Naam

Studie
Docent
Afstudeer-
Plaats
B egelei der
Mohammed Bakkali
Ilogeschool van Utrecht
Faculteit techniek
HL0 R&D
Dr. R. van der Laan
Sectie Organische en Anorganische Chemie,
Faculteit der Exacte Wetenschappen
Vrije Universiteit Amsterdam
B. Groenendaal
Eindverantwoordelijke Dr. Ir. R.V.A. O m k ' ~~gf t 2 W< U~jiversiteit
Periode November 2004 - mei 2005
fid;"l(i.of[f,p S;a;&J;y'j-7
MEDIATHEEK HOGESCI-IOQL UTRFCH i
FACULTEIT NATUUR EN TECHNIEK
F.C. DONDERSSTRAAT 65
3572 JE WRECHT
TEL. 030 - 275 88 61
Inhoudsopgave
Abstract
Samenvatting
1.1 Algemeen
1.2 Multicomponentreacties (MCRs)
1.3 Kort historisch overzicht
2. Ugi en Passerini reacties
2.1 Isocyanides
2.2 De Passerini reactie
2.3 De Ugi reactie
3. ~s~mrmtrische Katalyse
3.1 Algemeen
3.2 Organometaalcomplexen
3.3 Homogene katalyse
4. Aanpak
4.1 Asymmetrische katalyse met organometaalkatalysator
4.2 Asymmetrische katalyse met organokatalysator
S. Resultaten en discussie
5.1 (Phebox)lihClz (21) en stereoselectiviteit
5.2 (Pybox)Cu(II) complex (22) en stereoselectiviteit
5.3 Ureum organokatalysator (38) en stereoselectiviteit
6. Conclusie en aanbevelingen
7. Experimenteef. gedeelte
7.1 Algemeen
7.2 Reacties
Afkortingen
Literatuur
Dankwoord
MEDIATHEEK HOGESCHOOL UTRECHT
FACULTEIT NATUUR EN TECHNIEK
F.C. DONDERSSTRAAT 65
3572 JE UTRECHT
TEL. 030 - 275 88 61
Mediatheek HvU
Abstract
Multicomponent reactions (MCRs) are very useful reactions because in a one-pot process
multiple reagents are combined to give one single product which essentially contains al1 of the
atoms of the starting materials with a minimal production of waste. One of the most important
MCRs is the Ugi-reaction. It was discovered in 1959 by Ivar Ugi and it originally consists of a
one-pot combination of amines, aldehydes, acids and isocyanides (Ugi-4CR) to form cl-
acylaminoarnides.
However, stereochemical control of this versatile reaction still represents a chaiienge. The use of
chiral metal catalysts or the use of chiral organocatalysts, rnight induce asyrnrnetry in the Ugi-
reaction. Several examples are described of the use of chiral auxiliaries and chiral substrates in
order to control the new sfereogenic center in the U-MCR. Analogous enantioselective examples
using chiral catalysts, are not reported so far. Transition metal complexes are often used as
catalysts, because they can bind reactants and direct subsequent reaction pathways through steric
and electronic interactions.
Further, induction of stereoselectivity may occur when asymrnetric ligands coordinate to the
transition metal centers. The isocyanide component in the U-MCR is known to coordinate to
rhodium Phebox complex 21 which was used by Nishiyama et al. for asymmetric condensation of
an isocyanide and an aldehyde to give aldol-type products.['63 Further, Schreiber has used pybox
complex 22 for the asymmetric Passerini reaction. The Passerini reaction is a three component
reaction between a carbonyl compound, an isocyanide and a carboxylic acid to form an a-
a~~lcarboxamide. [' ~~
Further, Jacbsen et al. have used a metal-free catalyst that corresponds to 38, which displays high
enantioselectivity with extraordinary substrate scope in the hydrocyanation of aldimines (the
Strecker reacti~n). ~' ~'
The aim of inducing stereoselectivity has not been achieved by use of catalysts 22 and 38.
However, important progresses have been achieved. Rhodium Phebox complex 21 has not been
screened for enantioselective catalysis of the U-MCR, but this wil1 possibly be done in the near
future.
Samenvatting
Multicomponentreacties (MCRs) zijn zeer nuttige reacties, omdat in een n-potproces meerdere
reagentia worden gecombineerd tot Bn product dat alle atomen bevat van de startmaterialen met
een minimale productie aan afvalstoffen.
&n van de belangrijkste MCRs is de Ugi-reactie. Hij werd ontdekt in 1959 door Ivar Ugi en het
bestaat uit een n-pots condensatie van amines, aldehydes, carbonzuren en isocyanides (Ugi-
4CR) tot vorming van a-acylaminoamides.
Het probleem met deze veelzijdige reactie is echter dat er geen stereocontrole is en de uitdaging is
om dit te verwezenlijken. Het gebruik van chirale metaalkatalysatoren of het gebruik van chirale
organokatalysatoren, zou asymmetrie in Ugi-reactie kunnen veroorzaken. Verscheidene
voorbeelden zijn beschreven over het gebruik van chirale hulpstoffen en chirale uitgangsstoffen
om het nieuwe stereogenic centrum in U-MCR te controleren. Analoge enantioselectieve
voorbeelden die chirale katalysatoren gebruiken, zijn tot dusver niet bekend. De overgangsmetaal
complexen worden vaak gebruikt als katalysatoren, omdat zij met de reactanten kunnen
cordineren en een verdere reactiepad leiden door sterische en elektronische interacties.
Veder kan stereoselectiviteit genduceerd worden wanneer de asymmetrische liganden
cordineren aan een overgangsmetaal centrum.
Het is bekend dat het isocyanide in de U-MCR kan cordineren aan het rhodium Phebox 21
complex welke door Nishiyama etc. voor asymmetrische condensatie van een isocyanide en een
aldehyde tot vorming van een aldol-type product werd gebruikt.['61
Verder heeft Schrciber Pybox complex 22 voor de asymmetrische Passerini reactie gebruikt. De
Passerini reactie is een drie componentenreactie tussen een carbonyl verbinding, een isocyanide
en een carbonzuur tot vorming van een a- a~ylcarboxarnide."~~
Verder heeft Jacobsen etc. een metaalvrije katalysator 38 gebruikt, welke een hoge
enantioselectiviteit heeft behaald voor de hydrocyanering van diverse aldimines (Strecker
reactie).['']
Het doel om stereoselectiviteit te induceren in de Ugie-reactie door gebruik van katalysator 22 en
38 is niet behaald, wel zijn er belangrijke vooruitgangen geboekt. Rhodium Phebox complex 21 is
niet onderzocht voor de enantioselective katalyse van U-MCR, maar dit zal waarschijnlijk in de
nabije toekomst gebeuren.
1. Inleiding
1.1 Algemeen
De synthese binnen de organische chemie heeft de laatste jaren een grote ontwikkeling
ondergaan. Er wordt veel aandacht besteed aan het ontwikkelen van een zogenaamde "ideale
synthese" om zo op een doeltreffende manier het gewenste product te verkrijgen.
De "ideale synthese" die zou moeten leiden tot een gewenst product moet in een zo min mogelijk
aantal stappen uitgevoerd worden, en een goede opbrengst opleveren met gebruik van
milieuvriendelijke reagentia.
Bij een meerstaps synthese neemt de ingewikkeldheid toe met het aantal stappen. Dit komt mede
doordat isolatie en zuivering noodzakelijk zijn, zoals kristallisatie, extractie, destillatie of
chromatografie.
Reacties waarbij het gewenste product verkregen kan worden door drie of meer uitgangsstoffen in
Bn reactievat samen te voegen, worden multicomponentreacties (MCRs) genoemd. De
uitgangsstoffen reageren niet gelijktijdig in een stap, maar eerder in een sequentie van
elementaire stappen volgens een bepaalde methode. Deze n-potreactie is praktisch gezien een
enkelstapsconversie en is makkelijker uit te voeren dan multistapssyntheses. Een
multicomponentreactie heeft een aantal belangrijke voordelen boven reacties tussen twee
componenten. Bij een MCR kunnen alle synthetische transformaties plaatsvinden in n
reactievat, zodat verbindingen die anders alleen via meerdere synthetische handelingen zijn te
genereren nu in 6n synthetische handeling zijn te verkrijgen. Een ander voordeel van MCRs is
dat er veel minder afvalproducten ontstaan en er veel minder chemicalin zoals oplosmiddelen
nodig zijn voor de reacties. Dit maakt MCRs niet alleen economisch zeer aantrekkelijk, maar ook
uit milieu oogpunt. Dus, de MCR komt dicht bij de "ideale synthese". Als een product
gesynthetiseerd kan worden via een MCR, brengt dit vele voordelen met zich. Een pots MCRs
zijn bijvoorbeeld een zeer bruikbaar hulpmiddel in de combinatorile chemie. De kennis van
MCRs zorgt voor een grote verbetering in het genereren van zogenaamde bibliotheken: grote
verzamelingen van structuur-gerelateerde verbindingen. De verbindingen in zo'n bibliotheek
kunnen tegelijkertijd worden getest op hun eigenschappen, zoal s antibiotische activiteit. De
eenvoud van de reactiecondities van MCRs betekent dat het genereren en screenen van een MCR
bibliotheek eenvoudig kan worden geautomatiseerd. Een ander belangrijk voordeel is dat door de
MCRs de moleculaire diversiteit in een bibliotheek kan worden vergroot. Het is duidelijk dat
MCRs met tenminste drie verschillende uitgangsstoffen een meer diverse bibliotheek kunnen
produceren dan een reactie met twee ~orn~onenten. "~
1.2 Multicomponentreacties (MCRs)
MCRs zijn reacties waarbij meer dan twee uitgangsstoffen reageren tot n product, waarbij alle
atomen van het startmateriaal terug te vinden zijn in dat product. De MCRs kunnen in drie
verschillende typen reacties ingedeeld worden. De drie basis typen zijn weergegeven in tabel 1.
MCR type Algemene reactievergeiijking
I11
A -B + C-D- .... O + P
MCRs waarbij de startverbindingen, intermediairen, en producten met elkaar in evenwicht zijn
worden geclassificeerd als type I MCRs. In de meeste gevallen is het product een mengsel van
intermediairen en/of startmateriaal en is het product moeilijk te isoleren. Een bekend voorbeeld
van een dergelijke reactie, is die van Strecker (S-3CR), gentroduceerd in 1850 (schema 1). 13'
CHO + NH, 3
-t HCN 2
Schema 1: Strecker-synthese van aminobenzylcyanide (4)
Dit is een drie componentreactie (3CR) en vormt een product uitgaande van ammonia of amines,
carbonyl verbindingen en neutrale nucleofiele verbindingen of anionen van zwakke zuren.
