Imunologia Clnica

Gurupi TO
2013

2
Disciplina de Imunologia Clnica
Prof. Dr. Marcus Teixeira Marcolino
Cursos de Medicina, Enfermagem e Farmcia do Centro
Universitrio UnirG.

Avaliaes: 2 duas- (uma escrita e outra oral, contedo acumulativo)
Bibliografia bsica:

1. Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia Celular & Molecular. 7a ed.
Rio de Janeiro (RJ): Elsevier, 2012.
2. Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia Bsica . 3a ed. Rio de Janeiro
(RJ): Elsevier, 2009.
3. Parslow TG, Stites D, Terr AI, Imboden JB. Imunologia Mdica. 10a
ed. Rio de Janeiro (RJ): Guanabara Koogan; 2004.

4. Apostila de imunologia


Revistas cientficas:


3
Contedo Programtico :
MODULO I
Componentes do sistema imunolgico: inata e adquirido
MODULO II
Induo antignica e imunizao
MODULO III
Anticorpos, soros e vacinas*
MODULO IV
Sistema complemento
MODULO V*
Manuteno da homeostase - regulao da resposta imune.
clulas, citocinas, MHC e tolerncia
P1 Escrita.
MODULO VI
Imunodeficincia
MODULO VII
Doenas imunes
MODULO VIII
Tumores e atuao imune frente as bactrias, fungos e vrus.
MODULO IX
Transplantes e imunossupressores
P2 - ORAL

4
Imunologia

(Latin: immunis livre de), Livre de impostos.

Grego: logos - Estudo de; entender algo.

O que o Sistema Imune reconhece?
- Microorganismos
- Parasitas
- Estruturas prprias alteradas
- Estruturas constitutivas
- Substncias de animais, plantas e insetos
- Componentes de alimentos
- Transplantes




Origem e Localizao das Clulas do Sistema Imunolgico
Definio Clssica: Cincia que estuda os mecanismos de
defesa do corpo e suas disfunes.
Definio Contempornea: Cincia que estuda os
mecanismos de manuteno da homeostase (integridade
do nosso corpo)
5
Os 5 principais tipos de Patgenos

Menos de 1% destes seres so patognicos ao homem




Hbito de vida dos Patgenos



6
Vias de infeco





Resposta contra Medicamentos ou Alimentos Tolerncia




7
A evoluo da resposta Imune filogenia



Clulas do Sistema Imune estimuladas pelo Antgeno e dinmica da recuperao
da homeostase.










8
A diferenciao de clulas do Sistema Imune depende de fatores solveis (Citocinas
Hematopoiticas)



Quais as razes de estudar a imunologia?

DOENAS INFECCIOSAS
Entender os mecanismos de Resistncia/Susceptibilidade
Desenvolvimento de vacinas eficientes
RESPOSTAS IMUNES ABERRANTES
Alergias
Doenas Autoimunes
Rejeio a Transplantes
Imunodeficincias
MANIPULAO DO SISTEMA IMUNE
Imunoestimulao
Imunossupresso
DESENVOLVIMENTO DE IMUNOREAGENTES




9



Imunidade inata.


A imunidade inata deve compreender quatro tipos de barreiras de defesa:
anatmica, fisiolgica, fagoctica e inflamatria.

Resumo das defesas inespecfica do hospedeiro.
Tipo Mecanismo
Barreiras anatmicas


Pele Barreira mecnica retarda a entrada de microrganismos.
Ambiente cido (pH 3-5) retarda o crescimento dos
microrganismos

Membrana da mucosa Flora normal compete com os microrganismos pelos stios
de ligao e nutrientes. Muco aprisiona os micrbios
estranhos. Os clios expelem os microrganismos para fora do
corpo

Barreiras fisiolgicas


Temperatura A temperatura normal do corpo inibe o crescimento de
alguns patgenos. A resposta febril inibe o crescimento de
outros

pH baixo A acidez do contedo estomacal mata a maioria dos
microrganismos ingeridos

Mediadores qumicos A lisozima rompe a parede celular da bactria. O interferon
induz um estado antiviral em clulas no infetadas
O complemento lisa os microrganismo ou facilita a
fagocitose

Barreiras
Fagocticas/Endocticas
Vrias clulas internalizam (endocitose) e degradam as
macromolculas estranhas. As clulas especializadas
(moncitos sanguneos, neutrfilos e macrfagos tissulares)
internalizam (fagocitose), matam e digerem os
microrganismos.

Barreiras
inflamatrias
O dano e a infeco tissulares induzem vazamento de fluido
vascular contendo protenas sricas com atividade
antibacteriana e influxo de clulas fagocticas nas reas
afetadas


10



11
Barreiras anatmicas.

As barreiras mecnicas contra a infeco contribuem para a imunidade inata ao inibir a
fixao e a penetrao de agentes infecciosos.

1. A pele intacta e as mucosas constituem a primeira linha de defesa contra
infeco. A pele sem leso, que consiste numa camada externa queratinizada de
clulas mortas e camadas sucessivas da epiderme, praticamente impenetrvel
para todos os microrganismos, exceto a alguns. O epitlio mucoso contido
tambm praticamente impenetrvel impedindo a entrada de micrbios.
2. As clulas epiteliais da mucosa so recobertas por muco. As bactrias e outras
partculas so retidas no muco viscoso e removidas por outros mecanismos. Por
exemplo.
a. O batimento dos clios das clulas epiteliais no trato respiratrio
remove os microrganismos contaminantes que foram retidos no muco.
Esse mecanismo pode ser danificado por poluentes do ar, tabagismo e
alcoolismo, que podem predispor o individuo a infeces oportunas do
trato respiratrio.
b. A tosse e o espirro desalojam e ajudam a expelir a camada de muco
3. A descamao de clulas que transportam micrbios atua como processo
mecnico de limpeza.
4. A ao de lavagem da saliva, lgrimas, suor, urina e outros lquidos
corporais ajudam a remover os microrganismos do organismo.
5. O vmito, o peristaltismo, a diarria e outros processos tambm eliminam
microrganismos patognicos. Entretanto, essas funes tambm podem atuar
como veculos de disseminao de doenas.

