Cadernos Dorneuropatica PDF

I NS TI TUTO
DOR
NEUROPTICA
Tratamento com
anticonvulsivantes
DOR
NEUROPTICA
Tratamento com
anticonvulsivantes
Antnio Czar Ribeiro Galvo
Doutor em Neurologia pela FMUSP
DOR NEUROPTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES
SEGMENTO FARMA Rua Cunha Gago, 412, 2 andar, cj. 21, Pinheiros 05421-001 So Paulo, SP. Fone/fax:
11 3039-5669. www.segmentofarma.com.br e-mail: segmentofarma@segmentofarma.com.br Diretor geral: Idelcio
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Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)
(Cmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Galvo, Antnio Csar Ribeiro
Dor neuroptica: tratamento com anticonvulsivantes /
Antnio Csar Ribeiro Galvo. - So Paulo: Segmento
Farma, 2005.
40p.
1. Dor neuroptica. 2. Dor neuroptica - Mecanismos.
3. Dor neuroptica - Tratamento. I. Ttulo.
CDD 612.8
ndices para catlogo sistemtico:
1. Dor neuroptica - 612.8
2. Dor neuroptica - Mecanismos - 612.8
2. Dor neuroptica - Tratamento - 612.8
3
ndice
NDICE
APRESENTAO _______________________________________________________ 5
INTRODUO ________________________________________________________ 6
MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA __________________________________ 9
Dor por leso do sistema nervoso perifrico _____________________ 9
Dor por leso do sistema nervoso central ______________________ 16
Tratamento da dor neuroptica: uso de anticonvulsivantes _________ 18

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS _______________________________________ 37
5
Apresentao
APRESENTAO
O tratamento da dor neuroptica habitualmente difcil.
Alm de medicamentos, os pacientes com dor neuroptica
freqentemente necessitam de medidas neurocirrgicas es-
peccas, bloqueios anestsicos, infuso regional de simpa-
ticolticos, infuses intratecais de drogas, terapias sitricas,
psicolgicas e ocupacionais para que consigam conviver
com a dor e ter recuperao funcional. Os analgsicos an-
tiinamatrios no-esterides praticamente no funcionam
e geralmente nem devem ser prescritos. As principais drogas
utilizadas na dor neuroptica so os antidepressivos tricclicos
e os bloqueadores dos canais de sdio, diversos dos quais
tm uso como anticonvulsivantes.
O autor desta monograa, Antnio Czar Ribeiro Galvo,
Doutor em Neurologia pela Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo (FMUSP). Baseado em experincia
adquirida na Clnica Neurolgica do Hospital das Clnicas
da FMUSP e no Centro de Dor do Hospital 9 de Julho, em
So Paulo, faz reviso concisa e objetiva sobre as causas e a
siopatologia da dor neuroptica. Expe a indicao para
o uso de cada um dos principais frmacos anticonvulsivantes
utilizados no tratamento da dor neuroptica. Os mecanismos
de ao desses medicamentos so explanados.
Agradecemos o apoio da Novartis Biocincias S.A, que possibili-
tou esta publicao, cujo contedo tem aplicao prtica imediata
para mdicos que se dedicam ao tratamento da dor.
Milton K. Shibata
6
Introduo
A capacidade para sentir dor tem papel protetor para os se-
res vivos, pois alerta-os para iminente ou real dano aos tecidos
e induzem reexos coordenados e respostas comportamentais
para que tal leso seja mnima. Se o dano tecidual for inevi-
tvel, uma gama de alteraes da excitabilidade no sistema
nervoso central e perifrico se estabelecem como um profundo,
mas reversvel, estado de dor e hipersensibilidade no tecido
inamado e nas suas adjacncias. Esse processo facilita a re-
parao das partes lesadas, evitando o contato local at que
a cura acontea. Entretanto, quando as leses afetam as vias
nervosas centrais e perifricas, podem se desenvolver sndromes
dolorosas persistentes que no oferecem nenhuma vantagem
biolgica, causando sofrimento e estresse para os portadores.
A dor neuroptica , pois, um estado de m adaptao provo-
cada por alteraes funcionais e estruturais das vias sensitivas
centrais e perifricas que produzem marcadas modicaes e
perverses no processamento das informaes nociceptivas.
Ocorrem alteraes da neuroplasticidade, que tm um papel
crucial na manuteno dos sintomas dolorosos. Existem muitas
similaridades entre os fenmenos siopatolgicos observados
em alguns modelos de epilepsia e os modelos de dor neu-
roptica, o que justica o uso de drogas anticonvulsivantes
para o tratamento. , por exemplo, notvel a semelhana
entre o fenmeno wind-up visto no corno dorsal da medula
e o kindling dos neurnios hipocampais na epilepsia, sendo
que ambos aparentam resultar da ativao de receptores
NMDA entre outros mecanismos. Um outro aspecto similar
7
INTRODUO
a susceptibilidade aos efeitos de resposta dos canais de sdio
das membranas neuronais
4,38,47,55,56,59
.
No contexto de dor neuroptica se incluem a dor por dea-
ferentao, dor central, dor de membro fantasma, causalgia,
dor mieloptica, sndrome complexa de dor regional, distroa
simptico reexa etc. A dor neuroptica pode ser provocada
por quaisquer leses nas razes e nervos perifricos, na medula
espinal, no tronco cerebral e no encfalo. uma entidade
complexa e heterognea, com sinais e sintomas que podem
utuar em intensidade com o tempo. Suas caractersticas prin-
cipais so a presena de dor espontnea ou dor provocada
por estmulos no-nocivos nos locais afetados, combinao
paradoxal de perda sensitiva e hiperalgesia na rea dolorosa,
dor paroxstica e aumento gradual da dor com a estimulao
repetitiva. Observa-se o aparecimento de hipersensitivida-
de, mecanoalodinia (que a percepo de estmulos tteis
e mecnicos como dor), hiperalgesia trmica, hiperpatia,
extraterritorialidade (como na sndrome de dor complexa re-
gional/distroa simpaticorreexa), inamao neurognica e
desregulao autonmica. A dor neuroptica pode aparecer
em diversas doenas, que podem provoc-la por mecanismos
comuns, embora nem todos os pacientes sejam afetados, nem
exista como predizer quais doentes iro desenvolv-la. Um
mecanismo pode ser responsvel por diferentes sintomas, o
mesmo sintoma em pacientes diferentes pode ser causado por
mecanismos diferentes e estes mecanismos tambm podem
se modicar com o tempo
6,18,38,39,55,56,59
.
8
As principais causas de dor neuroptica esto enumera-
das no quadro a seguir
28,55
.
Principais causas de dor neuroptica.