Bij type I1 MCRs zijn de uitgangsstoffen en intermediairen eveneens in evenwicht met elkaar,
maar is de laatste stap van de reactie irreversibel. Een dergelijke irreversibelle stap is
bijvoorbeeld het resultaat van een sterke exotherme reactie zoals bijvoorbeeld de oxidatie van het
isocyanide C" atoom tot het amide cN atoom, een ringsluitingsreactie of aromatisatie.
Bij type ILI MCRs zijn alle opeenvolgende stappen van de reactie irreversibel. In preparatieve
chemie zijn weinig MCRs van type 111bekend, hoewel in levende cellen de meeste producten
worden gevormd door biochemische MCRs van dit type.
1.3 Kort historisch overzicht
De geschiedenis van MCRs gaat terug tot 1850 toen Strecker voor het eerst de synthese van a-
aminozuren via a-aminocyanides publiceerde. Dit wordt in het algemeen beschouwd als de eerste
MCR. 13]
Een voorbeeld van de "Strecker-synthese" is de synthese van aminobenzylcyanide (4) uit
benzaldehyde (l), waterstofcyanide (2) en ammoniak (3) (schema 1).
Robinson's synthese (schema 2) van het alkaloide tropinone (8) uit butaandial (5), methylamine
(6) en dimethyl acitondicarboxylaat (7), uitgevoerd in 1917, is de eerste belangrijke MCR voor
de synthese van een natuurproduct.[21
" MeNH,
+ MeOOC L C O O M e
5 6
7
I
COOMe
Go COOMe
Schema 2: Robinson's synthesis van het alkaloide tropinone (8)
Veel belangrijke heterocyclische verbindingen worden via MCRs gemaakt. Een voorbeeld
hiervan is de synthese van 1,4-dihydropyridines (12) die meer dan honderd jaar geleden door
Hantzsch (H-4CR) voor het eerst werd uitgevoerd. De gebruikte uitgangsstoffen zijn een
aldehyde (g), ammonia (10) en acetoacetaat ester (11) (schema 3).[41 Deze verbinding bleek
achteraf een belangrijke werking te hebben tegen hart- en vaatziekten en is beter bekend onder de
naam Nifedipine.
+ 2 COOM^ OM^
11
___t
MeOOC
-i-
9 NH3 10 g;oMe N
Schema 3: Hantzsch synthese van 1,4-dihydropyridines (12)
De eerste MCR met een isocyanide werd in 1921 beschreven door de Italiaan Passerini (P-
CR).'^' Hij bestudeerde de driecomponenten reactie van carbonzuren met isonitriilen en
carbonylverbindingen, waarbij a-acyloxycarboxamides werden gevormd. Op deze reactie zal in
hoofdstuk 2 dieper worden ingegaan.
2. Ugi en Passerini reacties
2.1 Isocyanides
Een grote en een belangrijke klasse van MCRs zijn de multicomponentreacties met isocyanides
(IMCR) en deze komt tot ontwikeling in 183~. ' ~]
In de laatste 150 jaar is de klassieke isocyanide chemie verder ontwikkeld, welke is samengevat
in 1960 in een boek "cl-Aminoalkylierung" door Hellmann en Opitz. Een korte tijd nadat Ugi
de vier-component reactie (U-4CR; Januari 1959) had ontdekt, werd bekend dat xylocain (16)
(schema 4, een belangrijk lokaal verdovingsmiddel) gesynthetiseerd kan worden in slechts n
stap uit 2,6dirnethylfenylisocyanide (13), formaldehyde (14), en diethylamine (15) met een hoge
opbrengst (schema 4).
Xylocain
Schema 4: &n pot synthese van xylocain (16)
Dit was een doorbraak voor Ivar Ugi, want kort daarna volgden honderden verschillende
commercile verdovingsmiddelen die gebaseerd zijn op de zelfde reactie als die van Xylocain,
enkele voorbeelden staan in schema 5.
Lidofenin
Bupivacain
\
Prilocain Pyrrocain
Schema 5: een selectie van een aantal commerciele producten, gebaseerd op de a-aminoamide structuur.
In zowel de Passerini als de Ugi reactie is een isocyanide een essentile component, daarom zal in
deze paragraaf enige aandacht worden besteed aan isocyanides.
Isocyanides, ook wel isonitrillen genoemd, zijn verbindingen met een buitengewone functionele
groep. Dit is mede te danken aan het feit, dat het de enige stabiele organische verbinding is naast
een beperkt aantal stabiele carbenen met een divalent koolstofatoom. In een exotherme reactie
wordt het isocyanide cn atoom tot het amide C" atoom geoxideerd. Dit verschijnsel werd in 1892
door Nef beschreven.[61 Er zijn in de loop der jaren honderden verbindingen gesoleerd uit de
natuur, die een isocyanide groep bevatten. Veel van deze natuurlijke isocyanide groepen blijken
onder andere een sterk antibiotisch, schimmelremmend effect te hebben. Een Hein deel van de
bioactieve natuurlijke producten met een iswyanide groep (17-20), wordt weergegeven in schema
6.
De eerste synthese van een isocyanide werd in 1859 door Lieke per toeval uitgevoerd. Het
isocyanide werd gevormd via een substitutiereactie van alkylhalides met zilvercyanide. De
klassieke synthese van isocyanides werd ontwikkeld in 1867 door Gautier en ~offman. ~"
Honderd jaar na de ontdekking van Gautier en Hoffman zijn er nog maar 12 isocyanides
gesynthetiseerd.
Isocyanides staan erom bekend dat ze niet prettig geuren (in feite zijn de meeste isocyanides vaste
stoffen en geurloos). Mensen die langdurig isocyanides zoals bijvoorbeeld alIyl-, benzyl-, methyl-
, of tert-butyl isocyanide inhaleren, herkennen de geur van hooi. Bij een langere periode van
inhalatie van isocyanides, verhoogt de intensiteit van het dromen tijdens de slaap.
Schema 6: voorbeelden van natuurlijk verkregen isocyanides: antibiotische xanthocillin (17). acenthellin-l
(18), B371 (19), aerocyanidine (20)
2.2 De Passerini reactie
De klassieke reactie tussen carbonzuren, carbonylverbindingen en isocyanides, is beschreven
door Passerini in 1921. De Passerini reactie verloopt snel wanneer de reactie uitgevoerd wordt in
een aprotisch oplosmiddel bij kamertemperatuur. Hoge opbrengsten worden verkregen door hoge
concentraties aan uitgangsstoffen te gebruiken. Het is bekend dat de Passerini reactie niet de
ionische "weg" volgt maar dat waterstofbinding een belangrijke rol speelt bij de formatie van de
cyclische overgangstoestand van deze reactie.[''
In schema 7 is het reactiemechanisme van de P-3CR weergegeven. De carbonyl verbinding en het
carbonzuur vormen waterstofbruggen met elkaar tot een cyclische overgangstoestand (I), gevolgd
door a-additie van de electrofiele carbonyl koolstof en het nucleofiele zuurstof atoom van het
carbonzuur aan het isocyanide koolstof (11), onder formatie van een overgangstoestand van de
drie uitgangsstoffen (111). Er vindt tot slot een Mumm-omlegging plaats van het a-product tot
vorming van een stabiel a-acyloxycarboxamide (IV).
li rp
R""
Schema 7: een nonionisch reactiemechanisme van P-3CR
2.3 De Ugi reactie
In 1959 beschreef Ugi een belangrijke variant van de vier-componenten condensatie, de U-
CR.'^' Een algemeen reactiemechanisme voor de U-4CR met een carbonzuur als zure component
wordt weergegeven in schema 8. In de eerste plaats vindt er een condensatiereactie plaats tussen
de carbonyl verbinding en het amine tot vorming van een imine (I). Deze Schiff-base wordt
vervolgens geactiveerd door protonatie door een carbonzuur, met als gevolg dat de
elektrofiliciteit van de C=N binding verhoogd wordt (11). Een andere mogelijkheid tot het
verhogen van de elektrofiliciteit van het irnine is het toevoegen van een Lewis zuur zoals TiC14 of
BF3 OEtz. Afhankelijk van het oplosmiddel kunnen de ionen in vrije vorm of als zouten
voorkomen. Het nucleofiele zuuranion valt het isocyanide koolstofatoom aan die op zijn buurt het
koolstofatoom van het electrofiele iminium ion aanvalt. Dit geeft het cl-adduct (III) dat
vervolgens een Mumrn-omlegging ondergaat tot de vorming van het stabiele Ugi product (IV).
Alle elementaire stappen van deze reactie zijn in evenwicht met elkaar, behalve de laatste stap,
die verloopt naar het stabiele Ugi-product.
111
Schema 8: simpele weergave van het reactiemechanisme van de U-MCR
De U-MCR is gezien het reactiemechanisme een type I . MCR. De drijvende kracht van de totale
reactie is de oxidatie van het isocyanide C" atoom tot het amide C" atoom. De reactiviteit wordt
over het algemeen benvloed door inductiviteit en mesomerie en voor een klein gedeelte door
sterische hindering. Daarnaast is de reactant concentratie van groter belang dan de eigenschappen
van het oplosmiddel voor de reactiviteit. De klassieke U-MCR kan zowel uitgevoerd worden in
een oplossing als op "solid phase". De mogelijke oplosmiddelen voor de reacties zijn laag
moleculaire alcoholen zoals methanol, ethanol, of trifluoroethanol. Aprotische polaire
oplosmiddelen zoals DMF, chloroform, dichloormethaan, THF, of dioxaan kunnen ook gebruikt
worden. Men kan de reactie ook uitvoeren in een twee fasensysteem. De exotherme U-MCR
verloopt over het algemeen snel, binnen enkele seconden of een aantal minuten bij
kamertemperatuur of eronder. Dus, bij het maken van grote hoeveelheden is het van belang om
extern te koelen. In het algemeen verloopt de reactie het best bij een hoge concentratie aan
reactanten (0,s tot 2 molair). Het precondenseren van amine en oxoverbinding heeft over het
algemeen een positief effect op de opbrengst (schema 8).
3. Asymmetrische katalyse
3.1 Algemeen
Het synthetiseren van enantiomeerzuivere producten is een belangrijke uitdaging binnen de
synthetische organische chemie. Het is algemeen bekend dat enantiomeren chemisch en fysisch
identiek zijn maar dat ze vaak verschillende biologische eigenschappen bezitten. Er zijn vele
voorbeelden bekend waarbij de enantiomeer paren verschillende biologische activiteiten bezitten.