Barreiras Fisiolgicas
Os fatores fisiolgicos contribuem para a imunidade inata
1. Temperatura corporal. Alguns microrganismos no infectam os seres
humanos, visto que crescem inadequadamente a 37C.
2. A tenso de oxignio, que eleva nos lobos superiores dos pulmes favorece o
crescimento de aerbicos obrigatrios.
12
3. Equilbrio hormonal, um aumento dos corticosterides diminui a resposta
inflamatria e baixa a resistncia infeco. Consequentemente as pessoas que
recebem esse tipo de medicamento para controlar doenas auto-imune ou a
rejeio de enxertos apresentam maior susceptibilidade a agentes infecciosos.
4. Idade. As pessoas muito jovens ( a 3 anos) ou muito idosas ( a 75 anos)
mostram-se muito mais susceptveis infeco, visto que sua resposta imune e
inadequada.

Barreiras Fagocticas
A fagocitose refere-se ao processo pelo qual substancias particuladas, como as
bactrias, so ingeridas por uma clula e destrudas. A fagocitose uma forma de
endocitose. A outra forma a pinocitose, refere-se internalizao de lquidos e solutos.
A fagocitose requer:
1. A energia obtida atravs do metabolismo de glicose
2. A sntese de membrana celular adicional
3. Um sistema ativo de protenas contrteis no citoplasma
4. Sistema de sinalizao ou complemento.

Os tipos celulares
Tipos de clulas fagocticas. Apesar de os neutrfilos, os moncitos e os macrfagos
no serem as nicas clulas, so as mais importantes.
1. Os neutrfilos (leuccitos polimorfonucleares, PMN) so granulcitos que
circulam no sangue e migra rapidamente em resposta a invaso local de
microrganismos.
2. Os moncitos tambm circulam no sangue, porem em nmeros bem menores do
que os neutrfilos. Migram para os tecidos, onde se diferenciam em macrfagos,
que residem em todos os tecidos do corpo. Por exemplo:
a. As clulas de Kupffer so macrfagos no fgado
b. Os histicitos so macrfagos no tecido conjuntivo.

Movimentos das clulas fagocticas.
1. Movimento amebide. As clulas migram atravs dos vasos sanguneos em
ambas as direes, e atravs dos tecidos. O processo de migrao a partir dos
capilares denominado de diapedese.
13
2. Quimiotaxia. As clulas deslocam-se em direo a outras clulas ou
microrganismos por corrente citoplasmtica em resposta a agentes qumicos
denominados quimiotaxinas. Dois constituintes bacterianos so de particular
importncia nesse processo.
a. A endotoxina lipopolissacardio encontrada na membrana externa
das bactrias Gram-negativa ativa a cascata do complemento,
produzindo a quimiotaxina potente C5a.
b. As bactrias iniciam a traduo do RNAm com N-formilmetionina (o
que no ocorre com as clulas eucariticas). As clulas fagocticas
possuem um receptor que reage com peptdeos bloqueados na
extremidade N-terminal com esse aminocido, determinando o
movimento em direo a fonte do sinal (bactria).


Destruio intracelular no interior do fagolisossoma
O contedo dos grnulos lisossomais importante na degradao do material ingerido e
na destruio dos microrganismos.

1. Os mecanismos de destruio que no dependem do oxignio resultam do
contedo dos grnulos lisossomais. Existem dois tipos de grnulos nos
neutrfilos.
a. Grnulos primrios contm muitas enzimas hidroliticas,
mieloperoxidase, lisozima e protenas bsicas ricas em arginina
Bactria
Fagossoma
Fagolisossoma
Vacolo digestivo
Eliminao dos
corpos residuais
14
b. Grnulos secundrios (especficos) contm fosfatase alcalina,
lactoferrinas e lisozimas.
c. Nos macrfagos, embora apresentem um conjunto semelhante de
enzimas os grnulos lisossomais no so divididos dessa forma.
2. Os contedos dos grnulos destroem as partculas estranhas primariamente
por mecanismos enzimticos.
a. Enzimas hidrolticas - ex. fosfatase, fosfolipase e glicosidase, essas
enzimas so capazes de digerir componentes de membranas de algumas
bactrias.
b. As defensinas, que so peptdeos bsicos com grande quantidade de
arginina, esses peptdeos matam as bactrias ao interagir com a
membrana celular microbiana.
c. A atividade da xido ntrico-sintetase estimulada nas clulas
fagocticas pela a ao sinrgica do interferon - (IFN-) e do fator de
necrose tumoral (TNF). A enzima combina o oxignio com o nitrognio
guanidino da
L
-arginina, produzindo xido ntrico, que txico para
parasitas, fungos, clulas tumorais e algumas bactrias.
3. A destruio intracelular oxignio dependente, um subproduto do surto
respiratrio que acompanha a fagocitose nos seguintes eventos:
a. O consumo de oxignio aumenta.
b. A ativao da derivao de hexose monofosfato (HMPS)
estimulada.
c. A produo de perxido de hidrognio (H
2
O
2
) aumenta. H
2
O
2
um
potente agente oxidante que mata os micrbios ao desnaturar enzimas
essenciais e protena de transporte na membrana citoplasmtica.
d. Ocorre produo de nion superxido. Esse o oxignio molecular
que captou um eltron adicional.
i. O nion superxido extremamente txico para as bactrias e os
tecidos, porem e muito instvel. rapidamente convertido em
H
2
O
2
pela superxido dismutase. O H
2
O
2
degradado pela
catalase.
e. Ocorre a produo de oxignio singlet. Nesse caso um dos eltrons
deslocou-se para um orbital de maior energia.
15
f. Ocorre a produo de radicais hidroxilas. Os radicais so agentes
oxidantes altamente instveis, que reagem com a maioria das molculas
orgnicas com as quais entra em contato.
4. Exocitose. Os grnulos secundrios liberam inicialmente seu contedo no
fagossoma, em geral antes da separao completa do vacolo. Os contedos dos
grnulos so parcialmente expelidos no espao intersticial.
5. Inflamao e destruio tecidual. Quando a exocitose acelerada, e os
contedos dos grnulos primrios so tambm liberados no espao extracelular,
podem ocorrer inflamao e destruio tecidual, como no caso das doenas por
imunocomplexos, como a doena do soro.



Barreiras inflamatrias

A leso tissular causada por um ferimento ou por um microrganismo patognico induz a
uma complexa seqncia de eventos conhecidos, coletivamente, como resposta
inflamatria.

