FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)

Salicilici:
a questo gruppo appartengono diverse molecole che sono a onor del vero poco adoperate, fatta
eccezione per lacido acetilsalicilico( aspirina) che uno dei FANS pi adoperati in assoluto, sia
come antiinfiammatorio in senso stretto che come anti aggregante piastrinico!
" salicilici sono dei derivati dellacido salicilico che lacido ortoossi#enzoico e praticamente
laspirina un derivato dellacido salicilico e pu$ essere considerato sicuramente il derivato pi
importante!
"l diflunisal molto adoperato negli stati uniti, dove lo molto di meno nei paesi europei!
%li effetti farmacologici legati alluso dellacido acetilsalicilico, e dei salicilici in genere, quello di
un #uon effetto analgesico che riesce a controllare #ene il dolore di #assa intensit&!
'engono adoperati anche come antipiretici (questo effetto si verifica rapidamente ed
discretamente intenso) mentre leffetto antinfiammatorio con le dosi medie di () g*die di
intensit& media, quindi un #uon antinfiammatorio, un #uon antipiretiche ed un #uon analgesico!
+ominciamo a vedere gli effetti adoperati da questa classe di farmaci a livello dei vari organi ed
apparati e delleffetto antiaggregante piastrinico che come dicevo prima uno degli effetti
farmacologici per cui questo farmaco pi adoperato, gli effetti cardiovascolari sono a##astanza
scarsi, con dosi elevate descritto un incremento della volemia e del lavoro cardiaco, nell anziano
trattato a lungo con dosi molto elevato descritto qualche caso molto raro di edema polmonare
acuto!
-ra gli effetti epatici ricordiamo che questi farmaci sono dotati di una certa epatotossicit& che si
verifica per$ solo con le concentrazioni plasmatiche pi elevate!
. presente ingrossamento del fegato e aumento delle transaminasi, anoressia e nausea!
+i sono anche degli effetti a livello neurologico/
stimolazione del SN+ seguita da depressione e con gli usi protratti sono descritti dei quadri
neurologici a##astanza specifici caratterizzato da vertigini,tinnito( un acufene cio la percezione
soggettiva di un rumore che in realt& non esiste ed in genere quello correlato alluso protratto di
salicilici con salicilemia elevata un acufene di frequenza piuttosto elevata, quindi percepito
come distur#o soggettivo, fischio, si#ilo molto fastidioso per il paziente!0na delle cause pi
frequenti di questo tipo di acufene la salicilemia elevata quindi tra le cause diagnostiche
opportuno tenere presente quella dei salicilici)!
Tossicit gastrointestinale(importante):
Noi possiamo distinguere due tipi di tossicit& operata dai salicilici, una diretta(esplicata cio dalla
presenza dellaspirina nel lume gastrico) e laltra indiretta!
+ominciamo ad esaminare la tossicit indiretta/
-utti i FANS sono degli ini#itori della 1%2 sintasi, quindi sono in grado di #loccare la sintesi
prostaglandine in particolare della 1%3 ) a livello dello stomaco!
4a 1%3) fisiologicamente svolge un ruolo importante di gastroprotezione, esistono cio a livello
delle ghiandole che producono acido nello stomaco (complesso delle ghiandole o5intiche) dei
recettori per le prostaglandine che vengono attivati dalla 1%3 ), quindi questa sostanza endogena si
lega a questi recettori e determina vari tipi di effetti/ uno di questi il #locco della pompa protonica,
cio quando c 1%3) nello stomaco si produce meno acido che va poi nel lume gastrico, dallaltro
lato viene stimolata la produzione di sistemi tampone come i #icar#onato ed infine viene stimolata
la secrezione di muco da parte delle ghiandole della mucosa gastrica! 6uindi con questo triplice
meccanismo, #locco della pompa protonica con riduzione dellacidit& gastrica, stimolata produzione
di muco, stimolata li#erazione di sistemi tampone, la 1%3 ) svolge un importante funzione
gastroprotettiva! Nel momento in cui noi con il farmaco #locchiamo la formazione di 1%3 )
a##iamo un effetto gastrotossico mediato dal #locco della 1%2 sintasi! 6uindi noi a##iamo una
prima tossicit& indiretta, che comune a quasi tutti i FANS,mediata dal #locco della 1%2 sintasi e
vedremo che solo i derivati del paraamminofenolo sono sprovvisti di tossicit& gastrica!
Tossicit diretta:
" salicilici sono dotati ache di una tossicit& a livello locale nel momente in cui noi assumiamo il
farmaco e questo arriva nel lume gastrico! 1erch7 laspirina dotata di questa attivit& lesiva topica8
4aspirina arrivata nello stomaco incontra un ph molto #asso((!9)) ed essendo una acido de#ole si
trova completamente in forma indissociata quindi una molecola molto lipofila che facilmente
assor#i#ile dalle cell della mucosa gastrica! 0na volta assor#ita ed entrata nellinterno della cellula
incontra un ph molto pi alto(intorno alla neutralit& :) per cui laspirina diviene completamente
dissociata perdendo la sua lipofilia e capacit& quindi di attraversare le mem#rane e rimane
intrappolata( -;A"11"N%) nellinterno della cellula, si accumula nel suo interno!
4a cellula non potendo pi trattenere la molecola allinterno, viene alterata la permea#ilit& cellulare,
si ha la retrodiffusione di protoni dal lume gastrico nellinterno della cellula per questa alterazione
della permea#ilit& della mem#rana cellulare e quindi acido va a finire nellinterno della cellula e si
ha lerosione della parete gastrica( fenomeno esteso che si verifica a livello di ogni singolo
elemento cellulare)! 6uesti quindi sono i due meccanismi di gastrotossicit&!
