PROTOCOLO

EVALUACION DE LA EFICACIA DE ASPIRINA, ESTATINAS O AMBAS PARA

LA REDUCCION DE LA GENERACION DE TROMBINA Y MARCADORES
INFLAMATORIOS EN PACIENTES DIABTICOS SIN EVENTOS
CARDIOVASCULARES PREVIOS
(AspiRin StAtins Or BoTh or th! R!"#$tIon o ThrO%&in G!N!r'tion
In DiA&!ti$ P!opL!( Th! RATIONAL St#")*
V!rsi+n ,- ./ "! 0#nio "! 1..2
1
Intro"#$$i+n
Est ampliamente documentado que la aspirina (AAS) resulta til para la prevencin
de eventos vasculares mayores en pacientes que han sufrido eventos cardiovasculares
previos (prevencin secundaria). Por otro lado, en suetos sin antecedentes de
eventos cardiovasculares (prevencin primaria), la AAS se demostr efectiva en
determinados !rupos de ries!o en donde la evidencia de "eneficio (reduccin de los
eventos vasculares, particularmente infarto de miocardio) era mayor que la de da#o
(san!rado mayor intra y e$tracraneano) (%&').
Estos mismos anlisis demostraron tam"i(n que la AAS no disminuy en forma
si!nificativa la tasa de eventos vasculares en pacientes con dia"etes mellitus.
Particularmente en este !rupo la reduccin relativa de ries!o de eventos vasculares
mayores fue de un no si!nificativo )* contra una si!nificativa reduccin de ++* en
todos los dems !rupos sin dia"etes (,). Estos resultados derivan "sicamente del
estudio E-./S (Early -reatment .ia"etic /etinopathy Study), el nico que involucr
un nmero importante de pacientes dia"(ticos (n01,2%%), en el cual la aspirina se
asoci a un efecto neutro tanto so"re la mortalidad como so"re los eventos
cardiovasculares (3). 4as an, esta aparente ausencia de "eneficio no se limita solo
a la prevencin secundaria. 5n anlisis de su"!rupos de mas de %,666 pacientes
dia"(ticos en el PPP (Primary Prevention Proect) mostr que la aspirina no modific
el ries!o de eventos cardiovasculares mayores en el se!uimiento a 1 a#os (/ies!o
relativo 0 6.)6) (2,7).
A pesar de la actual recomendacin de la 8Asociacin Americana de .ia"etes9 para el
uso de aspirina en pacientes dia"(ticos ()), los resultados de los ensayos cl:nicos y
meta&anlisis, adems de no ser concluyentes, su!ieren que (ste !rupo de pacientes
podr:a ser considerado 8no respondedor9 a la aspirina. ;a implicancia de esta
hiptesis tiene particular inter(s en salud p"lica. Si, efectivamente la aspirina
resultara inefica< en pacientes dia"(ticos, rapidamente de"er:an revisarse las lineas
2
!uias y recomendaciones, ya que =como se e$puso en forma precedente& el uso del
cido acetilsalic:lico se asocia a un aumento del ries!o relativo de san!rado craneano
de 1+* y de san!rado e$tracranial de ''*.
;os mecanismos de esta falta de respuesta no estn del todo claros, pero varias
l:neas de investi!acin apoyan al menos + factores principales> el estado inflamatorio
activado que lleva a la activacin plaquetaria y a una activacin pro&trom"tica por
v:as diferentes de la del trom"o$ano, y el fracaso de la aspirina para suprimir
completamente la produccin de -$A+ en pacientes dia"(ticos (%6).
;a enfermedad vascular de los dia"(ticos se caracteri<a por una pro!resin acelerada
de la aterosclerosis (%%), acompa#ada de una incidencia incrementada de
complicaciones como ulceracin, fisura y trom"osis de la placa aterosclertica. 4as
an, los fenmenos inflamatorios parecen estar mas presentes en la placa
aterosclertica de los pacientes dia"(ticos que en la de los no dia"(ticos (%+).
