03-06-2014

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Dra. Mara Nella Gai H
mgai@uchile.cl
Diploma en Equivalencia Teraputica
Diseo experimental de estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Estudios de Bioequivalencia: Consideraciones
Bsicas del Diseo
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Minimizar la variabilidad no atribuible a las
formulaciones
Objetivo es comparar el comportamiento de dos
productos
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Etapas
Clnica
Analtica
Farmacocintica
Estadstica
Etapa clnica
Requisitos de BPC fueron vistos en clases
anteriores
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6.2.4.2. Instalaciones de las Unidades Clnicas.
N Ch
Las unidades clnicas deben disponer de los servicios necesarios y
equipos auxiliares para cumplir con los propsitos del estudio en
su fase clnica, tales como, un nmero apropiado de camas,
comedor, baos, reas de enfermera, reas de toma de muestras,
reas de almacenamiento de muestras y un rea de archivo.
La unidad deber disponer de reas y servicios mdicos adecuados,
que permitan atender apropiadamente una situacin de
emergencia.
6.2.4.2. Instalaciones de las Unidades Clnicas
Las condiciones ambientales no deben invalidar los resultados ni
comprometer los procedimientos requeridos ni la exactitud de los
mismos.
Las dimensiones de las reas deben ser apropiadas para la
colocacin ordenada de equipos, servicios, reactivos, etc., para
minimizar riesgos de accidentes o confusiones.
Se debe disponer de reas para el almacenamiento de lquidos
biolgicos que garanticen estabilidad, seguridad, ausencia de
contaminantes y un acceso limitado.
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Ventajas y desventajas de usar una unidad clnica
(hospital, clnica) para el estudio versus una instalacin
no clnica?
Reclutamiento de voluntarios
Dnde su publicar el llamado?
Fue aprobado su texto por el CE?
Se aceptarn voluntarios institucionales?
Habr una base de voluntarios?
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El trabajo con humanos debe cumplir con:
Los sujetos deben ser efectivamente voluntarios
Seguir las normas internacionales de
experimentacin en humanos
Estudio debe ser sometido a un Comit de tica
Los sujetos deben firmar un consentimiento
informado
Reunin? Firma inmediata o no?
Consentimiento informado debe incluir**:
Toda la informacin acerca del medicamento
Todas las molestias e inconvenientes que puede
experimentar el sujeto
Nmero de muestras y volumen de sangre a extraer
Profesionales a cargo del estudio
Responsabilidades legales
Posibilidad de retirarse del estudio cuando quiera y sin
explicar sus razones*
*pueden ser retirados del estudio?
**: redactado en lenguaje entendible para un lego
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Condiciones experimentales
Sujetos participantes
Humanos sanos. Fundamentos?
Humanos enfermos: excepcional
Animales: excepcional.
Humanos sanos
Qu se pretende evaluar?
Cules seran las mejores condiciones para tener una
evaluacin sin interferencia de la calidad de los
productos?
Cules seran los inconvenientes de hacer el estudio en
pacientes?
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Estudio en pacientes
Si el frmaco produce efectos adversos, efectos
farmacolgicos o riesgos que se consideren inaceptables
para voluntarios sanos o si el frmaco es txico o
particularmente potente, o el estudio necesita una dosis
alta, puede ser necesario emplear en su lugar pacientes
bajo tratamiento. Esta alternativa debe ser evaluada y
explicada por el investigador. (NCh)
Protocolo FDA Clozapina
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Trabajos con antineoplsicos
Discusin
Imatinib: sanos
Capecitabina: pacientes
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6.3. Sujetos Participantes en el Estudio. NCh
Caracterizacin de los Sujetos
La poblacin de sujetos para los estudios de
biodisponibilidad y bioequivalencia debe ser tan
homognea como sea posible.
Se deben establecer claramente los criterios de
inclusin y exclusin de los sujetos en el estudio.