+ome tutti gli altri FANS anche i salicilici sono dotati di tossicit& anche a livello renale, descritta
una necrosi papillare e nefrite interstiziale per$ questa tossit& si verifica raramente! A dosi elevati
descritta una ritenzione idricosalina! 1erch7 si ha la tossicit& renale8
"l motivo sempre lo stesso/ c un ini#izione della sintesi di 1%2 sintasi, della sintesi di
prostanoidi, questi prostanoidi hanno un importante funzione di regolazione del circolo vascolare
renale per cui, lini#izione della sintesi di questi prostanoidi d& tossicit& renale!
;"+<;=A-3'" +23 "< '" ="SS" +23 "4 ;3N3 3S1;">3 +<S-"-0-"'A>3N-3 AN+23
+<? ) e che quindi questa tossicit& renale una caratteristica dei FANS!
Se noi somministriamo @!A g di aspirina ad un soggetto sano, osserviamo un prolungamento del
tempo di sanguinamento, circa il tempo normale per B: giorni!
6uesto prolungamento del tempo di sanguinamento dovuto ad un effetto antiaggregante
piastrinico/
le piastrine possono essere considerati F;A>>3N-" +34404A;" cio derivano da una cellula
progenitrice dal cui citoplasma derivano questi elementi figurati(piastrine) che sono privi di nucleo
quindi sono incapaci di operare una sintesi proteica!
1raticamente la formazione di uno dei prostanoidi che deriva dallazione di 1%2 sintasi sullacido
arachidonico il trom#ossano A((il trom#ossano A( pi sta#ile ma #iologicamente poco attivo)
e A) molto attivo per$ fortemente insta#ile, svolge un ruolo importantissimo nellaggregazione
piastrinica, pi trom#ossano ci sta, pi si verifica laggregazione piastrinica, meno ce ne sta e meno
si ha laggregazione piastrinica, quindi nella formazione del trom#o il trom#nossano e le piastrine
svolgono un ruolo fondamentale!
4e piastrine prive di nucleo non sono in grado di risintetizzare lenzima e quindi leffetto anti
aggregante persiste!
;icordatevi che quando a##iamo parlato del meccanismo dazione dei FANS a##iamo detto che
laspirina si lega irreversi#ilmente alla ciclossigenasi (presente nelle piastrine, ricordatevi che nelle
piastrine presente la sola co5 ( in alte concentrazioni) e che quindi questo legame irreversi#ile
rende la ciclossigenasi incapace di operare la sua funzione fisiologica che quella di produrre il
trom#ossano! 0na volta #loccata lazione del trom#ossano, si esauriscono rapidamente le scorte di
trom#ossano, la piastrina non pi in grado di esprimere la sintesi di una nuova ciclossigenasi e
quindi le piastrine diventano del tutto incapaci di aggregarsi luno a laltra!
In qal mo!o si crea qesto "locco irre#ersi"ile !ell$atti#it !ella ciclossigenasi % !a parte
!ell$aspirina& Si crea perch7 laspirna riesce ad acetilare un determinato amminoacido presente
nella sequenza amminoacidica della proteina Cserina '() per cui si crea un ingom#ro sterico in
quel canale lungo e stretto che porta al sito catalitico dellenzima e quindi lacido arachidonico non
riesce pi materialmente, a causa di questo ingom#ro sterico, a giungere sul sito catalitico
dellenzima! "n sintesi quindi accade che laspirina( #adate che solo laspirina, tra i FANS, capace di
legarsi irreversi#ilmente alla ciclossigenasi ( gli altri sono o completamente o parzialmente
reversi#ili ) una volta legata alla piastrina la inattiva definitivamente poich7 incapace di
risintetizzare nuovo enzima! Non solamente il trom#ossano che chiamato in causa nei fenomeni
di aggregazione piastrinica e di disaggregazione piastrinica! 3siste un altro prostanoide che si
chiama prostaciclina che ha unazione diametralmente opposta a quella del trom#ossano!1i
trom#ossano ci sta pi le piastrine si aggregano tra di loro, meno prostacicline ci sono pi le
piastrine si aggregano tra di loro! "l trom#ossano una sostanza aggregante, la prostaciclina una
sostanza antiaggregante quindi quando noi usiamo laspirina noi #locchiamo la formazione di
tutto(trom#ossano e prostaciclina)! C per una differenza fondamental:
il trom#ossano viene formato nella piastrina ad opera della +<?( e la piastrina incapace di
riesprimere di nuovo lenzima una volta che questa co5 stata acetilata dallacido acetilsalicilico,
invece le prostacicline non sono presenti nelle piastrine come tali, ma vengono formate e immesse
in circolo dalle cellule endoteliali! Allora quando S<>>"N"S-;< laspirina devo tenere conto
anche del fatto che #locco la sintesi delle prostacicline e che le prostacicline hanno unazione
antiaggregante! 6uindi quando do laspirina devo ottenere il massimo delleffetto sul
trom#ossano( per quello che serve a me) e il minimo delleffetto sulle prostacicline! 4e cellule
endoteliali sono cellule normalmente dotate di nucleo per cui nel momento in cui io #locco
irreversi#ilmente la ciclossigenasi, questa pu$ risintetizzarsi nellarco di poche ore e lini#izione
esplicata dallaspirina sulla produzione di prostacicline, dal punto di vista pratico diventa poco
importante!