Leses traumticas de:
nervos perifricos
nervos cranianos
razes dorsais
medula espinal
certas regies do encfalo (vias sensitivas, ncleos sensitivos, tlamo, crtex sensitivo)
Neuropatias perifricas dolorosas:
Localizadas:
sndromes compressivas (entrapment e neoplasias)
dor complexa regional (distroa simpaticorreexa, causalgia)
membro fantasma e dor de coto de amputao
neuralgia ps-herptica
mononeuropatia diabtica
neuropatia isqumica
poliarterite nodosa
ps-radioterapia
Difusas (polineuropatias e mononeurites mltiplas):
diabtica
alcolica
amiloidose
AIDS
hipotireoidismo
neuropatias sensitivas hereditrias
doena de Fabry
decincia de vitamina do complexo B
neuropatias txicas
auto-imunes
vasculites
paraneoplsica
Doenas medulares:
esclerose mltipla
leses isqumicas
mielopatias infecciosas e degenerativas
siringomielia
compresses (tumores, degenerao discal)
Doenas enceflicas:
siringobulbia
acidente vascular enceflico
esclerose mltipla
doena de Parkinson
9
Mecanismos da dor neuroptica
A gnese da dor neuroptica envolve inmeros fenme-
nos, sendo os mais importantes: sensibilizao de receptores,
ocorrncia de focos ectpicos de potenciais de ao nas bras
perifricas e tratos centrais, correntes efticas, reorganizao si-
nptica em neurnios centrais, atividade anormal das estruturas
supressoras e de processamento central da aferncia sensitiva,
liberao de substncias algiognicas teciduais, liberao de
neurotransmissores excitatrios, inamao neurognica e
fenmenos de adaptao fsica, psquica e neurovegetativa
55
.
DOR POR LESO DO SISTEMA NERVOSO PERIFRICO
Aps um insulto, seja traumtico ou patolgico aos nervos
perifricos, ocorre uma sucesso de eventos, como resultado
do processo reparador, causando modicaes estruturais e
funcionais, que vo alterar sobremaneira a conduo nervo-
sa, induzindo sensibilizao perifrica e central
6,18,47,55,56,59
:
1) Macrfagos ativados e clulas de Schwann sinteti-
zam mediadores inflamatrios, citocinas, como interleuci-
nas, fator de necrose tumoral (TNF), interferon (INF-),
fator de transformao (TGF-), e fatores de crescimento
para a regenerao nervosa. O fator de crescimento ner-
voso (GNF) aumenta a sntese, transporte e o contedo
neuronal de neuropptides algiognicos (substncia P e
CGRP ou peptdeo relacionado ao gene da calcitonina)
nas terminaes nervosas centrais e perifricas. Tudo
isso induz a sensibilizao dos receptores nociceptivos
das fibras C, de modo que eles comeam a responder a
MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA
10
estmulos mecnicos e trmicos, normalmente incuos,
ou a ter atividade espontnea que responsvel pelas
sensaes persistentes de dor geralmente em queimao.
A atividade espontnea das fibras mielinizadas grossas
A provoca o aparecimento de parestesias independente
de estmulos;
Figura 1. Sensibilizao perifrica.
A dor espontnea nos aferentes primrios pode produzir sensibili-
zao perifrica nos axnios lesados e nos adjacentes ntegros
A desnervao parcial leva a aumento relativo dos nveis de GNF nas
clulas intactas
2) A regenerao nervosa provoca modificao da
permeabilidade das membranas neuronais e do
nmero, distribuio e cintica dos canais inicos de
Ca
++
e Na
+
; h aumento da densidade de canais de
sdio nos troncos em regenerao e nos gnglios
sensitivos; com isto ocorre excitabilidade exacerbada
e gerao de maior nmero de potenciais ectpicos e
descargas espontneas nas bras lesadas. As clulas
de Schwann, que controlam a expresso e distribui-
o dos canais de sdio ao longo do axnio, sofrem
desdiferenciao, no processo de regenerao, com
mudanas na produo de mielina e fatores de cres-
Hiperalgesia e alodinia mecnica e trmica
11
cimento, o que provoca efeitos nos neurnios lesados
e tambm nos neurnios intactos das vizinhanas;
3) Correntes efticas so geradas em bras degenera-
das e em neuromas de amputao induzindo despo-
larizao em clulas vizinhas, ou seja, provocando
excitao cruzada que envolve no s as bras C
como as bras A; isto contribui para a gnese dos
fenmenos de alodinia e hiperpatia;
Figura 2. Fenmeno do neuroma.
Leso do nervo
Disparo espontneo ao longo do axnio
Woolf & Mannion, Lancet 1999; 353.
4) Os gnglios sensitivos respondem s leses dos
nervos perifricos com modicaes anatmicas e
siolgicas; h aumento da sntese das protenas
que constituem os canais inicos e receptores, sendo,
pois, uma fonte adicional de potenciais anormais;
podem-se desenvolver contatos anormais entre es-
truturas do sistema nervoso simptico e neurnios
sensitivos somticos, fazendo com que a ativao
dos primeiros seja capaz de provocar dor intensa
pela inervao aberrante, como ocorre na sndrome
de dor complexa regional (SDCR); estas sinapses
aberrantes, pelo brotamento de bras do sistema
nervoso vegetativo, formam-se em vrios nveis,
inclusive nos gnglios sensitivos;
12
Figura 4. Sensibilizao central.
Sensao de formigamento e de choques
5) A estrutura do corno posterior da medula (CPME)
muito afetada pela leso dos aferentes perifricos;
ocorrem modicaes anatmicas e siolgicas, tais
como desorganizao sinptica, ampliao da distri-
Figura 3. Sensibilizao central.
O aumento da atividade nociceptiva sensibiliza neurnios do
corno posterior da medula espinal
Alodinia mecnica, hiperpatia
Leso do nervo
Disparo espontneo de neurnios do corno posterior
13
Figura 5. Reorganizao da conectividade sinpticabrotamento (sprouting)
de bras tipo A-.
Terminao normal dos aferentes primrios no corno posterior
buio espacial das terminaes aferentes intactas nos
locais deaferentados (devido ao brotamento de novas
terminaes, principalmente do tipo A-) com conse-
qente aumento dos campos receptivos e veiculao
de estmulos discriminativos incuos nos neurnios do
CPME (do que resulta alodinia); a projeo aferente
nas lminas do corno posterior alterada, perver-
tendo a informao sensitiva; unidades que normal-
mente s reagiriam a estmulos nociceptivos passam
a reagir a estmulos de baixa intensidade; tambm
ocorre reduo da expresso de receptores opiides
nos axnios e de receptores no gnglio sensitivo;
h aumento de receptores de CGRP e substncia P
nos gnglios sensitivos e no CPME, aumento da ati-
vidade do glutamato nos receptores NMDA, reduo
do GABA, que o neurotransmissor inibitrio no
corno dorsal, downregulation dos receptores GABA,
elevao da Ca
++
intracelular promovendo ativao
de mecanismos sensibilizadores.
14
6) A sensibilizao central primariamente induzida pelo
disparo de bras amielnicas nociceptivas C que se
projetam nas camadas superciais do corno posterior,
produzindo potenciais excitatrios ps-sinpticos lentos
que duram por 20 segundos ou mais; o input aferente
repetitivo destas bras causa somao temporal destes
potenciais lentos, que induz o fenmeno wind-up nos
neurnios centrais. Neste estado, subseqente input
de bras C produz progressivo aumento do output
dos neurnios T e o ganho desta resposta neuronal
controlado pela atividade do receptor NMDA;
7) Tambm participam dos mecanismos de hiperativida-
de neuronal no CPME a hipoatividade das unidades
inibitrias segmentares e do sistema supressor supra-
segmentar dependente de monoaminas. Estas vias
originam-se no tronco cerebral, principalmente na
Figura 6. Reorganizao da conectividade sinpticabrotamento (sprouting)
de bras tipo A-.