?actores espec:ficos presentes en dia"(ticos como la hiper!lucemia, la
hiperinsulinemia, el estr(s o$idativo aumentado y una mayor !licosilacin de
productos finales pueden 8up&re!ular9 una variedad de reacciones inflamatorias =
humorales, celulares y particularmente trom"o!(nicas, que ue!an un rol importante
en la iniciacin, pro!resin y precipitacin de la aterosclerosis (%1&+6). Estos
halla<!os su!ieren que el fracaso cl:nico de la aspirina en dia"(ticos podr:a de"erse a
mecanismos no relacionados con su principal efecto "ioqu:mico en su "lanco
farmacol!ico & la s:ntesis de trom"o$ano A+ y la activacin plaquetaria & y su"raya
los aspectos inflamatorios y trom"ticos su"yacentes como las principales causas de
resistencia.
Por otro lado, estudios recientes documentaron que en al!unos pacientes tratados
con aspirina, el ries!o de e$perimentar un nuevo evento cardiovascular mayor se
correlaciona"a con una reducida capacidad de la aspirina para inhi"ir
adecuadamente la s:ntesis de -rom"o$ano A+ in vivo (+%), as: como tam"i(n para
3
disminuir adecuadamente la activacin y la a!re!acin plaquetaria ex vivo (++). Esto
su!iere que, al menos en su"po"laciones de pacientes de alto ries!o cardiovascular,
los mecanismos directamente relacionados a la menor capacidad de la aspirina para
alterar la s:ntesis de -$A+ y afectar la funcin plaquetaria, pueden ser responsa"les
de este fracaso de la aspirina. .e hecho, la s:ntesis de -$A+ y la funcin plaquetaria
se encuentran up&re!uladas en pacientes dia"(ticos e incluso aceleradas por la
hiper!lucemia a!uda (+1). Se ha su!erido adems, que la eficacia de la aspirina para
inhi"ir la funcin plaquetaria e$ vivo podr:a ser mas "aa en pacientes dia"(ticos (+,&
+').
En conclusin, los factores inflamatorios y trom"o!(nicos e$tra&plaquetarios tanto
como los mecanismos intraplaquetarios, pueden contri"uir a la complea falla de la
aspirina en los dia"(ticos.
;as estatinas, por su parte, poseen efectos "eneficiosos tanto en prevencin primaria
como secundaria en la enfermedad coronaria (+3). 5na serie de efectos pleiotrpicos
(+2), as: como la precocidad de su accin terap(utica (+7), su!ieren que su "eneficio
va mas all de la mera reduccin de los valores del colesterol e involucra un efecto
anti&inflamatorio y antitrom"otico. En contraste con la aspirina, la ma!nitud de los
"eneficios o"tenidos con estatinas es similar en pacientes dia"(ticos y no dia"(ticos
(+)), su!iriendo que los mecanismos anti&inflamatorios modificados por las estatinas
son diferentes y complementarios a aquellos de la aspirina. Por su parte, plaquetas
o"tenidas de pacientes hiperlipid(micos son altamente trom"o!(nicas, hecho que
fue asociado a una peor respuesta plaquetaria a la aspirina (16).
/ecientemente (1%) se document que la aspirina tiene una moderada accin
antitrom"tica directa, disminuyendo los niveles de trom"ina plasmtica en
apro$imadamente un +6 & ,6* (1+&,%). An ms interesante resulta el hecho que la
accin antitrom"tica de la aspirina parece ser dependiente de los niveles
plasmticos de colesterol (,+). En este sentido la aspirina solo parecer:a tener accin
4
antitrom"tica cuando los niveles de colesterol plasmtico no son elevados (,+). ;as
estatinas tam"i(n tienen accin antitrom"tica directa y el efecto parece no tener
solo relacin con su efecto hipolipemiante sino so"retodo por su mecanismo anti&
inflamatorio (1%).
@uriosamente, a pesar de lo mencionado, no e$isten estudios que e$aminen la
efectividad de cada una de estas dro!as, solas o en com"inacin, en pacientes
dia"(ticos.
En resumen,
Ao e$iste evidencia directa concluyente so"re la eficacia de la AAS en
pacientes con dia"etes.
.iversos mecanismos fisiopatol!icos presentes en la dia"etes podr:an
ustificar un efecto reducido de la AAS.
.os ensayos cl:nicos de !randes dimensiones y actualmente en marcha
evalan este tpico. Sin em"ar!o los resultados estarn disponi"les solo a
fines del a#o +6%+.
;as estatinas son i!ualmente tiles en pacientes con y sin dia"etes.
El efecto de las estatinas est ms all del efecto hipolipemiante e involucra
mecanismos anti inflamatorios y antitrom"ticos.