In c*e mo!o posso ottenere il massimo e++etto slla pro!,ione !i trom"ossano&
+ercando di dare una dose a##astanza #assa di aspirina! 1erch78 1erch7 se do una dose per es! di
(@@ mg di aspirina succede che quella piccola quantit& di aspirina che contatta le piastrine, (contatto
che avviene a livello del sangue portale/ #occastomacovena portafegato dove avviene il
meta#olismo di primo passaggio, su#isce una deacetilazione per cui non pi in grado di acetilare
la serina 9D@ quindi perde su#ito lefficacia) riesce a #loccare lattivit& della co5 ( presente in circa
nel (@E delle piastrine circolanti! "l (@E una quantit& di piastrine inefficiente per ottenere una
azione antiaggregante piastrinica!"l #locco della produzione di prostacicline scarsissimo con (@@
mg di aspirina e poi la prostaciclina viene su#ito risintetizzata, quindi con (@@ mg non riesco a
tur#are il sistema dellattivit& delle prostacicline! Flocco per$ il (@E delle piastrine! "l giorno dopo
gli do altri (@@ mg, e poi ancora altri (@@mg, e poi ancora altri (@@ mgGGdato che il legame con
laspirina con la co5( piastrinica irreversi#ile, e poiche la vit& della piastrina di H(@ giorni, quindi
un giorno gli #locco il (@E il giorno successivo altro (@E lazione si cumula fino a quando
laspirina presente in circolo, poi viene distrutta e ricomincia il ciclo! Con %)) mg al giorno !i
aspirina noi risciamo a! ottenere n$ eccellente ini"i,ione nel tempo !ell$aggrega,ione
piastrinica sen,a tr"are il sistema !elle prostacicline-
6uindi praticamente a me conviene pi (@@ mg di aspirina anzich7 dare per esempio 9A@@ mg!
A volte conveniente utilizzare dosi pi elevate di aspirina quando voglio avere un effetto pi
veloce facendo la dose di carico, vale a dire do un dosaggio di aspirina pi volte al giorno molto pi
elevata( a questo punto posso dare 9A@@ mg due volte al giorno)!
>ettiamo il caso un individuo va in contro ad infarto acuto del miocardio io posso tra gli altri mezzi
che posso mettere in atto ottenere un effetto antiaggregante piastrinico immediato somministrando
adeguate dosi di aspirina!
Rea,ione !i ipersensi"ilit all$aspirina-
in un #uon numero di pazienti affetti da asma (@E, poliposi nasale, orticaria cronica lassunzione di
aspirina anche in piccole dosi causa linsorgenza di un quadro clinico caratterizzato da tutto una
seria di distur#i che possono essere a##astanza importanti/ rinite vasomotoria, edema
angioneurotico, orticaria generalizzata, edema della glottide con difficolt& quindi nel respiro,
#roncocostrizione! . un quadro che somiglia molto alla reazione di tipo anafilattico e si chiama
reazione anafilattoide, vale a dire simile a quella dellanafilassi!
6uesto quadro non spiegato da quale tipo di pro#lematica nasca! . una reazione di ipersensi#ilit&
che pro#a#ilmente non di tipo allergico! Non c quindi una reazione di tipo immunitario e quindi
potrebbe derivare da una maggiore produzione di leucotriene (ricordate che quando il prof ha
spiegato il meta#olismo dellacido arachidonico che le vie principali meta#oliche sono la
ciclossigenasi e la lipossigenasi che d& luogo alla formazione di leucotrieni e di acido 9
idrossieicosatetraenoico, sostanze dotate di una potente azione #roncocostrittiva, determinano
edema della glottide e pro#lemi simili a quelli dellanafilassi)! .erc*/ si *a qesta no#a sintesi !i
lecotrieni&perch laspirina va a #loccare le ciclossigenasi quindi tutto lacido arachidonico che
veniva utilizzato per la sintesi dei prostanoidi non si pu$ utilizzare perch7 #loccato e quindi va
tutto verso la via lipossigenasica e quindi si produce una maggiore quantit& di queste sostanze
alternative! 0n inconveniente che ha fatto sI che laspirina non venisse pi utilizzata nei
#am#ini(soggetti fino a (B(9 anni) linsorgenza della Csin!rome !i re0$$ /
una grave encefalopatia associata ad una severa compromissione epatica quindi un quadro
imponente che spesso conduce a morte il #am#ino e che si verifica nei soggetti in et& pediatrica con
varicella ed influenza (solo queste due malattie di origine virale)!
1er cui laspirina sostituita nei #am#ini dal paracetamolo come antipiretico!
1er quanto riguarda i farmaci antinfiammatori sono pochi i farmaci testati sui #am#ini per$
possiamo utilizzare in et& pediatrica li#uprofene che ha un effetto antinfiammatorio che certo il
paracetamolo non ha!
"n gravidanza i salicilici sono #en tollerati, tuttavia se viene somministrata nel terzo trimestre di
gravidanza si pu$ avere gestazione prolungata, emorragie pre e post partum, anemia e aumento
della mortalit& perinatale! 6uindi noi do##iamo tenere conta che le prostaglandine svolgono un
ruolo fondamentale nellinizio del travaglio di parto! 1in!i nella !onna gra#i!a a termine2
qesti +armaci antin+iammatori non #anno somministrati-
COME 3IENE MODIFICATO 4$E15I4I6RIO ACIDO76ASE DAI SA4ICI4ICI:
dosi terapeutiche di aspirina/() g al giorno(B compresse al giorno ma5 da @!9 g)
dosi elevate di aspirina/ da ) g al giorno fino, per es! per lartrite reumatoide, a 9 g al giorno
5so !i !osi terapetic*e !i aspirina- cosa scce!e&
+on dosi terapeutiche viene disaccoppiata la fosforilazione ossidativi a livello del muscolo
scheletrico! 6uesto un effetto tipico dei salicilici per cui questo disaccoppiamento della
fosforilazione ossidativi determina un aumento della +<)! 6uindi la p+<) tende ad aumentare nel
sangue quindi, i centri #ul#ari del respiro essendo sensi#ili alle concetrazioni plasmatiche di co),
viene aumentata la frequenza respiratoria! Aumenta quindi la ventilazione polmonare e praticamente
quella quantit& in eccesso di anidride car#onica che era presente nel sangue, viene scam#iata con
lossigeno am#ientale e quindi scende la car#ossiemia e la p+<) scende tendendo a normalizzarsi!
