2.1.1.

GLUTAMATOSon los principales neurotransmisores exitatorios del sistema nervioso central, en la mayora de las sinpsis
mantienen la actividad continua, el principal aminocido exitatorio es el glutamato. Sus receptores ionotrpicos son el n-metil-D-
aspartato (NMDA) y no (NMDA) este ltimo asociado al canal de calcio puede ser importante en la generacin de la Potenciacin
De larga Duracin PDL. La PDL es un aumento en la potencia de la transmisin sinptica como consecuencia del uso repetitivo
que dura ms de unos minutos; en el hipocampo puede ser provocada por una actividad sinptica de ms de un segundo y
puede persistir por tiempos prolongados de ms de una hora. El potencial de larga duracin puede activarse desde cualquier sitio
del sistema nervioso pero especialmente del hipocampo, por eso ste ha sido considerado como una estructura importante en la
adquisicin de la memoria.El modelo de PDL actual es el siguiente:
Una actividad aferente produce la liberacin de glutamato desde el Terminal presinptico. (etapa 1)
El glutamato liberado se une entonces a los receptores NMDA Y no NMDA de la membrana postsinptica. Estos receptores
provocan la entrada de Na+ (etapa 2) lo cual despolariza la membrana postsinptica(etapa3)
La despolarizacin de la membrana postsinptica adems de producir un potencial postsinaptico exitatorio PPSE expulsa el
Mg2+del receptor NMDA asociado al canal inico (etapa4). El Mg2+ normalmente bloquea el receptor NMDA asociado al
canal inico por consiguiente se desplaza como respuesta a la despolarizacin postsinptica permitiendo la entrada adicional
de Na+ y de Ca2+ en la clula postsinptica (etapa5).
La entrada de Ca2+ activa la protena cinasa postsinptica (etapa 6), la cual es responsable de la induccin de la PLD
inicial, que es un fenmeno postsinaptico.
El mantenimiento de la PLD, adems de requerir la activacin continua de la proteina cinasa (etapa 7a), necesita tambin una
modificacin de la liberacin del neurotransmisor (etapa 7b), es decir un aumento en la liberacin como respuesta a un impulso
aferente. Este aumento, si bien es necesario para el mantenimiento de la PDL, significa que la clula postsinptica debe producir
una seal secundaria difusible que pueda actuar sobre el Terminal presinptico. Existe otro grupo de receptores de glutamato
asociados a protenas G, estos son los receptores metabotrpicos, estos receptores estn relacionados con la depresin de larga
duracin del hipocampo DLD.El cido glutmico y el cido asprtico son mediadores en la mayora de las transmisiones sinpticas
exitatorias del cerebro estn involucrados en procesos cerebrales como la epilepsia, las lesiones cerebrales
isqumicas y el aprendizaje influyendo en las conexiones sinpticas normales. Las interrelaciones cortico-talmicas, cortico-
estriadas y lmbicas son profusas, es probable que una hiperactividad de estas interrelaciones puedan generar alteraciones como
las que se encuentran en la enfermedad de alzheimer.
El glutamato y sus enlaces adems de sus efectos exitatorios en los receptores de glutamato, son neurotoxinas potentes. Existe
una estrecha correlacin entre potencia neurotxica y afinidad de los receptores de glutamato por una variedad de agonistas.
Entre mayor capacidad tiene un compuesto de producir despolarizacin de una membrana, mayor probabilidad tiene de producir
toxicidad de la misma.
Perodos prolongados de daos anxico en tejido neuronal conducen a un dao celular isqumico y neurotoxicidad. La deficiencia
de oxigeno precipita una reduccin en los almacenes de energa dentro de los compartimientos neuronales y de las clulas gliales
con acidosis y liberacin de radicales libres. La disminucin de los almacenes de energa afecta el metabolismo celular, a las
bombas inicas que dependen de la energa y a la capacidad de la clula de mantener un potencial de membrana en reposo. La
despolarizacin de las clulas conduce a potenciales de accin y a la liberacin de glutamato en las terminales presinpticos. El
glutamato liberado activa al a-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazoleprolepropinico (AMPA) postsinaptico y a los receptores de
NMDA. La entrada de Ca2+ a travs del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje aumentan la
concentracin de ca2+ intracelular. Estos desencadenan una cascada de segundos mensajeros los cuales permanecen activado
mucho tiempo despus de que el estmulo ha cesado. La incapacidad de un grupo de clulas de mantener un potencial de
reposo, acelera un bucle de retroalimentacin positiva que lleva a la muerte dao celular. La utilizacin por ejemplo de u n
bloqueador del receptor del NMDA, produce una proteccin del hipocampo y del estriado, dos de las regiones mas
frecuentemente daadas por la interrupcin del riego sanguneo.