Pese a esto, no e$isten tra"aos que especif:camente e$aminen si la
asociacin de estatinas con aspirina en pacientes dia"(ticos, resultan
superiores al solo uso de cada uno de estos a!entes.
En el estado actual de conocimientos pro"a"lemente la propuesta de
8aspirina a todos los dia"(ticos sin eventos cardiovasculates previos por toda
la vida9, no est sustentada suficientemente y hasta podria resultar en un
e$ceso de eventos hemorr!icos.
Se propone reali<ar un ensayo cl:nico de peque#as dimensiones, con puntos finales
surro!ados, de naturale<a e$ploratoria desde el punto de vista fisiopatol!ico, para
5
evaluar si la asociacin de aspirinas y estatinas resultan mas efectivas que cada uno
de estos a!entes para la disminucin de los niveles en plasmticos de trom"ina, que
constituye el efector final de la interaccin inflamacin&trom"osis.
6
PACIENTES Y METODOS
El ensayo cl:nico que se propone es de tipo pra!mtico con la intencin que se
asemee en la mayor medida de lo posi"le a la prctica cl:nica cotidiana, con el
do"le propsito de hacerlo transferi"le a conte$tos asistenciales reales y con el
o"etivo de impactar poco en los costos de la asistencia.
Se incluirn en este estudio pacientes dia"(ticos tipo BB sin antecedentes
cardiovasculares previos y que al momento de la firma del consentimiento informado
no esta"an reci"iendo tratamiento con aspirina, ni estatinas ni tenian indicacin &a
criterio de su m(dico tratante& de reci"irlas (ver criterios de inclusin y e$clusin).
DISE3O
Estudio prospectivo, randomi<ado, a"ierto, cie!o a las determinaciones (dise#o
P/CDE) con asi!nacin aleatoria y centrali<ada a>
/ama %> @ontrol (los pacientes continaran durante la duracin del estudio
planificada en 7 semanas sin reci"ir ni aspirina ni estatinas como lo esta"an haciendo
hasta el momento de la firma del consentimiento informado).
/ama +> Solo Aspirina (%66 m! E d:a de AAS)
/ama 1> Solo Estatinas (,6 m! E d:a de Atorvastatina)
/ama ,> -ratamiento @om"inado (AAS %66 m! Edia F Atorvastatina %6 m! E dia)
;os pacientes sern randomi<ados en forma central. En caso que el estudio involucre
a mas de un centro asistencial, la randomi<acin ser estratificada por centro.
El estudio est dise#ado para ser reali<ado en centros que cuenten con consultorios
e$ternos y con posi"ilidad de reali<ar e$tracciones de san!re perif(rica en forma
am"ulatoria, sin la necesidad de instalaciones especiales. El per:odo de inclusin ser
de apro$imadamente 3 meses y la duracin de la intervencin de 7 semanas.
7
POBLACION
;a po"lacin del estudio estar constituida por personas de am"os se$os, en
se!uimiento am"ulatorio con dia"etes mellitus tipo BB y que adems presenten todos
los criterios de inclusin y nin!uno de los de e$clusin que se enumeran a
continuacin.
@riterios de Bnclusin
Al momento de la firma del consentimiento informado, todos los pacientes de"en
presentar las si!uientes cuatro caracter:sticas>
%) -ratamiento actual con hipo!lucemiantes orales yEo insulina desde al menos 3
meses antes de la firma del consentimiento informado por dia!nstico de dia"etes
mellitus tipo BB.
+) Ao estar en tratamiento actual ni ha"er reci"ido tratamiento previo (en los 3
meses precedentes a la firma del consentimiento informado) con estatinas
1) Ao estar en tratamiento actual ni ha"er reci"ido tratamiento previo (en el mes
precedente a la firma del consentimiento informado) con aspirina
,) Edad G '6 a#os
@riterios de e$clusin
%) Edad H '6 a#os
+) Evento cardiovascular previo (infarto de miocardio, an!ina, revasculari<acin o
test funcional positivo) se!n conste en la documentacin cl:nica en la historia
cl:nica del paciente.
1) @ualquier condicin que, a uicio del investi!ador, pudiera perudicar la evaluacin
de la eficacia o se!uridad del protocolo, o afectara la adherencia al mismo.
