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4.1.

2 REGULACIN DE CARBOHIDRATOS Y LPIDOS, GLUCOSA,


COLESTEROL Y CUERPOS CETNICOS.

METABOLISMO HEPTICO
Introduccin
Por su situacin estratgica en el cuerpo el hgado es el primer rgano que recibe
los nutrientes absorbidos del tracto intestinal a travs de la circulacin portal y
realiza una gran variedad de funciones metablicas de vital importancia para el
mantenimiento de la homeostasis.
Entre las funciones metablicas del hgado encontramos el procesamiento y la
redistribucin de la glucosa y los cidos grasos, principales combustibles
metablicos del cuerpo.
Cules son las principales funciones biocinticas y metablicas realizadas por el
hgado? y cules son las posibles implicaciones clnicas de sus alteraciones?
Estas son las preguntas que trataremos de responder en este impreso.

FUNCIONES METABLICAS GENERALES DEL HGADO
En el hgado se producen prcticamente todas las rutas metablicas, con raras
excepciones como la oxidacin de los cuerpos cetnicos, que no es realizada por
el hepatocito. De especial importancia es el papel que cumple el hgado en el
metabolismo de los compuestos nitrogenados, especialmente las reacciones que
implican interconversin de aminocidos hidratos de carbono, que comprometen
a las aminotransferasas, (ALT y AST sricas).

En el estado de ayuno las protenas tisulares, especialmente las musculares, son
catabolizadas y los aminocidos liberados parcialmente metabolizados. El
msculo es muy activo en el metabolismo parcial de los aminocidos ramificados,
siendo estos aminocidos una fuente importante de nitrgeno y carbonos para la
sntesis de alanina y glutamina.

El metabolismo de los aminocidos en exceso en condicin absortiva, o el de los
aminocidos procedentes de la protelisis tisular en ayuno libera amoniaco, un
producto neurotxico que debe ser eliminado del cuerpo. El hgado es el nico
rgano que contiene todas las enzimas del ciclo de la urea, merced a ello, puede
eliminar la toxicidad del amonaco convirtindolo en urea, que se excreta por los
riones en la orina.

El hgado trabaja conjuntamente con el rin, para mantener el estado cido base
del cuerpo. As en los estados de acidosis, la disminucin de las reacciones del
ciclo de la urea, le permiten al cuerpo ahorrar bicarbonato y aumentar la sntesis
heptica de glutamina.

METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS.

La principal funcin del hgado es suministrar una fuente continua de energa para
el cuerpo. Esta funcin est estrictamente regulada por una serie de factores
hormonales y neurales, que permiten modificar el flujo de combustible de acuerdo
a las necesidades del momento. Es as como en condicin absortiva, gran parte
de los nutrientes que llegan por la circulacin portal, son metabolizados,
distribuidos al resto de rganos o tejidos o almacenados como sustancias de
reservas.
La regulacin de la concentracin de glucosa en la sangre es uno de los procesos
ms celosamente mantenidos por el cuerpo. Esta sustancia es el principal
combustible del cerebro, los eritrocitos y la mdula suprarrenal. En la homeostasis
de la glucosa el hgado, ocupa un papel central por su capacidad para
almacenarla como glucgeno en condicin absortiva (glucogenogenesis heptica),
y para producirla a partir del glucgeno almacenado, (Glucogenolisis), o
sintetizarla por gluconeognesis, a partir de precursores no glicdicos, en
condiciones de ayuno o ejercicio.
En el ayuno de ms de 24 horas, el cerebro se adapta a la utilizacin de cuerpos
cetnicos como combustible, disminuyendo as los requerimientos de glucosa y
por lo tanto la velocidad de la gluconeognesis heptica, hasta el punto de llegar
a utilizar los cuerpos cetnicos de predominio a la glucosa, como sucede en el
ayuno prolongado de varios das, aunque sin llegar a sustituirla del todo.

CMO SE METABOLIZA LA GLUCOSA EN EL HGADO?

Un sistema de transporte facilitado, no dependiente de insulina, GLUT 2, en la
membrana sinusoidal, permite la entrada de glucosa desde los sinusoides
hepticos o la salida de glucosa a los sinusoides hepticos en la condicin de
escasez de glucosa. El GLUT 2 tiene un Km de 60 mM, muy por encima del valor
de la concentracin de glucosa que se alcanza en el estado absortivo, lo cual
determina que la concentracin intraheptica de glucosa est determinada por las
concentraciones de glucosa que circulan en sangre, la que a su vez est ligada a
la actividad de la glucocinasa, una enzima del hgado y de las clulas beta del
pncreas.