No primeiro sculo d.C. mdico romano Celsus, descreveu os quatro sinais cardinais da
inflamao, como rubor (vermelhido), tumor (inchao), calor (aquecimento) e dolor
(dor). Um sculo depois um quinto sinal foi adicionado por um medico Galeno, o
functio laesa (perda de funo).
16

Os sinais cardinais de inflamao refletem os trs principais eventos de uma resposta
inflamatria.
1. Vasodilatao aumento no dimetro dos vasos sanguneos.
2. Aumento da permeabilidade capilar facilita um influxo de fluidos e de clulas
dos capilares dilatados para dentro dos tecidos.
3. Influxo de fagcitos a emigrao de fagcitos uma srie complexa de
eventos, incluindo a aderncia das clulas s paredes do endotlio dos vasos
sanguneos (marginao), seguida pela sua emigrao entre as clulas
endoteliais para dentro do tecido (diapese ou extravasamento) e, finalmente,
sua migrao atravs do tecido para o stio da resposta inflamatria
(quimiotaxia).

Obs. Conforme as clulas fagocticas se acumulam no local e iniciam a fagocitose das
bactrias, elas liberam enzimas lticas que podem prejudicar as clulas saudveis
prximas. O acmulo de clulas mortas, materiais digeridos e fluidos forma um
substncia denominada de pus.

MECANISMOS EFETORES DA INFLAMAO

Restabelecer barreiras lesadas
Inativao de toxinas e venenos
Reconhecimento do patgeno
Reduzir a viabilidade/Destruio do patgeno
Remoo de clulas e tecidos lesados
Reparao tissular
Induo da Resposta Imune Adaptativa

17




MEDIADORES DA INFLAMAO
Natureza Qumica

LIPDEOS
Prostaglandinas, Leucotrienos

PEPTDEOS EXPRESSOS NA
MEMBRANA/SECRETADOS
Citocinas, Quimiocinas

AMINAS VASOATIVAS
Histamina, Serotonina

PEPTDEOS GERADOS CLIVAGEM
ENZIMTICA
C3a, C5a, Bradicinina, Fibrinopeptdeos

18
MEDIADORES DA INFLAMAO
VASOATIVOS/ PERMEABILIDADE VASCULAR
Prostaglandinas, PAF (fator de agregao plaquetria), Histamina,
Serotonina, C3a, C5a
MIGRAO CELULAR
Citocinas, Quimiocinas, PAF
INDUO DE ATIVIDADE EFETORA
Interferons, Leucotrienos, TNFs
HEMATOPOIESE
GM-CSF, M-CSF
INDUO DE PROTENAS DE FASE AGUDA
IL-6
FEBRE
IL-1, TNF-o, IL-8
INDUO DE GLICOCORTICIDES
IL-1, TNF-o

19

Fatores humorais contribuem para a imunidade inespecfica.
- Anticorpo e complemento. O soro normal capaz de destruir e lisar algumas
bactrias Gram-negativas. Essa propriedade provavelmente resulta da ao
combinada do anticorpo e do complemento, ambos presentes no soro normal.

Fatores humorais no anticorpos.
1. Os fatores quimiotticos atraem os fagcitos; a quimioitaxina C5a um
produto de clivagem extremamente importante de C5, que gerado durante a
ativao do complemento.
2. A properdina esta envolvida na ativao de complemento
20
3. Os IFN so protenas que no so antivirais, mas induzem um estado antiviral
em outras clulas que se encontram na rea. A sua produo induzida por
infeco viral o por injeo de polinucletdeos sintticos.
a. Tipo I
i. O IFN-o secretado por macrfagos e outros leuccitos.
ii. O IFN-| e secretado por fibroblastos
b. Tipo II tambm denominado IFN imune ou IFN-, secretado pelas
clulas T aps estimulao com o antgeno especifico contra o qual o
linfcito foi sensibilizado.
c. Efeitos protetores dos IFN
i. Os IFN reagem com receptores na membrana citoplasmtica e
ativam determinados genes celulares, induzindo as clulas a
produzir protenas antivirais que interferem na traduo do
RNAm viral.
ii. Os IFN bloqueiam a traduo viral atravs de dois processos
mediados por enzimas.
1. A protena quinase transfere um grupo fosfato do ATP
para um fator de iniciao necessrio para a sntese de
protena. Essa fosforilao inativa o fator de iniciao,
resultando em inibio da sntese de protenas virais.
2. A oligonucleotdeo - polimerase sintetiza adenina
trinucleotideo, que ativa um endonuclease envolvida
especificamente na clivagem do RNAm viral, impedindo,
assim, a sntese de protenas virais.
iii. Outras aes protetoras dos IFN incluem:
1. Potencializao da atividade das clulas T
2. Ativao dos macrfagos
3. Aumento da expresso de molculas MHC nas
membranas celulares
4. Aumento da ao citotxica das clulas destruidoras
naturais (NK).

Clulas linfocticas na imunidade inespecfica.
21
Certas clulas linfocticas so citotxicas contra uma variedade de alvos na ausncia de
qualquer exposio previa ao antgeno estranho.

As clulas destruidoras naturais (NK) so linfcitos granulares que parecem atuar na
vigilncia imune, o processo que livra o corpo das clulas pr-cancerosas.

1. Fonte e localizao
a. As clulas NK so linfcitos citotxicos de ocorrncia natural, que j
existem no organismo ao nascimento. No so induzidas por agresso
imunolgica, embora seu nmero e sua atividade possam aumentar na
presena de vrias linfocinas [p.ex. interleucina -2 (IL-2)].
b. As clulas NK originam-se de precursores da medula ssea que
pertencem a uma linhagem distinta daquela das clulas T e B.
2. Funes
a. As clulas NK so citotxicas para clulas tumorais autlogas infectadas
por vrus.
b. Elas desempenhariam um papel na resistncia a algumas infeces
bacterianas, fngicas e parasitrias e participariam na regulao da
resposta imune atravs da secreo de linfocinas, como IL-2.
c. As clulas NK constituem as principais clulas linfocticas responsveis
pela citotoxidade celular anticorpo dependente.
d. As clulas NK no possuem especificidade antignica e no adquirem
memrias imunolgica aps exposio a clula infectada por vrus ou a
clulas tumorais.
3. Modo de ao.
a. As clulas NK matam seus alvos ao perfurar a membrana celular,
produzindo poros. As molculas responsveis pela formao de poros
so denominadas perforinas.
i. Aps contato celular intimo, as perforinas so liberadas dos
grnulos no interior da clula. A seguir, a clula destruidora
libera-se de seu alvo e procura outros alvos potenciais.
ii. As perforinas inserem-se na membrana celular alvo e sofrem
polimerizao (na presena de ons clcio), formando canais de
22
poliperforina no interior da membrana citoplasmtica da clula
alvo.
iii. O resultado consiste em despolarizao, fluxo anormal de ons e
extravasamento de metablitos essenciais do citoplasma.
iv. A membrana das clulas NK contm uma protena (denominada
proctectina) que se ligam as perforinas e impede a sua insero e
polimerizao na prpria membrana da clula NK. Por
conseguinte as clulas NK so poupadas.
v. Ocorre tambm a liberao de enzimas granulares e protenas
txicas, quando a clula NK sofre desgranulao.