,) -ratamiento actual con estatinas yEo aspirina (ver criterios de inclusin) o
indicacin se!n el criterio del m(dico tratante de reci"irlas.
8
') -ratamiento actual o previo (I % mes) con cualquier a!ente anti&inflamatorio no
esteroideo, clopido!rel, ticlopidina, dipiridamol, anticoa!ulacin oral (tanto con
acenocumarol o Jarfarina).
3) Procedimientos quirr!icos previos (I % mes) o planificados al momento de la
firma del consentimiento informado (para los pr$imos 1 meses desde la fecha de
firma del consentimiento informado).
2) Bncapacidad para entender o firmar el consentimiento informado.
TRATAMIENTO
.ro!as de investi!acin y control
;as si!uientes dro!as de estudio sern administradas>
Aspirina %66 m! diarios en una toma.
Atorvastatina ,6 m! diarios en una toma.
@om"inacin (en comprimidos separados) de Aspirina %66 m! diarios y Atorvastatina
,6 m! en una toma.
Krupos de tratamiento
;os pacientes sern asi!nados a reci"ir una de las , estrate!ias propuestas y se!uirn
este tratamiento hasta finali<ar el estudio. ;a duracin del tratamiento ser de 7
semanas desde la randomi<acin.
Ctros tratamientos concomitantes
-odos los tratamientos indicados para la dia"etes sern permitidos. 5na dieta
adecuada, actividad f:sica y otras actividades hi!i(nico&diet(ticas sern fuertemente
recomendadas de acuerdo a las !u:as de prctica cl:nica vi!entes.
El investi!ador de"er instruir al paciente a notificar al centro coordinador de
cualquier nueva medicacin que sea iniciada lue!o del inicio de la dro!a del estudio.
-odas las medicaciones concomitantes sern re!istradas.
9
.iscontinuacin de la dro!a
;a discontinuacin de la medicacin del estudio ser considerada (y mientras sea
posi"le discutida con el @entro @oordinador) slo si una de las si!uientes condiciones
est presente>
a) El paciente decide retirar su consentimiento a continuar participando del estudio.
A partir de ese momento no continuar reci"iendo la medicacin del estudio ni
nin!n otro dato ser recolectado en el @/?L
") El investi!ador considera que es aconsea"le de"ido a una ra<n cl:nica relevante,
e$pl:cita y documentadaL
c) 5n evento adverso serio (incluyendo alteraciones de la"oratorio) que se sospeche
que pueda estar relacionado con la medicacin del estudio yEo evite que pueda
continuarse con la medicacin del estudio.
PUNTO PRIMARIO DE EFICACIA(
El punto final de eficacia de este ensayo cl:nico ser la determinacin de los niveles
de !eneracin de trom"ina al momento de finali<acin del estudio y su comparacin
con los niveles "asales.
OTROS PUNTOS DE EFICACIA(
En todos los pacientes se evaluarn adems una serie de marcadores inflamatorios
inmediatamente posterior a la randomi<acion y al finali<ar el estudio, incluyendo los
niveles de proteina @ reactiva y S@.,6;, sP&selectina, sB@A4&%, sE&selectina y factor
tisular serico.
PLAN ESTADISTICO
C"etivo primario de eficacia> En pacientes dia"(ticos los valores medios de
trom"ina medida por el m(todo de MemNer y col.con el uso del @A- (@ali"rated
Automated -hrom"o!ram) es de %'6 n4 O ,' n4.
.iversas comunicaciones reportan que la AAS disminuye los niveles de trom"ina en
apro$imadamente 16*. En consecuencia el nmero necesario de suetos para
10
demostrar una reduccin con AAS de 16* con un poder de 6.)'* y un error alfa de
6.6' es de %1 suetos en la rama con solo aspirina.
Para poder demostrar la hiptesis que el a!re!ado de estatinas disminuye
ulteriormente un 16* adicional los niveles de trom"ina (una reduccin de 36* con
respecto a los niveles "asales) en la rama de tratamiento com"inado har:an falta solo
, pacientes en este !rupo.
@onsiderando que se usar como !rupo control un nmero de suetos similares a la
numerosidad de los otros !rupos se conformaran , !rupos de +6 pacientes cada uno.