INCLUSION CRITERIA:
estudio 1 mismo frmaco
Ver documento entregado
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6.3. Sujetos Participantes en el Estudio (NCh)
Caracterizacin de los Sujetos
Para todos los sujetos involucrados en el estudio se deben establecer, en detalle,
los siguientes parmetros:
a) Edad
Dentro de lo posible, se deben elegir los sujetos con un rango de edad lo ms
estrecho posible. En general, deben tener entre la edad legal para la mayora de
edad y la edad de inicio de cambios en la funcin orgnica asociados a la edad.
Normalmente los estudios se realizan en sujetos que estn en el rango de edad
de 18 a 55 aos.
6.3. Sujetos Participantes en el Estudio (NCh)
Caracterizacin de los Sujetos
Para todos los sujetos involucrados en el estudio se deben establecer, en detalle,
los siguientes parmetros:
b) Sexo
De acuerdo con las caractersticas del frmaco estudiado, los estudios se podrn
realizar en voluntarios de sexo masculino, femenino o ambos. En este ltimo
caso el nmero de hombres y mujeres deber ser el mismo.
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6.3. Sujetos Participantes en el Estudio (NCh)
Caracterizacin de los Sujetos
Para todos los sujetos involucrados en el estudio se deben establecer, en detalle,
los siguientes parmetros:
b) Sexo
Cuando existan diferencias farmacocinticas, entre ambos sexos, bien documentadas,
deben incluirse slo voluntarios del mismo sexo. Si se decide seleccionar sujetos de los
dos sexos, debe ser una muestra lo suficientemente grande, donde se demuestre que no
hay diferencias en biodisponibilidad debido al sexo de los sujetos estudiados.
Se debe tomar en cuenta en toda ocasin la toxicidad para la funcin reproductora. El
riesgo de las mujeres deber ser considerado en cada caso individual y si es necesario,
debern protegerse de cualquier posible peligro para el feto*.
*La norma de la EMA decidi incorporar a sus estudios mujeres que usen
anticonceptivos
5. Study Population. FDA
We recommend that, unless otherwise indicated by a specific guidance, subjects
recruited for in vivo BE studies be 18 years of age or older and capable of giving
informed consent.
This guidance recommends that in vivo BE studies be conducted in individuals
representative of the general population, taking into account age, sex, and
race.
We recommend that if the drug product is intended for use in both sexes, the sponsor
attempt to include similar proportions of males and females in the study.
If the drug product is to be used predominantly in the elderly, we also recommend that
the sponsor attempt to include as many subjects of 60 years of age or older as possible.
We recommend that the total number of subjects in the study provide adequate power
for BE demonstration, but it is not expected that there will be sufficient power to
drawconclusions for each subgroup.
Qu problemas le ven a este criterio? Sexo, edad, raza?
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Condiciones experimentales
Seleccin de los sujetos:
Caractersticas antropomtricas
Estado de salud
Hbitos alimenticios y sociales
Caractersticas squicas
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Caractersticas antropomtricas
Relacin Altura/Peso (NCh)
El peso de los sujetos debe estar dentro del rango normal, de
acuerdo a tablas aceptadas. En el caso de sujetos del mismo sexo,
se recomienda que sus pesos varen entre los lmites ms estrechos
posibles.
Se recomienda que la relacin altura/peso de los sujetos
voluntarios sanos est dentro del 15% del rango normal de
acuerdo, por ejemplo, a Tablas Ciba Geigy o Metropolitan Life.
IMC no superior a 18,5 a 30 kg/m
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Estado de salud (NCh)
i. Evaluacin clnica: examen fsico, historia clnica y otros.
ii. Exmenes clnicos de laboratorio: exmenes hematolgicos,
exmenes bioqumicos (incluidas pruebas de funciones hepticas y
renales), exmenes serolgicos (prueba de la hepatitis B, prueba
de la hepatitis C, VIH), examen general de orina y
electrocardiograma, entre otros.
iii. Radiografa de trax, si procede.
iv. Exmenes especiales de acuerdo al frmaco con que se trabaja
Los valores de laboratorio alterados deben ser reanalizados
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Estado de salud (NCh)
El mdico a cargo del estudio debe establecer las caractersticas
sicolgicas de los sujetos para excluir aquellos que probablemente no
cumplan con las restricciones del estudio y/o no completen el estudio.
