Enfermedad de Batten

La enfermedad de Batten es una enfermedad hereditaria mortal que afecta al sistema nervioso y que comienza en la niez. Los
primeros sntomas de este trastorno aparecen generalmente entre las edades de 5 y 10 aos, cuando los padres o los mdicos
advierten que un nio previamente normal ha comenzado a presentar convulsiones o problemas de visin. En algunos casos los
primeros signos son sutiles, manifestndose en cambios de personalidad y del comportamiento, lentitud en el aprendizaje, torpeza o
tropiezos al caminar.
Al pasar del tiempo, los nios afectados padecen incapacidades mentales, convulsiones ms severas y la prdida progresiva de la
vista y de las capacidades motrices. Los nios que padecen la enfermedad de Batten terminan quedando ciegos, postrados en una
cama y hasta dementes. La enfermedad de Batten a menudo es mortal al llegar a los ltimos aos de la adolescencia o al llegar a la
edad de 20 aos.
La enfermedad de Batten recibe su nombre del pediatra britnico Frederick Batten que la describi por primera vez en 1903.
Tambin conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten, es la forma ms comn de un grupo de trastornos
llamados ceroidolipofuscinosis neuronales (NCL por su sigla en ingls). Aunque la enfermedad de Batten se considera
generalmente como la forma juvenil de NCL, algunos mdicos suelen utilizar el trmino de enfermedad de Batten para describir
todas las formas de ceroidolipofuscinosis. Se incluye dentro de las lipidosis o enfermedades por almacenamiento de lpidos.
Otras formas de ceroidolipofuscinosis neuronal[editar editar cdigo]
Existen otros tres tipos principales de ceroidolipofuscinosis neuronales (NCL), incluyendo dos formas que empiezan al principio de la
niez y una forma muy poco comn que afecta a los adultos. Los sntomas de estos tres tipos son similares a los causados por la
enfermedad de Batten, pero llegan a ser evidentes en diversas edades y progresan en modos distintos.
La ceroidolipofuscinosis neuronal infantil (enfermedad de Santavuori-Haltia) comienza cerca de los 6 meses a los 2 aos
de edad y progresa rpidamente. Los nios afectados no suelen desarrollarse y presentan una cabeza anormalmente
pequea (microcefalia). Tambin son tpicas las contracciones cortas y agudas de los msculos llamadas espasmos
mioclnicos. Los pacientes mueren generalmente antes de la edad 5 aos, aunque algunos han permanecido en estado
vegetativo algunos aos ms.
La ceroidolipofuscinosis neuronal infantil tarda (enfermedad de Jansky-Bielschowsky) comienza entre las edades de 2 y 4
aos. Los signos precoces tpicos son la prdida de coordinacin de los msculos (ataxia) y convulsiones que no responden a
los medicamentos. Esta forma progresa rpidamente y termina siendo letal en las edades entre 8 y 12 aos.
La ceroidolipofuscinosis neuronal del adulto (enfermedad de Kufs o la enfermedad de Parry) comienza generalmente
antes de la edad de 40 aos, causa sntomas ms leves que progresan lentamente y no causa ceguera. Aunque la edad de la
muerte es variable entre los pacientes afectados, este trastorno definitivamente acorta la esperanza de vida.
Herencia[editar editar cdigo]
Las ceroidolipofuscinosis neuronales infantiles son trastornos autosmicos recesivos; es decir, ocurren solamente cuando un nio
hereda dos copias del gen defectuoso, uno de cada padre. Cuando ambos padres poseen un gen defectuoso, cada uno de sus
nios tiene una posibilidad en cuatro de padecer una ceroidolipofuscinosis neuronal. Al mismo tiempo, cada nio tambin tiene una
posibilidad en dos de heredar solo una copia del gen defectuoso. A los individuos que poseen solamente un gen defectuoso se les
conoce como portadores, lo que significa que ellos no desarrollan la enfermedad pero que pueden trasmitir el gen a sus propios
nios. Debido a que se conocen cules son los genes mutados que estn involucrados en ciertas formas de la enfermedad de
Batten, la deteccin del portador es posible en algunos casos.
La ceroidolipofuscinosis neuronal del adulto puede ser heredada como un trastorno autosmico recesivo y, con menos frecuencia,
como un trastorno autosmico dominante. En casos de herencia autosmica dominante, los individuos que heredan una sola copia
del gen de la enfermedad la desarrollan. Por lo tanto, no hay portadores del gen que no estn afectados por la enfermedad.