As clulas NK e LAK
Clulas assassinas naturais ou clulas NK so tambm conhecidas como grandes
linfcitos granulares ou clulas LGL (do Ingls Large Granular Lymphocytes) porque
se assemelham com linfcitos em sua morfologia, exceto pelo fato de serem um pouco
maiores e terem numerosos grnulos.
Clulas NK podem ser identificadas pela presena dos marcadores de superfcie
CD56 e CD16 e pela falta de CD3. Clulas NK so capazes de matar clulas-alvo
infectadas por vrus ou malignas, mas so relativamente ineficientes nessa tarefa.
Entretanto, ao serem expostas a IL-2 e IFN-gama, clulas NK tornam-se clulas
assassinas ativadas por linfocina ou LAK (do Ingls Lymphokine-Activated Killer), que
so capazes de matar clulas malignas.
23
Exposio continuada a IL-2 e IFN-gama habilita clulas LAK a matar clulas
transformadas e malignas. Terapia com clulas LAK uma abordagem para o
tratamento de malignidades.

Como clulas NK e LAK distinguem uma clula normal de uma clula infectada
por vrus ou maligna?
Clulas NK e LAK tm dois tipos de receptores em sua superfcie um receptor
ativador de funo assassina ou receptor KAR (do Ingls Killer Activacting Receptor) e
um receptor inibidor de funo assassina ou receptor KIR (do Ingls Killer Inhibiting
Receptor). Quando KAR encontra o seu ligante, um ligante ativador de funo assassina
(KAL) na clula-alvo a clula NK ou LAK, capaz de matar o alvo. Entretanto, se o
KIR tambm se liga a este ligante ento a morte inibida mesmo que KAR se ligue a
KAL. Os ligantes para KIR so molculas de MHC classe I. Assim, se uma clula-alvo
expressa molculas de MHC classe I esta no vai ser morta por clulas NK ou LAK
mesmo que o alvo tambm tenha um KAL que no pode se ligar a KAR.
Clulas normais constitutivamente expressam molculas de MHC classe I na sua
superfcie, entretanto, clulas infectadas por vrus e clulas malignas tm diminuda a
expresso de MHC classe I. Dessa forma, clulas NK e LAK matam seletivamente
clulas infectadas por vrus e clulas malignas, deixando livres as clulas normais.


24
Imungenos e Imunizaes

A imunogenicidade refere-se capacidade inerente de uma substncia
(imungeno) de induzir uma resposta imune. A resposta imune caracteriza-se pela
induo de linfcitos B para a produo de imunoglobulinas (anticorpos) e a ativao
dos linfcitos T, induzindo respostas especificas que levam a secreo de linfocinas. A
antigenicidade refere-se capacidade de uma substncia denominada (antgeno) de
induzir a resposta imune e reagir com os receptores de antgenos produzidos pelas
clulas B (anticorpos) e pelas clulas T (receptores de antgenos em sua superfcie). A
imunogenicidade e a antigenicidade so termos utilizados quase como sinnimos na
discusso da resposta imune.

O grau de imunogenicidade de uma molcula influenciado por diversos fatores.
1. Procedncia estranha. O antgeno deve ser estranho ao hospedeiro com o qual
estabelece contato. Quanto maior a distncia filogentica entre a fonte do
antgeno e o animal que esta sendo imunizado, maior a probabilidade de sucesso
da imunizao. Assim, o soro eqino mais imunognico para seres humanos
do que soro de primatas, como os babunos.

2. Complexidade qumica. A complexidade de uma molcula contribui
sobremaneira para sua imunogenicidade. A diversidade qumica permite a
formao de numerosas estruturas diferentes, denominadas eptopos, que so as
unidades contra as quais os anticorpos so dirigidos. Quanto mais variada a
composio de eptopos de um antgeno, maior a probabilidade de um individuo
responder a um ou mais de seus eptopos.
a. As protenas so os mais potentes Imungenos, uma vez que so
constitudas por 20 ou mais aa. Distintos, podendo incluir, assim,
numerosos eptopos distintos. Os conjugados de protenas com outras
molculas orgnicas (glicoprotenas) so todos bons antgenos.
b. Os polissacardeos so, em sua maioria, antgenos fracos, podendo ser
at mesmo no - antgeno. Como os polissacardeos so frequentemente
constitudos por apenas alguns monossacardeos, no possuem
diversidade qumica suficiente para uma imunogenicidade completa.
25
c. Os cidos nuclicos em sua forma pura so considerados no
imunognicos. Entretanto, quando combinados com protenas bsicas, os
cidos nuclicos podem atuar como imungenos.

3. Tamanho do antgeno. O tamanho de uma molcula importante na
determinao de sua capacidade de induzir uma resposta imune. Em geral,
quando maior a molcula, melhor o imungeno, visto que o tamanho fornece a
oportunidade de maior complexidade molecular (uma populao de eptopos
mais diversificada).

4. Capacidade de degradao. As molculas que no so biodegradveis, como
partculas de polistireno ou asbesto, no so imunognicas, visto que no podem
se processadas por clulas fagocticas do hospedeiro.

5. Via de imunizao. Como regra geral, as vias subcutnea ou intramuscular de
injeo de antgenos so as melhores para induzir uma resposta humoral. As
injees intravenosas podem impedir ou minimizar a resposta imune.

6. Natureza do hospedeiro. Os animais imaturos ou aqueles com aspecto limitado
de resposta a antgenos, em virtude de sua constituio gentica, podem no
responder a certos antgenos, especialmente aos antgenos mais fracos, como os
polissacardeos.

7. Dose de antgeno. razovel esperar que o antgeno em doses mnimas possa
no desencadear uma resposta imune, porm tambm verdade que as doses
excessivamente grandes ou repetidas de antgeno podem comprometer a resposta
imune. Isso particularmente o caso dos antgenos polissacardeos.