En lo posible, se deben excluir los sujetos que hayan sido tratados
previamente por problemas gastrointestinales tales como lceras,
convulsiones, depresin o desrdenes hepticos, en quienes hay riesgo
de recurrencias durante el perodo que dure el estudio.
Los sujetos deben ser de preferencia no fumadores y sin historia de
abuso de alcohol o drogas. Si se incluyen fumadores, stos deben ser
identificados como tales.
Estado de salud (NCh)
Los sujetos no deben consumir frmacos, por lo menos dos
semanas previo al estudio, para eliminar la posible influencia
inducida por stos en el sistema enzimtico heptico.
La historia mdica debe contener toda la informacin global
importante que pueda afectar el anlisis de los datos obtenidos en
el estudio y los documentos originales utilizados para completar el
informe de reacciones adversas.
La historia mdica puede ayudar a definir los criterios de inclusin
y exclusin de los sujetos en el estudio.
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Entre los frmacos: recordar que los voluntarios
deben abstenerse de ingerir medicamentos y
alcohol varios das antes del estudio
(EMA: Subjects should not take any other concomitant
medication (including herbal remedies) for an
appropriate interval before as well as during the study.
Contraceptives are, however, allowed)
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Absoluta
Referencia es la
administracin i.v.
Valor mximo: 1 o 100%
Condiciones experimentales
Tipo de BD a determinar
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Condiciones experimentales
Tipo de BD a determinar
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Relativa: puede ser BE
Referencia es otra
administracin
extravascular
Valor: mayor, igual o
menor que 1 o 100%
Modalidad de administracin (Condiciones
experimentales)
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Dosis nica
Ventajas:
Rpida obtencin de
muestras
Cmoda para el
voluntario
Segura?
Desventajas:
Analticas (sensibilidad)?
(Cun vlido es
actualmente?
Tiempo largo de
obtencin de muestras
(para frmacos de vida
media larga, al menos 3
vidas medias despus del
mximo)
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Modalidad de administracin (Condiciones
experimentales)
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Dosis mltiple
Ventajas:
analticas
menor tiempo de
obtencin de muestras
(1 intervalo de dosificacin.
Tomar 24 horas para
descartar ritmo circadiano)
Desventajas:
tiempo largo para alcanzar el
E.E (SS)
probables reacciones adversas.
Necesidad de Estudio en Dosis Mltiple (NCh)
En general los estudios en dosis nica son suficientes, pero en ciertos casos, como los
siguientes, pueden ser necesarios los estudios al estado de equilibrio:
i. Si los problemas de sensibilidad del mtodo de valoracin de las muestras impiden
efectuar mediciones de concentracin plasmtica suficientemente precisas despus
de una dosis nica.
ii. En caso de que la farmacocintica vare en funcin de la dosis o del tiempo.
iii. Para asociaciones de principios activos, si la diferencia entre sus concentraciones
plasmticas es muy alta.
iv. Para frmacos altamente variables, por ejemplo frmacos cido lbiles.
v. Si hay diferencia en la velocidad de absorcin, pero no en la cuanta de la
absorcin.
vi. Si hay excesiva variabilidad en la biodisponibilidad de sujeto a sujeto.
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EMEA
In the rare situation where problems of sensitivity of the analytical method
preclude sufficiently precise plasma concentration measurements after single
dose administration and where the concentrations at steady state are
sufficiently high to be reliably measured, a multiple dose study may be
acceptable as an alternative to the single dose study.
Due to the recent development in the bioanalytical methodology, it is unusual
that parent drug cannot be measured accurately and precisely. Hence, use of a
multiple dose study instead of a single dose study, due to limited sensitivity of
the analytical method, will only be accepted in exceptional cases.
EMEA
However, given that a multiple dose study is less sensitive in detecting
differences in Cmax, this will only be acceptable if the applicant can adequately
justify that the sensitivity of the analytical method cannot be improved and that
it is not possible to reliably measure the parent compound after single dose
administration taking into account also the option of using a supra-therapeutic
dose in the bioequivalence study (see also section 4.1.6).