Een voorbeeld van verschillende werking van de spiegelbeeldvormen in het menselijk lichaam is
de verbinding limoneen, de ene enantiomeer mikt naar citroenen terwijl zijn spiegelbeeldisomeer
naar sinaasappelen ruikt. Een ander voorbeeld, maar dan met dramatische gevolgen, is het
medicijn thalidomide. Dit werd in het einde van jaren 50 aan zwangere vrouwen voorgeschreven,
als mengsel van twee spiegelbeeldvormen. Het bleek later dat (S)-thalidomide, teratogeen is.'''
Dit en vele andere voorbeelden waren de aanleiding tot het maken van enantiomeerzuivere
verbindingen. Er zijn drie manieren om een enantiomeerzuivere verbinding te verkrijgen,
namelijk door gebruik te maken van "chirale pool", resolutie van het racemisch mengsel of
asymmetrische synthese (schema 9).
Cliirale katalysator Chirale hulpstoffen
Schema 9: een overzicht van de mogelijke manieren om enantiomeerzuivere verbindingen te verkrijgen
De asymmetrische synthese kan verwezenlijkt worden door gebruik te maken van chirale
reagentia of chirale hulpstoffen en er zijn vele voorbeelden in de literatuur vermeld die op deze
manier enantioselectiviteir induceren.1101
De asymmetrische katalysator wordt het meest aanbevolen boven het gebruik van een chiraal
reagens of een chirale hulpstof. Dit, omdat de asymmetrische katalysator het voordeel heeft
dat hij tevens katalyserend werkt. Dat betekent dat kleine hoeveelheden van de asymmetrische
katalysator nodig zijn, om grote hoeveelheden van het enantiomeerzuivere product te
synthetiseren. Er zijn verschillende typen katalysatoren, te weten: enzymen, katalytische
antilichamen, niet- gemetaleerde katalysator en metaalkatalysatoren.
3.2 Organometaalcomplexen
In deze paragraaf wordt extra aandacht besteed aan n type chirale katalysator, namelijk de
organometaalcomplexen. Dit, omdat dergelijke complexen getest zullen worden in de Ugi-reactie
om te zien of ze stereoselectiviteit kunnen induceren en of ze katalyserend werken.
De katalytische activiteit komt voort van het metaal en de asymmetrie van het metaal
gekatalyseerde proces wordt genduceerd door de organische liganden aan het metaal. Deze
organische liganden bieden enige controle van de binding (cordinatie) van de reactanten aan het
metaal door sterische hindering en elektronische interacties. Over het algemeen worden er
donoratomen gebruikt, zoals fosfor, stikstof, zuurstof en zwavel om het metaalatoom van
elektronen te voorzien.
Met andere woorden, de elektronendichtheid op het overgangsmetaal in een complex kan worden
vergroot of verkleind door variatie van de donoratomen.
Om een goede asymmetrische inductie te verkrijgen, moet het prochirale molecuul (reactant) een
specifieke orintatie hebben binnen het chirale metaalcomplex.
Belangrijke factoren voor asymmetrische synthese zijn de symmetrie van het ligand en de
geometrie van het metaalcomplex (schema 10).
Het eenvoudigste geval, US het monodentaat (ntandig) chiraal ligand complex (a). Bij een
chirale katalysator van dit soort is geen van de lege cordinatieplaatsen voor de reactanten
(A,B,C, ...) gelijkwaardig, met als gevolg dat er geen hoge enantioselectiviteit behaald kan
worden met dit type ligand. Zelfs het gebruik van veelvoudige monodentaat liganden (b) is zelden
succesvol geweest. In de praktijk is het Knochel wel gelukt om een redelijke enantioselectiviteit
te behalen door gebruik te maken van een monodentaat katalysator.11'"21
Bij bidentaat ligand complexen (c), zijn alle beschikbare cordinatieplaatsen equivalent, dus het
maakt in dit geval niet uit op welke plaats het prochirale substraat cordineert, het zal altijd
hetzelfde product opleveren.
Conceptueel is het vrij gemakkelijk om een chiraal ligand te ontwerpen van dit model (maar de
uitdaging zit hem in de selectiviteit van de liganden). De meeste liganden in asymmetrische
katalyse vallen onder de categorie van CZsyrnmetrische liganden. Deze categorie is uitgebreid
bestudeerd in de termen van hun toepasbaarheid binnen de synthese. Het CZsymmetrisch ligand
moet twee enantiomere subeenheden bezitten (zoals te zien in schema 9c). In het geval van een
octaedrisch complex (d), zijn er twee verschillende cordinatieplaatsen, zodat deze minder
selectief is dan een tetraedrisch complex.
De tridentaat liganden met een CZsymmetrische systeem worden in de loop van de laatste jaren
steeds meer gebruikt.
In tetraedrisch complexen (e) is er maar n cordinatieplaats waaraan het prochiraal substraat
kan cordineren. In een octaedrisch complex (f) daarentegen, zijn er twee verschillende
cordinatieplaatsen.
En symmetrie hoger, namelijk het C3-symmetrisch ligand (schema 10), tonen de liganden in het
geval van een octaedrisch complex (h) een hogere selectiviteit, dit mede doordat nu alle
cordinatieplaatsen equivalent aan elkaar zijn. Maar dit geldt niet voor de tetraedrisch complexen
(g), in dit geval zijn de twee cordinatieplaatsen niet equivalent aan elkaar.
C3-symebische liganden worden weinig toegepast binnen de asymmetrisch katalyse en daar
zijn een aantai redenen voor. De eerste reden is dat het niet geheel bekend terrein is en omdat de
C3-symmetrische liganden de katalysator kunnen deactiveren, doordat het metaalcentrum te
elektronenrijk wordt. Om toch katalytisch actief te zijn, moet de temperatuur verhoogd worden en
dit brengt met zich mee dat decomplexatie kan plaats vinden.'13'
C 1 C2 c2 C3
manodentaat bidentaat
tridentaat
tetraedrisch
octaedrisch
E B
(b) (d) (f) (h)
0
= asymmetrische cordinatieplaats op het ligand
(M)
= achirale cordinatieplaats op het ligand
A,B,C,D,E = cordinatie plaats(en) voor reactanten
Schema 10: symmetrie en geometrie in ligandcomplexen
3.3 Homogene katalyse
De katalysatoren die gebruikt worden in dit onderzoek zijn oplosbare complexen, oftewel
homogene katalysatoren. Deze term wordt gebruikt omdat de katalysator en het substraat zich in
dezelfde fase bevinden. Een reactie die via een katalytische weg verloopt brengt vele voordelen
met zich mee, gedacht kan worden aan besparing van energie ( thermische reactie bij een lagere
temperatuur), wat weer betekent kostenbesparend en via een katalytische weg kunnen hogere
opbrengsten behaald worden. Tevens kan de selectiviteit voor een bepaald substraat worden
benvloed door de liganden aan het metaal te veranderen.'I6]
Een algemeen principe van een katalysator is dat hij alleen de reactiesnelheid benvloedt maar
niet de positie van het evenwicht. Het evenwicht heeft een directe samenhang met de
thermodynamische stabiliteit van het substraat en het product. Het spreekt natuurlijk ook voor
zich dat het metaalcomplex niet te sterk moet binden (cordineren) aan het substraat. Als de
binding namelijk te sterk zou zijn, dan zou dat betekenen dat het substraat-katalysator complex te
stabiel is, waardoor het gewenste product niet verkregen kan worden. Maar het substraat moet
daarentegen ook niet te zwak binden, want dit zou betekenen dat het uitgesloten wordt van het
metaal. Tot slot moet het gevormde product niet te sterk aan het katalysator complex binden,
mocht dit wel het geval zijn dan is de katalysator gedeactiveerd. Dit betekent dat het katalytische
proces verstoord is en het substraat uitgesloten wordt van de cordinatie aan de katalysator.
Er zijn ook andere factoren die de katalytische activiteit kunnen benvloeden, gedacht kan worden
aan soort metaal, ligand, oplosmiddel, temperatuur en andere condities.
Een vorm van homogene katalyse is Lewis-zuur katalyse. De rol van een Lewis zuur MX, is
bijvoorbeeld om de reactiviteit van een substraat te verhogen, door een complex te vormen met
het vrije elektronenpaar van C=Y (Y= O, N, ...). Doordat in dit geval het koolstofatoom meer
positieve lading krijgt, zal een nucleofiele aanval makkelijker geschieden (activeringsenergie is
lager) (schema l l).
Een overgangsmetaalkatalysator M'X,, zoals Pd(II)X2 kan een complex vormen met n-elektronen
van een alkeen of een alkyn, waardoor het mogelijk is om een nucleofiel te adderen aan n van
de koolstofatomen (schema 11).
In principe gedraagt een overgangsmetaalkatalysator zich als een ~ewi szuur. [' ~~
Het overgangsmetaal heeft katalyserende werking (zoals eerder genoemd), doordat het de
activeringsenthalpie van een reactie verlaagt.
Y=O, N, ....; MX, : Lewis-zuur
Schema 11: Lewis-zuur en overgangsmetaal katalysator
4. Aanpak
4.1 Asymmetrische katalyse met een organometaalkatalysator
Nu zal er gekeken worden naar de mogelijkheden om de Ugi-reactie stereoselectief te doen
verlopen door gebruik te maken van een organornetaalcomplex. Het belang van katalyse en
stereocontrole van een reactie is besproken in voorgaande hoofdstukken.
Een mogelijke manier om de Ugi-reactie stereoselectief te doen verlopen is het gebruiken van
organometaalkatalysatoren zoals bis(oxazolinyl)pheny1rhodiurn(III) aqua complexen (21). Het
bis(oxazo1inyl)phenyl wordt in het literatuur ook wel aangeduid als Phebox.
Dit organometaalcomplex (21) wordt in allerlei reacties gebruikt om deze enantioselectief en
katalyserend te doen verlopen, maar kent geen toepassingen in de Ugi-reactie. Een voorbeeld van
een reactie, waarbij een dergelijk organometaalcomplex als een asymmetrische katalysator
fungeert is de reactie van aldehydes met al1 yltin reagentia. 'l5'
In schema 12 is een reactie te zien van allyltributyltin, die met behulp van een Rh(lf1)-katalysator
enantioselectief addeert aan een aldehyde. In het artikel wordt zowel aandacht besteed aan het
synthetiseren van verschillende chirale (Phebox)RhClz(H20) complexen als aan de
stereochemische controle van de reactie tussen een aldehyde en allyltin reagenten. Nadat het
chirale katalytische complex gesynthetiseerd is, werd de allyleringsreactie geoptimaliseerd door
de invloeden van verschillende oplosmiddelen en temperatuur in kaart te brengen.