Questo significa che con dosi terapeutiche non si ha una alterazione dellequilibrio acido base
5so !i !osi ele#ate !i salicilici- cosa scce!e&
+on dosi elevate si ha unazione di stimolazione diretta, operata dai salicilici, dei centri #ul#ari del
respiro! Si ha una marcata iperventilazione, la p+<) tende a diminuire e si ha una A4+A4<S"
;3S1";A-<;"A! A questo punto aumenta lescrezione renale dei #icar#onato e si ha unalcalosi
respiratoria compensata! Questo significa che nemmeno con dosi elevate otteniamo una
grandissima alterazione dellequilibrio acido!base
5so !i !osi tossic*e- Cosa scce!e&
+on dosi tossiche noi a##iamo una paralisi centrale del respiro, quindi una ridotta escrezione
alveolare di +<) perch7 la frequenza del respiro non solo non aumenta, ma tende a diminuire!
6uindi unaumento della p+<), aumento del p2 ematico e si ha quella che si chiama A+"=<S"
respiratoria! 6uindi si genera alcalosi quando si iperventila e una acidosi respiratoria quando si ha
un #locco della respirazione operato per esempio dai salicilici!
Questa acidosi viene ulteriormente aggravato da fatto che si ha tutta una serie di effetti operata dai
salicilici a livello dei vari organi ed apparati/
la prima cosa a livello del muscolo scheletrico si verifica unalterazione del meta#olismo degli
zuccheri con un accumulo di piruvato, di lattato e di acetoacetato(primo meccanismo che peggiora
lacidosi respiratoria), il secondo meccanismo che si ha unalterata funzionalit& renale con
accumulo di acido fosforico e solforico, quindi una diminuzione dellescrezione dei meta#olici acidi
a livello renale e quindi si peggiora lacidosi respiratoria, ed infine si ha un accumulo dei derivati
dellacido salicilico che sono anche essi degli acidi e quindi praticamente si ha un ulteriore
peggioramento dellequili#rio acido #ase!
FARMACOCINETICA DEI SA4ICI4ICI:
assor#imento a seguito di somministrazione orale a##astanza #uono, se sale il p2 gastrico si ha un
ridotto assor#imento perche si ha un aumento della forma ionizzata dellacido salicilico!
1u$ essere somministrata anche per via rettale e per via transdermica pu$ essere somministrato un
derivato dellaspirina che lacido salicilico! 4acido salicilico viene apposto sulla cute perch7
dotato di unazione cheratolitica! Se uno ha una callosit&(la callosit& formata da cheratina) pu$
mettere lacido salicilico che ha unazione cheratolitica!
Non #isogna dimenticarsi che quando si somministra lacido salicilico per via transdermica, una
certa quota di farmaco viene assor#ita e quindi se questo soggetto gi& trattato con aspirina per via
orale si pu$ avere una doppia assunzione del farmaco e quindi effetti tossici! "l picco si ha dopo uno
due ore dalla somministrazione orale, lemivita di D9 ore quando si adoperano dosi pi #asse,
quando si usano dosi pi alte lemivita tende a prolungarsi perch7 i fenomeni di #iotrasformazione
tendono ad essere ridotti per limpegno del fegato! 4a distri#uzione #uona in tutti i tessuti, si ha
un forte legame con le vacuoline plasmatiche ed #uono il passaggio della #arriera ematoencefalica
e della placenta!
4e esterasi tissutali e plasmatiche sono in grado di #iotrasformare lacido acetilsalicilico in acido
acetico e salicilato che viene eliminato come tale per via renale oppure prima di essere eliminato
come salicilato viene glicurono coniugato oppure glicina coniugato oppure ossidato ad acido
gentisico(struttura molto vicina a quella dei salicilici ed anche molto vicina a quella
dellacetilsalicilico) e poi eliminato per via renale!
5N MECCANISMO D$A8IONE ANTINFIAMMATORIA DE44$ACIDO SA4ICI4ICO
C9E .RESCINDE DA44A INI6I8IONE DE44E CIC4OSSI:ENASI:
3siste un fattore di trascrizione che si chiama NFJF che in grado di tradurre un segnale a livello
nucleare quando viene attivato! "n condizioni di #locco presente legato all NFJF un fattore
ini#itorio 1JF! 6uando presente 1JF il fattore di trascrizione inattivo! Succede che per
esposizione a perossidi oppure per lazione di alcuni enzimi oppure per lazione di alcune citochine,
NFJF si attiva, perde 1JF e si trasforma in fattore attivato che in grado di attivare alcuni geni
#ersaglio presenti nel nucleo! +he cosa fa laspirina8 4aspirina a forti dosi, circa 9 g al giorno in
grado di determinare lattivazione di NFJF per cui pu$ verificarsi un effetto antinfiammatorio con
dosi elevate che prescinde dallazione del farmaco sulle ciclossigenasi!
UNA DOMANDA CHE IO FACCIO SPESSO ALLO SCRITTO
>a se un paziente deve estrarre un dente ed in cura con laspirina, per quanti giorni non deve
prendere laspirina8
:H giorni, perch7 la vita delle piastrine di :H giorni!