Diagnstico[editar editar cdigo]
Debido a que la prdida de la vista es a menudo un sntoma precoz, la enfermedad de Batten se puede detectar primero durante un
examen de la vista. Un oftalmlogo puede detectar una prdida de clulas en el ojo que ocurre en las tres formas infantiles de
ceroidolipofuscinosis neuronales. Sin embargo, debido a que esta prdida de clulas ocurre en otras enfermedades oftalmolgicas,
el trastorno no puede ser diagnosticado nicamente por este sntoma. A menudo, el oftalmlogo u otro mdico especialista puede
sospechar la presencia de una ceroidolipofuscinosis neuronal puede referir al nio a un neurlogo, un mdico que se especializa en
las enfermedades del cerebro y del sistema nervioso.
Para diagnosticar una ceroidolipofuscinosis neuronal, el neurlogo necesita el historial mdico y varias pruebas de laboratorio del
paciente. Las pruebas de diagnstico utilizadas para detectar las ceroidolipofuscinosis neuronal incluyen:
Anlisis de sangre o de orina. Estas pruebas pueden detectar ciertas anormalidades que podran indicar la presencia de la
enfermedad de Batten. Por ejemplo, niveles elevados de una sustancia llamada dolicol que se encuentra en la orina de
muchos pacientes que padecen de ceroidolipofuscinosis neuronales.
Muestras de piel o de tejido. El mdico puede examinar una muestra pequea de tejido utilizando un microscopio electrnico.
La ampliacin de gran alcance del microscopio ayuda al mdico a detectar depsitos tpicos de las ceroidolipofuscinosis
neuronales. Estos depsitos son comunes en las clulas de la piel, especialmente las de las glndulas sudorparas (que
producen el sudor).
Electroencefalograma o EEG. Al realizar EEG se colocan parches especiales en el cuero cabelludo del paciente para registrar
corrientes elctricas en el cerebro. Esto ayuda a los mdicos a examinar los patrones indicadores de la actividad elctrica del
cerebro que sealan si el paciente ha padecido convulsiones.
Estudios elctricos de los ojos. Estas pruebas, que incluyen respuestas de evocacin visual y electroretinogramas, pueden
detectar varios problemas del ojo frecuentes en las ceroidolipofuscinosis neuronales infantiles.
Exploraciones del cerebro. Estas imgenes pueden ayudar a los mdicos a detectar cambios en el aspecto del cerebro. Una
tcnica comnmente utilizada en el procesamiento de imgenes es la tomografa computarizada o CT (por su sigla en ingls),
que utiliza radiografas y una computadora para crear una imagen sofisticada de los tejidos y de las estructuras del cerebro. La
tomografa computarizada puede revelar las reas del cerebro que estn sufriendo desgastes en pacientes que padecen
ceroidolipofuscinosis neuronales. Otra tcnica de procesamiento de imgenes que se est haciendo cada vez ms comn es
el procesamiento de imgenes por resonancia magntica, o MRI (por su sigla en ingls). MRI utiliza una combinacin de
campos magnticos y de ondas de radio, en vez de la radiacin, para crear una imagen del cerebro.
Medicin de la actividad enzimtica. La medicin de la actividad tioesterasa de protena palmitilica cida asociada al CLN1 y
de la proteasa cida asociada al CLN2 en los glbulos blancos o en cultivos de fibroblastos de la piel se puede utilizar para
confirmar estos diagnsticos.
Anlisis del ADN. Si se sabe que en la familia existe una mutacin (alteracin) del gen que produce la CLN3, se pueden
utilizar anlisis de ADN para confirmar el diagnstico o realizar un diagnstico prenatal de esta variacin de la enfermedad de
Batten. Cuando se conoce la mutacin, el anlisis de ADN se puede utilizar tambin para detectar los portadores no afectados
de esta condicin y poder realizar as un asesoramiento gentico.