Schema 12: enantioselectieve reactie met Rh(II1)-katalysator
Soortgelijke phebox-achtige complexen werden gebruikt voor een andere reactie, namelijk een
aldol-type condensatie van een isocyanide verbinding met een aldehyde tot formatie van een
Fisher carbeen complex (schema 13). Ij6'
Voor een asymmetrische reactie met een isocyanide als uitgangsstof is het van belang dat de
ligand systemen een diep chirale omgeving bezitten, dit omdat het a-koolstofatoom ver weg ligt
ten opzichte van het metaalcentrum (de formatie van de enantioselectieve koolstof-koolstof
binding vindt plaats op de a-positie).
Verder is gebleken dat isocyanide-verbindingen kunnen binden met het rhodiumatoom, waarbij
een stabiel isocyanide-complex gevormd wordt.
Deze isocyanide-verbinding op het (Phebox)RhC12 fragment reageert met een aldehyde tot
vorming van een aldol type product (chiraal Fisher carbene complex).
t-BuOK
THF
EWG
o o c
Schema 13: asymmetrische aldol-type condensatie
Het is van groot belang om een onderscheid te maken tussen de aldol-type reactie en de Ugi-
reactie. Bij de Ugi-reactie vindt de reactie op een andere positie plaats, namelijk aan bet
koolstofatoom dat cordineert aan het rhodium complex (zie schema 8 en 13).
Een ander bekend voorbeeld is een katalytische asymmetrische Passerini reactie waarbij gebruik
wordt gemaakt van een organometaalcomplex 'l7'. In de klassieke Passerini reactie wordt zoals
eerder vermeld, een a-acyloxycarboxamide gevormd in n stap uit drie componenten, te weten
een isocyanide, een keton of een aldehyde, en een carbonzuur. Er zijn verschillende
diastereoselectieve voorbeelden beschreven met chirale uitgangsstoffen die een a-additie aangaan
met een isocyanide, maar analoge enantioselectieve chirale katalysatoren zijn niet
vertegenwoordigd binnen de MCR, ook niet binnen de Passerini reactie. Een chirale katalysator
die gebruikt wordt om de Passerini reactie enantioselectief te doen verlopen, is het gebruik van
een (Pybox)Cu(II) Lewis-zuur complex (22, schema 14). Dit complex cordineert met de
carbonyl verbinding met als gevolg dat er stereocontrole is van de nieuw te vormen C-C binding
en gelijktijdig wordt het systeem gekatalyseerd doordat het tevens de carbonyl activeert.
75-98% yield
62-98% ee
Schema 14: asyrnerrische katalyse van Passerini reactie
4.2 Asymmetrische katalyse met een organokatalysator
Een andere mogelijkheid om in
een chirale organokatalysator.
organokatalysator, een Ureum,
induceren. In schema 15 is een
de Ugi-reactie stereoselectiviteit te induceren is het gebruik van
, In dit gedeelte van het onderzoek zal een bifunctionele
gebruikt worden om te kijken of deze enantioselectiviteit kan
schematische weergave van een bifunctionele organokatalysator
spacer
AR*
Base
Schema 15: bifunctionele organokatalysator (UreumlThioureum)
Recent, is een methode door Jacobson ontwikkelt om de additie van HCN aan ketoimines
enantioselectief te doen verlopen, door gebruik van een Ureum Schiff base, zie schema 16.''~'
k Katalysator NH
K
+ HCN -
R1 R2 4 C N R2
Katalysator
Schema 16: Enantioselectieve katalyse, additie van HCN aan ketoimines
De drijvende kracht van dergelijke reacties zijn de waterstofbruginteracties tussen het substraat en
de katalysator (Ureum,Thioureum). Dergelijke interacties kunnen de reacties sneller doen
verlopen, doordat het desbetreffende substraat nucleofieler wordt, wat betekent dat de reactie
katalytisch verloopt. Daarnaast kunnen deze organokatalysatoren, enantioselectiviteit induceren
in een reactieproduct.
5. Resultaten en discussie
5.1 (Phebox)R1iC12 (21) en stereoselectiviteit
In deze onderzoeksperiode werden een aantal metaalcomplexen gesynthetiseerd en uitgetest in de
Ugi-reactie om te zien of ze stereoselectiviteit kunnen induceren en of ze katalyserend werken. In
eerste instantie werden eerst een aantal metaalcomplexen gesynthetiseerd, te weten
(Phebox)RhC12 (21) met verschillende restgroepen.
Nadat deze stoffen gesynthetiseerd zijn, worden ze getest op de Ugi-reactie. De Ugi-reactie in
aanwezigheid van (Phebox)RhC12 (21) kan worden vertaald volgens het mechanisme dat
weergegeven is in schema 17. In de eerste plaats vindt er cordinatie tussen het isocyanide en het
rhodiumcomplex, om te voorkomen dat het isocyanide gedeactiveerd wordt, moet het niet te sterk
aan het metaalcomplex binden.
Ugi product
R
Mumm-omlegging
\ -k 21
Schema 17: asymmetrische Ugi-reactie
Vervolgens, valt het nucleofiele zuuranion het isocyanide koolstofatoom aan die op zijn buurt het
koolstofatoorn van het electrofiele iminium ion aanvalt. Dit geeft het a-product dat vervolgens
een Murnm-omlegging ondergaat tot de vorming van het Ugi product.
De synthese van (phebox)RhC12 (21) verbindingen, die als mogelijke asymmetrische
katalysatoren kunnen fungeren, begint bij het substraat bromo-m-xyleen (24). De oxidatie reactie
van 24 met KMn04 geeft 2-brornoisoftaalzuur (25), dit werd verder behandeld met SOC12 tot
vorming van 2-bromoisoftaloylchloride (26) in een opbrengst van 25% over 2 reacties. Het zuur
chloride 26 werd verder behandeld met geselecteerde arninoalcoholen (zie tabel 2) en vervolgens
met thionylchloride, gevolgd door een ringsluiting in aanwezigheid van een base, tot vorming van
de (Phebox)-Br verbinding 29. De (phebox)SnMe3 verbindingen 30 werden gesynthetiseerd door
het verbinding 29 te behandelen met n-BuLi gevolgd door additie van MeSnCl (schema 18).
25
(2 stappen)
R = Me (38%, 3 stappen)
R = Bn (77%, 3 stappen)
R = i-Pr (77%, 3 stappen)
Schema 18: Reagentia: a: KMn04; b: SOC12; c: amino alcohol/Et3N/CHZCl2; d:SOC12/CH2CldA;
e: NaOWH20/A; f: n-BuLi/MeSSnCYTHF
Naam verbinding Structuur
(S)-2-amino-3-methyl- l -butanol
(S)-2-amino- l-propanol
De volgende stap was het omzetten van verbinding 30 tot het gewenste complex 21, dit gebeurde
door een reactie tussen 30 en [(cycl~octeen)~-RhCl], in dichloormethaan gevolgd door
behandeling met CC14 bij kamertemperatuur (schema 19).
Schema 19: Reagentia: g: [(cyclooctene)2-RhCl]ICCl~CH~C1~/rt
[(~ycloocteen)~-RhCl] werd gesynthetiseerd volgens een literatuur methode.'19' Deze reactie
verliep goed, met een opbrengst van 46%.
5.2 (Pybox)Cu(II) Lewis-zuur complex (22) en stereoselectiviteit
Een chiraal metaalcomplex dat in staat was om stereocontrole te induceren in de Passerini
reactie was (Pybox)Cu(II) Lewis-zuur complex (22). ["l
Uit de literatuur kan worden opgemaakt dat de reactie droog dient te worden uitgevoerd om te
voorkomen dat dehydratie plaats vindt van het Cu(I1) Lewis zuur, waardoor de mogelijkheid tot
activeren van het carbonyl vermindert. Het OTf " tegenion van het (Pybox)Cu(II) complex heeft
een minimale effect op de enantioselectiviteit van de reactie. Verder bleek dat de reactie in
aanwezigheid van alleen het Cu(OTf);? of alleen het Pybox ligand, de reactiesnelheid (en
enantioselectiviteit) negatief benvloedt, de reden hiervan wordt niet gegeven. Een belangrijk
gegeven dat uit de literatuur te halen is, is het feit dat gebruik van een carbonyl substraat dat in
staat is om alleen monodentaat te cordineren aan het kopercomplex geen enantioselectiviteit
oplevert. Dus, het carbonyl substraat moet bidentaat aan het kopercomplex cordineren om
asymmetrisch te verlopen. Met dit gegeven is getracht om een systeem te ontwikkelen dat de Ugi-
reactie enantioselectief kan doen verlopen. In schema 20, is een mechanisme geschetst van een
Ugi-reactie in aanwezigheid van de (Pybox)Cu(II) complex.
Schema 20: asymmetrische Ugi-reactie
Voorts is er gekeken naar de mogelijke oorzaak, van het niet verlopen van de reactie hiertoe
werden twee experimenten gedaan. Namelijk, een soortgelijke reactie met alleen het Pybox ligand
35 (20 mol 96) (zonder Cu(0Tf)z) werd uitgevoerd. Na 2 dagen was geen Ugi product
waarneembaar op het tussentijds genomen NMR spectrum. Na 7 dagen was er enig product
vorming te zien op het NMR spectrum. Daarnaast werd dezelfde reactie uitgevoerd maar nu werd
alleen Cu(OTf)* (20 mol%) gebruikt. Bij deze reactie is geen Ugi product gevormd (schema 23).
Schreiber e& al. heeft dergelijke resultaten ook behaald bij het uitvoeren van de Passerini reactie.
Met alleen Cu(OTflz of met alleen het ligand was de opbrengst na 36 uur lager dan 5%. De
mogelijke oorzaak hiervan is niet beschreven in het artikel.''"
h C
O
CulOTf), +
111
---, geen Ugi product
31
Schema 23: Ugi reactie met alleen het Pybox ligand 35 of alleen Cu(0Tf)z
5.3 Ureum organokatalysator (38) en stereoselectiviteit
Voorts, werd er gekeken naar de mogelijkheid om organokatalysatoren toe te passen om de Ugi-
reactie enantioselectief te doen verlopen.