Leso nervosa
* Atroa de terminaes das bras C
* Terminais de bras A-b brotam em direo a pores superciais da raiz dorsal
Ampliao dos campos receptivos
Alodnea mecnica
15
substncia cinzenta periaquedutal do mesencfalo,
que contm alta concentrao de receptores opiides
e pptides. A regio periaquedutal constitui um dos
maiores centros de integrao da nocicepo e recebe
aferncias do crtex pr-frontal e insular, hipotlamo,
amdala, ncleo cuneiforme, formao reticular e
locus coeruleus. As vias descendentes da originadas
se projetam na formao reticular bulbar ventral ros-
tromedial que, por sua vez, se projeta largamente no
corno posterior da medula espinal, onde exerce ativi-
dade inibitria dos aferentes do trato espinotalmico
e ativa os sistemas inibitrios intrnsecos gabargicos
e glicinrgicos. Esta atividade modulatria da trans-
misso dolorosa, quando comprometida, logicamente
ter grande inuncia na gnese da dor neuroptica,
seja perifrica ou central;
Figura 7. Mecanismos supressores centrais.
A excitabilidade dos neurnios do corno posterior determina-
da pela somatria de estmulos excitatrios e inibitrios (locais e
16
8) Um componente gentico provavelmente contribui
para os diversos fentipos de indivduos com leses
aparentemente similares e pode explicar, por exemplo,
as diferentes suscetibilidades em desenvolver neuralgia
ps-herptica aps uma crise de herpes zoster.
DOR POR LESO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
No lesado medular a dor neuroptica desenvolve-se em
60% a 70 % dos indivduos afetados, sendo que em um tero
intensa. atribuda hiperatividade neuronal segmentar e
modicao do padro de chegada de estmulos sensitivos
ao tlamo. Na leso transversal da medula, ocorre expanso
dos campos receptivos e hiperatividade dos neurnios justa-
postos aos segmentos lesados do CPME. Como a estimulao
de centros superiores reduz a hiperatividade dos neurnios
do CPME, a leso das vias inibitrias descendentes uma
das causas principais da expanso do campo receptivo destes
neurnios. Alm disso, sugere-se que ocorram alteraes ao
Figura 8. Mecanismos centrais: desinibio.
Leso nervosa diminui a entrada inibitria
* Estmulos aferentes induzem resposta mais intensa
* Neurnios do corno posterior podem disparar espontaneamente
17
nvel talmico, com incremento da atividade neuronal que
representa as reas deaferentadas no ncleo ventral poste-
rior, envolvendo ao excitatria mediada pelo aspartato e
glutamato nos receptores NMDA
6,18,39,55
.
As leses enceflicas relacionadas dor central, incluin-
do a sndrome talmica clssica de Dejerine-Roussy, variam
muito conforme a localizao e as dimenses, mas o compro-
metimento da via espino-tlamo-cortical uma condio quase
necessria para seu aparecimento. A causa mais comum a
dor central, que surge aps acidente vascular cerebral (AVC) e
se desenvolve em cerca de 8% dos pacientes (11% nos acima
de 80 anos de idade), sendo moderada a intensa em 5%.
Os sintomas geralmente aparecem um a dois meses aps a
leso, mas, ocasionalmente, podem demorar anos aps o
ictus. Clinicamente, a dor central ps-AVC pode ter grande
variabilidade e at caractersticas bizarras. As disestesias so
o sintoma mais comum, geralmente em queimao contnua
ou no, constrico, aperto e caracterizadas por um retardo
de aparecimento aps o estmulo ser aplicado, diferentemente
das leses perifricas quando a resposta imediata. Tambm,
o paciente pode referir dores musculares semelhantes a cibras
ou constrico/aperto, hiperpatia (que a resposta aumenta-
da a um estmulo doloroso), alodinia mecnica e/ou trmica
(presente em mais de 50% nos casos de dor ps-AVC), dores
lancinantes intermitentes e, s vezes, dores, semelhantes a dor
visceral e peristaltismo nos intestinos e na bexiga
3,39
.
Do ponto de vista siopatolgico, a regio ventral posterior
do tlamo, centro integrador principal somatossensitivo, constitui
a estrutura com disfuno mais importante mesmo quando a
leso extratalmica. Alguns sugerem que at a expresso dos
canais de sdio se modique no tlamo, aps leses centrais e
perifricas que o deaferentem (isto sugerido pela capacidade
da infuso de lidocana endovenosa em suprimir a dor talmi-
ca). Nos quadros de dor ps-AVC, estudos com neuroimagem
evidenciam leses talmicas em mais da metade dos casos.
18
A deaferentao parece exercer o papel mais importante da
gnese da dor central enceflica. Assim, a leso da via neo-
espinotalmica resultaria em liberao das vias reticuloespi-
notalmicas, no-discriminativas, relacionadas s reaes de
alerta, despertar e aspectos psicocomportamentais da experi-
ncia dolorosa. De qualquer modo, a despeito da importncia
do tlamo na gnese da dor central, o processamento cortical
deve ter algum papel signicante. Um outro fato que as leses
no SNC podem alterar mecanismos excitatrios e inibitrios
distncia da leso original. O glutamato participa ativamente
na transmisso de informao nociceptiva no SNC, havendo
evidncias de que os receptores NMDA estejam relacionados
ao mecanismo de sensibilizao dos neurnios talmicos em
casos de dor central. A melhora da dor central com agentes
antiglutamatrgicos, como a ketamina e a lamotrigina, refora
o conceito da hiperatividade glutamatrgica nestes pacientes.
Tambm, ocorreria hipoatividade gabargica, particularmente
nos ncleos reticulares, cujos neurnios so quase exclusiva-
mente gabargicos e constituem a principal aferncia inibitria
dos ncleos ventrais posteriores. A dor central enceflica seria,
pois, um produto do desequilbrio entre a atividade gluta-
matrgica no ncleo ventral posterior, para onde convergem
as aferncias somatossensitivas, e as unidades gabargicas
intratalmicas e corticotalmicas
3,39,55
.
TRATAMENTO DA DOR NEUROPTICA: USO DE
ANTICONVULSIVANTES
O tratamento da dor neuroptica costuma ser difcil e mui-
tas vezes desapontador. Deve comear com a identicao
correta dos fatores etiolgicos e dos mecanismos que mantm
a sensibilizao central e perifrica. Alm de medicamentos,
podem se requerer medidas neurocirrgicas, bloqueios anest-
sicos, infuso regional de simpaticolticos, inltraes, neuroes-
19
timulao com eletrodos e infuses intratecais de drogas, no
esquecendo as terapias sitricas, psicolgicas e ocupacionais
que ajudem o paciente a conviver com a dor e ter recuperao
funcional. Os analgsicos antiinamatrios no-esterides
praticamente no funcionam e geralmente nem devem ser
prescritos. As principais drogas utilizadas na dor neuroptica
so os antidepressivos tricclicos e os bloqueadores dos canais
de sdio, dos quais diversos tambm so usados como anticon-
vulsivantes. Isso tem sido comprovado por inmeros trabalhos.