5SI TERA.E5TICI SONO 15ESTI/
D)9A9@ mg ogni B ore, lanalgesia pi o meno la stessa dose, fe##re reumatica e lartrite
reumatoide il dosaggio sale, la medicazione antiaggregante 9@(@@ mg*die!
Se un paziente si lamenta che gli viene il #ruciore di stomaco quando prende laspirina cosa potete
fare8 "l #icar#onato non va #ene per tutta una serie di motivi perch7 si dissolve nel giro di poche ore
e poi ha un azione di ;">FA4K< per cui nel momento in cui finisce lazione del #icar#onato le
concentrazioni di acido nello stomaco tornano ai valori pi elevati rispetto a quelli #asali! 6uindi
#icar#onato noL 1oich7 la gastrotossicit& dellaspirina legata alla presenza di 1%3) nello stomaco
noi possiamo somministrare un analogo di questa prostaglandina insieme allaspirina! 4analogo
della 1%3)( in realt& un analogo della 1%3( ma lazione molto simile alla 1%3)) si chiama
misoprostolo che riduce la tossicit gastrica dellaspirina, ripristinando le concentrazioni di 1% 3)
presenti nello stomaco! 1er$ questo misoprostolo agisce anche a livello dellindestino aumentando
la peristalsi e quindi determina diarrea!
0naltra possi#ilit& di ridurre la tossicit& di questi farmaci a livello gastrico lomeprazolo che un
ini#itore della pompa protonica! -utti gli ini#itori della pompa protonica (vengono utilizzati per
lulcera peptica) omeprazolo, ra#eprazolo, anzoprazolo, esomeprazolo(il pi recente) sono in grado
di determinare una riduzione di oltre il M9E dellacidit& gastrica e quindi sono degli efficaci
ini#itori dellacidit& gastrica!
" #ltre a questi due sistemi c un tentativo: $ studi fatti nella facolt di farmacia della fedetrico %%&
si tratta dellidea di fare una molecola dellaspirina coniugata con una sostanza in grado di
liberare nitrossido, la '%T(#)*+%(%') ,iberando nitrossido, che una sostanza dotata di una
marcata azione vasodilatatrice periferica si riduce drasticamente la tossicit gastrica dellaspirina
Questi studi per non hanno portato per tutta una serie di motivi allutilizzazione clinica di questa
molecola secondo il prof lidea era buona------
Secondo gruppo/ " =3;"'A-" =34 1A;A>>"N<F3;<4<!
6uesta classe di farmaci hanno una scarsa attivit& antinfiammatoria, effetti antipiretici ed analgesici
a##astanza #uoni, scarsa gastrotossicit&, scarsi effetti sullaggregazione piastrinica! 6uindi questi
farmaci sono degli antipiretici ed analgesici puri, senza avere la maggior parte dei guai determinata
dai FANS!
6uali sono queste molecole/
Acetamminofene che il nome chimico del paracetamolo! Fenacetina e la acetanimide non vengono
pi adoperate perch7 avevano caratteristiche simili al paracetamolo per$ determinavano
metaemoglo#inemie per cui attualmente lunico derivato che appartiene al gruppo dei
paramminoderolo il paracetamolo!
1A;A+3-A><4< 3 +<?D/ il paracetamolo il farmaco che esprime maggiore affinit& per
+<?D, enzima che presente nel cervello! . pro#a#ile che lazione analgesica e antipiretiche del
paracetamolo si esplichino attraverso la sua interazione con +o?D a livello centrale! Si spiega forse
cosI la mancanza di una azione antinfiammatoria/ con precisione qual il motivo non si sa perch7 la
selettivit& dellazione del paracetamolo solo su co5D e non su co5( ci sem#ra a##astanza strano,
cmq se anche laltra ipotesi della sensi#ilit& ai perossidi che ini#iscono il legame tra co5 e
paracetamolo!
0na cosa importante rappresentata che piccole quantit& di acetamminofene(efferalgan, tachipirina)
vengono trasformate in un meta#olica tossico che reagisce con i gruppi sulfidrilici del glutatione e
viene detossicato! >ettiamo il caso per$ che un soggetto tenti il suicidio prendendo )@ g di
paracetamolo, la quantit& di questo meta#olita tossico che si viene a formare molto pi elevata, e
la quantit& di glutatione presente negli epatociti(detto alla marotta) non in quantit& sufficiente per
poter detossicare tutto questo meta#olica tossico, per cui si ha una gravissima epatopatia che pu$
condurre a morte! . stato calcolato che )9g di paracetamolo in un soggetto adulto, sano di :@ chili
possono essere mortali!normalmente la dose terapeutica non supera i D g al giorno! 0nNaltra
situazione pericolosa quando glutatione assente nellepatocita/ se diamo il paracetamolo ad un
paziente che tiene una grave cirrosi epatica, in cui " la vita delle cellule ridotta a lumicino "$..
un giacomo leopardi il nostro prof&, non ha glutatione e il meta#olica riesce ad esplicare la sua
tossicit&! +he cosa possiamo fare da intossicazione acuta da paracetamolo8
"l glutatione non si pu$ somministrare perch7 non riesce ad entrare nella cellula epatica quindi
adoperiamo lacetilcisteina che una sostanza ricca di raggruppamenti sulfidrilici che in grado di
entrare enllepatocita e di detossicare questa sostanza! 0naltra tossicit& del paracetamolo quella a
livello renale!