In schema 24 is een reactiemechanisme geschetst van een Ugi-reactie in aanwezigheid van een
Ureum katalysator. In eerste instantie vindt er een dubbele waterstofbinding tussen het ureum en
het imine (n van de twee mogelijke waterstofbindingsplaatsen). Vervolgens werd het amine
gedeelte van de katalysator geprotoneerd door het zuur. Het nucleofiele zuuranion valt het
isocyanide koolstofatoom aan die op zijn buurt het koolstofatoom van het electofiele irninium ion
aanvalt. Dit geeft het a-product dat vervolgens een Murnm-omlegging ondergaat tot de vorming
van het Ugi product.
Ugi product h
Schema 24: asymmetrische Ugi-reactie
Het voorgevormde imine 23 en de organokatalysator 38 werden samengebracht in tolueen met
Na2S04. Vervolgens werd een mengsel van azijnzuur en t-butylisocyanide in tolueen langzaam
via de doseerpomp toegevoegd over een periode van 4-5 uur. Tussentijds werden er monsters
genomen en de veranderingen werden gevolgd met de chirale HPLC om te zien of er
enantioselectiviteit geinduceerd werd. Hieruit is gebleken dat het gebruik van ureum
organokatalystor 38 geen invloed heeft op de enantioselectiviteit.
6. Conclusie en aanbevelingen
De synthese van t (Phebox)RhC12 complex 21 en het Pybox ligand 35 verliep zonder enige
problemen.
Het (Phebox)RhC12 21 is niet gescreend voor de enantioselectieve katalyse van de U-MCR, maar
dit zal waarschijnlijk in de nabije toekomst gebeuren.
Het gebruik van (Pybox)Cu(II) complex (22) als chirale katalysator om enantioselectiviteit te
induceren is niet gelukt. Het is gebleken dat door de aanwezigheid van dit complex geen Ugi
product 48 gevormd werd, terwijl de Ugi-reactie zonder aanwezigheid van dit complex zonder
enige probleem verliep tot vorming van een stabiele Ugi product 48 in een opbrengst van 32% na
n dag. Verassende resultaten werden behaald nadat de Ugi-reactie werd uitgevoerd met alleen
het Pybox Ligand 35 (20 mol%), na 2 dagen was geen Ugi product waarneembaar op de
opgenomen NMR. Na 7 dagen was er enige product vorming te zien op het NMR spectrum. Bij
het uitvoeren van een Ugi-reactie in aanwezigheid van Cu(0Tf)z (20 mol%) is er geen Ugi
product gevormd. Dit fenomeen deed zich ook voor bij Schreiber et al. en de mogelijke oorzaak
hiervan is niet beschreven in het artikel.[17'
Verder is er gekeken of organokatalysator 38 enantioselectiviteit kan induceren in de Ugi-reactie.
Uit de verkregen resultaten is gebleken dat het gebruik van Urea katalysator 38 geen controle
heeft op het nieuw te vormen chirale centrum. Wel is het veelbelovend om verder aandacht te
besteden aan organokatalysatoren, omdat de aanwezigheid van 38 de Ugi-reactie niet negatief
heeft be'nvloedt zoals dit wel het geval was bij het gebruik van complex 22. Katalysator 38 is een
vrij klein molecuul en wellicht kunnen er positieve resultaten behaald worden door een molecuul
te gebruiken met een diepe chirale omgeving, zoals de katalysator in schema 16.
7. Experimentele gedeelte
7.1 Algemeen
Alle reacties werden uitgevoerd in reactiekolven die vlak van te voren gedroogd werden middels
uitvlammen en het doorleiden van stikstof.
Dunne laag chromatografie (TLC) werd uitgevoerd met behulp van TLC-platen (Merck TLC
aluminium sheets silicagel 60 F254, Art. No. 5554). De meeste producten en uitgangsmaterialen
waren zichtbaar onder UV licht (254 nm), indien nodig werd er gekleurd met anijs-aldehyde of
KMn04.
De Ugi reactie in aanwezigheid van Ureum katalysator 38 werd gevolgd met chirale HPLC.
Vooraf is een methode geoptimaliseerd en hieruit bleek dat de beste scheiding verkregen werdmet
98% hexaan : 2% isopropanol, bij een kolomtemperatuur van 30 'C en een flow van 0.5 d mi n .
Chirale HPLC met een diode array detector, uitgerust met een chirale kolom:
De retentietijden van de verbindingen zijn vooraf bepaald:
Kolomchrornatografie werd uitgevoerd met silica gel (Merck 60 (230-400 mesh).
Over het algemeen werd er gekolomd met een mengsel van ethylacetaat en petroleumether (40-60
"C) als loopvloeistof.
1
H en 13c NMR spectra werden opgenomen in CDCIS en in sommige gevallen in DMSO of D20
op een Bruker 200 (200MHz/50MHz), een Brucker 300 spectrometer (300 MW62. 5 MHz) en
een Brucker 400 spectrometer (400 MHz1100 MHz). De chemica1 shifts in 'H NMR worden
weergegeven in parts per rnillion ten opzichte van tetramethylsilaan als een interne standaard bij
7.23 ppm voor CDC13.
De volgende afkortingen zijn gebruikt om multipliciteit van de signalen bij de 'H spectra aan te
geven.
(S) : singulet
(d) : doublet
(t) : triplet
(9) : quartet
(m) t multiplet
(dd) : dubbel doublet
Bevalina van de molariteit n-BuLi:
Algemeen:
Voor de synthese was het belangrijk om te weten wat de concentratie is van de gebruikte n-BuLi.
Dit om te voorkomen dat er nevenreacties plaats zouden vinden of dat er te weinig n-BuLi
gebruikt werd, wat betekent dat de opbrengsten lager zullen zijn. Vandaar dat er een simpele
methode is opgesteld om snel de molariteit te kunnen bepalen.lm'
Methode:
De methode gaat uit van de zuur-base titratie en bestaat uit twee gedeeltes:
1. Bepalen van de totale concentratie aan LiOH
2. Bepaling van de concentratie aan LiOH dat aanwezig is nadat n-BuLi vernietigd is.
Het verschil hiertussen geeft de kwantiteit van de n-BuLi.
Werkwijze:
1. Bepaling van de totale concentratie aan LiOH:
In een erlenmeyer van 250 mi met een stikstof doorleiding werd 100 d demiwater gedaan.
Vervolgens werd 1.0 ml n-BuLi voorzichtig toegevoegd. Hierna werd met HCl (0.10010 M)
getitreerd tot het omslagpunt bereikt werd.
2. Bepaling van de concentratie aan LiOH dat aanwezig is nadat n-BuLi vernietigd is (restbase):
In een voorgedroogde tweehalskolf die met stikstof werd doorgeleid, werd 1 ml n-BuLi
druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van ether 1311-11; droog) en 260 p1
dibroomethaan bij O "C. Tot slot werd de concentratie van de "restbase" bepaald door een titratie
met HCl(0.10010 M).
Resultaten:
1. Bepaling van de totale concentratie aan LiOH:
Omslagpunt van 25 ml reactiemengsel is 4.5837 mi HCl
4.5837 mi * 0.10010 M HC1= 0.45837 mmol HCI
X, B~L~ * 251100 * 1 ml = 0.45837 mmol
Duplo: omslagpunt 4.5976 ml HCl; 1.8409 M n-BuLi
Gemiddelde = (1.8353+1.8409)/2 = 1.838 M n-BuLi
2. Bepaling van de concentratie aan LiOH dat aanwezig is nadat n-BuLi vernietigd is (restbase):
Omslagpunt van het totale reactiemengsel is 0.41014 ml HCI
0.41014 mi * 0.10010 M HCI = 0.04106 mmol HCI
* ld 0.04106 mmol
x = 0.04106 M n-BuLi (restbase)
Duplo : omslagpunt 0.34156 ml HCI; 0.034 19 M n-BuLi (restbase)
Gemiddelde = (0.04106+0.03419)/2 = 0.03763 M n-BuLi
Werkelijke concentratie = totale base - restbase
= 1.838 - 0.03763
= 1.8 M n-BuLi
7.2 Reacties
Synthese van 2-bromoisoftaloyl chloride (26)
Reactie:
Chemicalin:
KMnO4 158,06 8.492 53.7 1 O
Water 17
B enzeen 1.52 12
SOCl2 118.96 1.64 1.6 22.1 4
Procedure:
KMn04 werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-bromo-m-xyleen en water bij
kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd n dag gerefluxt, waarna het reactiemengsel
gefilterd werd over een laagje van celiet om MnOZ te verwijderen en het filtraat werd
geconcentreerd onder vacuum bij 40 'C. Het residue werd vervolgens opgelost in geconcentreerd
HCi en daarna ingedampt onder vacuum bij 40 'C tot een ruw extract, 2-brornoisoftaalzuur (25)
en KC1. Dit werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.
Aan een oplossing van 25 (ruw) in benzeen, werd SOC12 toegevoegd bij O 'C. Het reactiemengsel
werd 5 uur lang gerefluxt. Vervolgens werd de overmaat aan SOC12 verwijderd onder
gereduceerde druk. Het residue werd opgelost in benzeen en deze oplossing werd afgefiltreerd
over een laag celiet om KC1 te verwijderen. Tot slot werd het filtraat ingedampt onder vacuum bij
40 "C.
26 werd verkregen als een gele vaste stof (0.388, 1.38 rnmol, 25.2%), die werd doorgezet in de
vervolgreactie zonder zuivering.
Data van 26:
'H NMR (DMSO oplosmiddel piek bij 6 2.5 ppm): 6 7.5 (1 H, t), 6 7.8 (2H, d)
Synthese van bromo-2,6-bis[l'-(S)-isopropyl-l'-chloromethyl)methylcarbamoyI]benzeen
(28)
Reactie:
Chemicalin:
MW d d g ) v(m1) mmo1 eq
26 281.5 0.388 1.3 1
(S)-valinol 102.67 0.303 2.95 2.1
&N 0.74 5.52 4
DCM 18
DCM 18
SOCl2 118.96 1.64 3 41.4
Procedure:
Aan een oplossing van (S)-valinol en triethylamine in dichloormethaan (10.5 ml) werd langzaam
een oplossing van 26 in dichloormethaan (7.5 ml) toegevoegd bij O 'C. Het mengsel werd 20 uur
lang bij 30 'C geroerd. Tot slot werd dit ingedampt onder vacuum bij 40 "C tot 27 en Et3N*HCl.
Dit werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.