Mais recentemente, drogas com atividade no sistema GABA
foram preconizadas, assim como opiides e antagonistas dos
receptores NMDA, que mostram alguma ecincia. Alguns
pacientes, dependendo da etiologia, podem se beneciar de
inibidores seletivos da recaptao da serotonina (e da nora-
drenalina), corticides, neurolpticos, anestsicos/antiarrtmicos,
capsaicina, guanetidina, levodopa e clonidina. muito comum
a necessidade de politerapia
4,33,38,41,49,56,59
.
As seguintes drogas anticonvulsivantes, passveis de utili-
zao no tratamento da dor neuroptica, sero analisadas
a seguir: difenil-hidantona, carbamazepina, oxcarbazepina,
lamotrigina, gabapentina, topiramato, clonazepam, zonisa-
mida e pregabalina (embora tambm existam relatos de uso
do felbamato, vigabatrina e tiagabina).
Os trabalhos com frmacos para dor costumam utili-
zar um ndice denominado NNT para avaliar a eccia
analgsica (nmero necessrio de pacientes a tratar com
certa droga para se obter um certo grau de alvio da dor,
geralmente considerado de 50%). Este ndice ser usado
na anlise das diversas drogas
33,49
.
Carbamazepina
A carbamazepina (CBZ) um derivado iminostilbenzlico rela-
cionado quimicamente aos antidepressivos tricclicos e atua na dor
neuroptica bloqueando os canais de sdio voltagem-dependente
nos nveis pr e ps-sinptico. No nvel pr-sinptico, esse bloqueio
20
limita a tendncia a potenciais de ao repetitivos e sustentados e
reduz sua freqncia. No nvel ps-sinptico, o bloqueio dos canais
de sdio diminui a entrada de clcio nos terminais, reduzindo, pois,
a entrada de neurotransmissores, o que inibe a propagao de
impulsos excitatrios. Assim, a CBZ estabiliza a membrana do ner-
vo hiperexcitado, suprimindo a atividade espontnea ectpica das
bras nervosas A e C, sem afetar a conduo nervosa normal.
A CBZ tambm mostra efeitos centrais; parece inibir a liberao
de somatostatina e, em ratos com dor trigeminal induzida pela
bradicinina, suprime as respostas do ncleo trigeminal caudal
e do ncleo reticular dorsal
4,37,51,56
.
Figura 9. Mecanismos de ao dos anticonvulsivantes.
McNamara JO. In: Goodman & Gilmans. 9th ed. 1996:461-86.
Canal de sdio voltagem-dependente
A = canal ativado
I = canal inativado
* Estmulos aferentes
induzem resposta
mais intensa
* Neurnios do corno
posterior podem dispa-
rar espontaneamente
A CBZ muito efetiva em dores paroxsticas e lancinantes,
nas quais nitidamente mais efetiva que na dor em queimao
e nos sintomas alodnicos. Sua indicao bsica a neuralgia
do trigmeo, na qual o medicamento mais ecaz (NNT de
2,6), sendo superior lamotrigina, baclofeno, fenitona, clona-
zepam e, talvez, at ao seu similar, a oxcarbazepina. Pode ser
utilizada em neuropatias perifricas, neuralgia ps-herptica,
tabes dorsalis, sndrome dolorosa complexa regional e outras
21
dores neuropticas centrais (como na sndrome talmica) e
perifricas, particularmente quando o componente paroxs-
tico for importante. Seus efeitos analgsicos na neuralgia do
trigmeo so reportados desde 1962. Desde ento, vrios
estudos clnicos randomizados tm comprovado sua eccia.
Os resultados iniciais na neuralgia trigeminal so excelentes,
com melhora em 40% a 100% dos pacientes aps 5 a 14
dias de tratamento; a melhora inicial mantm-se em 80%
dos casos nos primeiros seis meses e em mais 7% a 10 % dos
casos quando se associa a fenitona
4,25,26,28,33,49,51,56
.
Na neuropatia dolorosa diabtica, a CBZ tem-se mostrado
superior ao placebo em estudos controlados (NNT de 3,3) e
de efeito similar combinao de antidepressivo tricclico com
neurolptico. A combinao da CBZ com antidepressivos tric-
clicos melhora o seu efeito. J nas dores centrais ps-AVC e na
neuralgia ps-herptica, a sua eccia, apesar de existente,
no to destacvel, mas, se houver componente paroxstico
na dor, deve ser sempre testada. A CBZ continua hoje ainda
como a primeira droga a ser utilizada na neuralgia do trig-
meo e pode ser considerada, com algumas ressalvas, para
uso precoce na dor neuroptica em geral
25,26,28,39,41,56
.
A absoro oral da CBZ relativamente lenta e cerca de
70% a 80% ligam-se a protenas plasmticas. Em funo de sua
tendncia neurotoxicidade, a CBZ deve ser iniciada em doses
baixas, com incrementos de 100 mg a 200 mg, a cada dois a
sete dias, at a obteno de um resultado satisfatrio. A maior
parte dos pacientes requer 600 mg a 1.600 mg por dia, mas
isso muito varivel. Como a meia-vida da CBZ da ordem
de 12 horas, a dose deve ser dividida em trs tomadas. Existe
a preparao com liberao controlada (CR), que absorvida
de forma mais homognea e tem meia-vida maior, de 18 a
24 horas, podendo ser administrada em duas tomadas. A CBZ
tem potencialidade de auto-induo do sistema enzimtico
responsvel pelo seu metabolismo e, com isso, mesmo quando
usada em monoterapia, a meia-vida diminui aps as primeiras
22
semanas de tratamento, quando o steady-state atingido. O
principal metabolizador da CBZ o sistema do citocromo P450
3A4 (CYP 3A4) e, assim, a administrao conjunta de inibido-
res do CYP 3A4 pode resultar em aumento das concentraes
plasmticas. Pode ocorrer interao com outras drogas, o que
se torna relevante em pacientes diabticos e nos idosos. Os
nveis sricos da CBZ podem ser elevados pela administrao
conjunta de antibiticos macroldeos (como a eritromicina),
isoniazida, verapamil, dextropropoxifeno e cimetidina. A excre-
o dos metablitos da CBZ se faz principalmente pela urina,
a maior parte na forma do derivado epxido
37
.