Nomenclatura dos antgenos. Os antgenos recebem muitos nomes, de acordo com a
sua origem (como antgeno capsular, antgeno de grupos sanguneos, antgenos de
transplante) ou composio qumica. Os nomes funcionais dos antgenos, como
antgenos T dependentes ou T independentes, e sua descrio como superantgenos
so talvez mais teis para explicar o papel que desempenham na reposta imune.

26
1. Antgenos T dependentes e T independentes. Embora a maioria dos antgenos
possa depender, em certo grau, do auxilio das clulas T para desencadear uma
resposta imune, os antgenos que possuem um componente protico so
prottipos dos antgenos T dependentes (TD), o que significa que a clula B
que na verdade sintetiza o anticorpo no pode faz-lo efetivamente na ausncia
do auxlio dos linfcitos T. esse auxlio feito atravs das citoxinas secretadas
pela clula T aps o seu contato com o antgeno. Ao contrrio, os
polissacardeos e outras molculas com numero limitado de stios determinantes
estimulam a produo de anticorpos pelas clulas B sem a cooperao das
clulas T e, portanto, so antgenos T independentes (TI). Os antgenos TI
ocorrem em duas formas, TI 1 e TI 2.
a. Os TI 1, como o polissacardeo bacteriano, funcionam como mitgenos
e ativam numerosas clulas B (so ativadores policlonais de clulas B),
incluindo at mesmo aquelas que no esto comprometidas na produo
de anticorpo contra o antgeno TI 1.
b. Os TI 2 apresentam mltiplas repeties de seus eptopos e estabelecem
ligaes cruzadas com numerosos receptores de antgeno na superfcie
das clulas B, induzindo, assim, a proliferao dessa populao
especifica de clulas B. os antgenos TI podem ser convertidos num
estado t dependente atravs de seu acoplamento a um antgeno T
dependente j existente.
c. Uma vantagem dessa propriedade que as injees de reforo de um
antgeno T dependente estimulam um reforo pronunciado nos nveis de
anticorpos, constituindo a resposta anamnstica, enquanto as injees
de reforo de antgenos TI carecem dessa ao.

2. Superantgeno. Essas molculas singulares so mitgenos extremamente
potentes das clulas T, que talvez devessem ser mais corretamente denominadas
supermitgenos.

3. Antgeno heterfilo. Algumas vezes utilizado como sinnimo de antgeno
heterogentico, por ser amplamente distribudo por toda a rvore filogentica.
Esses antgenos constituem a base das reaes sorolgicas cruzadas, que
ocorrem quando um anticorpo contra determinado antgeno reage
27
inesperadamente contra um antgeno aparentemente no relacionado, o qual na
verdade, contm os mesmos eptopos compartilhados.

Os Imungenos e antgenos possuem aglomerados peculiares de grupos qumicos que
atuam como stios de estimulao de clulas B e T na molcula. Esses stios,
mencionados anteriormente, so denominados eptopos.

Um eptopo (tambm conhecido como determinante antignico) refere-se poro
de um antgeno com o qual reagem os anticorpos e os receptores de clulas T.
1. Estrutura
a. Tamanho. Os eptopos consistem em quatro ou cinco aa. de uma
protena ou numa rea de tamanho igual de um polissacardeo.
Representam os stios com os quais os anticorpos se combinam.
b. Configurao. Os eptopos podem ser lineares ou de configurao
c. Sitio. Alguns stios de ligao de anticorpos encontram-se na superfcie
do antgeno, enquanto outros so internos. Os eptopos internos so
expostos apenas quando o antgeno foi parcialmente degradado in vivo
por macrfagos de processamento de antgenos.

2. Funo.
a. Os eptopos determinam a especificidade da molcula de antgeno. Os
antgenos que compartilham um ou mais eptopos idnticos ou
semelhantes so considerados antgenos de reao cruzada.
b. Todos os eptopos de um antgeno no so igualmente eficazes na
estimulao da resposta imune.
c. Valncia de um antgeno. Os antgenos so multivalentes, isto , uma
molcula de antgeno possui certo nmero de diferentes eptopos. Cada
molcula de anticorpo reage com um nico eptopo; consequentemente,
um antgeno desencadeia a produo de numerosas molculas de
anticorpos, cada uma com sua prpria especificidade. A valncia de um
antgeno e igual ao nmero total de eptopos apresentado pelo
antgeno.

28
Adjuvantes. Pode ocorrer estimulao inespecfica da resposta imune com o uso de
adjuvantes. Os mecanismos pelos quais os adjuvantes exercem seus efeitos biolgicos
so mltiplos.

1. Os adjuvantes podem atuar como depsitos e prolongar o perodo de
exposio ao imungeno atravs da liberao de pequenas quantidades do
antgeno no ambiente fisiolgico do animal. Isso equivale a uma serie de
pequenas injees de reforo.
2. Alguns adjuvantes podem ampliar a proliferao das clulas de processamento
do antgeno, enquanto outros amplificam a proliferao de clulas
imunologicamente reativas, as clulas B e T.

Imunizao
Tipos de imunizao. Os agentes utilizados para imunizao podem ser divididos em
duas categorias, baseando-se no tipo de imunidade que induzem.

1. A imunizao ativa (imunoprofilaxia) utiliza vacinas (microrganismos
mortos ou atenuados ou seus produtos) para iniciar a imunidade.
a. As prprias clulas do individuo imunizado contribuem para
imunidade. A imunizao s completa quando essas clulas estiverem
totalmente ativas.
b. A imunidade de longa durao e facilmente reativada por injees de
reforo do antgeno.
c. Essa reativao relativamente isenta de riscos, como a doena do soro.
d. ativada tanto a imunidade de clulas B quanto a imunidade de
clulas T.
e. A imunizao ativa um procedimento profiltico.

2. Perigos da imunizao ativa
a. As reaes adversas a vacinas podem decorrer de alergia a determinado
componente da vacina (p.ex. protenas de ovo encontradas nas vacinas
contra sarampo, influenza e a caxumba, preparadas a partir de vrus
desenvolvidos em embries de galinha) ou no preservativo da vacina.
29
b. As vacinas que contem patgenos vivos atenuados nunca devem ser
administradas a indivduos imunocomprometidos. Isso pode ser um erro
potencialmente fatal, visto que esses indivduos so incapazes de
controlar ate mesmo os microrganismos atenuados podendo resultar em
doenas clinicas.