Tratamiento [editar editar cdigo]
Hasta ahora, no se conoce ningn tratamiento especfico que pueda detener o revertir los sntomas de la enfermedad de Batten o
de otras ceroidolipofuscinosis neuronales. Sin embargo, en algunos casos se pueden reducir o controlar las convulsiones con
medicamentos anticonvulsivos y se pueden tratar otros problemas mdicos apropiadamente a medida que se presentan. Al mismo
tiempo, la terapia fsica y ocupacional puede ayudar a los pacientes a conservar el funcionamiento de su organismo por el mayor
tiempo posible.
Algunos informes han sealado retardos de la enfermedad en nios que padecen de la enfermedad de Batten que fueron tratados
con las vitaminas C y E y con dietas bajas en vitamina A. Sin embargo, estos tratamientos no previnieron que los pacientes murieran
a causa de la enfermedad.
Ayudar y estimular a los pacientes puede contribuir a que ellos y sus familias puedan hacer frente a las situaciones graves de
incapacidad y demencia causadas por las ceroidolipofuscinosis neuronales. A menudo, los grupos de ayuda permiten a nios,
adultos y a las familias afectadas compartir preocupaciones y experiencias comunes.
Mientras tanto, los cientficos prosiguen con la investigacin mdica que podra dar como resultado un tratamiento eficaz en el
futuro.
Distrofia muscular de Duchenne
La distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular progresiva (DMD) es una enfermedad hereditaria con un patrn de
herencia de tipo recesivo ligado al cromosoma X, por lo que se manifiesta en hombres y las mujeres solo son transmisoras de la
enfermedad. Es la distrofia muscular ms comn. Es una miopata de origen gentico que produce destruccin de msculo estriado.
Afecta a todas las razas. El gen anormal, que codifica la protena distrofina, se encuentra en el locus Xp21.2.
1
La distrofia muscular
se produce por mutaciones en la distrofina, protena encargada de conectar los filamentos de actina con la matriz extracelular. Al
producirse la mutacin, la clula muscular degenera, porque ya no hay contacto entre la matriz y la lmina basal de la clula. En
consecuencia van desapareciendo fibras musculares y apareciendo tejido adiposo.Su nombre se debe a la descripcin inicial
realizada en 1861 por el neurlogo francs Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Este gen es el ms grande que
existe en la naturaleza, ya que tiene un tamao de 2,6 Mb y 97 exones. Debido a su gran tamao, se hace imposible su
secuenciacin para detectar mutaciones que den lugar a la enfermedad.
Por tanto, la distrofia muscular de Duchenne se trata de una enfermedad monognica ocasionada por mutaciones en el gen
denominado DMD. Se produce por una pequea delecin en la pauta de lectura del gen y eso hace que sea una gran cambio en la
traduccin de la protena. Lo que ocurre es que la mutacin origina un codn de STOP prematuro, que la clula detecta como
aberrante y elimina toda la protena. Pero existe otra enfermedad, la distrofia muscular de Becker, que tambin es monognica y
causada por mutaciones en el mismo gen, sin embargo, en este caso, lo que ocurre en una gran delecin y ausencia de una gran
parte de la protena. En este caso, no hay cambios en la pauta de lectura, simplemente la protena se genera, pero mucho ms
pequea. Por tanto, ambas enfermedades estn estrechamente relacionadas.
Tratamiento [editar editar cdigo]
El tratamiento, en la actualidad, slo consiste en medidas de apoyo: fisioterapia, psicomotricidad, logopedia, terapia ocupacional y
control de las complicaciones. Todas estas orientadas a mejorar la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes, evaluando
cuales son las habilidades que posee y cuales son las que se pueden modificar.
Se estn ensayando tratamientos que tratan de que la distrofia muscular se cure. Aunque no dejan de ser tratamientos
experimentales, los datos preliminares indican que en un futuro podra llegar ser posible la curacin de esta enfermedad.
Actualmente, se encuentra en estudio la terapia gnica para curar la distrofia muscular.
3
Se ha conseguido llevar a cabo con xito la
terapia gnica de la DMD en ratones, perros y gatos, aunque no en humanos. El gen de la distrofina podra transferirse a travs de
adenovirus, aunque no se ha conseguido que se exprese en clulas humanas con suficiente xito como para llevarlo a la prctica
clnica.
Diagnstico
4
[editar editar cdigo]
Cuantificacin de la CPK (fosfocreatina kinasa)[editar editar cdigo]
En el laboratorio, una de las alteraciones ms caractersticas es la elevacin (desde el nacimiento) del nivel de fosfocreatina
kinasa (CPK) srica, que puede alcanzar cifras considerables (10 a 50 veces por encima de lo normal). Hay valores elevados de
CPK entre los 14 y 22 meses de edad que luego tienden a disminuir, pero siempre se conservan por encima de los valores
normales.