Los aminocidos tambin tienen su implicacin en las formas de epilepsia. La actividad epileptiforme es normalmente el resultado
de la activacin de los receptores de AMPA, a medidas que el ataque se intensifica se evidencia una mayor participacin del
NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA pueden reducir la intensidad y la duracin de la actividad. El antagonismo del
receptor de AMPA normalmente previene el inicio del ataque. Esto sugiere que la epilepsia depende de la interaccin del AMPA
sinptico y los receptores de NMDA. De igual manera su deficiencia pudiera ser una condicin de los retrasos y
dificultades en el aprendizaje y la memoria.
El glutamato y el aspartato son aminocidos no escenciales que no pueden atravesar la barrera hematoenceflica por
consiguiente no llegan al cerebro a travs del torrente sanguneo. Son sintetizados a partir de la glucosa y de algunos
precursores. La sntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen ms de la interaccin entre las terminales
nerviosas y las clulas gliales. Las vesculas sinpticas acumulan de manera activa glutamato a travs de procesos que dependen
del ATP y del Mg2+. El glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la clula glial la cual con gasto de ATP se
incorpora el nitrgeno, y con la intervencin de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es liberada por la clula glial
y es capturada por la neurona por difusin a travs de la membrana celular con facilidad se produce y libera glutmico por
accin de la glutaminasa.
La liberacin de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su inactivacin es sodio dependiente.

Figura 2: Autorregulacin del glutmico. Tomado de Gmez-Jarabo, G. (ed.): "Farmacologa de la conducta: Manual Bsico para
Psicoterapeutas y Clnicos"
Estos aminocidos actan sobre los tres receptores de la membrana postsinptica: la mayora de los receptores de glutamato son
ionotrpico; eso quiere decir el lugar donde se enlazan los agonistas y el canal inico asociado, se encuentran incorporado dentro
del mismo complejo macromolecular. Los agonistas actan para aumentar la probabilidad de que el canal inico se abra. El
NMDA, el AMPA y el Kainato (Ka) como receptores de glutamato hacen parte de la familia de canales inicos de puertos de
enlace, donde se incluyen los receptores nicotnico de la acetil colina, los receptores del cido g-aminobutricoA (GABA A), los
receptores inhibitorios de la glicina y los receptores de la 5-hidroxitriptamina3 (5HT3), entre otros.
La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de NMDA es influenciado por el ph extracelular y por
el estado de fosforilacin del receptor. Entre mas alcalino sea el ph, mas alta ser la frecuencia de apertura del canal ante la
presencia de una cantidad de agonistas determinado.
Los receptores metabotrpicos de glutamato reciben este nombre por que son enlazados por protenas G a encimas
citoplasmticas. La activacin de estos receptores produce en diferentes tipos de clulas, un aumento en la concentracin de
calcio Ca+ intracelular mediado por hidrlisis fosfoinositada, liberacin de cido araquidnico, mediado por la activacin de la
fosfolipasa D, incremento disminuciones en los niveles de AMPc.
Los receptores metabotrpicos producen una variedad de efectos en la transmisin sinptica exitatoria inhibitoria debido a que
el receptor est asociado a mltiples enzimas efectoras.
5. ACETILCOLINA
La acetil colina Ach es el neurotransmisor especfico en la sinpsis del sistema nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis
ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as como en los rganos diana de la divisin parasimptica. El que se haya
comprobado el papel exitatorio de la sinpsis colinrgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana
de las fibras musculares cardacas comprueba la consecuencia de la naturaleza de los canales inicos controlados por los
receptores colinrgicos postsinpticos. En el msculo esqueltico el control se hace sobre los canales inicos de sodio y en el
msculo cardaco sobre los canales inicos de potasio.La acetil colina tambin se encuentra ampliamente distribuda en el
encfalo y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilia y en el funcionamiento de las grandes reas de
asociacin.
