VI.

Lupus eritematoso sistemico

Def. Patologia infiammatoria sistemica del tessuto connettivo a carattere polimorfo e su base
autoimmune, che affligge prevalentemente le giovani donne. Caratterizzato dalla produzione
di unelevata quantit di autoanticorpi rivolti contro numerose specificit antigeniche.

Patogenesi
Disregolazione della tolleranza immunitaria centrale e periferica, con alterazione
dellimmunit cellulare ed umorale. Le alterazioni immunologiche sono evidenti in quanto:
- Il LES si associa ad altre malattie autoimmuni (tiroiditi, miastenia gravis, DM tipo I,
vitiligine primaria, cirrosi biliare primitiva;
- Il LES si associa ad altre collagenopatie;
- Risposta alla terapia immunosoppressiva.
Fattori predisponenti (genetici, ormonali) + stimoli ambientali (virus, farmaci, raggi UV) ->
perdita della tolleranza immunologica centrale o periferica -> produzione di autoanticorpi
(citotossici e immunocomplessi) -> danno.
Normalmente le cellule apoptotiche vengono fagocitate dai macrofagi, nel LES si assiste ad un
deficit di questa clearance e necrosi secondaria. Le cellule morte diventano, quindi, sorgenti
di autoantigeni.
I pazienti affetti da LES presentano alti livelli sierici di oligonucleosomi, provenienti dalle
cellule apoptotiche (pz sano < 10 ng/mL, pz LES > 25 ng/mL).
Si ritrova associato agli antigeni di istocompatibilit HLA DR2 e DR3.
Inoltre possiamo anche avere un deficit ereditario del fattore C4a del complemento che si
associa ad un difetto delleliminazione degli immunocomplessi e delle cellule apoptotiche che
pu determinare una stimolazione cronica del sistema immunitario.
In generale gli estrogeni tendono ad attivare la risposta immunitaria mentre il testosterone ha
un effetto inibitorio. I pazienti maschi affetti da LES hanno elevati livelli plasmatici di 16 alfa
idrossiestrone e ridotto testosterone.

Diagnosi
Criteri ACR (1997), almeno 4 di questi punti:
1. Rash malare;
2. Lupus discoide;
3. Fotosensibilit;
4. Ulcere orali;
5. Artriti;
6. Pleuriti /
pericarditi;
7. Disordini renali;
8. Disordini
ematologici;
9. Disordini
neurologici;
10. Disordini
immunologici;
11. ANA.
Il problema nella diagnosi che spesso ci troviamo di fronte ad un LES incompleto senza
soddisfare questi criteri, quindi molto importante sospettare un possibile LES. Ci si affida a
caratteristiche della malattia dettate dallesperienza:
- Stanchezza;
- Febbricola;
- Rash
malare;
- ANA +;
- Artralgie;
- Alopecia;
- Ulcere orali;
- Bassi livelli di C4.
I sintomi costituzionali sono astenia calo ponderale e febbre non elevata.
1. Rash malare
- Lupus cutaneo acuto: eritema a farfalla nella regione malare, piano o rilevato spesso
scatenato dallesposizione alla luce solare;
- Lupus cutaneo subacuto: lesioni papulosquamose anulari policicliche, sono presenti anche
lesioni eritematose teleangectiasiche della mano osservabili anche in altre connettivopatie
localizzate prevalentemente nelle zone fontoesposte;
- Lupus cutaneo cronico: placche eritematose ben demarcate o proprio rilevate con atrofia,
teleangectasie e desquamazione.
Una lesione meno frequente lalopecia.
2. Lupus discoide
Placche eritematose ben demarcata, talvolta rilevate, infiltrate con atrofia epidermica,
teleangectasie e desquamazione.
3. Fotosensibilit
Comparsa di manifestazioni eritematose, talvolta maculo-papulose, dopo esposizione ai raggi
solari.
4. Ulcere orali
E nasofaringee, osservate da un medico, di solito poco dolenti.
5. Artrite
Non erosiva, coinvolgente due o pi articolazioni periferiche, con tumefazione, rigidit e
versamento articolare; molto frequente nel LES. Solitamente non porta a deformazioni tranne
nellartropatia di Jacoud.Pu essere simile a reumatismo articolare acuto (RAA), o artropatia
di Jaccoud (10-15%) con sublussazioni e contratture articolari che portano a gravi deformit a
carattere non erosivo (mani a colpo di vento, come nellAR), ma riducibili (come nel RAA). Ci
possono essere anche quadri di:
- Tenosinoviti, raramente rotture tendinee;
- Mialgie, miositi, miopatie da steroidi;
- Necrosi asettica alla testa di femore od omero (da vasculopatia); osteoporosi.
- Fibromi algia
- Aterosclerosi accelerata
6. Pleurite (30-60%) e pericardite (20-30%)
Spesso versamento pleurico bilaterale e modesto rilevabile tramite Rx, escludere cause
infettive/neoplastiche. Altre affezioni polmonari sono:
- Polmonite lupica (se acuta come batterica, se cronica danno interstiziale);
- Emorragia polmonare (molto rara, grave);
- Ipertensione polmonare (+ fenomeni di Raynaud);
- Embolia polmonare.
La pericardite la manifestazione cardiaca pi frequente, il 50% asintomatico, raro il
tamponamento. Rilevamento con ECG. Altri coinvolgimenti cardiaci in corso di LES sono:
- Miocardite (aritmie, dilatazione e insufficienza cardiaca);
- Endocardite verrucosa di Libman-Sacks (disfunzioni valvolari, predisposizione a
endocarditi batteriche);
- Coronaropatia.
7. Disordini renali
Spesso asintomatici (proteinuria, cilindruria) oppure:
- Sindrome nefrosica;
- Sindrome nefritica acuta;
- IRA rapidamente progressiva;
- IRC.