Conduct of a multiple dose study in patients is acceptable if a single dose study
cannot be conducted in healthy volunteers due to tolerability reasons, and a
single dose study is not feasible in patients.
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Condiciones experimentales
Lquido biolgico
Sangre: total, plasma, suero. Se esperan diferencias
entre ellas?
Orina
Otros (saliva)
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Low absolute bioavailability
In some cases the systemic absorption of the active substance is so low that plasma
levels cannot be measured reliably. This has been reported for e.g. alendronate
(Fosamax). Due to its low absolute bioavailability of only 0.6%, the plasma
concentrations hardly exceed the detection limit. Since alendronate is almost exclusively
excreted unchanged in the urine, the amount excreted in the urine is directly related to
the plasma AUC. Thus, the amount excreted in the urine can be used as a measure for
the extent of absorption, instead of the plasma AUC value. Analogously, the rate of
absorption can be determined using the rate of excretion. It is acknowledged that this
rate of excretion can be determined somewhat less accurately in urine than in plasma
because of the less frequent sampling of urine. Therefore, to ensure that the rate of
absorption does not differ essentially, additional comparable in vitro dissolution under
various conditions is required for these alendronate applications. With recent
improvements in the sensitivity of alendronate analytical assays, the generic
application for the 70 mg, high-dosage form of alendronate can be based on the urine
measurement for the amount absorbed, combined with the plasma C
max
as an accurate
measure for the rate of absorption. With this procedure efficacious and safe generic
products for alendronate can be registered.
Condiciones experimentales
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Dosis a administrar: la misma cuando es posible. Si no,
corregir algunos parmetros (BD absoluta puede
necesitar de dosis distintas)
Corregir valores de parmetros dependientes de la concentracin
plasmtica cuando la valoracin de los productos difiere en ms
de un 5%
Tiempos de tomas de muestras: si es BE, los mismos. Si es
BD pueden ser diferentes
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Condiciones experimentales
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Alimentacin: rigurosamente controlada (ayuno o
no ayuno)
Perodo de depuracin (wash out): 7 a 10 vidas
medias Por qu se exige que sea mnimo de 1
semana?
Si es ms de 4-5 semanas evaluar diseo paralelo
Condiciones experimentales
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Nmero de muestras:
12 a 18, que permitan
calcular en forma
experimental a lo menos
80% de ABC
Parte ascendente de la
curva: 4 a 6
Alrededor del mximo: 4
a 6
Parte descendente: 4 a 6
Ultimo punto: 1/5 a 1/10
de la Cmax (EMEA 1/20)
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Tipos de diseo
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Cruzado no replicado
E R
R E
Cruzado replicado
E R E R
R E R E
Alta variabilidad
intraindividual
Productos de LC
FF de liberacin
inmediata
Tipos de diseo
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Cruzado replicado
E R E
R E R
Requiere de > N de sujetos que el de 4x2 para alcanzar
el mismo poder estadstico para probar BE
Paralelo
E R
Alta variabilidad
intraindividual
Productos de LC
F t1/2 muy
larga
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Estudios in vivo: BE promedio. Para
productos orales de liberacin inmediata
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Completamente cruzado
Cada sujeto sirve como
su propio control
Disminuye la
variabilidad intersujeto*
Permite disminuir
nmero de sujetos en los
estudios
Sujetos se asignan al
grupo al azar
*
Ejemplo: 2x2, no replicado
Perodo
I II
Grupo
1 E R
2 R E
R: referencia E: producto en estudio
Sujeto ABC (E) ABC (R) % diferencia
1 55 61 11
2 120 130 8,3
3 200 218 9
Estudios in vivo: BE individual
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Estudios replicados: Se recomiendan para formas de
liberacin modificada, frmacos de alta variabilidad
intrasujeto (CV> 30%) y cuando hay evidencias o
sospechas de interaccin sujeto-por-formulacin
(subject by formulation)
Periodo I II III IV
Grupo 1 E R E R
Grupo 2 R E R E
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Mechanistic Definition of Subject by
Formulation (SxF)
When the in vivo dissolution of a formulations and
absorption of its druq display sensitivity to physiological
variables in the GIT within the range found in healthy
and/or patient volunteers, and/or
When the excipients in a formulation influence
physiological variables, or the physicalchemical
properties of a formulation and/or its drug, in the GIT
sta y las 4 diapositivas siguientes estn tomadas de: Lawrence J. Lesko, Ph.D.
Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics
CDER/FDA
Factores de riesgo de presentar una interaccin
sujeto/formulacin
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Diseo Paralelo
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Los voluntarios se dividen en dos grupos y cada grupo recibe
uno de los productos en estudio.
Ventaja: permite abordar el problema de frmacos de vida
media extremadamente larga
Desventaja: se debe aumentar en forma considerable el
nmero de sujetos
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Productos farmacuticos a administrar
Estudio de BD absoluta
Referencia: una
administracin i.v. de una
solucin acuosa (puede
hacerse si no est
disponible)
Ensayo: un producto de
administracin
extravascular
Estudio de BE
Referencia y ensayo:
productos equivalentes
farmacuticos,
comprobado por sus
ensayos de monografa
1.13.El ISP ser el encargado de determinar los productos de
referencia que se usarn como comparadores para realizar los
estudios que permitan establecer equivalencia teraputica.
(ver www.ispch.cl)
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List A provides information
about pharmaceutical products
from the WHO Model List of
Essential Drugs (2), and includes
the innovator products (column
headed Trademark) and the
national markets where the
manufacturers in question
consider that their products
quality, safety and efficacy are
best documented (column
headed Primary market).
For some pharmaceutical products, an
innovator product cannot be identified.
Examples of these products from the WHO
Model List of Essential Drugs (2) appear in List
B. For these products, a local, national or regional
pharmacopoeia or The international
pharmacopoeia (3) for both the drug substance and,
when available, the product, supplemented by
official reference texts, may provide sufficient
information and requirements to allow a
pharmaceutical company to develop a product
of the requisite quality, safety and efficacy. No
international comparator product for these
pharmaceutical products will be available, and
no equivalence assessment can be performed.
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Condiciones experimentales
Dosis a administrar: la
misma cuando es posible.
Si no, corregir algunos
parmetros cundo dar
dosis diferentes? cules
parmetros corregir?
Horario de
administracin: el mismo
margen de diferencia
entre los periodos?
Alimentacin:
rigurosamente
controlada qu
significa?
Horario de administracin: el mismo
Funcin fisiolgica Mximo Mnimo
T corporal 21-22 h 6-7 h
Secrecin HCl Medianoche En la maana
Sntesis cidos biliares En la maana En la noche
Velocidad vaciamiento
gstrico
En la maana En la noche
Flujo sangre renal 12-16 h En la noche
Velocidad de Filtracin
glomerular
12-16 h En la noche
pH urinario Medioda En la noche

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Periodos de depuracin (wash-out) entre las
administraciones
5-7 vidas medias
Mnimo una semana por qu?
Carry-over
Una de los supuestos de los estudios cruzados es que no existe el
efecto carry-over o residual.
La respuesta a la administracin de una formulacin no es afectada
por la administracin anterior o es la misma para cada
administracin y su predecesora
Si no es as, se produce un sesgo en el estudio debido a este efecto
residual
Para evitarlo: periodo de depuracin suficientemente largo
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Condiciones experimentales
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Nmero de sujetos
Mientras mayor es la variabilidad farmacocintica
intrasujeto, se requiere un mayor nmero de sujetos para
probar, o no probar, BD y BE.
Considerar posibilidad de desercin y aparicin de
sujetos outliers (papel de la farmacogenmica y el
polimorfismo)
Outliers
Etimolgicamente: fuera de lnea
Datos o set de datos difieren del resto de los datos, no habiendo
una explicacin plausible como para ser sacados del estudio
(vmitos, diarrea, fallas analticas, no cumplimiento del protocolo)
El problema se produce cuando su inclusin/exclusin cambia la
decisin de BE.
Normalmente no se eliminan por la falta de capacidad de
diferenciar la causa que origina el problema. Estudios
farmacogenmicos?
Se analizan los datos con/sin los outliers
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De qu depende el n?