3.1.1. DOPAMINASe puede llegar a considerar que la dopamina es la monamina ms importante por su localizacin mas
superior que la noradrenalina a nivel del encfalo por lo tanto est ms comprometida en el comportamiento del individuo. Las
neuronas que contienen dopamina pueden clasificarse en tres grupos: mesocorticales, nigroestriadas y tuberhipofisales. El
principal tracto dopaminrgico del cerebro se origina en la sustancia negra y enva sus axones al ncleo caudado y al cuerpo
estriado; en el cuerpo estrado se encuentra el 80% de la dopamina presente en el cerebro. Las neuronas ubicadas
medialmente a la sustancia negra, proporcionan una inervacin difusa al cerebro anterior, incluyendo el crtex frontal, el
cingulado y el tubrculo olfatorio. Las neuronas que contienen dopamina en los ncleos arcuatos y paraventricular del
hipotlamo, inervan el lbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Adems de estas vas principales se han
encontrado interneuronas en el bulbo olfatorio y en la retina neural que contienen dopamina.El ncleo rojo, los ncleos
cuneiformes, la sustancia negra y las reas tegmentales son estructuras dopaminrgicas y constituyen tres fascculos de gran
importancia en el encfalo: el fascculo negroestriado el cual tiene gran cantidad de proyeccin hacia los ncleos grises
basales; el fascculo mesolmbico que se proyecta hacia el sistema lmbico y el fascculo mesocortical que se proyecta adems
de las estructuras internas de la corteza, la estructura prefrontal. Teniendo en cuenta la funcin de las estructuras
mencionadas (control y regulacin del movimiento, expresin de los estados afectivos, capacidad de proposicin y juicio) debe
considerarse que la dopamina est involucrada en cada una de esas funciones.
A nivel del tlamo hipotlamo tambin se encuentra pero de manera difusa por eso se consideran proyecciones inespecficas
cuya funcin est relacionada con la regulacin de la economa, metabolismo orgnico mediante la secrecin de factores de
regulacinde las hormonas tiroideas.
Existen aproximadamente 500.000 clulas dopaminrgicas en el mesencfalo del adulto joven la mayora de las cuales se
encuentran en la pars compacta de la sustancia negra. Estas clulas contienen neuromelanina y fabrican la dopamina. Junto con
las clulas pigmentadas del rea adyacente del rea tegmental ventral, proporcionan toda la inervacin tegmental
del encfalo. El sistema nigroestratial participa en la planeacin y ejecucin automtica de los movimientos
aprendidos y se considera que la va dopaminrgica al estriado posee una actividad moduladora de este proceso.
De esta manera la poblacin neuronal de la sustancia negra influencia la produccin motora de los ganglios basales. La pars
compacta enva un estmulo exitatorio de movimiento al tlamo y a la corteza.El sistema lmbico formado por porciones del
cerebro de precoz desarrollo filogentico y ontognico, situadas en la porcin medial del hemisferio. El lbulo lmbico est
conformado por las estructuras que configuran la formacin del hipocampo, la corteza parahipocampal y el ncleo amigdaloide
con sus conexiones. Estos sistemas relacionan al lbulo lmbico con el sistema nervioso autnomo en el rea hipotalmica (regula
las respuestas automticas ante las emociones). Por otro lado las emociones tienen relacin con la voluntad mediante el ncleo
acumbens. Est demostrado que este sistema mesolmbico utiliza Dopamina. El aumento de la dopamina en este sistema
estimula el ncleo acumbens y la activacin de ste ncleo con ese neurotransmisor se ha asociado a esquizofrenia y
alucinaciones.En la hipfisis la Dopamina inhibe la liberacin de hormonas especialmente la prolactina. En el hipotlamo se
produce un factor inhibitorio que impide la liberacin de prolactina en el hipotlamo. Este factor viaja a la hipfisis a travs del
sistema porta. Este factor inhibidor es la Dopamina. Se ha visto como un aumento de la Dopamina disminuye la liberacin de
prolactina. Mientras que una disminucin de la Dopamina aumenta la liberacin de prolactina.
Los receptores de la dopamina son:
Tabla 1: receptores de la Dopamina
RECEPTOR MECANISMO DE ACCION
D1 Aumenta el AMP cclico.
D2 Disminuye el AMP cclico
D3 Disminuye el AMP cclico
D4 Disminuye el AMP cclico
D5 Aumenta el AMP cclico
Los receptores dopaminrgicos D1 se encuentran en la zona compacta de la sustancia nigra y presinptica en los axones
estratiales que vienen de las neuronas corticales y de las clulas dopaminrgicas de la sustancia nigra. Los receptores D2 se
localizan en la membrana postsinptica de las neuronas estratiales y en la membrana presinptica de los axones de la sustancia
nigra que provienen de las neuronas ubicadas en los ganglios basales. Se puede afirmar que en el sistema nigro estratial el
principal receptor que est presente es el D2.
3.1.1.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCION DE LA DOPAMINA.