Aan een oplossing van 27 in dichloornethaan werd SOC12 bij O 'C toegevoegd. Hierna werd de
oplossing n uur lang geroerd bij kamertemperatuur en daarna 5 uur lang gerefluxt. Hierna werd
het reactiernengsel toegevoegd aan verzadigde oplossing van NaHC03 bij O ' C en daarna
gextraheerd met THF. De gecombineerde organische fracties werden gewassen met verzadigde
keukenzout oplossing (10 ml), gedroogd (MgS04) en ingedampt onder vacuum bij 40 "C. 28 werd
verkregen als een beige vaste stof, die werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.
Data van 28:
'H NMR (CDC13):
6 1.05 (d, 6I.r), S 1.07 (d, 6H), S 1.99 (m, 2H), S 3.78 (dd, 2H), S 3.84 (dd, 2H), 6 4.17 (m, 2H), 6
6.04 (d, 2H), 6 7.35-7.50 (m, 3H)
Synthese van (i-Pr-Phebox)-Br (29)
Reactie:
Chemicalin:
d m(g> v(m1) mmo1 eq
28 totaal
Procedure:
Aan een oplossing van 28 in MeOH werd langzaam een oplossing van NaOH (0.03 g) in water
( 54) toegevoegd bij O "C. Nadat het mengsel 1 dag had geroerd bij 40 "C, werd MeOH
verwijderd onder vacuum bij 40 "C .
Het residue werd 5x gextraheerd met dichloormethaan (5x20 ml) en vervolgens gedroogd
(Na2S04) en ingedampt onder vacuum (40 "C).
Het ruwe product (gele olie) werd gezuiverd met kolomchromatografie (PE:EA 3: 1)
29 werd verkregen als een gele olie (0.402 gram, 1.057 rnrnol, 76.8%)
Data van 29:
Rf-waarde: 0.54 (PEiEA 1 : 3)
60.98(d,6H),61.04(d,GH),61.92(m,2H),S4.10(dd,2H),64.15 (dd,2H),64.40(m,2H),
8 7.37 (t, lH), 6 7.64 (d, 2H)
Synthese van (i-Pr-Phebox)SnMe3 (30)
Reactie:
Chemicalin:
Mw d m(a) v ( d > m o l eq
29 0.402 1 .O57 l
THF 4.3
n-BuLi (1.6 M in hexaan) 0.66 1.083 1 .O25
Procedure:
Aan een oplossing van 29 in THF, werd n-BuLi toegevoegd bij -78 "C. Nadat het mengsel 10
min. lang had geroerd, werd trimethyltin chloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd naar -20
"C gebracht en l uur lang geroerd bij desbetreffende temperatuur. Vervolgens werd het
reactiemengsel verdund met ether (5ml), gewassen met water ( 2x 3rd) en gedroogd (Na2S04) en
ingedampt onder vacuiim bij 40 "C.
Het ruwe product (gele olie) werd gezuiverd met kolomchrornatografie (EA:Hexaan 1:3)
30 werd verkregen als een witte vaste stof (0.1 16 g, 0.250 mrnol, 23.7%)
Data van 28:
8 0.21 (s, 9H), 6 0.93 (d, 6H), 6 1.05 (d, GW), 6 1.82 (dsept., 2H), F 4.03 (ddd, 2H), 6 4.07 (dd,
2H), 6 4.45 (dd, 2H), 7.36 (t, IH), 6 7.90 (d, 2H)
Synthese van Chlorobis(Cyclooctene)Rhodium(I) (42)
Reactie:
Chemicalin:
MW d d g ) v(m1) mmo1 eq
RhC13 3HzO (39) 263.26 2.0 7.6
Cycloocteen (40) 6
W ater 1 O
2-propanol (41) 40
Procedure '*l1:
In een driehals kolf van 100 ml, werd rhodium(II1) chloride 3-hydraat (39) opgelost in een
zuurstofvrij mengsel van 2-propanol (41) en water. Vervolgens werd 40 toegevoegd. Het
reactiemengsel werd 15 min. lang geroerd onder stikstof en hierna werd de driehals kolf 5 dagen
lang afgesloten, bij kainertemperatuur weggezet (zonder roeren). De verkregen rood-bruine
kristallen, die werden verzameld na filtreren, werden gewassen met ethanol en gedroogd onder
vacum. Dit product werd onder stikstof bij -5 'C weggezet,
42 werd verkregen als een roodbruine vaste stof (1.259 g, 3.5 1 mmol, 46.2%)
Synthese van (i-Pr-Phebox)RhC12(H@) complex (21)
Reactie:
Chemicalin:
[(~ycloocteen)~RhCl] z 718.5 0.094 O. 125 0.5
DCM 3.5
cc4 0.5
Procedure:
Aan een mengsel van 30 en [(~yclooctene)~RhC1]2 in dichloormethaan werd CC14 toegevoegd, bij
kamertemperatuur onder stikstof atmosfeer. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd, waarna het
werd geconcentreerd onder vacuum bij 40 "C. Het residue werd gewassen met hexaan (7 ml).
Het ruwe product (lichtbruine vaste stof) werd gezuiverd met kolomchromatografie (100 mi
tolueen vervolgens DCM:EA 12: 1)
21 werd verkregen als een bruin vaste stof (0.038 g, 0.077 rnmol, 31%)
Data van 21:
6 0.93 (d, 6H), 6 0.97 (d, 6H), S 2.42 (dsept, 2H), 6 4.29 (ddd, 2H), S 4.71 (dd, 2H), S 4.76 (dd,
2H), 6 7.29 (t, IH), 6 7.58 (d, 2H)
13c NMR (CDC13):
Synthese van bromo3,6-bis[l'-(s)-methyl-l'-chloromcthyl)methy1carbarnoyllbe11~een (28)
Reactie:
Chemicalin:
L-Alaninol 75.11 0.963 0.85 10.9 2
Et3N 101.19 0.73 2.9 1 21.8 4
DCM 25
DCM 30
SOCl2 118.96 1.64 3.3 45.5 8
Procedure:
Aan een oplossing van L-alaninol en triethylamine in dichloormethaan (17.5 ml) werd langzaam
een oplossing van 26 in dichloormethaan (7.5 ml) toegevoegd bij O "C. Het mengsel werd 20 uur
lang bij 30 "C geroerd. Tot slot werd het ingedampt onder vacuum bij 40 "C tot 27 (R=Me) en
Et3NaHCI. Dit werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.
Aan een oplossing van 27 in dichloormethaan werd SOC12 toegevoegd bij O "C. Vervolgens werd
de oplossing n uur lang geroerd bij kamertemperatuur en daarna 5 uur lang gerefluxt. Hierna
werd dit mengsel toegevoegd aan een verzadigde oplossing van NaHC03 (30 ml) bij O "C en
daarna gextraheerd met THF. De gecombineerde organische fracties werden gewassen met brijn
(20 ml), gedroogd (MgS04) en ingedampt onder vacuum bij 40 "C. 28 werd verkregen als een
licht bruine vaste stof, die werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.
Data van 28:
'H NMR (CDC1):
6 1.3 (d, 3H), 6 1.36 (d, 3H), 6 1.80 (m, 2H), 6 3.62 (dd, 2H), 6 3.70 (dd, 2H), 6 6.20 (d, 2H), 6
7.35-7.50 (m, 3H)
Synthese van (Me-Phebox)-Br (29)
Reactie:
Chemicalin:
MW d m(g> v(ml> mmo1 eq
28 totaal
Procedure:
Aan een oplossing van 28 in MeOH werd langzaam een oplossing van NaOH (0.36 g) in water
(1Oml) toegevoegd bij t) 'C. Nadat het mengsel 1 dag was geroerd bij 40 "C, werd MeOH
verwijderd onder vacuum bij 40 'C .
Het residue werd 5x gextraheerd met dichloornethaan (5x20 ml) en vervolgens gedroogd
(Na2S04) en ingedampt onder vacuum (40 "C)
Het ruwe product (kleurloze olie) werd gezuiverd met kolomchromatografie (PE:EA 1:3 )
29 werd verkregen als een kleurloze olie (0.661 gram, 2.05 rnmol, 37.5%)
Data van 29:
'H NMR (CDC13):
6 1.37 (d, 6H), S 4.0 (dd, 2H), 6 4.37 (ddd, 2H), F 4.5 (dd, 2H), F 7.42 (t, l a) , 8 '7.6 (d, 2H)
Synthese van bromo-2,6-bis[l'-(s)-benzyl-l'-chloromethyl)methylcarbamyl]benzeen (28)
Reactie:
Chemicalin:
MW d m(g) v(&) mmo1 eq
26 28 1.92 4.398 15.6 1
L-fenylalaninol 151.21 4.864 32.2 2
Et3N 101.19 8.5
DCM 100
DCM 70
SOCl2 118.96 1.64 9.6 132.7 8.5
Procedure:
Aan een oplossing van L-fenylalaninol en triethylamine in dichloormethaan (60 ml) werd
langzaam een oplossing van 26 in dichloormethaan (40 ml) toegevoegd bij O "C. Het mengsel
werd 21 uur lang geroerd bij 30 'C. Tot slot werd het ingedampt onder vacuum bij 40 "C tot 27
(R=Bn) en Et3N*HC1. Dit werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.
Aan een oplossing van 27 in dichloromethaan werd SOC12 toegevoegd bij O "C. Vervolgens werd
de oplossing n uur lang geroerd bij kamertemperatuur en daarna 5 uur lang gerefiuxt. Dit
mengsel werd toegevoegd aan een verzadigde oplossing van NaHC03 (70 ml) bij O "C en daarna
gextraheerd met THF. De gecombineerde organische fracties werden gewassen met brijn (50
mi), gedroogd (MgS04) en ingedampt onder vacuum bij 40 "C. 28 (R=Bn) werd verkregen als
een licht bruine vaste stof* die werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.
Data van 28 (R=Bn):
'H NMR (CDC1):
8 2.90 (dd, 2H), 6 3.5 (dd, 2H), 6 3.68 (t, 2H), 6 3.84 (dd, 2H), 6 4.5 (dtd, 2J3),6 (5.20 (d, 2W, 6
7.35-7.22 (m, IOH), 6 7.30 (t,l@
Synthese van (Bn-Phebox)-Br (29)
Reactie:
Chemicalin:
MW d m(g> v ( d ) mmo1 eq
28 totaal
MeOH 150
Procedure:
Aan een oplossing van 28 in MeOH werd langzaam een oplossing van NaOH (3.2 g) in water (30
ml) toegevoegd bij O "C. Nadat het mengsel l dag was geroerd bij 40 'C, werd MeOH verwijderd
onder vacuum bij 40 "C .