3. Imunizao ativa (Imunoprofilaxia) rotina para crianas e adultos na maioria
dos pases, e podem ser com base em vacinas bacterianas e virais.
a. Vacinas Bacterianas.
i. Vacina com bacilo de Calmette-Gurin (BCG) uma cepa viva
atenuada de Mycobacterium bovis, utilizada para vacinao
contra tuberculose humana na maior parte do mundo.
b. Vacinas virais
i. Vacina contra rubola contm vrus atenuados de um nico tipo
antignico crescido em culturas de tecido animal ou em clulas
diplides humanas
ii. A vacina contra o vrus da influenza consiste em vrus inteiros
da influenza tipo A e tipo B ou vrus fragmentados cultivados em
embries de galinha e inativados com formol ou propiolactona. A
composio da vacina e ajustada anualmente pra incluir o
deslocamento e desvio antignico dos vrus influenza.
iii. A vacina do sarampo uma vacina de vrus atenuado de uma
nica forma antignica preparada em embries de galinha.
iv. A vacina contra a hepatite A um produto recentemente
disponvel, que consiste em vrus inativado. Trata-se de um
pinacovrus, que est, portanto relacionado ao poliovrus, cuja
vacina inativada tem sido bem sucedida.
v. A vacina anti-rbica disponvel em duas formas: as
preparaes de vrus mortos so utilizadas em seres humanos,
enquanto os agentes virais vivos atenuados so utilizados para
imunizao de animais domsticos. Existem duas vacinas
humanas. Uma delas preparada em embries de pato e possui
alguns efeitos colaterais, enquanto a outra consiste em vrus
preparados em clulas diplides humanas, que mais segura.
30
4. A imunizao passiva consiste na injeo de anticorpos de um animal
doador no individuo a ser imunizado.
a. Esse processo confere imunidade humoral (de anticorpos), mas no
imunidade de clulas T.
b. Esse tipo de imunidade atua imediatamente aps a injeo, porem dura
apenas o tempo de sobrevida in vivo dos anticorpos, que de cerca de 3
semanas para a forma mais protetora de imunoglobulina (IgG).
c. Existe o risco de causar anafilaxia ou doena do soro ao reativar a
imunidade passiva com anti-soros de animais inferiores.
d. A imunizao passiva pode ser profiltica ou teraputica, porm tem
menos sucesso como terapia. Dependendo do contedo e da pureza
desses anti soros, as preparaes podem ser denominadas antitoxinas,
imunoglobulinas ou imunoglobulinas especificas, quando desenvolvida
contra um patgeno especifico.

5. Vias de administrao
a. As injees pelas vias subcutneas ou intramusculares so as mais
comuns para a imunizao tanto ativa quanto passiva.
b. Utiliza-se a administrao oral para imunizao com a vacina
antipoliomielite oral (Vacina Sabin), visto que consiste numa cepa
atenuada de um vrus que se reproduz nas clulas do trato intestinal.
c. A imunidade de grupo ilustrada pela vacina antipoliomielite oral,
visto que os indivduos imunizados eliminam o vrus, que pode se
disseminar para outras pessoas, imunizando-as.
d. A imunizao intranasal estimula uma resposta imune que imita a
resposta induzida por exposio natural a patgenos transportados pelo
ar.

6. Imunoterapia. No administrada rotineiramente. utilizada em
circunstncias especificas, como: 1 exposio de um paciente a determinado
agente passvel de ser particularmente perigoso, ou 2 como esquema
teraputico a longo prazo em indivduos com deficincia de anticorpos.
31
a. As antitoxinas consistem em anticorpos neutralizantes contra a toxina
(anti-soro), que so especficos contra determinada toxina. So
produzidos por imunizao de voluntrios humanos, cavalos ou vacas. A
eficcia da antitoxina esta relacionada com a meia vida dos anticorpos in
vivo.
i. A antitoxina botulnica uma polivalente, preparada contra trs
tipos (tipos A, B e E), produzida pos Clostidium botulinum.
ii. A antitoxina diftrica preparada em cavalos pela injeo de
toxide de Corynebacterium diphtheriae
iii. A antitoxina tetnica consiste em imunoglobulina (IG), derivada
de seres humanos, especifica para a toxina de Clostridium tetani.
Existe tambm uma antitoxina derivada de animais, porem o seu
uso no preferido devido ao risco de doena do soro.




32
Imunoglobulinas


As imunoglobulinas (Ig) ou anticorpos (Ac) so glicoprotenas presentes na frao
gama globulnica do soro.

1. A concentrao de imunoglobulinas no organismo dividida entre os
compartimentos intravascular e extravascular (primariamente linftico).
Diariamente, h uma troca de 25% da concentrao de anticorpos, uma vez que
os tecidos so banhados em protenas plasmticas.
2. As imunoglobulinas so produzidas pelos linfcitos B (clula B) ou pelos
plasmcitos em resposta a exposio a determinado imungeno. Por
conseguinte, as imunoglobulinas fazem parte da resposta imune adaptativa
(especificamente, a imunidade humoral). Reagem com o eptopo correspondente
do antgeno que induziu a sua produo.

Estrutura geral das imunoglobulinas. A unidade estrutural bsica da Ig constituda
de quatro cadeias polipeptdica ligadas de forma covalente por pontes de dissulfeto. A
estrutura monomrica de quatro cadeias da Ig composta por duas cadeias
polipeptdicas pesadas (H) idnticas e duas cadeias polipeptdicas leves (L) idnticas.
1. As cadeias pesadas (H) possuem peso molecular de 50 a 75 quilodaltons
(kDa), o que corresponde a cerca de duas vezes o peso molecular das cadeias L.
As cadeias H contem cerca de 400 aminocidos, ou seja, duas vezes o nmero
de aa. existentes na cadeias L.
a. As diferenas de aminocidos na poro carboxi-terminal das cadeias H
permitem a identificao de cinco istipos de cadeia H antigenicamente
distintos, que formam a base das cinco classes de molculas de Ig.
2. As cadeias L so compostas por cerca de 200 aa. Essas cadeias so de dois tipos
- k ou - com base nas suas diferenas estruturais (antignica).
a. Todas as classes de Ig possuem ambas as cadeias k e . Entretanto uma
determinada molcula de Ig ir conter duas cadeias k idnticas ou duas
cadeias idnticas, as nunca uma cadeia k combinada com uma cadeia
.
33
Propriedades das imunoglobulinas humanas.
IgG IgA IgM IgD IgE
Cadeia H
o o c
Subclasses de cadeia H

1

2

3

4
o
1
o
2

- - -
Concentrao srica (mg/dl) 1200 200 120 3 0,05
Meia vida srica (dias) 21 6 10 3 2

3. As pontes de dissulfeto (-S-S-) mantm unidas as quatro cadeias polipeptdicas
nas molculas de imunoglobulinas. Existem dois tipos de pontes de dissulfeto.
a. As ligaes intercadeia ocorrem entre cadeias H (H-H), entre cadeias H
e L (H-L) e entre cadeias L (L-L).
b. As pontes dissulfeto entre cadeias pesadas ocorrem primariamente na
regio da dobradia da molcula de Ig
c. Apenas uma ponte dissulfeto conecta as cadeias H e L.