La biosntesis de la dopamina est relacionada a la de la noradrenalina su degradacin tiene los mismos sistemas enzimticos
pero se diferencia dependiendo de cual sea el primer factor enzimtico que acte.La sntesis de dopamina tiene tres pasos
bsicamente:La fenilalanina es convertida en tirosina por la enzima fenilalanina hidroxilasa. La tirosina se convierte en DOPA
(Dihidroxifenilalanina) por la enzima tiroxina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina por la enzima Dopa
descarboxilasa.Una parte de la Dopamina liberada es recaptada por la neurona sin sufrir ninguna modificacin. El remanente de
la Dopamina queda disponible para actuar sobre los receptores y autoreceptores. La Dopamina se metaboliza en sangre, hgado y
riones por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-o-metiltransferasa en los compuestos inactivos: cido homovanlico (HVA) y
cido 3,4-dihidrofenilactico. Una parte de la dopamina se metaboliza a norepinefrina dentro las terminales nerviosas
adrenrgicas.
3.2. ADRENALINA NORADRENALINA.La adrenalina a pesar de ser considerado como un neurotransmisor, su accin es
relegada por la accin de la noradrenalina. Esto es debido a que la adrenalina secretada por las glndulas suprarrenales por
accin simptica, tiene un efecto generalizado igual al la accin de la noradrenalina producida por la neurona postsinptica de
una va autnoma.La noradrenalina es por consiguiente la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor a nivel del sistema
nervioso central. El conglomerado de neuronas adrenrgicas se encuentran en el locus cereleus, estructura identificada a nivel del
tronco cerebral. Desde el locus cereleus y otras reas noradrenrgicas ms inferiores como el ncleo del tracto solitario los
ncleos reticulares laterales, surgen dos fascculos de proyeccin ascendente: el fascculo noradrenrgico dorsal y el fascculo
noradrenrgico ventral.Ambos fascculos tienen implicacin en la actividad cortico-subcortical por su proyeccin al
crtex, sistema lmbico, diencfalo, tlamo hipotlamo. De igual manera se proyectan hacia la formacin
reticular de la mdula cuya funcin principal es la de regular los niveles de vigilancia, particularmente en la
actividad mnima de la vigilia, definiendo los niveles de atencin, emocin, hiperexitabilidad, por lo tanto se
considera que juega un papel importante en la regulacin de la conducta.
3.2.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCIONLa dopa decarboxilasa es una encima piridoxinodependiente que cataliza la
eliminacin del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa decarboxilasa puede tambin decarboxilar el 5
dihidroxitriptfano, precusor de la serotonina. La dopadecarboxilasa se halla distribuida en todo el cuerpo por consiguiente se
puede encontrar en neuronas que contienen catecolaminas y serotonina y en tejidos no neurales como riones y vasos
sanguneo.Cuando un potencial de accin alcanza el terminal nervioso, se abren los canales Ca2+, permitiendo un flujo de catin
en el terminal; el incremento del Ca2+ intracelular promueve la fusin de de vesculas con la membrana neuronal. Las vesculas
descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberacin desde
las neuronas simpticas podra ser el origen de algunas de las DBH encontradas en el plasma y en el lquido cerebroespinal de
animales y humanos.Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la sntesis de catecolaminas. Un
proceso de larga duracin que afecta la sntesis de catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH
presentes en las terminales nerviosas. Cuando el nivel de actividad neuronal simptica aumenta por un largo perodo de tiempo
las concentraciones de ARNm que codifican TH y DBH se incrementan en la pericarin neuronal.La monoamino oxidasa MAO y la
catecol- oxi-metiltransferasa COMT son las enzimas encargadas de la inactivacin de las catecolaminas. Estas se encuentran
distribudas por todo el cuerpo. La MAO es una encima que contiene flavina se encuentra localizada sobre la membrana exterior
de la mitocondria. Esta encima oxida a las catecolaminas a sus aldehdos correspondientes; estos pueden convertirse en aldehdo
deshidrogenasa en cidos, por aldehdos reductasa para formar glicoles. Debido a su ubicacin intracelular, la MAO desempea
un papel estratgico en la inactivacin de las catecolaminas que se encuentran libremente en la terminal nerviosa y no estn
protegidos por la vescula de almacenamiento. Deacuerdo con esto las drogas que interfieren con el almacenamiento vesicular
como la reserpina, anfetaminas que desplazan a las catecolaminas de las vesculas provocan un aumento significativo de los
metabolitos deaminados.Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenrgicas se encuentran ubicados en la mdula oblongada,
el puente y el cerebro medio, anatmicamente se consideran parte de la formacin reticular.La noradrenalina se biosintetiza en
las terminaciones sinpticas a partir del aminocido tirosina por accin de la tirosina hidroxilasa, producindose la dopa la cual
mediante la accin de la dopa decarboxilasa se convierte en dopamina (DA) la primera de las catecolaminas. La dopamina por
hidroxilacin con la b-hidroxi-dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas.