Os principais efeitos adversos da CBZ so viso borrada,
diplopia, sonolncia, tonturas, nistagmo, ataxia, cefalia, con-
fuso mental, nuseas, vmitos e epigastralgia. A ocorrncia de
reaes adversas relacionadas ao SNC pode ser manifestao
de superdosagem relativa, sendo aconselhvel, neste caso,
monitorar os nveis plasmticos. Isto costuma constituir um li-
mitante ao uso da CBZ em pacientes idosos, em que as dores
neuropticas so mais comuns; em 5% dos doentes com mais
de 60 anos de idade, os efeitos colaterais obrigam a suspenso
do medicamento. Muito raramente, verica-se agranulocitose
e anemia aplsica; a reduo transitria ou persistente dos leu-
ccitos ocorre com certa freqncia, mas deve ser acompanha-
da e no costuma exigir a suspenso da droga. Em 5% a 10%
dos pacientes podem surgir reaes cutneas, que geralmente
cessam com a suspenso da medicao; algumas vezes o rash
dose-dependente, desaparecendo com a reduo da dose
diria. Reaes graves como sndrome de Stevens-Johnson so
raras. A CBZ deve ser administrada sob rigorosa monitorizao
em pacientes com disfunes hepticas e renais, mas mesmo
em pacientes sem tais problemas so recomendveis avaliaes
peridicas do hemograma e das funes heptica e renal. A CBZ
atravessa a placenta e no deve ser prescrita no primeiro trimes-
tre de gestao; o risco-benefcio de administrao aps esse
perodo da gravidez deve ser bem avaliado e, se for inevitvel,
23
convm se associar cido flico, para reduzir o risco de espinha
bda no feto. A CBZ passa para o leite materno (25% a 60% da
concentrao plasmtica) e, assim, a criana lactente deve ser
observada para o aparecimento de efeitos txicos
37
.
Oxcarbazepina
A oxcarbazepina (OXCBZ) um derivado da CBZ que prova-
velmente exerce seu efeito anticonvulsivante e analgsico pelo
bloqueio dos canais inicos de sdio voltagem-dependentes
neuronais, reduzindo sua excitabilidade, mas tambm atua
nos canais de clcio do tipo N e P, envolvidos nos mecanismos
de sensibilizao central. uma droga considerada mais
segura e com maior potencial de tolerncia que a CBZ. As
indicaes para uso so basicamente as mesmas da CBZ. Em
modelos de dor neuroptica em ratos (pela ligadura parcial do
nervo citico), a OXCBZ e a CBZ no afetaram a hiperalgesia
mecnica nem a alodinia tcil, mas em cobaias induzem re-
verso de 90% da hiperalgesia mecnica. O metablito ativo
da OXCBZ tem efeito semelhante
28,33,37,49
.
Figura 10. Anticonvulsivantes: mecanismo de ao.
McNamara JO. In: Goodman & Gilmans. 9th ed. 1996:461-86.
Canal de clcio voltagem-dependente
As doses dirias podem variar entre 300 mg e 2.400 mg;
a maioria dos pacientes responde a 900 mg/dia, devendo
ser ingerida em duas a trs tomadas. Estudos randomizados
24
indicam boa melhora em 50% dos pacientes com neuropatia
dolorosa diabtica com seu uso, em monoterapia, na dose
de 1.200 mg/dia. Assim como a CBZ, a OXCBZ altamente
eciente na neuralgia do trigmeo. H relatos de eccia
na neuropatia ps-herptica, incluindo casos refratrios a
carbamazepina e a gabapentina
8,13
.
A absoro de OXCBZ ocorre de forma rpida e
quase completa no trato gastrintestinal. Sofre, ento,
reduo rpida e praticamente completa ao metablito
farmacologicamente ativo, 10,11-diidro-10-hidroxi-car-
bamazepina (monohidroxi derivado, MHD) que atinge
concentraes plasmticas diversas vezes mais altas que
o frmaco inalterado. Os picos de concentrao plasm-
tica so obtidos em quatro horas e apenas 40% do MHD
liga-se a protenas sricas. O frmaco no apresenta, ou
tem mnimas caractersticas de auto-induo e acmulo; a
metabolizao no depende do sistema P450 e a interao
com outras drogas baixa. A excreo dos metablitos se
faz por via urinria. A tolerncia em idosos melhor que a
CBZ, mas os picos de concentrao plasmtica do MHD so
signicativamente mais altos que em jovens, o que deve ser
causado pela reduo da funo renal. Assim, as doses de
OXCBZ devem ser reduzidas pela metade em pacientes com
insucincia renal grave. Os efeitos adversos so bem menos
comuns que com a CBZ; so leves e transitrios e ocorrem
principalmente no incio do tratamento. Assim, tonturas,
sonolncia, problemas visuais e ataxia so raros, tornando
a droga mais bem tolerada pelos idosos, que so os mais
acometidos pelas dores neuropticas. Pode ocorrer reduo
dos nveis de sdio no plasma, exigindo monitorizao em
pacientes com tendncia a hiponatremia e em tratamento
com diurticos. Pode ocorrer leucopenia, plaquetopenia e
rash cutneo. A despeito de no se ter descrito teratogeni-
cidade, o uso na gestao e na lactao deve ser apoiado
por fatores de risco-benefcio para a paciente
37
.
25
Difenil-hidantona (fenitona)
A difenil-hidantona (DPH) exerce seu efeito de estabilizao
de membranas por bloqueio dos canais de sdio; tambm inibe
a liberao pr-sinptica do glutamato, suprimindo descargas
ectpicas espontneas, e parece inibir a somatostatina. Foi o
primeiro anticonvulsivante a ser utilizado nas dores neuropticas
(NNT de 2,1 na neuropatia diabtica dolorosa). O seu uso atual,
entretanto, muito limitado pelos seus efeitos colaterais, de tal
modo que tem sido preconizada como droga de segunda linha,
com exceo para o tratamento da neuralgia do trigmeo, na
qual pode ser utilizada quando a CBZ falha ou ser associada
a esta. Deve ser prescrita geralmente na dose de 300 mg/dia
dividida em trs tomadas, mas em 10% dos pacientes h efeitos
colaterais importantes. menos potente que a CBZ, propor-
cionando controle da neuralgia trigeminal em 30% a 70% dos
pacientes, em doses geralmente pouco toleradas; em 30%
ocorre melhora parcial. H recorrncia tardia da dor em 25%
dos pacientes. Em crises agudas de neuralgia do trigmeo,
oferece a possibilidade da utilizao por via endovenosa para
um efeito mais rpido que as outras drogas. Assim, a infuso
endovenosa de fenitona (15 mg/kg em duas horas) constitui
excelente opo, capaz de melhorar rapidamente certos qua-
dros dolorosos como crises intensas de neuralgia do trigmeo e
dores associadas ao cncer. Neste caso, outra opo melhor e
mais recente, rpida e segura, a utilizao da fosfenitona por
via endovenosa. Ela ster fosfato da difenil-hidantona, sendo
sua precursora; aps a infuso, rapidamente convertida para
DPH; solvel em gua e pode ser injetada com velocidade
trs vezes maior que a DPH
4,10,14,15,28,33,35,56
.
Uma particularidade farmacocintica da DPH o fenmeno
chamado cintica de ordem zero, ou seja, medida que a con-
centrao srica aumenta, a capacidade do sistema enzimtico
heptico responsvel pela metabolizao da droga torna-se
saturado; desta forma, pequenos incrementos na dosagem
podem levar a grandes elevaes dos nveis sricos, produzin-
26
do efeitos colaterais indesejveis, principalmente em pacientes
idosos. Os sintomas txicos geralmente aparecem com nveis
superiores a 20 g/mL. medida que os nveis plasmticos
aumentam, os efeitos adversos neurotxicos passam a ocorrer;
os principais so sonolncia, disartria, ataxia, vertigens, tremor
e nistagmo. Vertigens so referidas por 60% dos pacientes. As
doses devem sofrer incrementos pequenos, da ordem de 25 mg
a 50 mg, para se prevenir o aumento brusco dos nveis sricos.