;as S@.,6;, sP&selectina, sB@A4&% y sE&selectina sern medidas en plasma mediante
Nits comerciales Elisa (todos ellos de Dender 4ed Systems, Piena & Austria). El factor
tisular s(rico ser medido en plasma utili<ando Nits Elisa de American .ia!nostica
(Bnstrumentation ;a"oratory, 4ilan, Btalia).
4as all de todas las determinaciones relacionadas con el presente protocolo de
investi!acin, los marcadores tradicionales de !lucemia, perfil lip:dico y
microal"uminuria sern medidos en el la"oratorio central utili<ando los m(todos
estndar en todos los pacientes. ;a !lucosa plasmtica en ayunas ser medida
mediante el m(todo o$idativo. El colesterol total y los tri!lic(ridos, mediante el
m(todo en<imticoL la lipoprote:na de alta densidad (M.;) ser medida en suero
lue!o de precipitada en cido fosfotn!sticoE4!@B+. ;a frmula de ?riedJald se
utili<ar par calcular el colesterol ;.;. ;as concentraciones urinarias de al"mina
sern determinadas mediante el m(todo inmune tur"idim(trico (al"umin&tinaquant,
/oche .ia!nostics). A todos los pacientes se les reali<ar una determinacin de urea,
creatinina, -KC, -KP y ;.M al momento del inicio del estudio y al finali<ar el mismo.
Asimismo al iniciar y finali<ar el estudio se medira en todos los pacientes los niveles
de MC4A (Momeostasis 4odel Assessment) y proteina @ reactiva.
11
BUENAS PRACTICAS CLINICAS
;a ltima revisin de la declaracin de MelsinNi y tam"i(n de la declaracin de
Cviedo proveen el marco !eneral para los aspectos (ticos de este estudio. El
protocolo del estudio est dise#ado para ase!urar adherencia a los principios y
procedimientos de "uenas prcticas cl:nicas (K@P), como estn descriptos en los
si!uientes documentos>
Ku:as B@M Armoni<adas de Duenas Prcticas @l:nicasL .irectiva )%E'62EEE@, 8-he
/ules Kovernin! 4edicinal Products in the European @ommunity9L 5S +% @ode of
?ederal /e!ulations, tratando los ensayos cl:nicos (incluyendo partes '6 y '3 so"re el
consentimiento informado y re!ulacin de comit(s de (tica) y la disposicin '116E)2
AA4A- con sus modificaciones.
@omit( de (tica independienteE@omit(s de revisin institucionales (@EBE@/B)
Antes de implementar el estudio, el consentimiento informado propuesto y otras
informaciones para pacientes de"e ser revisado por un @EBE@/B apropiadamente
constituido. 5na declaracin escrita, fechada y firmada que el protocolo y el
consentimiento informado han sido apro"ados por el @EBE@/B de"e ser dado al @entro
@oordinador antes del inicio del estudio.
@onsentimiento informado
El @entro @oordinador proveer una propuesta de consentimiento informado, que sea
parte del protocolo y cumpla con los requerimientos re!ulatorios de"er ser
apro"ado por el @EBE@/B unto con el protocolo.
Se!uro
El estudio ser ase!urado con una pli<a de se!uros dotada de los montos adecuados
a la relevancia del mismo. Se enviar al @omit( de Etica una copia de la citada pli<a
/andomi<acin
-odos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusin y e$clusin sern
asi!nados en forma central con un nmero de randomi<acin. Para o"tener el nmero
12
de randomi<acin un procedimiento de randomi<acin centrali<ado telefnico ser
implementado. ;os si!uientes datos sern requeridos al momento de la
randomi<acin>
Q ?echa de firma del consentimiento informado
Q Bniciales del paciente
Q ?echa de nacimiento
Q Se$o
Q @umplimiento de los criterios de seleccin
E; sistema solicitar confirmar los criterios de seleccin. El paciente ser
considerado randomi<ado cuando el sistema le asi!ne un nmero de randomi<acin y
tratamiento. Este nmero ser consi!nado en el formulario (@/?) en la seccin de
inclusin.
El investi!ador reci"ir confirmacin de la inclusin del paciente con el nmero de
randomi<acin y tratamiento inicialmente por fa$, firmada por un responsa"le del
centro coordinador.
Evaluacin de pacientes y visitas de se!uimiento
Pisita 6 (Screenin!)> El paciente ser invitado a participar del estudio y confirmar
su li"re voluntad de participar mediante la firma del consentimiento informado. El
paciente puede firmarlo en ese momento o solicitar una nueva visita para comunicar
su decisin y eventualmente firmarlo.
