de carbono). La vida media de eliminacin de la Glucosamina
es de 70 horas.

Uso de la Glucosamina en el geronte
Hasta el presente, no existe evidencia cientfica sobre la dosis recomendada de la
Glucosamina en pacientes ancianos. La dosis utilizada en adultos por va oral es de
1.500 mg/da, en dosis nica o dividida en 3 dosis (cada 8 horas); mientras que por va
intramuscular se recomiendan dosis de 400 mg/da.

Condroitn sulfato
La biodisponibilidad por va oral del Condroitn sulfato oscila entre el 15 y 24%. Luego
de primer paso heptico, el 90% del frmaco original se transforma en derivados
despolimerizados, mientras que el 10% se rescata como droga sin metabolizar. El
volumen de distribucin es de 0.3 l/kg y la unin a protenas es del 85%. El Condroitin
sulfato se metaboliza en un 90% por sulfatasas lisosomales para luego ser
despolimerizado por hialuronidasas, -glucuronidasas y -N-acetilhexosaminidasas.
Dicha biotransformacin ocurre principalmente en hgado y rincn. El Condroitn
51
sulfato se elimina fundamentalmente a nivel renal con un clearence de 0.43 ml/min/kg.
La vida media es de 5 a 15 horas.

Uso del Condroitn sulfato en el geronte
La dosis recomendada en adultos, incluyendo ancianos, para el Condroitn sulfato es de
800 hasta 1.200 mg/da, en una sola toma diaria o dividido en dos tomas
(64)
.

Diacerena
La biodisponibilidad de la Diacerena por va oral oscila entre el 35% y el 56%. La
administracin de Diacerena junto con los alimentos aumenta su absorcin en un 25%.
La unin a protenas plasmticas es del 99% (para el metabolito activo rena). Su
volumen de distribucin es de 13.2 litros y se distribuye activamente en el lquido
sinovial. La Diacerena se metaboliza en un 100% a su metabolito activo, la rena,
previo a su ingreso a la circulacin sistmica, sin embargo, an se desconoce el sitio del
metabolismo (desacetilacin). La excrecin se realiza a nivel renal (35%-60%) con un
clearence de 0.13 l/hora. El frmaco se elimina en un 80% como compuestos
conjugados de rna y un 20% como rena libre. La vida media es de 7 a 8 horas (para la
rena).

Uso de la Diacerena en el geronte
Las dosis de Diacerena que exceden los 100 mg/da deberan ser monitoreadas
cuidadosamente en pacientes geritricos
(65)
. La dosis usual en adultos es de 50 mg cada
12 horas, la cual debe se disminuida a la mitad en pacientes con insuficiencia renal
severa
(65)
.

3) Efectos Adversos de los DMOAD

De la misma forma que se ha descripto en el apartado Efectos Adversos de los AINE,
los adultos mayores son ms susceptibles a padecer efectos adversos por frmacos. Se
estima que los efectos adversos se observan con una frecuencia 2 a 3 veces mayor en
comparacin con los adultos jvenes
(39)
. A continuacin se describirn los efectos
adversos ms comunes de los DMOAD.
Glucosamina
52
En lneas generales, los efectos adversos ocasionados por la Glucosamina son poco
frecuentes y en los estudios han sido similares al placebo. A nivel cardiovascular, se han
descripto edemas perifricos y taquicardia con el uso de Glucosamina. A nivel
dermatolgico se report dolor en el sitio de aplicacin (por va intramuscular y
reacciones de hipersensibilidad como eritema y prurito. A nivel gastrointestinal se
describen raramente efectos adversos generales como nauseas, dispepsia, vmitos, dolor
epigstrico, gastritis, diarrea, constipacin, anorexia y ardor retroesternal. A nivel del
SNC se reportaron cefaleas, insomnio y mareos. Finalmente, es importante destacar que,
en funcin del mecanismo propuesto para la Glucosamina de inhibir la secrecin de
insulina, se ha hipotetizado que el uso de dicho frmaco en pacientes diabticos podra
ser contraproducente. Sin embargo, hasta la fecha, la evidencia cientfica demuestra que
la utilizacin de Glucosamina durante perodos cortos (4 semanas) no ha afectado la
sensibilidad a la insulina o aumentado su resistencia
(66)
.

Condroitn sulfato
Los efectos adversos asociados al uso de Condroitn sulfato son poco frecuentes y al
igual que con glucosamina, en los estudios han sido similares a placebo. Se describen
edemas y retencin de lquido en pacientes con insuficiencia renal y/o cardaca,
reacciones de hipersensibilidad y alteraciones gastrointestinales (ej. nuseas)
(64)
.

Diacerena
El efecto adverso ms frecuente asociado al uso de Diacerena es la diarrea, de
intensidad moderada, que se observa en aproximadamente entre el 30 y 35% de los
pacientes
(60, 67)
. Se ha reportado tambin la alteracin de la coloracin de la orina
(decoloracin) aproximadamente 14% de los pacientes
(67)
. Con mucha menor
frecuencia, se han reportado efectos a nivel metablico (hipopotasemia).

4) Interacciones farmacolgicas de los DMOAD

Glucosamina
Anticoagulantes Orales (derivados de la Warfarina): El uso de Glucosamina puede
aumentar el efecto de los anticoagulantes orales. Se sugiere el monitoreo estricto de los
parmetros de anticoagulacin
(48, 49)
.
53
Doxorrubicina: El uso concomitante de Glucosamina puede disminuir la efectividad de
la doxorrubicina por la disminucin de la expresin de la topoisomerasa II. Se sugiere
evitar la coadministracin de ambos frmacos
(48, 49)
.
Etopsido y Tenipsido: La coadministracin de etopsido o tenipsido y Glucosamina
puede disminuir la efectividad de los antineoplsicos por disminucin de la expresin
de la topoisomerasa II. Se recomienda evitar uso concomitante de ambos frmacos
(48,
49)
.
Hipoglucemienntes Orales (Glibenclamida y otros): El uso de Glucosamina podra
alterar la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa. A pesar que los
resultados no son claros, se recomienda monitorear los niveles de glucemia durante el
tratamiento concomitante con Glucosamina
(48, 49)
.

Condroitn sulfato
Anticoagulantes Orales: El riesgo del uso concomitante con anticoagulantes orales no
ha sido establecido por lo que se recomienda no utilizarlos en forma conjunta a menos
que el beneficio de la asociacin sea mayor que el riesgo aumentado de sangrados. De
utilizarse conjuntamente, se sugiere monitorear signos de sangrado y el valor de RIN
(48,
49)
.
AINE: el uso conjunto con AINE puede aumentar el riesgo de sangrado por efecto
aditivo sobre las plaquetas. Se recomienda monitorear signos y sntomas de sangrado
(48,
49)
.
Clopidogrel y Ticlopidina: El uso concomitante de estos frmacos con Condroitn
sulfato puede aumentar el riesgo de sangrados. Se aconseja monitorear signos de
sangrado
(48, 49)
.
Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): La asociacin de HBPM con Condroitn
sulfato puede aumentar el riesgo de sangrado. Se aconseja evitar la asociacin o en su
defecto monitorear signos de sangrado y la accin anticoagulante de las HBPM
(48, 49)
.
Trombolticos: El uso concomitante de estos frmacos con Condroitn sulfato puede
aumentar el riesgo de sangrado. Se sugiere evitar el uso conjunto de los mismos, o en su
defecto monitorear signos de sangrado
(48, 49)
.

Diacerena
Hasta el presente, no se ha encontrado evidencia slida sobre interacciones
farmacolgicas de relevancia clnica para la Diacerena
(48, 49)
.
54
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