Outros efeitos adversos so dermatites esfoliativas, sndrome
de Stevens-Johnson, hiperplasia gengival e hirsutismo. A DPH
cruza a placenta e tem sido associada a anormalidades con-
gnitas; seu uso contra-indicado na gravidez
37
.
Gabapentina
A gabapentina (GBP) um aminocido, anlogo estrutural
do neurotransmissor GABA, mas no atua por ao gabargica
direta nem afeta o metabolismo e o uptake do GABA. Tem a
propriedade de aumentar os nveis de GABA e serotonina no
sistema nervoso central (SNC) e diminuir o glutamato, o que
explica a sua ecincia nas dores neuropticas. Seus provveis
efeitos so o bloqueio dos canais de clcio do tipo L, volta-
gem-dependente, ligando-se subunidade
2
, a reduo
discreta da sntese de glutamato por inibio da transferase de
aminocidos de cadeia ramicada, a inibio de corrente de
sdio por um mecanismo diverso da CBZ e DPH e a ligao
a stios especcos do SNC associados a inputs excitatrios.
Parece tambm inibir, via mecanismo desconhecido, a ao da
D-serina, que um co-agonista no local da glicina, modulada
no receptor NMDA. A GBP tem potente efeito inibitrio (at
70% a 90% de melhora) em vrios modelos experimentais de
dor neuroptica intensa com hiperalgesia e alodinia mecnica,
hiperalgesia trmica e termoalodinia
18,28,33,44,56
.
A GBP , do ponto de vista farmacocintico, uma das dro-
gas mais seguras para tratamento da dor neuroptica. No
tem metablitos ativos, a ligao a protenas plasmticas
27
insignicante, tem menor chance de interao com outras
drogas, sendo mais segura nos pacientes em politerapia. Aps
a administrao oral, a GBP 50% a 60% absorvida pelo trato
gastrintestinal, com pico srico aps um a trs horas, e atra-
vessa facilmente a barreira hematoenceflica. A concentrao
liqurica atinge 20% da concentrao plasmtica. Tem cintica
linear, com correlao da concentrao plasmtica e dose, e
eliminada inalterada por depurao renal. Em pacientes com
funo renal alterada, exigem-se ajustes da dose; pacientes
com clearance de creatinina de 30 a 60 mL/min devem receber
300 mg, duas vezes ao dia; com clearance de 15 a 30 mL/min,
usar 300 mg/dia e, se menor que 15 mL/min, a dose deve ser
de 300 mg em dias alternados. Os efeitos colaterais so pouco
freqentes, geralmente tolerveis, mesmo em doses altas, con-
sistindo de sonolncia e tonturas na maioria dos casos; outros
efeitos so raros. No existem estudos controlados sobre o uso
em mulheres grvidas e em amamentao e, assim sendo,
a prescrio na gravidez e na lactao deve ser feita apenas
quando os benefcios justicarem os eventuais riscos
37,44
.
As doses teraputicas para dor neuroptica situam-se
entre 1.800 mg e 2.400 mg/dia, divididas em trs tomadas,
devendo-se iniciar com 400 mg/dia e incrementando a cada
trs dias. A GBP, de um modo geral, tem limites de eccia em
doses menores que 1.000 mg/dia. A necessidade de doses
altas talvez seja sua maior desvantagem pelo alto custo do
tratamento, mas h razovel tolerabilidade para doses at
de 3.600 mg/dia. A GBP considerada hoje uma droga de
primeira escolha no tratamento da dor neuroptica, com me-
lhora a partir da segunda semana de tratamento. Atua tanto
na dor paroxstica como na hiperalgesia e alodinia. Diversos
trabalhos demonstram excelentes resultados no tratamento da
neuralgia ps-herptica (NNT de 3,2), na neuropatia dolorosa
diabtica (NNT de 3,8), inclusive com eccia comparvel
amitriptilina, na neuralgia do trigmeo, em espasmos dolo-
rosos tnicos da esclerose mltipla, na neuralgia trigeminal
28
associada esclerose mltipla, nas disestesias de membros
da esclerose mltipla, na eritromelalgia, na dor da sndrome
de Guillain-Barr, na dor ps-poliomielite e em neuropa-
tias associadas ao cncer e AIDS. A dose recomendada
na neuralgia ps-herptica alta, de 2.400 mg a 3.600
mg/dia. Outros trabalhos mostram eccia na dor central
ps-AVC, nas leses medulares traumticas (melhor nos
traumas medulares com menos de seis meses de evoluo)
e na sndrome de dor complexa regional. Foi demonstrado
que a gabapentina potencializa a analgesia dos opiides em
sndromes dolorosas neoplsicas, inclusive na dor neuroptica
associada ao cncer, em doses mdias de 1.200 mg/dia,
constituindo, pois, uma opo quando os opiides estiverem
perdendo efeito. Pode ser associada lamotrigina em dores
da esclerose mltipla
2,4,12,28,32,38,40-42,44,45,49,52,56,58
.
Pelo fato de melhorar tanto dores paroxsticas como
contnuas, h um forte argumento para considerar a GBP
como a droga de primeira escolha no tratamento da dor
neuroptica em geral, particularmente no idoso, mas o seu
custo nanceiro deve ser levado em conta quando compa-
rada a outras drogas
1
.
Lamotrigina
A lamotrigina (LTG) um derivado feniltriaznico que
provavelmente atua estabilizando a conformao de ina-
tivao lenta do canal de sdio e suprimindo a liberao
de glutamato dos neurnios pr-sinpticos mediados por
inuxo de sdio. Em modelos animais, a lamotrigina induz
analgesia dose-dependente, reduz a hiperalgesia mecnica,
reverte a alodinia ao frio (e no afeta os reexos agudos
dor por estmulo trmico), mas no melhora a alodinia
ttil. uma droga de segunda linha, mas com evidncias
em mltiplos trabalhos randomizados de boa eccia na
neuralgia do trigmeo (NNT de 2,1), neuropatia da AIDS,
dor central ps-AVC (muito boa eccia, com 44% dos
29
pacientes melhorando com 200 mg/dia, com excelente to-
lerncia), dor do membro fantasma, da esclerose mltipla
e reduz a dor da neuropatia diabtica em doses acima de
200 mg/dia (em geral, 300 mg a 400 mg/dia). Um trabalho
duplo-cego com placebo em pacientes com dor aps leso
medular, utilizando lamotrigina em doses at 400 mg/dia,
evidenciou melhora razovel; a melhora foi mais acentuada
nos pacientes que tinham evocao de alodinia e fenmeno
wind-up like abaixo do nvel da leso. A eccia foi parcial
na sndrome de dor complexa regional resistente a bloqueio
simptico. Tambm foi utilizada na citica intratvel (radicu-
lopatia lombar dolorosa), obtendo-se melhora com doses
altas de 400 mg/dia
4,18,20,21,28,33,34,36,39,48,49,56,57
.