ADN[editar editar cdigo]
La isoforma especfica del gen del msculo de la distrofina est compuesto por 79 exones y, por lo general, las pruebas y anlisis
de ADN pueden identificar el tipo especfico de mutacin del exn o exones afectados. Las pruebas de ADN confirman el
diagnstico en la mayora de los casos.
Electromiografa (EMG)[editar editar cdigo]
La electromiografa mide la actividad elctrica de los msculos y se estimulan los nervios para detectar dnde reside el problema.
De forma normal cuando un msculo se contrae, se produce un flujo elctrico en respuesta a una seal elctrica, ya sea los nervios
o de un aparato. El patrn de este flujo elctrico se conoce muy bien en un msculo sano.
Biopsia muscular [editar editar cdigo]
Si el test de ADN diese negativo para encontrar la mutacin, se puede realizar una pequea biopsia del msculo. Se extrae una
pequea muestra de tejido muscular y se busca la presencia de distrofina que por su ausencia indica que la mutacin existe.
Normalmente no se requiere el uso de este mtodo pero puede ser efectivo en ausencia de un historial tpico, se encuentran
generalmente hallazgos observados en otros tipos de distrofias musculares como:
Necrosis segmentaria, evidenciada principalmente por la presencia de fagocitos, cambios histolgicos variables en
las miofibrillas, evidencia de sobre contraccin de las fibras musculares (la longitud del sarcmero es varias veces mayor que
su tamao fisiolgico normal) y dao en la membrana (stos ltimos observables por medio de microscopa electrnica).
Regeneracin despus de los episodios de necrosis. El proceso de necrosis-regeneracin vuelve y comienza, hasta que las
clulas pierden su capacidad reproductiva. Las alteraciones observadas en la fibra muscular pueden presentarse desde
edades tempranas, an antes de que la enfermedad llegue a ser evidente clnicamente.
Inmunohistoqumica [editar editar cdigo]
Dentro del estudio de las fibras musculares, adems de la biopsia muscular, existe la inmunohistoqumica. En este proceso se
utilizan anticuerpos antidistrofina o contra alguno de los componentes del llamado complejo DGC (complejo de distrofina-
glucoprotenas), evalundose tanto la cantidad como la calidad de la distrofina y/o de las glicoprotenasasociadas a ella. La
ausencia completa de la distrofina o cifras de menos de 3% son especficas y caractersticas del fenotipo grave de distrofia muscular
Duchenne. En 85% de los pacientes con distrofia muscular de Becker, la distrofina tiene un peso molecular anormal, al ser ms
pequea por delecin (80%), o ms grande por duplicacin (5%). En 15% de los pacientes restantes, la protena tiene un tamao
normal. Estos hallazgos inmunohistoqumicos se correlacionan generalmente muy bien con el fenotipo e incluso llegan a ser tiles
en la determinacin del estado de portadora.
Mtodos de anlisis molecular [editar editar cdigo]
Hay varias tcnicas disponibles de Diagnstico Molecular para el anlisis de ADN, ARN o protenas; cada una de ellas con ventajas
y desventajas en razn de coste, sencillez y eficiencia; algunas de ellas son:
Reaccin en cadena de la polimerasa mltiple (PCR). El mtodo de PCR es de amplia aceptacin porque permite caracterizar
de manera rpida y precisa el 98% de las mutaciones de tipo delecin o duplicacin del gen.
Polimorfismos conformacionales de cadena sencilla (RT-PCR ) .
Sndrome X frgil
El sndrome del X frgil (SXF), tambin conocido como sndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasionaretraso
mental, pudiendo ser ste desde moderado a grave, y siendo la segunda causa gentica del mismo, slo superada por elsndrome
de Down.
Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la
incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos
estrechamente relacionada con la causa gentica del sndrome.
La causa gentica del sndrome es un tipo de mutacin conocido como expansin de repeticiones de trinucletidos, que supone
el incremento en la descendencia del nmero de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutacin est asociado con el
fenmeno de la anticipacin, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los sntomas en sucesivas generaciones.