Finalmente, la NA por una metilacin con la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A). La
diferenciacin de las neuronas por su actividad dopaminrgica, noradrenrgica adrenrgica, se basa en primer lugar de una
actividad enzimtica tirosina hidroxilasa y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b-hidroxilasa para las neuronas
dopaminrgicas, en ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenrgicas.En relacin al almacenamiento en el botn
terminal, las catecolaminas se almacenan conjugadas a una protena cida, la cromogranina que protege al neurotransmisor de la
accin de enzimas degradantes, pero es fcilmente reparable y separable por la intervencin del ATP.La liberacin de NA se debe
al flujo de iones de Ca2+ que acompaan al potencial de accin, de igual manera con la Ach, este es el efecto utilizado
especialmente por las anfetaminas, para un mayor efecto de activacin postsinptica.Una vez liberada la catecolamina, el
principal mecanismo de desactivacin es la recaptacin. En este mecanismo participa la bomba de Na+, que se denomina bomba
de amina. En este fenmeno los frmacos tricclicos inhiben la recaptacin, por lo tanto su efecto es potenciar las catecolaminas.
Este es el valor teraputico de los antidepresivos tricclicos.La accin enzimtica tambin constituye una parte importante en la
inactivacin de las catecolaminas. Los sistemas implicados son MAO Y COMT. Ellos actan de manera sucesiva y oxidan al grupo
amino incorporan un grupo metilo respectivamente. De esta manera la inhibicin de los sistemas enzimticos principalmente de
la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs).
2.2. AMINOACIDOS INHIBITORIOS.2.2.1. GABALos principales neurotransmisores inhibitorios del SNC son los aminocidos
GABA, los cuales se encuentran en todo el SNC y la glicina que predomina en la mdula espinal.El GABA se encuentra en
concentraciones 1000 veces mayores que los neurotransmisores monoaminrgicos clsicos. Las neuronas GABArgicas se
encuentran abundantemente en el sistema nervioso especialmente a nivel del encfalo, a nivel de la mdula espinal se
encuentran representado por la glicina, la cual acta como un neurotransmisor inhibitorio en la mdula espinal debido a que las
interneuronas de Renshaw son glicinrgicas, recogen la informacin que proyectan colateralmente las motoneuronas espinales,
organizan una va de retroalimentacin que inhibe a las mismas y regulan la va comn final.El GABA est presente en el
cerebelo, donde las clulas de purkinje que recogen las principales aferencias desde el bulbo actan liberando GABA al tlamo
hipotlamo, ncleos grises basales y al crtex cerebral especialmente en la capa cuarta. De igual forma se encuentra
presente en la sustancia negra, la cual contiene gran cantidad de neuronas dopaminrgicas. El contenido de GABA y sus
sistemas enzimticos en la sustancia negra permiten entender que la regulacin de la actividad dopaminrgica de la sustancia
negra sobre el estriado depende de la intervencin del GABA.
Figura3: Frmula del GABA
El GABA se sintetiza a partir del cido glutmico a travs de la intervencin especfica del cido-glutmico-descarboxilasa (GAD)
un sistema enzimtico dependiente del fosfato de piridoxal (pp), el cual es exclusivo de los mamferos y se encuentra slo en el
sistema nervioso. En la biosntesis desde el a-cetoglutrico la accin del aspartatoaminotransferasa produce glutmico que por la
accin de la GAD ante la presencia de pp, da cido g-aminobutrico (GABA) como producto final. Su degradacin enzimtica se
produce mediante la intervencin de la g-transaminasa (GABA T), el cual transporta al grupo amino al a-cetoglutrico, finalmente
se oxida al cido succnico como producto final.La liberacin del GABA y de la glicina es calcio-dependiente, la recaptura es el
medio de inactivacin, las clulas gliales absorben el GABA, adems participan en su depsito mediante la formacin de
glutamina. De igual forma participan en su catabolizacin mediante la inclusin en el proceso energtico de las mitocondrias
gliales el cual se conoce como el cortocircuito GABA, esta es la forma como la glia participa en la regulacin de uno de los
neurotransmisores de mayor trascendencia en los procesos de regulacin y en la capacidad funcional del sistema nervioso.