C S0" FANS +" >3--< S3>1;3 9A =<>AN=3, 9A =<>AN=3 =" FA;>A+<+"N3-"+A,
9A =<>AN=3 =" FA;>A+< ="NA>"+A, 9A AN3S-3-"+" 4<+A4", 9A =<>AN=3
AN3S-3+"S" %3N3;A4"/ gi& avete superato lesameG!vedete come semplice superare
lesame8 0 cazzzzzzzzLLL C
I DERI3ATI DE44$INDO4O:
i derivati dellindolo ( farmaco progenitore lindometacina) sono una serie di farmaci, alcuni dei
quali non vengono pi adoperati! "l progenitore che fu ancora disponi#ile e commercializzata in
italia non viene pi utilizzata se non in circostanze particolarissime anche se un potentissimo
farmcaco antinfiammatorio( uno dei pi potenti a disposizione)! Non viene pi adoperato perch7 ha
D9B@E dei pazienti trattati gravi effetti collaterali! Sanguinamento del tratto gastrointestinale,
nausea diarrea, oppure SN+ cefalea frontale vertigini, confusione mentale, sangue periferico,
anemia aplasticaG!quindi gli usi terapeutici limitatissimo/ attacco acuto di gotta, come agente
tocolitico(ini#ente la velocit& del parto) per favorire la chiusura del dotto arterioso di #otallo(D
#am#ini su (@@@ nascono con questo pro#lema che si pu$ risolvere o con la chirurgia o con!!!!!),
fe##ri particolarmente resistenti nel mor#o di hodgOin che rispondono #ene allindometacina!
"l sulindac un derivato di tipo in dolico, profarmaco e quindi come tale inattivo per$ quando
viene meta#olizzato a livello del fegato c un suo derivato sulfurico che ha un attivit& simile a
quella dellindometacina! 4attivit& del farmaco inferiore a quella dellindometacile come pure i
suoi effetti collaterali, in particolare il sulindac appare essere meno nefrotossico dellindometacina!
+omunque nemmeno lo si deve usare in terapie ma solo in condizioni rare osteopatie articolari,
artrite, spondilite anchilosante e osteoartrosi!
3tolodac che venne commercializzato nella met& degli anni :@ stato dimostrato che ha un effetto
tossico gastrico quasi del tutto assenti effetti tossici dellindometacina, studi di selettivit& hanno
evidenziato una selettivit& preferenziale , non assoluta, per co5 )! Attualmente viene considerato
alla stregua di un fans tradizinale particolarmente #en tollerato e discretamente efficace! 6uindi
questo etolodac sta vivendo una sua seconda giovinezza e non stato sfiorato quindi dal tur#ine che
ha coinvolto co5 ) e gli ini#itori selettivi anche se ha una selettivit& ini#itoria di co5) preferenziale
ma non assoluta!
"l gruppo successivo quello dei FENAMATI che sono un derivato dellacido Nfenilantranilico!
3ssi comprendono lacido mefenamico, meclofenamico, flufenamico, tolfenamico ed etofenamico!
2anno una discreta azione antinfiammatoria ma il rapporto effetti terapeutici e effetti collaterali non
pu$ considerarsi favorevole! 4a tossicit& quella dei fans, hanno un alto legame farmaco proteico e
possono spiazzare altri farmaci dai siti di legame quindi questi #enamati dovre##ero essere poco
usati! +i sono gli otorinolaringoiatri privilegiano per motivi ignoti i #enamati!
%ruppo degli ARI4ACETICI:
sono varie molecole tra cui il diclofenac sodico, che hanno una #uona attivit& antinfiammatoria,
#uona antipiretica, e #uona analgesica e #en tollerati ( voltaren nome commerciale)
effetti tossici/ gastrica, intestinale, renale (soliti)!
4azione dellipersensi#ilit& allaspirina in realt& si pu$ verificare con tutti i fans perch7 in realt&
tutti i fans #loccano la ciclossigenasi quindi la disponi#ilit& di acido arachidonico per la via
lipossigenasica aumentata da parte di tutti i fans! "l tolmetin ha una efficacia tollera#ilit&
sovrapponi#ile a tutti i farmaci del gruppo! 6ualche cosa va detto per gli arilacetici, il chetorolac
che ha una particolare attivit& analgesica molto intensa, quindi il toradol o li5idol ha un potente
azione analgesica! D@mg di chetorolac una dose efficace per qualunque tipo di dolore! 1in!i il
c*etorolac ; !otato !i na maggiore analgesia- 'iene anche assor#ito per via orale o per via
endovenosa ed eliminato col rene e la tossicit& sempre la stessa stomaco,fegato e rene!
ARI4.RO.IONICI:
i#uprofene, napro5ene, fenoprofene, Oetoprofene e il flur#iprofene qesti sono tra i FANS i pi<
a!operati in assolto- Fuona tollera#ilit&, #uona efficacia, elevato legame con le proteine
plasmatiche, potente effetto di ini#izione sulla funzione leucocitaria! Sono fans molto adoperati,
effetti collaterali sono sempre gli stessi/ gastrotossicit& ed alterata funzione piastrinica!
O=ICAM
1iro5icam(feldene), teno5icam, melo5icam, cinno5icam,sudo5icam, norno5icamG!
"l melo5icam esprime una certa selettivit& per co5), selettivit& preferenziale ma non assoluta! >a
questo dato a##astanza varia#ile ed esso viene adoperato alla stregua di altri FANS tradizionali!