La mutacin que origina el sndrome afecta a una regin del cromosoma X en la que se sita el gen FMR-1. La expansin del
trinucletido tiene lugar en la regin reguladora del gen, siendo este trinucletido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el
nmero de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilacin del gen y, por tanto, ste pierde su
funcin, produciendo as el sndrome del X frgil.
El producto de este gen, la protena FMRP (siglas de Fragil X syndrome Mental Retardation Protein), puede encontrarse tanto en el
ncleo como en el citoplasma, y a pesar de que su funcin es an poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a
determinados ARN mensajeros, por lo que dicha protena podra estar implicada en el transporte de estos desde el ncleo hasta el
citoplasma para su traduccin.
Diagnstico[editar editar cdigo]
Cuando un individuo con retraso mental o autismo presenta algunos de los rasgos caractersticos de los mencionados con
anterioridad, se sospecha que puede estar afectado por el sndrome. Pero no basta con detectar sntomas somticos y retraso
mental para dar un diagnstico positivo del trastorno, sino que hay que recurrir al diagnstico gentico para que este sea definitivo.
Clsicamente, el diagnstico definitivo de la enfermedad se estableca citogenticamente, por la expresin del sitio frgil en ciertas
condiciones de cultivo. Un sitio frgil es una regin o banda cromosmica que aparece como una interrupcin no coloreada y que
puede romperse mientras se trabaja con la muestra, dando lugar a fragmentos cromosmicos de tamao definido. Pero como ya se
dijo, el sitio frgil no se expresa in vivo. Para que se haga patente es necesario cultivar las clulas del paciente
(linfocitos o fibroblastos) en un medio pobre en cido flico y desoxitimidintrifosfato (dTTP) durante, al menos, un ciclo celular. Es
decir, es necesario que ocurra la etapa de sntesis de ADN (S) al menos una vez para que esta constriccin se manifieste. Que
aparezca o no en una clula de una persona afecta es un hecho probabilstico y su patencia suele darse en el 5%-20% de las
clulas, por lo que es necesario observar muchas clulas antes de poder dar un diagnstico citogenticamente negativo. En cambio,
basta con encontrar una clula o pocas clulas con la constriccin para dar un diagnstico citogenticamente positivo.
A microscopa ptica y con un bandeo cromosmico se puede apreciar una regin alargada y condensada prxima al extremo del
brazo largo del cromosoma X, entre la banda q27 y q28, si bien sabemos que est exactamente en q27.3. Al microscopio
electrnico tiene el aspecto de una constriccin secundaria tras la cual queda un gran satlite.
El primer sitio frgil del cromosoma X que se detect fue el sitio FRAXA, que es el que se ha descrito hasta ahora, siendo adems el
ms abundante. Este sitio frgil afecta al gen FMR-1. Con posterioridad, se detectaron otros sitios frgiles menos frecuentes
tambin en el cromosoma X, siendo el ms importante de ellos el sitio FRAXE, dado que presenta asociacin con retraso mental
leve y afecta al gen FMR-2, cuya funcin no est muy clara. Est localizado en Xq28. En cuanto a los otros
sitios, FRAXD y FRAXF estn poco estudiados y se desconoce o se conoce poco acerca del fenotipo asociado. Se sabe que
FRAXD est en Xq27.2, muy prximo al sitio FRAXA, y que su constriccin es inducible por altas dosis de afidicolina, como ya
demostr Sutherland en 1989. Tan slo se detecta en el 1%-2% de los pacientes, por lo que no es muy significativo, y adems
puede detectarse por el procedimiento habitual. El FRAXF aparece en personas sin afeccin, como una lesin cromosmica en
Xq26. No se conoce mucho ms acerca de este sitio frgil.
Desde los aos 80 se han descubierto descubierto, al menos, otras doce constricciones secundarias heredables en otros
cromosomas, pero ninguna de ellas est asociada a un fenotipo en particular.
En 1981 y 1982, Tommerup y col. y Jacobs y col. demostraron que la inhibicin farmacolgica de la timidilato sintetasa (TYMS) es
efectiva induciendo la marca del X frgil en clulas en cultivo.
En 1991, Griffiths y Strachan describieron una tcnica que permite visualizar el sitio frgil y hacer un bandeo prometafsico en el
mismo espcimen.