La glomerulonefrite lupica (LGN) consta in tutto di 6 classi:
1. LGN mesangiale minima;
2. LGN mesangiale proliferativa;
3. LGN focale (< 50% dei
glomeruli);
4. LGN diffusa (> 50% dei glomeruli);
5. LGN membranosa;
6. LGN sclerosante avanzata (> 90% dei
glomeruli).
Peggioramento clinico con laumento della classe, la quinta meno grave od evolutiva rispetto
alla terza ed alla quarta; spesso il coinvolgimento renale quello che determina la prognosi.
Al fine di individuare precocemente la presenza di inpegno renale in corso di LES, i pazienti
devono esefuire regolarmente l0esame delle urine e della funzionalit renale e la valutazione
della proteinuria delle 24 ore. La biopsia renale fornisce informazioni relative al tipo di
glomerulo nefrite e anche alla attivit di questa.
8. disordini neurologici
unimportante causa di mortalit e di morbilit della malattiaIn genere le manifestazioni
del sistema nervoso centrale sono pi frequenti rispetto a quelle del sistema nervoso
periferico e i disturbi diffusi come psicosi o depressione sono pi comuni di quelli focali.
Possono dipendere dallattivit della malattia o anche dal danno dovuto alla terapia. Si pu
avere unischemia infiammatoria o non infiammatoria ma anche un danno locale da
autoanticorpi.
- Crisi convulsive in assenza di farmaci tossici o di alterazioni metaboliche (uremia,
chetoacidosi);
- Psicosi o depressione in assenza di farmaci tossici o di alterazioni metaboliche;
- Cefalea
Allimaging: atrofia corticale e ipoperfusione dei lobi frontali, parietali e temporali.
9. Disordini ematologici
sono molto frequenti e possono interessare tutti gli elementi cellulati del sangue.
- Anemia emolitica con reticolocitosi, che sar positiva al test di Coomb oppure
- Anemia non emolitica dovuta alla malattia infiammatoria cronica
- Leucopenia (< 4000/mm
3
), oppure
- Linfopenia ( < 3000/mm
3
), oppure
- Trombocitopenia (< 100.000/mm
3
) in assenza di farmaci tossici.
10. Disordini immunologici
- Anti-dsDNA (DNA nativo), oppure
- Anti-Sm (antigene nucleare Sm), oppure
- Anti-fosfolipidi: livello sierico abnorme di ACA IgG o IgM, oppure positivit ai test standard
per LAC, oppure
- Falsa positivit ai test sierologici per la sifilide per almeno 6 mesi.
11. ANA
Si possono ritrovare in numerose affezioni autoimmuni o meno:
1. Malattie infettive (EBV, TBC, endocardite batterica infettiva);
2. Neoplasie;
3. Farmaci (procainamide, idrolazina, idroniazide).
Inoltre nel 4% dei soggetti sani < 40 anni e nel 18% dei soggetti sani > 65 anni.
Alcune specie di questi anticorpi si vanno ad associare a determinate manifestazioni da
lesione dorgano.

AutoAb anti-ENA (Antigeni Nucleari Estraibili)
Aumentano il valore diagnostico e prognostico in presenza ANA:
- Anti-Sm: altamente specifici per il LES;
- Anti-U1RNP (30-40%): non specifici per il LES;
- Anti-SSA/Ro (30%): non specifici per il LES;
- Anti-SSB/La: non specifici per il LES, associazione al lupus neonatale;
- Anti-dsDNA (50-80%): altamente specifici per il LES (positivit in altre malattie
autoimmuni < 2%), utili soprattutto al monitoraggio della nefropatia lupica;
- Anti-antigeni cromatinici (anti-istone-H1, anti-nucleosomi): specifici per il LES, correlano
con lattivit di malattia;
- Anti-PL: rientrano nei criteri classificativi del LES, ricerca di routine nellinquadramento
della malattia.
Altro
- Consumo del sistema complementare: frequente, ma si deve tenere conto di possibili deficit
congeniti di C2/C4.
- Ipergammaglobulinemia policlonale: costante, espressione dellattivazione B cellulare;
- Immunocomplessi circolanti: frequenti;
- Crioglobuline (tipo III): che correlano quantitativamente con limpegno renale;
- VES: elevata nelle fasi di attivit, ma aspecifica;
- PCR: non correla con lattivit di malattia, un costante aumento indica uninfezione.

Terapia
CCS=CORTICOSTEROIDI
i) terapia dinduzione volta ad ottenere un controllo rapido e persistente dellattivit della
malattia.
ii) terapia preventiva dellle riacutizzaioni
iii)terapia di supporto che ha lo scopo di ridurre lincidenza e gli effetti collaterali e di
controllare fattori di rschio coesistenti e le sequele a lungo termine della malattia e dei
farmaci.
1. Conservativa:
- Apparato locomotore: FANS, CCS, idrossiclorochina, MTX;
- Astenia e sintomi generali: DD/tp di supporto, CCS;
- Cute: protezione solare, steroidi topici, idrossiclorochia, steroidi sistemici, dapsone,
talidomide;
- Sierositi: FANS, idrossiclorochina, CCS.
2. Aggressiva:
Con alte dosi di CCS iv o p.o.
Manifestazioni non responsive: trombosi (anticoagulanti), glomerulonefrite, alterazioni
ematologiche resistenti (IVIG, rituximab, splenectomia, ciclosporina), psicosi non
strettamente correlate al LES.
La nefrite lupica severa (tranne la classe 5) si tratta con ciclofosfamide iv mensile e
mantenimento con ciclosporina, micofenolato/mofetil e azatioprina.