"l piro5icam/ si tratta di un derivato enolico con #uona attivit& antinfiammatoria pro#a#ilmente
legata anche a meccanismi diversi dallini#izione delle co5! +io molto spesso la capacit&
antinfiammatoria di questi singoli farmaci, non legata solo allini#izione di delle ciclossigenasi ma
posso esistere meccanismi sussidiari che vengono chiamati in causa! 1er esempio per il piro5icam
dimostrato che una azione di ini#izione di questi enzimi, la proteoglicanasi e la collagenasi che sono
presenti nella cartilagine! 6uindi se questo questo farmaco ini#isce questi enzimi possi#ile che, in
fenomeni infiammatori presenti a livello articolare, parte di questi effetti posso essere legati non
solo allini#izione di co5 ma anche allini#izione di questi enzimi! "l )@E dei pazienti trattati
presenta effetti collaterali, il 9 E deve interrompere il trattamento!
C603S-A 0NA +A;A--3;"S-"+A +23 '"3N3 S13SS< +2"3S-A A44<
S+;"--</3>"'"-A 1;<40N%A-A =34 1";<?"+A>
6uesto piro5icam ha una emivita di 9: ore! +i$ significa che se noi lo somministriamo ( volta al
giorno facilmente si pu$ avere un accumulo quindi una delle caratteristiche farmacocinetiche che
deve essere tenuta pi presente nel trattamento a lungo termine del paziente ed anche nel
trattamento del dolore post operatorio!
A4CANONI/
+ una sola molecola che quella del na#umetone che un profarmaco inattivo che viene
trasformato a livello epatico ed un potente ini#itore delle co5! . escreto per coniugazione!
"l farmaco meglio tollerato a livello gastrico rispetto ad altri fans! Non si sa perch7/ magari
lazione lesiva topica del farmaco non presente perch7 un profarmaco che diventa attivo solo
dopo meta#olizzazione a livello epatico o anche potre##e essere chiamata una certa selettivit& su
co5 )! quindi il na#umetone potre##e essere uno di questi farmaci dotati di un attivit& co5)
preferenziale!
.IRA8O4ONICI:
un gruppo di farmaci come lindometacina in cui si ritrova una maggiore tossicit&! + il
fenil#utazone, aminopirina(novalgina)! "n tutto il mondo la novalgina stata ritirata dal commercio
tranne in italia e vedremo perch7 pazzesco lutilizzo di questo farmaco! 2anno unazione
analgesica minore di quella dei salicilici, unazione antinfiammatoria molto potente e praticamente
c unazione antipiretica ma non viene utilizzato per il fine antipiretico( commento del prof/ men0
mal)! 6uesti effetti tossici molto marcati e frequenti/ (@B9 E dei soggetti trattati ha granulocitosi,
anemia, piastrinopenia, necrosi tu#ulare!
%li impieghi terapeutici/ si tratta di impieghi molto ristretti tipo lattacco acuto di gotta(il prof/
quella #ella gotta di una volta non si vede pi, con il dolore su# galli cantum che veniva alle D!D@
del mattino quando il gallo canta per la prima volta si avverte il dolore acuto della gotta! . un
dolore terri#ile allalluce), spondilite anchilosante, prevenzione secondaria dellinfarto e di altre
malattie trom#oem#oliche per il loro effetto antitrom#otico! +omunque imparate a non usare questi
farmaciLLLLrifiutatevi di utilizzarliLLLL
FANS CO=> SE4ETTI3I:
vi ricordo la pro#lematica che io gi& vi ho accennato la volta scorsa/ dopo lidentificazioe delle co5
) si cerc$ di rendere disponi#ili molecole co5) selettive nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali
gastrointestinali e poi di verificare se tra le molecole disponi#ili ve ne fossero alcuni dotati di una
#uona selettivit& per co5)! 6ualche anno dopo la scoperta di simmons vennero rese disponi#ili due
grosse molecole, rofe5o5i# e celeco5i# che furono su#ito, anche grazie ad adeguate campagne
promozionali, universalmente adoperate! A partire dal MAM: e fino al )@@( quando si verificarono
quegli inconvenienti! ;ofeco5i# un furanonediaril sostituito che dimostr$ di avere un eccellente
tollera#ilit& gastrica! Aveva una tossicit& renale paragona#ile ad un fans tradizionale(ricordatevelo
questo fatto/co5) espressa costitutivamente dal rene, quindi se con un farmaco #locchiamo la
co5) renale a##iamo tossicit&) per$ non era dotato di unattivit& antiaggregante piastrinica e come i
fans tradizionali ini#iva linduzione del travaglio di parto! Anche il rofeco5i# (nome commerciale
vio5) era controindicato con i pazienti che avevano ulcera peptica! 1erch7 tollerato #ene a livello
gastrico ed sconsigliato per i pazienti con ulcera peptica 8 perch7 proprio prima della
commercializzazione di rofeco5i# vennero fuori dei lavori in cui si document$ che co5) presente
anche in alte concentrazione nelle ulcere in via di cicatrizzazione nello stomaco! 6uindi quando
lulcera si sta per cicatrizzare indispensa#ile la presenza di co5 ) e se diamo il fans co5) selettivo
gli #locchiamo la guarigione e quindi gli viene la riacutizzazione! 6uindi fin da allora era
controindicato nel trattamento dellulcera, per$ era #uono per il trattamento del dolore, artrosi
)9mg*die! %li odontoiatri hanno prescritto montagne di rofeco5i# a 9@mg*die!
'ennero anche segnalati degli studi(S3%NA-3'34< 603S-< 1u$ '3N";3 F0<;" 60A4+23
=<>AN=A) lutilit& del farmaco nel cancro del colon e nella malattia di alzheimer!
"l celeco5i# un pirazolico (da non confondere col pirazolonico) diaril sostituito venne reso
disponi#ile insieme al rofeco5i# e aveva come indicazione il trattamento dellosteoartrite e
dellartrosi, controindicazione era quelle del rofeco5i#!