4. Cada cadeia H e cada cadeia L possuem uma regio varivel (V) e uma ou
mais regies constantes (C). A regio V exibe ampla variao na sua
composio de aminocidos, enquanto a regio C demonstra uma seqncia
muito mais uniforme (constante) de aa.

5. Cada cadeia de Ig consiste numa srie de regies globulares ou domnios
estabilizados por pontes dissulfeto
a. Os domnios consistem em cerca de 110 resduos de aminocidos.
b. Cada cadeia H possui quatro ou cinco domnios: um domnio na
regio varivel (V
H
) e trs ou quatro na regio constante (C
H
1, C
H
2, C
H
3
e C
H
4).
c. Cada cadeia L possui dois domnios: uma regio varivel (V
L
) e o
outro na regio constante (C
L
).

6. O partopo a rea da molcula de imunoglobulina que interage
especificamente com o eptopo do antgeno. formado por uma poro muito
pequena da molcula de Ig. A estrutura dobrada das cadeias polipeptdicas faz
com que as regies variveis dos domnios V
H
e V
L
fiquem em estreita
34
proximidade. Esse dobramento cria uma estrutura tridimensional que
complementar ao eptopo.

7. A regio dobradia a poro da cadeia H entre os domnios C
H
1 e C
H
2. Sua
seqncia exclusiva para cada tipo e subclasse de imunoglobulina. A IgM e a
IgE no possuem uma regio de dobradia, mas apresentam um domnio C
H

adicional. A regio da dobradia altamente flexvel e permite o movimento
dos braos Fab um em relao ao outro.

8. Fragmentos Fab e Fc. Os estudos sobre a estrutura das Ig utilizam enzimas
proteolticas para degradar essas molculas em fragmentos definveis.
a. A papana cliva a unidade bsica monomrica na regio da dobradia
em trs fragmentos de tamanho aproximado.
i. Dois fragmentos Fab (fragmento de ligao de antgeno) contm
cada um, uma cadeia L inteira e a metade amino-terminal da
cadeia H. um fragmento Fab monovalente, isto , possui apenas
um stio de ligao de antgeno.
ii. Um fragmento Fc (fragmento cristalizvel) constitudo pela
poro carboxi terminal da cadeia H. as duas cadeias pesadas so
mantidas unidas por pontes dissulfeto.

35




Poro Fc
Poro Fab
Regio da dobradia
36


37
Estrutura e funo das imunoglobulinas especficas.

1. Variao isotpica. As imunoglobulinas so divididas em cinco classes
(istipos), com base em certas diferenas estruturais. Cada classe tambm exibe
certas propriedades biolgicas e qumicas peculiares.
a. A IgG a principal Ig encontrada no soro humano. Trata-se do principal
anticorpo produzido na resposta imune secundria. A maior parte da IgG
srica consiste em IgG1.
b. Na circulao sangnea representa cerca de 80% da imunoglobulina
total circulante. A IgG est tambm presente nos espaos tissulares.
Passa facilmente pela placenta. A IgG responsvel pela neutralizao
de vrus e toxinas bacterianas, facilitando a fagocitose e lisando
(destruindo) as bactrias.
i. A estrutura. A IgG um monmero, constitudo por pares
idnticos de cadeias H e L ligadas por pontes dissulfeto. Foram
identificadas quatro subclasses de IgG, baseando-se em
diferenas nas cadeias H: as subclasses IgG1, IgG2, IgG3, e
IgG4, que correspondem as cadeias H 1, 2, 3 e 4.
ii. Funo. A IgG a nica Ig que atravessa a placenta; por
conseguinte, a IgG materna responsvel pela maior parte da
proteo do recm nascido durante os primeiros meses de vida. (a
IgG secretora no colostro protege o trato gastrintestinal do recm
nascido).

38
c. A IgA encontrada em duas formas: uma no soro (IgA srica) e a outra
presente em vrias secrees corporais (IgA secretora[sIgA]). A
subclasse que predomina nas secrees a sIgA2.
d. a segunda imunoglobulina mais abundante no sangue. A IgA a
imunoglobulina predominante nas secrees dos tratos gastrointestinal e
respiratrio, como tambm no colostro e leite humanos. A IgA promove
imunidade mucosa local contra vrus e limita o crescimento bacteriano
nas superfcies mucosas. A IgA tambm funciona no trato
gastrointestinal e mostra uma resistncia maior a enzimas proteoltica
que outras classes de anticorpos.
i. Estrutura. A molcula de sIgA consiste em duas unidades
monomricas, com uma cadeia J e um componente secretor.
ii. O componente secretor um polipeptdeo sintetizado pelas
clulas epiteliais excrinas, que permite o transporte da IgA
dimrica atravs dos tecidos mucosos para as secrees.
1. As clulas epiteliais possuem um receptor de Ig srica,
denominado receptor poli-Ig. Esse receptor exibe uma
afinidade muito alta pelo dmero de IgA, embora outras
imunoglobulinas polimricas possam reagir.
2. Aps a ligao da IgA, o complexo receptor-IgA
internalizado por endocitose, transportado atravs do
citoplasma celular e liberado nas secrees externas.
3. O componente secretor parece proteger a IgA das
proteases dos mamferos.