La rpida fosforilacin de la glucosa a glucosa 6 fosfatos, reduce la concentracin
de glucosa dentro del hepatocito, disminuyendo por lo tanto el gradiente de
concentracin que promueve la entrada o la salida de glucosa. La glucosa 6
fosfatos es importante por ser un punto de ramificacin comn para:
1. La sntesis de glucgeno (glucogenognesis), y su movilizacin como glucosa,
(Glucogenolisis).
2. La produccin de lactato o piruvato, va gluclisis y la generacin de acetil
SCoA, un sustrato del ciclo de Krebs.
3. La va del 6 fosfogluconato, una ruta metablica para la produccin de poder
reductor en la forma de NADPH, para la sntesis de cidos grasos y esteroides.

La actividad de la glucocinasa tambin es inhibida por la interaccin de una
protena reguladora que liga Fructosa 6 fosfato, para inhibir la unin de la glucosa
a la glucocinasa e impedir su fosforilacin. En presencia de altas concentraciones
de Fructosa 1 fosfato la protena inhibidora de glucocinasa tiene baja actividad.
La conversin de glucosa 6 fosfato a glucosa libre y Pi, es catalizada por la
glucosa 6 fosfatasa, una enzima microsomal, localizada en la luz del retculo
endoplsmico, por lo que la glucosa 6 fosfato debe atravesar la membrana del
retculo endoplsmico y entrar al lumen para ser desfosforilada.

Igualmente la glucosa 6 fosfato puede ser almacenada como glucgeno o entrar a
la ruta de fosfopentosas para producir NADPH para la sntesis de cidos grasos,
o entrar a la va glucoltica para ser convertida en la reaccin final de la piruvato
cinasa en piruvato. La actividad de esta ltima enzima determina el destino del
piruvato. En presencia de glucosa e insulina alta, el piruvato producto de la accin
aumentada de la piruvato cinasa, es convertido en acetil SCoA, por la piruvato
deshidrogenasa, para usar en el ciclo de Krebs o para la sntesis de cidos grasos
y su almacenamiento como grasa.

METABOLISMO DE CIDOS GRASOS
La regulacin de la sntesis y el transporte de los cidos grasos a otros rganos o
clulas, es otra de las funciones importantes del hgado para el mantenimiento de
la homeostasis calrica. En el hgado el exceso de glucosa puede ser convertido
en cidos grasos, reesterificados y transportados como lipoprotenas en la sangre
para ser almacenados en partes distantes como el tejido adiposo para su
utilizacin posterior.

Dadas las mltiples funciones que desempean los cidos grasos en el cuerpo, la
sntesis de cidos grasos en el citosol de la clula est bajo el control de la
hormona insulina y la disponibilidad de acetil CoA proveniente del piruvato
obtenido de la glucosa. En situaciones de exceso de glucosa la insulina promueve
la conversin de sta en piruvato y de ste en acetil CoA, para la sntesis de
Malonil CoA, por la acetil CoA Carboxilasa. En condiciones contrarias como el
ayuno, el aumento en la relacin glucagn/insulina, promueve la movilizacin de la
grasa de reserva (liplisis), con el consiguiente aumento de los cidos grasos
circulantes para su utilizacin como combustibles metablico por diferentes
rganos, incluido el hgado.
El uso de los cidos grasos como combustible requiere su conversin en Acetil
CoA, FADH
2
y NADH.

La beta oxidacin peroxisomal de cidos grasos de cadena larga, produce acetil
CoA, pero transfiere los equivalentes de reduccin en la forma de FADH
2
al
oxgeno molecular con la produccin de perxido de hidrgeno,
Una sustancia que en presencia de metales de transicin como el Fe
+2
puede
generar radicales libres y producir peroxidacin de los lpidos de membranas.