En la actualidad, se prefieren tcnicas moleculares para el diagnstico definitivo, dado que conocer el nmero de repeticiones en la
secuencia puede ser muy til para estudiar la herencia de la enfermedad dentro de una familia, ya que permite estudiar individuos
no afectados no portadores, individuos no afectados portadores e individuos afectados portadores. En estos ltimos, adems
permite estudiar el grado de metilacin, decisivo en la manifestacin del sndrome.
Otra tcnica de diagnstico consiste en el uso de enzimas de restriccin y posterior electroforesis de los fragmentos con el fin de
hallar bandas de longitud anormal. Combinando enzima sensibles a la metilacin con otras que no lo son pero que tienen la misma
secuencia de reconocimiento y patrn de corte se pueden detectar metilacin anormal en el sitio frgil tanto en varones afectados
como en mujeres portadoras. Algunos varones afectados aparentan ser mosaicos, con la coexistencia de un largo fragmento
metilado y uno corto normal sin metilar.
El empleo del Southern blot con digestiones de EcoRI y EagI es un sencillo test para distinguir el genotipo normal, la premutacin y
la mutacin completa.
Tambin puede usarse la prueba pfx3 o una PCR seguida de una secuenciacin para conocer el nmero exacto de repeticiones,
especialmente si estas superan las 130.
Una tcnica que resulta intersante por ser poco invasiva es el empleo de anticuerpos monoclonales de ratn contra la protena
FMR-1 en un frotis sanguneo del paciente. Es muy poco invasiva, ya que tan slo requiere una o dos gotas de sangre. Una
adaptacin de esta misma prueba se ha empleado para hacer el diagnstico con races capilares en lugar de con muestras
sanguneas. Esto puede ser de utilidad si pensamos que algunos pacientes poseen trastornos de la personalidad que se manifiestan
con frecuencia en forma de agresividad. Un manera sencilla de solventar las posibles molestias de optener una muestra sangunea
es recoger capilares desprendidos en las sabanas, en la almohada o mediante el uso de un peine o cepillo para realizar el
diagnstico.
En contra posicin, una tcnica invasiva pero que puede emplearse si no se quiere recurrir a tcnicas moleculares consiste en el
anlisis de neuroblastos olfatorios, porque son neuronas accesibles que pueden regenerarse y que estn estrechamente unidas al
cerebro.
MacKenzie y col., en 2006, estudiaron la posibilidad de utilizar derivados del ectodermo para el diagnstico del sndrome.
Diagnstico prenatal [editar editar cdigo]
En el caso familias con antecedentes del sndrome, el diagnstico prenatal puede contribuir a mejorar la calidad de vida de los
descendientes, especialmente de mujeres portadoras de la premutacin.
Aplicado a un embrin en gestacin en etapas tempranas del desarrollo puede servir para tomar la decisin de abortar o no en el
caso de que se detecte que ste posee la mutacin completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir retraso mental
grave.
Tambin puede emplearse para conocer si embriones en etapas ms tardas del desarrollo tiene alta probabilidad de sufrir el
sndrome y as adecuar el entorno en el que se va a desarrollar el nio y comenzar con el tratamiento a edades tempranas, con el
fin de mejorar las capacidades cognitivas.
Para llevar a cabo este diagnstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o la secuenciacin a partir de vellosidades corinicas.
Tambin puede utilizarse la tcnica pfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones ms desarrollados
puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis sanguneo junto con anticuerposmonoclonales de ratn contra la
protena FMR-1.
El diagnstico prenatal tambin se puede emplear en mujeres con la premutacin que hallan empleado la fecundacin in vitro. Antes
de la implantacin de los embriones, se pueden utilizar diversos mtodos de diagnstico molecular con la intencin de seleccionar
embriones sanos.
Previo al diagnstico prenatal se encuentra el consejo gentico, basado en estudios genticos y fenotpico de los padres y sus
familiares.
Tratamiento [editar editar cdigo]
El tratamiento de pacientes con el sndrome de X frgil es bastante complejo y su efectividad est bastante limitada. Involucra a
mltiples profesionales: especialistas en educacin especial, terapeutas ocupacionales, psiclogos, fonoaudilogos, logopedas,
pedagogas y mdicos. El asesoramiento gentico enfocado a las familias implicadas es esencial, donde juegan un papel
fundamental el consejo gentico. El espectro de compromiso con el tratamiento es un asunto analizados en detalle entre el mdico y
la familia.