Pisita %> Se reali<ar la randomi<acin, historia cl:nica, e$amen f:sico, si!nos vitales,
entre!a de medicacin, revisin de medicacin del estudio y concomitante. Se
completar el @/? y se solicitar el la"oratorio inicial se!n descripto
precedentemente
13
Pisita + de ?inali<acin del Estudio> Esta visita se reali<ar a las 7 semanas o ante
la finali<acin de la participacin del paciente en el estudio por cualquier motivo. Se
reali<ar e$amen f:sico, si!nos vitales, anlisis de la"oratorio, re!istro de eventos
adversos, e informacin de finali<acin del estudio. Al reci"ir los resultados de
la"oratorio el paciente ser contactado telefnicamente para reportarle los
resultados.
El investi!ador de"er instruir al paciente a tomar la medicacin y se procurar
mantener elevado el nivel de adherencia.
Se!uridad
.e"ido a que el presente ensayo cl:nco a) no evala nueva indicacin y ") tiene una
duracin de slo 7 semanas, no se reali<ar anlisis interino de se!uridad, aunque s:
se proceder por parte del investi!ador principal a un estricto control de los eventos
adversos, se!n se comunica en la si!uiente seccin.
Eventos adversos (EA)
5n evento adverso es la aparicin o empeoramiento de cualquier si!no, s:ntoma o
condicin no deseada que se inicie lue!o del inicio de la medicacin del estudio, aun
si el evento no es considerado como relacionado con la medicacin del estudio. ;a
medicacin del estudio incluye todas las dro!as en evaluacin. ;as condiciones
m(dicas o enfermedades presentes antes del inicio de la medicacin del estudio slo
se consideran eventos adversos si empeoran lue!o del inicio de la medicacin.
/esultados anormales de la"oratorio constituyen eventos adversos si inducen si!nos o
s:ntomas, son considerados cl:nicamente si!nificativos o requieren tratamiento.
-odos los EA se reportarn a los comit(s de (tica desde la firma del consentimiento.
@ada evento adverso ser evaluado para determinar>
%. su relacin con la(s) dro!a(s) del estudio (sospechada o no sospechada)
+. su duracin (fechas de inicio y fin o si contina al final del estudio)
14
1. accin llevada a ca"o (nin!unaL interrupcin temporariaL interrupcin
permanenteL medicacin concomitante indicadaL tratamiento no farmacol!icoL
hospitali<acin)
,. si es o no serio
-odos los eventos adversos de"en ser tratados apropiadamente. El tratamiento
incluye cam"ios en la medicacin del estudio (interrupcin temporaria o
permanente), inicio o suspensin de otras medicaciones concomitantes, cam"ios en
la frecuencia o tipo de evaluaciones, hospitali<acin o cualquier otra intervencin
m(dica requerida. 5na ve< que un evento adverso es detectado, de"e ser se!uido
hasta su resolucin.
Eventos adversos serios (SAEs)
5n evento adverso serio se define como
Q Es fatal o amena<a la vida
Q Produce incapacidad persistente o si!nificativa
Q /equiere hospitali<acin o prolon!acin de una hospitali<acin, e$cepto que
la hospitali<acin sea por>
a) tratamiento de rutina o monitoreo de la indicacin en estudio, no asociado con
empeoramiento de la condicin
") tratamiento electivo o pre&planificado de una condicin pree$istente que no est
relacionada a la indicacin en estudio y no se ha empeorado desde el inicio del
tratamiento en estudio.
c) tratamiento am"ulatorio no pro!ramado de un evento no cumpliendo con los
criterios de un SAE definidos arri"a y no resultando en hospitali<acin.
d) ra<ones sociales en ausencia de deterioro del estado cl:nico
Q Es m(dicamente si!nificativo> definido como un evento que amena<a al
paciente o puede requerir intervencin m(dica para prevenir al!uno de los resultados
descriptos ms arri"a.
15
@omit(s del estudio
El @omit( de .ireccin (Steerin! committee) actuar como patrocinante del estudio y
tiene completa responsa"ilidad de planificacin, conduccin, anlisis y pu"licacin
de resultados. Este comit( est compuesto por los doctores Aleandro 4acchia,
Aleandra Sca<<iotta, /o"erto Altman, @ristin ;pe< Sau"idet.