En pacientes alcohlicos crnicos, hay un incremento en la sntesis de cidos
grasos, con esteatosis grasa, predominantemente macrovesicular, con una
distribucin pericentral caracterstica, como resultado del metabolismo del etanol.
En las enfermedades hepticas crnicas se pueden presentar un gran nmero de
alteraciones en las lipoprotenas del suero sanguneo, como sntesis o aclaracin
heptica de lipoprotenas disminuidas y regurgitacin del contenido biliar. La
anormalidad lipdica ms frecuente en la enfermedad heptica crnica es la
hipertrigliceridemina. En pacientes cirrticos se ha observado una disminucin de
LDL, HDL y colesterol total.

Metabolismo y Sntesis de colesterol.
El colesterol cumple una importante funcin en varios procesos biolgicos
esenciales, que incluyen la formacin de membranas biolgicas, como sustrato
para la sntesis de hormonas esteroides, y vitamina D y como sustrato para la
sntesis de cidos biliares. En las membranas, el porcentaje de la composicin de
los lpidos derivados del colesterol tiene un efecto notable sobre la fluidez de la
membrana, que puede afectar la funcin de las protenas integrales de la
membrana que intervienen en el transporte o en el acoplamiento seal-receptor.
El colesterol est directamente involucrado en la patogenia de dos grandes
problemas de salud. La ateroesclerosis y la colelitiasis.
El colesterol se sintetiza y se encuentra presente en todas las clulas, del cuerpo;
el 95% es colesterol libre, y el resto es colesterol esterificado, una forma altamente
lipfila presente en las clulas en forma de pequeas gotitas lipdicas. Se ha
considerado que la porcin del colesterol corporal total que se sintetiza en el
hgado es importante, posiblemente del 50% al 80%. No obstante debido a
dificultades metodolgicas en la medicin de la sntesis rgano-especifica del
colesterol, esta proporcin es dudosa, y datos mas recientes sugieren que la
verdadera proporcin sintetizada en el hgado es menor.
La regulacin de la sntesis del colesterol debe integrar las contribuciones al
colesterol total provenientes del colesterol extracelular (LDL y otras lipoprotenas)
y del intracelular.
Con este fin se ha demostrado que la sntesis de colesterol se regula por cambios
en la magnitud de la actividad de tres protenas claves: el receptor de membrana
para LDL, la HMG-CoA sintetasa y la HMG-CoA reductasa.

Regulacin de la formacin de los cuerpos cetnicos.

Se regula mediante 3 etapas:
1. La oxidacin de los cidos grasos por el hgado.
La oxidacin de los cidos grasos en el hgado bajo una dieta adecuada forma
slo una pequea cantidad de cuerpos cetnicos que fcilmente son oxidados en
los tejidos extrahepticos. A medida que aumenta la proporcin de cidos grasos
oxidados por el hgado, aumenta la formacin de cuerpos cetnicos, de manera
que cualquier causa que favorezca la movilizacin de cidos grasos a la
circulacin aumentar su oxidacin heptica y consecuentemente la produccin de
cuerpos cetnicos.
2. El destino del cido graso presente en el citosol del hepatocito.
Los cidos grasos activados con CoA pueden seguir fundamentalmente dos
caminos: la esterificacin con el glicerofosfato para formar triacilgliceroles, o bien,
la incorporacin a la mitocondria para su oxidacin y formacin de cuerpos
cetnicos. El segundo camino se favorece por el siguiente mecanismo: la baja
poza de malonil-CoA (intermediario en la sntesis de cidos grasos) permite la
incorporacin del acilo de los cidos grasos a la mitocondria ya que el malonil-CoA
inhibe a la carnitina acil transferasa que lleva a cabo la entrada del acilo a la
mitocondria y una vez dentro, su oxidacin o produccin de cuerpos cetnicos.

3. Sucede dentro de las mitocondrias de los hepatocitos.
La acetil-CoA generada en la degradacin de los cidos grasos se oxidada en el
ciclo de Krebs o se convierte en cuerpos cetnicos. La principal seal para definir
el destino de esta acetil-CoA es la cantidad de ATP generada en el ciclo de Krebs,
ya que a medida que se oxida ms acetil-CoA, se eleva la poza de ATP, inhibidor
del ciclo; pero como se contina formando ms acetil-CoA, esta se canaliza hacia
la formacin de cuerpos cetnicos.

Bibliografa
Bioqumica Clnica. J.M. Gonzales de Buitrago y otros. McGraw Hill.
Madrid 2000 Gastrointestinal and liver disease. 7a ed- tomo 2 Saunders.
2002
Medicina interna Kelly Panamericana 1992 J. B. Lippincott 2da ed