Het residue werd 5x gextraheerd met dichloormethaan (5x20 ml) en vervolgens gedroogd
(Na2SOd) en ingedampt onder vacuum (40 "C)
Het ruwe product (bruine olie) werd gezuiverd met kolomchromatografie (PE:EA 1:2)
29 (R=Bn) werd verkregen als een lichtbruine olie (5.7 gram, 12 mmol, 76.9%)
Data van 29:
'H NMR (CDC13):
8 2.80 (dd, 2H), 8 3.23 (dd, 2H), 6 4.09 (t, 2H), 6 4.39 (dd, 2H), 6 4.60 (dtd, 2H), i3 7.10-7.30 (m,
lOH), 6 7.38 (t, lH), 6 7.6 (d, 21-1)
Synthese van (Bn-Phebox)SnMe3 (30)
Reactie:
Chemicalin:
MW d v(rn1) mmo1 eq
29 475.37 1.870 3.934 1
Procedure:
Aan een oplossing van 29 in THF, werd n-BuLi (1.8 M in hexaan) toegevoegd bij -78 "C. Nadat
het mengsel 10 min. lang had geroerd, werd trimethyltin chloride toegevoegd. Het reactiemengsel
werd naar -20 "C gebracht en 1 uur lang geroerd bij desbetreffende temperatuur. Vervolgens werd
het reactiemengsel verdund met ether (16ml), gewassen met water (2x IOml), gedroogd (Na2S04)
en ingedampt onder vacuurn bij 40 "C.
Het ruwe product (gele olie) werd gezuiverd met kolomchromatografie (EA:Hexaan 1:3)
29 (R = Bn) werd verkregen als een witte vaste stof (1.591 g, 2.845 mmol, 72.3%)
Data van 29:
'H NMR (CDC13):
6 0.15 (s, gH), 6 2.79 (dd, 2H), 6 3.23 (dd, 2H), 6 4.09 (t, 2H), S 4.39 (dd, 2H), S 4.150 (dtd, 2H), 6
7.20-7.34 (m, lOH), 7.38 (t, lH), 6 7.90 (d, 2H)
6 -3.6 (Sn-CH3), 41.6 (2xCH), 68.2 (2xC&), 72.4 (2xCH2), 126.5(2xCH), 127.8 (4xCH), 128.5
(4xCI-0, 129.2 (2xC), 131 (l x CH), 136.0 (2xCH), 137.9 (SxC), 147.3 (2xC), 165.7 (Sn-C)
Synthese van (Bn-Phebox)RhC12(H20) complex (21)
Reactie:
Chemicalin:
[(cyclooctene)zRhCl]z
DCM
Procedure:
Aan een mengsel van 30 en [(cyclooctene)~RhCl]z in dichtoormethaan werd CCL toegevoegd, bij
kamertemperatuur onder stikstof atmosfeer. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd, waarna het
werd geconcentreerd oilder vacuum bij 40 "C. Het residue werd gewassen met hexaan (7 ml).
Het ruwe product (lichlbruine vaste stof) werd gezuiverd met ko1omchromatografie @CM:EA
12: 1)
21 ( R=Bn) werd verkregen als een bruine vaste stof (0.126 g, 0.218 rnrnol, 5 1.4%)
Data van 21:
S 2.77 (dd, 2H), 6 3.63 (dd, 2H), 6 4.52 (dd, 2H), 6 4.63 (dddd, 2H), 6 4.68 (dd, 2H), 6 7.20-7.40
(m, llH), S 7.61 (d, 2H)
13c NMR (CDC13):
Synthese van bis(amide) 34
Reactie:
Chemicalin:
33
mco3
IPAC
Procedure:
Aan een oplossing van 33 in IPAC bij 65 'C werd een oplossing van KHC03 (1.5 M) toegevoegd.
Vervolgens werd 32 in fracties toegevoegd over een periode van ongeveer 30 minuten. Het
mengsel werd 2 uur lang geroerd bij 80 "C en na afkoelen werd het mengsel gefiltreerd en het
filtraat werd gewassen met water en daarna met PAC. De vaste stof werd gedroogd in een oven
onder vacuum (50 ' C, 10 mm Hg) gedurende 17 uw.
34 werd verkregen als een witte vaste stof ( 6,202 g, 14,4 mmol, 89,4%)
Data van 34:
6 2.70 (m, 2H), 5 3.07 (m, 2H), 6 4.52 (br.s, 2H), 6 5.25 (br.s, 2H), 6 5.4 (m, 2H), 6 7.10-7.30 (m,
8H>, 8 8.24-8.40 (m, 5H), 6 8.8 1-8.90 (m, 2H)
Synhese van Pybox Ligand 35
Reactie:
/YoH
Chemicalin:
Procedure:
Een suspensie van bis(amide) 34 in BF3.Et20 werd 6 uur lang verwarmd bij 120 'C. Nadat de
reactie afgelopen was (TLC), werd het reactiemengsel afgekoeld. Vervolgens werd het verdund
met DCM (5x) cn toegevoegd aan een 2 N NaOH oplossing (5x) die gekoeld werd met ijs. De
organische laag werd verdund mct EtzO (lx) en behandeld met norit. De
suspensie werd gefiltreerd over een laagje silica (1 cm) en nagespoeld met DCM:Et20 (1: 1, 2x).
Indampen van het oplosmiddel onder vacuum bij 40 'C gaf pybox 35.
35 werd verkregen als een witte vaste stof ( 4.92 g, 12.5 mmol, 86.8%)
Data van 35:
'H NMR (DMSO-d6):
6 3.47 (m, 4H), 6 5.60 (dt, 2H), S 5.70 (d, 2H), 6 7.24-7.30 (m, 6H), 6 7.5 (m, 2H), 6 7.78 (t, I H),
6 8.11 (d, 2H)
Synthese van irnine (23)
Reactie:
Chemicalin:
MW d v ( d ) m m o 1 2
Aminodifenylrnethaan (43) 1 83.26 1 .O64 1.596 1.5 8.71 1
Procedure:
Het amine 43 en het aldehyde 44 werden samengevoegd in EtZO met MgS04 en het geheel werd
3% uur geroerd. Hierna werd het reactiemengsel afgefiltreerd en ingedampt onder vacuum bij 40
"C.
23 werd verkregen als een gele vaste stof ( 2.109 g, 8.85 mrnol, >l00 %)
Data van 28:
'H NMR (CDC13:
6 1.10(d, 6H), S 2.54 (m, lm, 6 5.30 (s, lH), 6 7.10-7.40 (m, lOH), 6 7.70 (d, 1H)
Synthese van Ugi product (47)
Reactie:
Chemicalin:
Azijnzuur (45) 60.05 1 .O5 0.523 0.50 8.71 l
t-butylisocyanide (46) 83.05 0.735 0.723 0.98 8.71 l
tolueen 80
Procedure:
irnine 23 werd opgelost in tolueen met MgS04. Het reactiemengsel werd l/z uur geroerd, waarna
het zuur werd toegevoegd. Dit mengsel werd 40 minuten geroerd, waarna werd gekoeld tot O 'C
en het isocyanide werd toegevoegd. Dit mengsel werd overnacht geroerd bij kamertemperatuur.
Hierna werd het reactiemengsel ingedampt onder vacum bij 40 'C.
47 werd verkregen als een witte vaste stof (2.791g)
Data van 47:
60.5(d,3H),60.74(d, 3H), 6 1.32(s, 9H), 62. 0(~, 3H), S2. 5 (m, 1H),63.5 (s, lH), 64.8 (d,
IH), 6 6.30 (S, IH), S 7.10-7.40 (m, 1OH)
Synthese van irnine (31)
Reactie:
Chemicalin:
Procedure:
Het amine en het aldehyde werden samengevoegd in EtzO met MgS04 en het geheel werd 31/z
uur geroerd. Hierna werd het reactiemengsel afgefiltreerd en ingedampt onder vacum bij 40 "C.
35 werd verkregen als een bruine olie ( 2.332 g, 15.4 mo l )
Data van 35:
Rf-waarde: 0.86 (PE:EA 1:3)
'H NMR (CDC13):
60.9 (d, 6H), 62.0(m, lm, B 3.4 (d, 2H), 6 6.42(t, lH), 6 6.7 (d, lH), 67.42(s, lH), 6 7.94 (d,
1H)
Synthese van Ugi product (48)
Reactie:
Chemicalin:
MW d v(rn1) mmo1 eq
31 151.20 0.301 1.99 1
Azijnzuur (45) 60.05 1 .O5 0.1201 0.114 2 I
t-butylisocyanide (46) 83.05 0.735 0.1661 0.226 2 1
tolueen 18
Na2S04 1.5
Procedure:
Imine 31 werd opgelost in tolueen met Na2S04. Dit werd een '/z uur geroerd, waarna het zuur
werd toegvoegd. Dit werd tevens een % uur geroerd, hierna gekoeld tot O 'C en het isocyanide
werd toegevoegd. Dit mengsel werd overnacht geroerd bij kamertemperatuur.
Het reactiemengsel werd opgewerkt door het eerst uit te gieten in 50 ml water en vervolgens te
extraheren met EA (3x50 ml). De opgevangen organische fracties werden gewassen met
verzadigde zoutoplossing (75 ml), gedroogd (Na2S04) en ingedampt onder vacum bij 40 "C.
48 werd verkregen als een oranje gelei stof ( 0.436 g, 1.48 mmol, 74%)
Data van 48:
'H NMR (CDCl7):
S 0.9 (d, 6H), 6 1.5 (N-H), 6 l .20 (s, 9H), 6 1.30 (m, lH), 6 2.10 (s, 3H), 6 3.30 (d, 2H), 6 5.65 (s,
lH), 6 6.42 (d, lH), 6 6.7 (t, IH), 6 7.94 (d, IH)
Synthese van Ugi product (47) in aanwezigheid van urea katalysator (21)
Reactie:
Chemicalin:
MW d v(rn1) mmo1 eq
23 236.34 0.063 0.27 l
Azijnzuur (45) 60.05 1 .O5 0.015 0.26 l
t-butylisocyanide (46) 83.05 0.735 0.029 0.26 1
38 397.36 0.01 102 0.028 O. 1
tolueen 3.5
Procedure:
Imine 23 en Ureum katalysator 21 werden opgelost in tolueen (1,s ml) met Na2S04. Dit werd een
Yz uur geroerd, waarna een mengsel van het isocyanide en het zuur in 2 ml tolueen toegevoegd
werden via een doseerpomp over een tijdsbestek van ongeveer 5.5 uur. De reactie werd
uitgevoerd bij -5 "C.