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La varianza del error asociada al parmetro
farmacocintico principal
El nivel de significacin deseado (5%)
El poder estadstico deseado
La desviacin promedio del producto de referencia
compatible con la BE, la seguridad y eficacia
La necesidad de cumplir que el 90% del intervalo de
confianza est dentro de los lmites de BE de 80-125%
sobre los datos log transformados
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De qu depende el n?
OMS: Working document
QAS/04.093/Rev.4
6.11.3 "Highly variable drugs"
A "highly variable drug" has been defined as active pharmaceutical ingredient
with a within-subject variability of 30% in terms of the ANOVA-CV (13).
Moreover "highly variable drugs" are generally safe drugs with shallow dose-
response curves.
Proving the bioequivalence of drug products containing "highly variable drugs"
is problematic because the higher the ANOVA-CV, the wider the 90%
confidence interval. Thus large numbers of subjects must be enrolled in studies
involving highly variable drugs to achieve adequate statistical power.
Ejemplos: atorvastatin, esomeprazole, pantoprazole,
clarithromycin, paroxetine (CR), risedronate, metaxalone,
itraconazole, balsalazide, acitretin, verapamil, atovaquone,
disulfiram, erythromycin, sulfasalazine, clorpromazina, lamiduvina,
nadolol
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La probabilidad de que el 90% del intervalo de confianza
caiga dentro del intervalo de BE (80-125%) depende de la
variabilidad intrasujeto y del tamao de muestra.
Las figuras siguientes fueron tomadas de la Gua de BE de
Health Canada del ao 1992.
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Metodologa analtica (BPL).
Validacin: especial para lquidos biolgicos.
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Generalmente cromatogrfica (HPLC, GC, con diferentes
detectores). Tambin puede ser con diferentes tipos de
inmunoensayos, absorcin atmica
Debe demostrar:
Selectividad: cuntos plasmas y de qu tipos?
Sensibilidad: de la metodologa
Precisin, exactitud
Recuperacin: mtodos? qu % de recuperacin es
aceptable?
Linealidad o modelidad?
Estabilidad: cuntos tipos?
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Cmo se procede cuando se llega a la etapa de
administracin de los productos?
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Deben ayunar al menos 10 horas antes del inicio
del estudio (excepto en indicaciones especiales)
La noche previa al da de inicio del estudio se
internan como cualquier paciente en el hospital
o la unidad clnica
Han sido asignados en forma aleatoria a cada
grupo
Se les asigna su lugar y se hacen los controles
clnicos bsicos
Cmo se procede?
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A la maana siguiente se chequean sus
parmetros bsicos, se les pone la va y se
obtiene la muestra de sangre a tiempo cero
Reciben el medicamento asignado para ese da y
deben tomarlo con 250 ml de agua (constatar
ingesta de volumen y de medicamento)
Pueden tomar agua 2 horas despus
Pueden comer una comida estandarizada a las 4
horas
Durante las 2 primeras horas deben permanecer
sentados
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Cmo se procede?
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Se van obteniendo las muestras de sangre segn
protocolo, las que van siendo manipuladas y
almacenadas segn protocolo.
Se llenan los registros (documentos fuentes) con
los tiempos reales de tomas de muestras.
El mdico (ciego) va evaluando si hay alguna
reaccin extraa o si algunas de las reacciones
esperadas est produciendo problemas en algn
sujeto.
A las 24 horas se retiran los voluntarios y
vuelven a los tiempos programados para
obtener las muestras restantes, si procede.
Cuando el estudio es en estado
estacionario el seguimiento es
diferente
Programar y controlar un rgimen de administracin por al menos 5-6
vidas medias para llegar al estado estacionario.
Verificar que se est en el EE tomando muestras al inicio y al final del
intervalo.
Tomar las muestras durante el intervalo de dosificacin .
Si el es menor de 24 horas, tomar una muestra a las 24 horas para
evaluar cambios circadianos.
Recordar que estado estacionario se alcanza con frmacos que se
acumulan. Ejemplo de lo incorrecto: estudios de BE en estado
estacionario de amoxicilina