2.

1 Proto-oncogenes Y Oncogenes

2.1 Proto-oncogenes Y Oncogenes
Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la
diferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son
imprescindibles para su regulacin. En principio, el trmino proto-oncogn puede ser confuso, ya
que implica de forma errnea que estos genes existen con el nico fn de expresar un fenotipo
tumoral, cuando realmente su funcin es esencial para la regulacin del ciclo celular. Determinados
cambios estructurales y/o funcionales en los proto-oncogenes contribuyen a la malignizacin de la
estirpe celular, convirtindolos en oncogenes. Estos oncogenes originarn protenas con
expresin/funcin alterada que favorecern el crecimiento y/o la invasividad tumoral.
La investigacin de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biologa
molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin
entre el virus del papiloma humano y cncer de crvix, VHB y cncer heptico, o VEB y linfoma de
Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, entre otros.
Los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin
de una protena dada y esta ejerza su accin promotora. En cambio, en los genes supresores es
necesario que estn mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna
manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podra producir la protena supresora
normal). Este es el motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a
los ltimos oncogenes recesivos.
2.2 Mecanismos De Activacin
Oncognica

2.2 Mecanismos De Activacin Oncognica
El paso/activacin de protooncogn a oncogn se puede producir por diferentes mecanismos:
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Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido de
cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA.
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Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por
ejemplo G:C por A:T.
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Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos
copias de cada gen. En determinadas cirucunstancias una de las copias puede multiplicarse miles
de veces, aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los
mecanismos ms habitualmente implicados en la carcinognesis.
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Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el genoma del
husped.
2.3 Tipos De Oncogenes

2.3 Tipos De Oncogenes
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Retrovirales: En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula
infectada, previa conversin de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha
comprobado que la insercin del provirus, adems, modifica la expresin de la regin del
cromosoma donde se inserta. Si el locus es un proto-oncogn, la insercin puede condicionar
cambios en la expresin del mismo, contribuyendo a la carcinognesis. El virus del sarcoma de
Rous es un ejemplo tpico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antgenos especficos del
grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica glucoprotenas de la envuelta viral)
y src (tirosn-kinasa). Este ltimo es el causante de la transformacin oncognica y su mecanismo
de accin es la activacin de una protenkinasa y la transmisin de seales en la clula. Entre los
retrovirus que inducen cncer en humanos estn el HTLV-1 asociado al sndrome leucemia/linfoma
de clulas T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de clulas T.
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Virus ADN: Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar de
esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin estimular la ciclina A y E.
Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la protena E6 en el HPV.
Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncognica clnica:

los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma
nasofarngeo,

los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el hepatocarcinoma

los papilomavirus (HPV) en relacin con el carcinoma de cervix , anorrectales, esfago y piel.
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Oncogenes detectados por transferencia gnica: Destaca en este grupo la familia de genes
Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual. Estn
implicados en la transduccin de seales desde la membrana al ncleo. Relacionados con el
cncer de colon y pulmn. En este ltimo el K-ras es predictor del pronstico del tumor. Otros
genes implicados son neu, met y trk que codifican receptores de factores de crecimiento, y tambin
hst y ks3 que son factores de crecimiento fbroblstico.
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Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas: Pueden producirse por dos tipos de
alteraciones en los cromosomas:

Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11),
que est presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crnica. El protooncogn c-
abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11.

En el 75% de los linfomas Burkitt se produce tambin una translocacin que contiene el oncogn
c-myc al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra
posibilidad son las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa de los
cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos
tenemos la disregulacin de c-myc y el aumento de proliferacin celular.

Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los
retinoblastomas en los que se produce deleccin de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor
de Wilms (banda 13p, cromosoma 11).
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Factores de crecimiento Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de
crecimiento y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos
estn:

factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) acta como el oncogn v-sis.

receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR) como v-erbB.

receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms.

receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los oncogenes Neu, met, trk.
Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las seales
de replicacin celular.
2.4 Niveles De Actuacin De Los
Oncogenes

2.4 Niveles De Actuacin De Los Oncogenes
Los oncogenes codifican protenas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de
los genes normales de los que derivan, interviniendo en la regulacin de las rutas de sealizacin
de la proliferacin celular. Esto es:
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Como factores de crecimiento: En condiciones normales stos se unen a receptores en la
membrana celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmticas que transmiten y
amplifican un estmulo al interior de la clula. Un ejemplo es el protooncogn c-sis que codifica el
factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitognico del
tejido conectivo. Cuando c-sis est mutado se convierte en el oncogn v-sis, induciendo una
proliferacin celular incontrolada.
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Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana. Los ms
estudiados son los receptores con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del
factor de crecimiento epidrmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el c-erb B2. El
receptor normal es una protena transmembrana con un dominio intracelular que es una tirosina
quinasa, que se activa cuando se une el EGF a la porcin exterior del receptor. Esta activacin
desencadena una serie de reacciones que culminan en la mitosis. El gen mutado, v-erb B2,
produce un receptor que permanece activado sin que exista EGF, por lo que la clula es
estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada.
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Como transductores citoplasmticos de seales: La transmisin de la seal en el interior de la
clula hasta el ncleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que
interaccionan protenas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas),
defosforilaciones e hidrlisis de GTP. En esta cascada de reacciones van a intervenir, por tanto,
distintas quinasas as como enzimas que generarn segundos mensajeros (cAMP, cGMP,
inositoles fosfatos...). Las quinasas dependientes de ciclinas o CDKs son protenas capaces de
fosforilar otras protenas gracias a su actividad quinasa, favoreciendo la transmisin de la seal al
ncleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas en distintas fases del ciclo y
promueven tambin la progresin del ciclo celular. Niveles elevados de ciclinas y/o sobreexpresin
de CDKs se han podido demostrar en numerosos tumores humanos. Diversas protenas como las
derivadas de protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actan como GTPasas
bloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas protenas (v-K-ras por
ejemplo) se favorece el crecimiento celular de forma incontrolada al permitirse la hidrlisis de GTP.
Numerosos tipos tumorales humanos presentan el gen ras alterado. Otras protenas que amplifican
la seal hacia el ncleo son src y abl, cuyo oncogn activado estimula la proliferacin celular
incontrolada.
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Como factores de transcripcin: Estos actan sobre un segundo grupo de genes involucrados
en la proliferacin celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-
jun. Algunos factores de transcripcin son SRF, SIS y NF-kB, que estn inactivos en las clulas
quiescentes y tras la activacin mitgena se activan unindose a c-fos, c-jun y c-myc. La protena
c-myc funciona como un factor de transcripcin que cuando est mutada (v-myc) se expresa sin
control induciendo una proliferacin persistente.

http://www.biocancer.com/journal/1321/21-proto-oncogenes-y-oncogenes