De reactie werd gevolgd met een chirale HF'LC, door gedurende bepaalde tijd een monster te
nemen, de monstername ging als volgt:
25 p1tolueen i 25 p1 monster + 50 p1 (mengsel isopropanol +Et3N; 500 p1 Et3N in 50 ml
isopropanol)
Resultaten:
Synthese van Ugi product (48) in aanwezigheid van een (Pybox)Cu(II) Lewis-zuur complex
(22)
Reactie:
Chemicalin:
MW d m(a) v(m1) mmo1 eq
35 Ligand 429.45 0.043 0. 1 0.2
cu(oTf)z 361.68 0.038 O. 1 0.2
3 1 151.2 0.076 0.5 1
Azijnzuur (45) 60.05 1 .O5 0.03 0.029 0.5 l
t-butylisocyanide (46) 83.05 0.735 0.042 0.057 0.5 1
DCM 11
Na2S04 0.5
Procedure:
CU(OT~)~ en 35 (ligand) werden bij elkaar gevoegd in DCM (9 ml), vervolgens werd verwarmd
tot een homogene oplossing (38 "C). Daarna werd het imine 31 toegevoegd, waarna werd gekoeld
tot O 'C en het Na2S04 werd toegevoegd. In een aparte kolf werden het zuur en het isocyanide in
DCM (3 ml) gemengd. Dit mengsel werd toegevoegd via een injectiepomp over een periode van
4.5 uur. Na 48 uur werd NaOC1 toegevoegd (2 ml; bleek) en dit werd 1 uur geroerd. Hierna werd
het reactiemengsel ingedampt onder vacuiim bij 40 "C.
Het ruwe reactiemengsel werd direct gezuiverd over een kolom (9:l-1:3 hexaan:EA). Van alle
opgevangen fracties werd een NMR genomen, maar geen van de fracties kwam overeen met het
gewenste procluct.
Synthese van Ugi product (48) in aanwezigheid van een Pybox ligand 35
Reactie:
Chemicalin:
MW d m(g> v(m1) mmal eq
35 429.45 0.043 O. 1 0.2
31 151.2 0.076 0.5 1
Azijnzuur (45) 60.05 1 .O5 0.03 0.029 0.5 1
t-butylisocyanide (46) 83.05 0.735 0.042 0.057 0.5 1
DCM 11
Procedure:
Het pybox ligand 35 werd toegevoegd aan DCM met Na2S04. Het reactiemengsel werd
gedurende 15 minuten geroerd, waarna het imine 31 werd toegevoegd. Nadat het reactiemengsef
YZ uur had geroerd, werd het zuur toegevoegd en dit werd ook een ?h uur geroerd. Vervolgens
werd het reactiemengsel naar O 'C gebracht en werd het isocyanide toegevoegd. Dit
reactiemengsel werd 7 dagen geroerd bij kamertemperatuur.
Na 48 uur werd een monster genomen van het reactiemengsel. Een kleine hoeveelheid van het
reactiemengsel werd gequenched met water, gextraheerd met EA en de organische lagen werden
gedroogd (Na2S04) en vervolgens ingedampt onder vacuum bij 40 "C.
In het opgenomen NMR spectrum is geen Ugi product waar te nemen.
Na 168 uur werd nog een monster genomeii, en was er enig Ugi product waar te nemen, maar in
lage hoeveelheid, het imine 31 was in verhouding veel duidelijker zichtbaar.
Synthese van Ugi product (48) in aanwezigheid van Cu(0Tf)~
Reactie:
Chemicalin:
31 151.2 0.082 0.5 l
Azijnzuur (45) 60.05 1 .O5 0.03 0.029 0.5 1
t-butylisocyanide (46) 83.05 0.735 0.043 0.058 0.5 l
DCM 11
Procedure:
Cu(OTflz werd toegevoegd aan DCM met Na2S04. Het reactiemengsel werd gedurende 15
minuten geroerd, waarna irnine 31 werd toegevoegd. Nadat het reactiemengsel % uur had geroerd
werd het zuur toegevoegd en dit werd ook een $5 uur geroerd. Vervolgens werd het
reactiemengsel naar O "C gebracht en werd het isocyanide toegevoegd. Dit reactiemengsel werd 7
dagen geroerd bij kamertemperatuur.
Na 48 uur werd een monster genomen van het reactiemengsel. Een klein hoeveelheid van het
reactiemengsel werd gequenched met water, gextraheerd met EA en de organische lagen werden
gedroogd (NaZSO4) en vervolgens ingedampt onder vacuum bij 40 "C.
In het opgenomen NMR spectrum is geen Ugi product waar te nemen.
Na 168 uur werd nog een monster genomen om te kijken of er Ugi product gevormd is en in het
opgenomen NMR spectrum was geen Ugi product waar te nemen.
Afkortingen
CDCli d-chloroform
CC14 Tetrachloorkoolstof
Cu(OTf)2 Koper trifluoromethanesulphonate
DCM Dichloormethaan
DMSO dimethylsulfoxide
e. e Enantiomere overmaat
EA Ethylacetaat
EtzO Diethylether
Et3N Triethylamine
PAC Isopropylacetaat
HCI Zoutzuur
E-TPLC High Performance Liquid Chromatography
ISMnO4 kaliumpermanganaat
LiOH Lithiumhydroxide
Mn02 mangaandioxide
MCR Multicomponentreactie
Mgso4 Magnesiumsulfaat
MeOH Methanol
Na2S04 Natriumsulfaat
NaOH NatriumHydroxide
NaHC03 Natriumwaterstofcarbonaat
n-BuLi n-Butyllithium
NMR Nuclear Magnetic Resonance
PE Petroleumether
P3CR Passerini 3 componentreactie
SOC12 ThionylChloride
THF Tetrahydrofuran
TLC Thin Layer Chromatography
Literatuur:
[l ] G. Hellrnann, H. Opitz, cc-Arninoalkyliening, Verlag Chemie, Weinheim, 1961
[2] A. Dmling, I. Ugi., Angew. Chem. Int. Ed. 2000,39,3 168
[3] A. Strecker, Liebigs Ann. Chem. 1850,75,27
[4] A. Hantzsch, Justus Liebigs Ann. Chem. 1882,215, 1
[ 5] a) M. Passerini, Gazz. Chim. Ital. 1921,51, 126; b) M. Passerini, Gau. Chim. Ital. 1921,51
181
[6] a)J. U. Nef, Justus Liebigs Ann. Chem. 1892,270,267; b) J. U. Nef, Justus Liebigs Ann.
Chem. 1899,309,126
[7] A. Gautier, Ann. Chem. (Paris) 1869,146, 1 19
181 a) I. Ugi, R. Meyr, U. Fetzer, C. Steinbruckner, Angew. Chem. 1959, 71,386; b) I. Ugi, C.
Steinbruckner, Angew. Chem. 1960, 72,267
191 P. J. Guiry et al., Current Organic Chemistry, 2000,4,821
[l01 Aitken, R.A.; Kilenyi, S. N., Asymmetric Synthesis; Blackie Acadernic and Professional,
1994
[l l] Scott T. Handy, Current Organic Chemistry, 2000,4,363
[l21 Z. Freixa, P. W. W.M. van Leeuwen, Dalton Trans., 2003,l;b) Graf, C.; Malan, C.; Knochel,
P.,Angew. Chem. Int. Ed. 1998,37,3014
[l31 R. H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 3rd ed, 2001
[l41 Y. Ymamoto, J. Am. Chem. Soc., 2002,124,764
[l51 H. Nishiyama et al., Organometallics 2001,20, 1580
[l61 H. Nishiyama et al., Organometallics 2002,21, 1684
[l71 S. L. Schreiber et al., Organic Letter, 2004,0, 0
[l81 A. Berkessel et nl., Agew. Chem Int. Ed. 2005,44,807-811
[l91 Petr Vachal, Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 10012-10014
[ZO] a) H. Gilman, F. K. Cartledge, J. Organometal. Chem., 1964,2,447-454; b) H. Gilman et
al., This Journal, 1923,45, 150
1211 A. van der Ent, A. C. Jnorg. Synth., 1973,14,93
Dankwoord
Alvorens iedereen te bedanken wil ik een gedeelte van mijn gevoel over de afgelopen periode
binnen de VU beschrijven.
Elke dag word je wakker voor een nieuwe dag. Eenmaal opgestaan, was je je gezicht, je bereid je
voor en heel waarschijnlijk haast je je ergens naartoe. Voor mij was het richting de VU te
Amsterdam en net als iedereen haast je jezelf om niet te laat op het werk te komen en in mum van
tijd tref je jezelf gestort in de dagelijkse bezigheden. In snelle vaart van de dag, doe je je best om
iets te leren of om een afspraak na te komen en in een oogwenk besef je dat het bijna avond is
geworden. Thuis aangekomen doe je de dagelijkse bezigheden, eten, nieuws kijken en doe je het
dagelijkse huiswerk. Een enkele keer, even voor de verandering, nodig je je vrienden uit, je gaat
naar de film en keert terug naar huis om te gaan slapen. De volgende morgen begin je weer van
voor af aan en herhaalt de vicieuze cirkel zich.
In dit geval is het zeker heel snel gegaan en ik moet me nu ergens anders instorten, maar ik heb
zeker een leerzame periode achter de rug. Het fijne wat ik vond is dat ik me meteen thuis voelde,
het leek net alsof ik jullie jaren kenden.. ...
Bijzondere dank ben ik verschuldigd aan mijn directe begeleider Bas Groenendaal, hoewel we
totaal verschillende smaak hebben wat muziek betreft! Ik dank je voor je steun in sommige
moeilijke periodes van mijn onderzoek en wens je verder veel succes met je promotie en hopelijk
heeft mijn onderzoek een bijdrage geleverd aan jou onderzoek.
Verder wil ik een bijzondere man bedanken en zijn naam is Rob Schmitz, een vakman bij uitstek
en altijd weer vrolijk, ik heb genoten van jou gesprekken! En bedankt nog voor je ondersteuning
met HPLC.
Romano Orru wil ik bedanken omdat u mij heeft aangenomen, anders had ik nooit zo'n leuke en
afwisselende periode gehad en ik heb n ding van u geleerd en dat is dat niet alles mogelijk is
binnen de chemie, maar wel veel!
Alessia wil ik in het Italiaans bedanken: baci molto e grazie!
Als laatste en zeker niet minder belangrijk wil ik iedereen tegelijk bedanken voor hun directe en
indirecte bijdrage.