As doses devem ser tituladas gradual e cuidadosamente,
iniciando com 25 mg/dia e podendo chegar at 400 mg/dia
em duas tomadas, aps sete a oito semanas. A LTG apresenta o
inconveniente de induzir a prpria biotransformao, reduzindo
em cerca de 25% sua meia-vida de eliminao. De uma maneira
geral, a tolerabilidade alta e os efeitos colaterais mais comuns
so tonturas, sonolncia, ataxia e transtornos gastrintestinais. O
grande problema da lamotrigina o alto risco de rash cutneo
(5 % dos casos) e sndrome de Stevens-Johnson. Assim, deve ser
reservada para casos crnicos e refratrios, mesmo sendo uma
das drogas mais ecazes na dor central ps-AVC e constituindo
uma boa opo quando a amitriptilina no bem tolerada ou
quando no produz melhora
37,57
.
Topiramato
O topiramato (TPM) tem vrios mecanismos de ao: mo-
dula os canais de sdio voltagem-dependentes (na verdade,
no bloqueia os canais, mas diminui a freqncia com que
eles so reativados, o tambm chamado bloqueio do canal
dependente do estado), potencializa a inibio gabargica
(por aumentar a capacidade do GABA de induzir o uxo de
ons cloro para dentro dos neurnios), bloqueia a atividade
30
glutamatrgica excitatria antagonizando a capacidade de
o kainato ativar o subtipo de receptor AMPA/kainato (no
atua nos subtipos de receptores NMDA), bloqueia canais
de clcio voltagem-dependentes e aumenta as aes dos
receptores GABA
A
por interaes com o subtipo de receptor
no-benzodiazepnico. Alm disso, inibe algumas isoenzi-
mas da anidrase carbnica, porm de maneira muito mais
fraca que a acetazolamida. Baseado nesses mecanismos, o
topiramato deveria ter vrios efeitos sobre a dor neuroptica.
Ratos com leso experimental do nervo citico foram trata-
dos com TPM, 20 mg/kg/dia, e evidenciou-se atenuao da
hiperalgesia mecnica, da alodinia ao frio e da hiperalgesia
trmica. Alguns estudos iniciais em seres humanos mostraram
que seria mais eciente que o placebo na dor da neuropatia
diabtica, mas trabalhos recentes no comprovaram melhora
signicativa, alm de existir risco de provocar hipoglicemia em
uso conjunto com hipoglicemiantes orais. H um caso descrito
de neuralgia intercostal, ps-toracotomia, refratria a vrios
medicamentos, que obteve melhora de 80% com o TPM. H
trabalhos mostrando eccia na neuralgia do trigmeo refra-
tria e naquela por esclerose mltipla, mas outros trabalhos
contra placebo no a conrmaram. H relatos de efetividade
na sndrome dolorosa complexa regional e melhora da alodi-
nia na neuralgia ps-herptica. Em um estudo de dor central
enceflica e medular, refratrias a outras drogas, o TPM em
doses at 600 mg/dia no mostrou grande resultado. Assim,
apesar de promissora, a experincia clnica com TPM ainda
muito limitada, devendo ser utilizado como uma das ltimas
opes farmacolgicas quando as outras drogas falharem. As
doses mdias prescritas so de 150 mg/dia em duas tomadas,
iniciando-se com 25 mg/dia, aumentando-se gradualmente,
podendo-se atingir 400 mg/dia
5,9,11,17,24,28,29,56
.
O topiramato bem absorvido por via oral e de maneira
rpida. O pico mdio de concentrao plasmtica atingido
em duas horas, e a taxa de absoro de 81%. A farma-
31
cocintica linear, as concentraes plasmticas aumentan-
do conforme a dose. A principal via de eliminao a renal,
como topiramato inalterado e seus metablitos. Deve-se
evitar a prescrio na gravidez, pois atravessa a barreira
placentria, mas desconhece-se seu efeito em gestantes. No
se sabe se a droga eliminada no leite humano. O topira-
mato no afeta as concentraes de outros anticonvulsivantes
quando usado em associao, mas em alguns pacientes
pode aumentar as concentraes plasmticas da fenitona,
o que exige monitorizao. A fenitona e a carbamazepina
diminuem as concentraes plasmticas do topiramato, o
que pode requerer ajustes da dose. O topiramato tambm
reduz os nveis plasmticos da digoxina
37
.
Os efeitos adversos mais comuns so relacionados ao sis-
tema nervoso: ataxia, desateno, alteraes do raciocnio,
confuso mental, tontura, fadiga, sonolncia e parestesias.
Menos comuns so agitao, amnsia, depresso, nistag-
mo, nuseas, anorexia e perda de peso. H raros casos de
miopia e glaucoma agudo. O topiramato aumenta o risco
de nefrolitase, recomendando-se hidratao adequada e
excluindo-se pacientes que j tenham predisposio para
tal. As parestesias distais, quando persistentes, melhoram
com a ingesto de cloreto de potssio
37
.
cido valprico
O cido valprico e seu sal, o valproato de sdio (VP),
aumentam o contedo de GABA no crebro, ao que parece,
por estimular a descarboxilase do cido glutmico e inibir
a enzimas degradatrias do GABA (GABA-transaminase e
succinil-semialdedo desidrogenase). Alm disso, prolonga
a fase de repolarizao dos canais de sdio voltagem-de-
pendentes num mecanismo similar CBZ e reduz o limiar
das correntes de clcio. Tem ao agonista nos receptores
GABA
A
e capacidade de diminuir a expresso do C-fos aps
a irritao das meninges e das bras aferentes trigeminais.
32
Figura 11. Mecanismos de ao dos anticonvulsivantes.
Atividade num canal inico com ligao-ponte
Alm disso, existe o divalproato de sdio, que uma formu-
lao coordenada e estvel de cido valprico e valproato
de sdio numa relao molar 1:1
28,37,56
.
O cido valprico comeou a ser utilizado na dor neuropti-
ca na dcada de 1980, existindo relatos de reduo da dor em
50% a 80% dos pacientes com neuralgia trigeminal resistente
DFH, CBZ e clonazepam. Um trabalho com placebo, em 2002,
mostrou melhora da dor em 20 de 28 pacientes com neuropatia
diabtica e um outro estudo duplo-cego revelou eccia com
dose de 500 mg/dia. Entretanto, outros estudos controlados
mais recentes no demonstraram muita eccia do VP sobre
a dor neuroptica. Em trabalho de 2003, com doentes com
neuropatia diabtica dolorosa em doses de at 1.500 mg/dia,
o NNT foi de 1,8, um dos mais baixos comparados a outras
drogas para dor neuroptica. Um estudo com nmero peque-
no de lesados medulares no revelou benefcio superior ao
placebo. Assim sendo, at a presente data, o papel preciso do
valproato no tratamento da dor neuroptica no est denido,
requerendo maiores estudos principalmente na neuropatia
33
diabtica. As doses costumeiramente administradas so de 1 a
2,5 g por dia, em duas a trs tomadas, iniciando-se com 250
mg/dia em pacientes adultos e aumentando gradualmente
250 mg por vez
28,30,31,33,50,56
.
O cido valprico absorvido rapidamente pela via oral e
atinge picos plasmticos uma a quatro horas aps a ingesto.