11
Los nios afectados por el sndrome suelen requerir terapia del lenguaje y terapia ocupacional,
12
pudiendo mediarse
estas a travs del centro educativo del paciente. Los varones en particular tienen problemas significativos de integracin sensorial.
Tcnicas conductuales junto con terapias de coordinacin motora fina y gruesa pueden apaciguar el estado anmico del paciente.
Los trastornos de comportamiento grave, requieren la intervencin de pedagogos y psiclogos que enseen a la familia tcnicas de
comportamiento.
El uso de medicacin psicotrpica es una herramienta til en muchos casos. Mejorar la concentracin y disminuir la agresividad, en
el caso de que est presente, son los objetivos principales en la niez temprana. Entre los afectados por este sndrome, y
particularmente en nios de edad preescolar, las medicaciones estimulantes, como el metilfenidato, se asocian a menudo con un
incremento de la irritabilidad. La clonidina, que tiene una accin apaciguante, ayuda a controlar los sntomas de hiperactividad y
agresividad en la mayora de los nios con X frgil. Hay que realizar un cuidadoso seguimiento con electrocardiogramas peridicos
si se emplea algn tipo de medicacin psicotrpica.
En nios en edad escolar, los estimulantes (metilfenidato, dextroanfetamina y Adderall) son eficaces en aproximadamente el 60% de
los casos. En lo que respecta a los agentes anticonvulsivos, como carbamazepina o cido valproico, son la principal eleccin ante
cuadros de significativa inestabilidad emocional.
13
Cuando el paciente padece ansiedad, desasosiego o agresividad, tambin se
utilizan Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina (ISRS), como la fluoxetina, la sertralina, la fluvoxamina o el
citalopram.
Se estn poniendo a prueba diferentes molculas de accin neurotnica, incluyendo agonistas de los receptores AMPA y
antagonistas selectivos de los receptores metabotrpicos de glutamato, que podran tener gran aplicacin en el tratamiento
farmacolgico del sndrome. Asimismo, un reciente artculo
14
sugiere que la intervencin farmacolgica sobre el sistema
endocannabinoide o la cascada intracelular de la protena mTOR podra tambin ser beneficiosa para el tratamiento de los sntomas
de este sndrome.
Existe un grupo de investigacin interdisciplinar dirigido por la doctora Yolanda de Diego Otero de la Fundacin IMABIS, en Mlaga,
que avanza en el desarrollo de un nuevo tratamiento para el Sndrome X Frgil. La Agencia Espaola del Medicamento ha aprobado
el ensayo clnico, financiado principalmente por el Ministerio de Sanidad y Poltica Social, que se est desarrollando actualmente
para comprobar la efectividad de compuestos antioxidantes en la mejora de las alteraciones de comportamiento y aprendizaje de los
afectados por el Sndrome, descubrimiento que ha sido objeto de proteccin por una patente de invencin.
Los ltimos resultados de sus investigaciones han permitido describir una nueva diana teraputica, para disear tratamientos
especficos para el Sndrome X frgil e investigar sus efectos sobre la enfermedad. Dos de las ms prestigiosas revistas cientficas
del campo de la neurociencia Neuropsychopharmacology y Journal of Pineal Research, han publicado los resultados ms
recientes de la investigacin, en dos artculos complementarios donde se describe por primera vez que existen compuestos que
controlan parte de la sintomatologa, actuando sobre la eliminacin y el control de la produccin de radicales libres, el mecanismo
bioqumico alterado en el cerebro del ratn afectado con el Sndrome, como previamente ya haba descrito este mismo grupo de
investigacin. Los compuestos reguladores del estrs oxidativo, contrarrestan la produccin de radicales libres y mejoran el
comportamiento y el aprendizaje de los ratones afectados por el Sndrome X frgil.
Insensibilidad congnita al dolor con anhidrosis
La Insensibilidad congnita al dolor con anhidrosis o CIPA (del ingls: Congenital insensitivity to pain with anhidrosis) es una
rara anomala hereditaria del sistema nervioso que produce una ausencia de la sensacin dolorosa, calor, presin y fro.