/e!istro de datos y retencin de documentos
;os documentos esenciales, listados de"ao, de"en ser retenidos por el investi!ador
tanto tiempo como sea necesario para cumplir con las re!ulaciones nacionales e
internacionales (en !eneral + a#os lue!o del desarrollo cl:nico o de la ltima
apro"acin de mercado). El personal del estudio notificar a los centros cuando los
re!istros del estudio no sean ya requeridos.
El investi!ador acuerda adherir a los procedimientos de retencin de documentos al
firmar el protocolo. ;os documentos esenciales incluyen>
Q Apro"aciones de comit(s de (tica del protocolo del estudio y sus enmiendas
Q .ocumentos fuente y re!istros de la"oratorio
Q @opias de @/?
Q @onsentimientos informados de los pacientes
Q @ualquier otro documento pertinente
Procedimientos de auditor:a
Se esperar la reali<acin de inspecciones por autoridades re!ulatorias, y sern
"ienvenidas.
/ecoleccin de datos
;os investi!adores de"ern consi!nar la informacin requerida en el @/?. ;os @/?s
sern enviados al @entro @oordinador. 5na copia del @/? ser retenida en el centro.
5na ve< que los @/?s son reci"idos, se re!istrar su recepcin, y sern entre!ados al
personal encar!ado del maneo de datos para su procesamiento.
16
Pol:tica de pu"licacin
;a pu"licacin de los resultados de eficacia como estn definidos en el protocolo
sern pu"licados por el @omit( de .ireccin, siendo adems facultad de este @omit(
decidir incluir otros autores se!n se dispon!a en reuniones que se reali<arn
oportunamente y finali<ado el estudio.
5n ap(ndice incluir los nom"res de los representantes de cada centro participante.
17
/E?E/EA@BAS
%& Antiplatelet -rialistsR @olla"oration. @olla"orative overvieJ of randomised
trials of antiplatelet therapy. B. Prevention of death, myocardial infarction, and
stroNe "y prolon!ed antiplatelet therapy in various cate!ories of patients. D4S
%)),L167>7%%63.
+& Antiplatelet -rialistsR @olla"oration. @olla"orative overvieJ of randomised
trials of antiplatelet therapy. BB. 4aintenance of vascular !raft or arterial patency "y
antiplatelet therapy. D4S %)),L167>%')37.
1& Antiplatelet -rialistsR @olla"oration. @olla"orative overvieJ of randomised
trials of antiplatelet therapy. BBB. /eduction in venous throm"osis and pulmonary
em"olism "y antiplatelet prophyla$is amon! sur!ical and medical patients. D4S
%)),L167>+1',3.
,& Antiplatelet -rialistsR @olla"oration. @olla"orative meta&analysis of randomised
trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and
stroNe in hi!h&risN patients. D4S +66+L1+,>2%73.
'& Eidelman /S, Mer"ert P/, Teisman S4, MenneNens @M. An update on the
primary prevention of cardiovascular disease. Arch Bntern 4ed. +661L%31>+663&+6%6.
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Jith dia"etes mellitus. Early treatment dia"etic retinopathy study report %,. SA4A
%))+L+37>%+)+166.
2& @olla"orative Kroup of the Primary Prevention Proect (PPP). ;oJ&dose aspirin
and vitamin E in people at cardiovascular risN> a randomised trial in !eneral practice.
@olla"orative Kroup of the Primary Prevention Proect. ;ancet +66%L1'2>7)&)'.
7& Sacco 4, Pelle!rini ?, /onca!lioni 4@, Avan<ini ?, -o!noni K, Aicolucci AL PPP
@olla"orative Kroup. Primary prevention of cardiovascular events Jith loJ&dose
18
aspirin and vitamin E in type + dia"etic patients> results of the Primary Prevention
Proect (PPP) trial. .ia"etes @are. +661L+3>1+3,&2+.
)& @olJell SA, American .ia"etes Association. Aspirin therapy in dia"etes.
.ia"etes @are +661L +3>S72&S77
%6& Evan!elista P, -otani ;, /otondo S, ;oren<et /, -o!noni K, .e Derardis K,
Aicolucci A. Prevention of cardiovascular disease in type&+ dia"etes> hoJ to improve
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