4acronimo +<?"F sta per co5 ini#itor, quindi ini#itori selettivi di co5)!
=opo lo scandolo del rofeco5i#(il vio5) vennere fuori il valde5oci#, pareco5i# etorico5i#
lumiraco5i# sono formule molto simili tra di loro e quindi praticamente la formula di struttura
condiziona la capacit& di legare da parte del farmaco selettivamente alla co5 )!
Nel )@@( vennero fuori leventuale tossicit& dellapparato cardiocircolatorio di questi co5i#!
;ipeto/ questi farmaci ini#endo la sintesi di prostacicline che sono vasodilatanti ed antiaggreganti
senza ini#ire la sintesi di trom#ossano a livello piastrinico e quindi sem#ravano favorire lincidenza
di eventi ischemici acuti a livello del miocardio, di ictus cere#rali e di eventi trom#otici acuti in
distretti arteriosi periferici! 6ueste segnalazione andarono sempre pi aumentando finch nel )@@B
il rofeco5i# venne spontaneamente ritirato dal commercio da parte dellindustria produttrice!
Seguirono poi inziativa da parte degli enti di controllo sui farmaci e quindi luso del rofeco5i# si
azzerato negli ultimi mesi anche se gli enti preposti non hanno vietato la vendita dei co5i# ma solo
dato direttive per il loro corretto uso!
6uindi questi farmaci sono ancora commercializzati per$ ci sono delle direttive che devono essere
rispettate(il prof/ adesso le leggiamo insieme queste direttive cosI vediamo se avete il coraggio di
utilizzare questi farmaci)/
controindicazione alluso dei co5i#(agenzia europea del farmaco 3>3A)/cardiopatia ischemica o
malattie cere#rovascolari accertate, insufficienza cardiaca congestizia NP2A """'(NeQ PorO 2eart
Associate, pazienti in classi NP2A " sono i meno gravi, NP2A "' i pi gravi)! "l trattamento con
etorico5i# in particolare, dice l3>3A, non deve essere iniziato con pazienti con ipertensione che
non sia #en controllato perch7 ha unazione ipertensivante #en documentata per letorico5i#, ulcera
peptica! 43>3A dice che queste sono le controindicazioni, mentre quando lo usate quali
precauzione adoperare/ ai soggetti con importanti fattori di rischio per eventi cardiovascolari(es!
ipertensione, iperlipidemia, dia#ete mellito, a#itudine al fumo) o arteriopatie periferica devono
essere trattati solo dopo attenta valutazione! 4a durata del trattamento deve essere la pi #reve
possi#ile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace! -utti i co5i# possono
causare reazioni di ipersensi#ilit& e reazioni cutanee rare, molto gravi e fatali!
NIMES54IDE:
farmaco co5) preferenziale non assoluto! =otato di una #uona attivit& antinfiammatoria, analgesica
ed antipiretica e non un co5) selettivo quindi a##astanza #en tollerato! Sullultima edizione del
goodman R gilman (l((esima)/ gli americani non amano molto la nimesulide( il prof/ forse perch7
non una molecola di loro produzione)! 4autore dice parlando della nimesulide che tuttavia non
essendoci segnalazioni di grossi inconvenienti in questa nimesulide, possi#ile che ci sia la
tossicit& a livello cardiaco! . anche molto Adoperato perch7 costa poco!
=<>AN=A =" 3;N3S-</
il rofeco5i# ha determinato tutti questi guai a livello del circolo coronario! Allora possiamo
associare il rofeco5i# con laspirina8
(rofeco5i# determina infarto perch7 non c pi lini#izione della sintesi del trom#ossano quindi
lini#izione dellaggregazione piastrinica! Allora posso associare (@@mg di aspirina888888888)
Successo uno Cscatafascio perch7 in effetti la tossicit& gastrica quando si danno insieme laspirina
e il co5 ) selettivo aumenta in un modo pauroso!laspirina data da sola d& un po di #ruciore di
stomaco che poi passa tranquillamente! "l co5) selettivo a livello gastrico #en tollerato ma quando
questi due vengono messi insieme succede la fine del mondo, una tossicit& gastrica paurosa!ma
perch7 capita questo8
6uando noi diamo laspirina non #locchiamo solo co5( ma andiamo a #loccare acetilando anche
co5), quindi si forma una co5) acetilata dallaspirina! 6uesta co5) acetilata dallaspirina un
potente promotore della sintesi di (9 ;23-3 che un eicosanoide che convertito dalla
lipossigenasi in (9 etidipossina ABGin ultima analisi succede che questa sostanza esercita una
potente azione antinfiammatoria a livello dello stomaco ! 6uesti hanno portato allo studio dei
recettori della (9 etidipossina AB trovando lantagonista di questo! 1erch7 quindi non associare 8se
si d& solo aspirina si forma la (9 etidipossina AB che limita i danni dellaspirina a livello gastrico!
Se invece insieme allaspirina io do un #loccante di co5) non c pi la possi#ilit& per laspirina di
legarsi a co5), quindi non si forma pi la (9 etidipossina AB! 6uindi si somma con lazione
gastrotossica dellaspirina, lazione gastrotossica del co5) ini#itore selettivo e si ha un vero e
proprio sinergismo con potenziamento della tossicit& gastrica! 6uesto studio a determinato lanalisi
di analoghi della (9 etidipossina AB perch7 se tengo una sostanza cosI potente antinfiammatoria
gastrica, me la sintetizzo in la#oratorio e la somministro! <ggi non ancora disponi#ile in
commercio ma presto arriveremo a questa molecola!
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