Una persona con CIPA no puede sentir dolor o diferenciar temperaturas extremas. Anhidrosis se refiere a que el cuerpo no
suda, y por tanto no puede regular su temperatura; mientras que congnita significa que la enfermedad est presente
desde el nacimiento.
Descripcin clnica[editar editar cdigo]
La insensibilidad congnita al dolor con anhidrosis (CIPA) o neuropata hereditaria
sensitivoautonmica de tipo IV (HSAN IV) es un raro trastorno autosmico recesivo caracterizado
por episodios recurrentes de fiebre, anhidrosis, ausencia de sensibilidad al dolor y retraso
mental de gravedad variable. Se asocia a mutaciones en el gen NTRK1, localizado en el brazo
largo del cromosoma 1 (1q21-22), que codifica uno de los receptores del factor de crecimiento
nervioso. Caso clnico. Describimos el caso de un nio de 8 aos de edad, primer hijo de padres
consanguneos, que presenta hipotona, episodios de hiperpirexia y retraso global desde el perodo
neonatal, manifestaciones tpicas de la CIPA, adems de signos previamente no descritos en esta
enfermedad como son anomalas fenotpicas, un grave trastorno de deglucin durante los primeros
meses de vida y un patrn migeno en el estudio neurofisiolgico, que condujeron a la sospecha
inicial de proceso mioptico. El estudio gentico molecular detect una mutacin c.C2011T en
el exn 15 del gen NTRK1. El hallazgo de dicha mutacin en heterocigosidad en la hermana menor
del paciente permiti efectuar consejo gentico. Sin embargo, el diagnstico de un sndrome
miastnico congnito en esta hermana y la posterior observacin de hallazgos neurofisiolgicos
miasteniformes tambin en nuestro paciente permiten explicar la existencia de estas
manifestaciones atpicas de la CIPA.
Conclusiones. Presentamos un paciente afecto de CIPA y sndrome miastnico congnito. Debe
considerarse la posibilidad de CIPA como primera hiptesis diagnstica en la valoracin de un
paciente con insensibilidad al dolor, anhidrosis y automutilacin. Dada la considerable
homogeneidad clnica de la CIPA, la aparicin de signos atpicos miopticos debe despertar la
sospecha de algn otro trastorno asociado. La familia consangunea que presentamos ilustra la
situacin muy poco frecuente de transmisin de dosalelos mutados, causantes de dos
enfermedades neurolgicas supuestamente monognicas, a un mismo individuo.
Causa[editar editar cdigo]
La CIPA es causada por una mutacin gentica que impide la formacin de las clulas nerviosas,
responsables de transmitir seales de dolor, calor, y fro al cerebro. El exceso de calor causa la
muerte de ms de la mitad de los nios con CIPA menores de 3 aos.
Por otra parte, se han documentado tambin casos de analgesia natural en que se ven implicados
los genes SCN11A y SCN9A, reguladores de un tipo de neuronas, lasnociceptoras, que envan la
seal de alerta hasta la espina dorsal. Esta seal de dolor viaja en forma de impulsos elctricos a
travs de los llamados canales inicos que, aprovechando diferencias de polaridad, transportan
iones, en este caso de sodio (Na), a travs de la red neuronal.
1

Incidencia[editar editar cdigo]
La CIPA es extremadamente rara. Existen slo 60 casos documentados en los Estados Unidos y
ms de 300 en Japn debido a que la enfermedad es ms propicia en sociedades
genticamente homogneas. Tambin se puede encontrar en Gllivare, un pueblo situado en el
norte de Suecia, donde tambin cerca de 40 casos han sido documentados. En Tezontepec de
Aldama, Estado de Hidalgo, en Mxico tambin se documentaron 6 casos en el ao 2005 de este
mal.

Insensibilidad Congnita al Dolor
La Insensibilidad Congnita al Dolor (CIP) es un desorden gentico que afecta al sistema nervioso autnomo, que es el que
controla la presin sangunea, el ritmo cardaco, el sudor, el sistema sensorial nervioso y la habilidad para sentir el dolor y la
temperatura. Los pacientes que la padecen interpretan de forma anormal los estmulos dolorosos. Como
consecuencia, corren el riesgo de sufrir lesiones (traumatismos, fracturas, luxaciones, quemaduras...) y morir ms
jvenes. Deben estar bajo supervisin en edades tempranas para que no se autolesionen involuntariamente, por ejemplo
mordindose la lengua.