A meia-vida plasmtica de 6 a 16 horas. A droga rapida-
mente distribuda nos tecidos e liga-se fortemente a protenas
plasmticas (90%). A metabolizao primariamente heptica
e a excreo se faz por via renal, tanto da droga como dos seus
metablitos. Alguns anticonvulsivantes indutores enzimticos
como fenitona, carbamazepina e fenobarbital podem duplicar a
depurao do valproato. Este reduz a depurao da amitriptilina,
diazepam, fenitona e lamotrigina. O cido valprico no deve
ser administrado em pacientes com doena heptica signicativa;
h relatos de hepatotoxicidade sria ou fatal e este risco maior
em crianas abaixo de dois anos de idade. Recomenda-se a
execuo peridica de dosagem das enzimas hepticas. Alm
disso, os efeitos adversos mais comuns so nuseas, vmitos, dor
epigstrica, azia, aumento de peso, tremores, vertigens, e queda
de cabelo. A formulao em divalproato tem menores efeitos
colaterais gastrintestinais. H relatos de teratogenicidade e, por-
tanto, seu uso contra-indicado em mulheres grvidas
37
.
Clonazepam
O clonazepam um benzodiazepnico que se liga aos
receptores diazepnicos localizados na regio do complexo
receptor GABA
A
, facilitando a penetrao dos ons cloreto,
gerando hiperpolarizao e reduzindo a excitabilidade
neuronal. A ao principalmente cortical e em parte no
sistema lmbico. O clonazepam (e tambm o alprazolam)
mostra eccia em dores lancinantes
33,56
.
O clonazepam proporciona alvio da dor em cerca de 63%
dos pacientes com neuralgia do trigmeo resistente a CBZ,
com doses at de 10 mg/dia. H resultados satisfatrios at
34
em pacientes resistentes a CBZ e com alodinia, mas inexistem
estudos randomizados controlados. Um outro estudo em
pacientes com dor facial por deaferentao mostrou pouca
resposta, embora os pacientes que melhoraram mostrassem,
todos, alodinia; a presena desta parece ser um indicador da
resposta ao clonazepam. H relatos de eccia do clonaze-
pam em dor lancinante de membro fantasma, dor miofascial
crnica com e sem componente neuroptico
7,22,56
.
O clonazepam quase que completamente absorvido por
via oral e a biodisponibilidade absoluta maior que 90%. As
concentraes plasmticas mximas so atingidas entre duas e
trs horas aps a ingesto. Cerca de 82% a 88% do clonazepan
absorvido permanece ligado a protenas plasmticas. trans-
formado em ndice de 98% em metablitos que so eliminados
pela bile e urina. A farmacocintica linear e dose-dependente.
H estudos mostrando malformaes fetais associadas aos ben-
zodiazepnicos, e, portanto o uso em grvidas deve ser evitado.
Sonolncia manifestada em 88% dos casos e desequilbrio
em 80%. Os efeitos colaterais dependem da dose e so mais
comuns em idosos, sendo incapacitantes em 36% dos casos,
o que constitui fator muito limitante ao seu uso. De um modo
geral, o clonazepam (e outros benzodiazepnicos) pode ser
utilizado com cautela, principalmente como adjuvantes, na dor
neuroptica e em outros estados de dor crnica
43
.
Zonisamida
A zonisamida um novo anticonvulsivante que bloqueia canais
de sdio e de clcio do tipo T, aumenta a liberao de GABA
ligando-se aos seus receptores (mas no os modula) e tem efeito
inibidor na anidrase carbnica. Em modelos experimentais de dor
neuroptica em ratos, a droga reduziu a hiperalgesia trmica, mas
s diminuiu a alodinia mecnica em doses muito altas. H relato
de dois casos de dor central ps-AVCI talmico intratvel que
responderam com sucesso a zonisamida. O mecanismo provvel
de ao foi a supresso de neurnios-rels talmicos hiperativos,
35
pelo bloqueio dos canais de clcio de baixa voltagem ou pelo
aumento da liberao de GABA. A zonisamida foi utilizada num
estudo piloto para dor neuroptica de diversas etiologias: neuro-
patia diabtica, outras neuropatias perifricas, sndrome dolorosa
complexa regional, sndrome ps-laminectomia, radiculopatias
e outros. Apenas 25% dos pacientes tiveram melhora aps dez
semanas de tratamento, mas uns poucos casos, que no tinham
tido melhora com nenhum tratamento prvio, nalmente referiram
alvio da dor, razo pela qual a zonisamida est em investigao
para melhor elucidao de seus benefcios e em quais quadros
deve ser empregada. Talvez venha a ser uma valorosa opo na
dor central ps-AVC
4,27,54,56
.
Pregabalina
A pregabalina uma nova droga, anloga estrutural do
GABA, antagonista a
2
d com propriedades semelhantes
gabapentina. No parece ter efeito agonstico nos receptores
GABA e no interage diretamente com os canais de sdio,
clcio e receptores do glutamato. Tem efeitos indiretos nos
canais de clcio, no glutamato, noradrenalina e substncia
P. A pregabalina foi efetiva em modelos experimentais de
dor neuroptica e, em camundongos, a sensitividade
pregabalina e GBP parece ser um fator herdado dos pais.
A pregabalina tem poucas interaes com outras drogas e
mostra rpido incio de ao. Estudos randomizados com
placebo em humanos com neuropatia diabtica dolorosa
reportaram melhora signicativa com doses de 75 mg, 300
mg e 600 mg ao dia; houve melhora do sono, da qualida-
de de vida, mais evidentes com doses de 300 mg ou mais
por dia. A tolerncia foi boa; a taxa de retirada com 600
mg/dia foi de 12,3%. Os efeitos adversos mais freqentes
foram sonolncia, tonturas e edema perifrico. Existe um
estudo realizado em 2003, com 173 pacientes com neuralgia
ps-herptica, que receberam 300 mg ou 600 mg de prega-
balina (conforme o clearance renal) contra placebo; muitos
36
pacientes eram idosos, j com trs anos ou mais sofrendo
a neuralgia, recebendo outras medicaes, mas com dor
intensa; dois teros obtiveram reduo importante da dor
com efeitos adversos moderados, geralmente sonolncia e
tonturas. Um outro estudo contra placebo foi feito em pa-
cientes com neuralgia ps-herptica (excludos os casos que
no tinham respondido previamente GBP em dose maior
ou igual a 1.200 mg/dia); foram utilizadas doses de 150
mg ou 200 mg de pregabalina. Ocorreu resposta terapu-
tica adequada j com uma semana de uso, com melhora
da qualidade de vida, do sono e da parte emocional dos
pacientes. A melhora foi mais acentuada nos pacientes que
receberam 300 mg/dia e os efeitos colaterais mais comuns
foram tonturas, sonolncia, edema perifrico, cefalia e
boca seca
16,19,23,41,46,56
.
A pregabalina uma droga muito promissora para o trata-
mento da dor neuroptica, tendo poucos efeitos adversos e mos-
trando eccia em doses mais baixas que a gabapentina
56
.
37
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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O contedo desta obra de inteira e exclusiva responsabilidade de seu(s) autor(es), que
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