39
e. A IgM possui uma estrutura pentamrica, que consiste em cinco
unidades monomricas ligadas por uma cadeia J e por pontes dissulfeto
no fragmento Fc. facilmente dissociada por agentes redutores,
produzindo cinco unidades monomricas.
f. A IgM, a maior imunoglobulina, est confinada principalmente na
corrente sangnea e menos capaz de passar atravs das paredes
capilares. A IgM no atravessa a barreira placentria, a IgM tem uma alta
afinidade, ou seja, uma grande habilidade em unir-se firmemente com
antgeno. A IgM particularmente eficaz nas lises de microorganismos
mediadas por complemento.
i. A IgM o primeiro anticorpo produzido por linfcitos B
imunologicamente comprometido. A IgM monomrica aparece
na membrana das clulas B (seguida, pouco depois, da IgD),
antes de um encontro com o seu eptopo homlogo.
ii. A IgM o anticorpo predominante na resposta imune primria
maioria dos antgenos. A IgM tambm o anticorpo
predominante produzido pelo feto. A presena de nveis
elevados de IgM no sangue do cordo umbilical de um recm
nascido pode indicar que o feto foi infectado antes do
nascimento.
iii. A IgM constitui o principal anticorpo produzido contra antgenos
timo - independentes.
40
iv. A IgM a imunoglobulina mais eficiente na ativao do
complemento, visto que possui a maior quantidade de unidade C
H

necessrias para essa funo, em comparao com as outras
imunoglobulinas. A IgM intensifica acentuadamente o processo
de fagocitose ao desencadear a ativao do complemento e a
deposio de C3b sobre a superfcie das clulas alvo, onde se
encontram os anticorpos IgM.
g. A IgD representa menos de 1% do reservatrio total de imunoglobulinas.
Ocorre em grandes quantidades na membrana das clulas B e pode estar
envolvida como receptor de antgenos na ativao das clulas B.

h. A IgE encontrada em quantidades extremamente pequenas no soro
normal. Est associada a doenas atpicas (ex. asmas e anafilaxia).
i. A IgE homocitotrpica, isto , possui afinidade por clulas
(citotrpicas) da mesma espcie que a produziu (homo). Essa
afinidade particularmente forte em relao aos mastcitos
teciduais e basfilos sanguneos.
41
ii. Ao se combinarem com alrgenos, os anticorpos IgE
desencadeiam a liberao de histamina e outros mediadores da
doena tpica pela clulas. A IgE tambm pode ser importante na
imunidade contra certos helmintos parasitas.


42


Transferncia transplacentria das imunoglobulinas
- A IgG materna (porm no a IgM ou IgA) transportada atravs da placenta a
partir da 16 semana. Isto reflete o transporte passivo, o qual aumenta
progressivamente com a gestao e proporcional a concentrao de IgG
materna. Tambm reflete o transporte ativo, o qual tende a normalizar a
concentrao IgG neonatal, sugerindo que valores maternos baixos estimulam e
que altos valores maternos inibem o transporte. Em termos completos, os nveis
de IgG no cordo umbilical podem ser iguais, ou mesmo mais altos que os nveis
maternos. Os recm-nascidos prematuros tm nveis de IgG mais baixos que os
termo. Os anticorpos IgG passivamente adquiridos so responsveis pela
proteo dos recm nascidos e crianas menores contra doenas virais e
bacterianas.
- A transferncia de anticorpos IgG da me para o feto atravs da placenta fornece
uma poro da experincia imunolgica materna para o recm-nascido. Esta
experincia diferente em reas onde os agentes infecciosos circulam em nveis
altos na populao e os adultos so imunes naturalmente, comparada com reas
43
onde a circulao de agentes infecciosos limitada e os adultos tm baixos
nveis de imunidade.
- Em pases em desenvolvimento, a transferncia passiva ocorre para anticorpos
para a difteria, sarampo, plio e rubola. Tambm os anticorpos para o ttano
induzidos atravs da imunizao materna pelo toxide tetnico atravessa
facilmente a barreira placentria, promovendo proteo contra o ttano para o
recm-nascido. Nos pases desenvolvidos, onde as mulheres em idade frtil
podem ter baixos nveis de anticorpos para plio e difteria, a transferncia desses
anticorpos no so do tipo IgG, como normalmente o caso de patgenos gram-
negativos, como a Escherichia coli e Salmonella, o feto no recebe anticorpos
da me e o neonato no passivamente protegido contra essas infeces.

Nveis de imunoglobulinas em sangue de cordo e na circulao no primeiro ano de vida.
Condies associadas a uma reduo do transporte de anticorpos da classe IgG atravs
da placenta.
Prematuridade
Baixo peso ao nascimento
Gemelaridade
Hipergamaglobulinemia materna
Infeco placentria por malria
Infeco materna pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV)
Nveis maternos elevados de anticorpos contra a mesma especificidade antignica
44

Desenvolvimento normal das imunoglubulinas sangneas

- A sntese da imunoglobulina comea antes do nascimento. A IgM tem se
mostrado presente na 10 semana, a IgG na 12 semana e a IgA na 30 semana de
gestao. A maior parte dos anticorpos sintetizados pelo feto IgM. No
obstante, o feto cresce em meio estril e a produo de imunoglobulinas pelo
feto saudvel extremamente limitado at o nascimento. Em alguns fetos a
sntese de imunoglobulina pode ser retardada ou pode no ocorrer.
- No primeiro ano de vida os nveis de imunoglobulina aumentam rapidamente
sob a influncia das provocaes antignicas do meio ambiente (infeces) e
atravs do contato com antgenos de vacinas. A um ano de idade, os valores das
concentraes de IgG, IgM e IgA so aproximadamente 60%, 100% e 30%,
respectivamente, daqueles nos adultos.
- O recm-nascido capaz de responder a inmeros antgenos, porm em nvel
mais reduzido que o adulto. Existe pouca ou no resposta a antgenos
polissacardicos. A ineficincia relativa da resposta imunolgica humoral do feto
e recm-nascido reflete a imaturidade na produo de anticorpos pelas clulas B
e clulas plasmticas e baixa cooperao clulas T - clulas B.
- Os recm-nascidos prematuros e crianas menores para a idade gestacional
respondem a imunizao to bem como os recm-nascidos termo de uma idade
ps-natal similar.

O desenvolvimento normal dos nveis de imunoglobulina sangnea

45

Resposta especfica por classe
- A imunizao e infeco natural induzem a produo de anticorpos das classes
IgG, IgM e IgA. Durante a infeco aguda o anticorpo IgM normalmente
aparece dentro dos primeiros dias aps o incio dos sintomas e alcana seu pico
de concentrao em torno de 7 a 10 dias. A IgM gradualmente declina para
nveis no detectveis durante os prximos meses com resoluo da infeco.
Ento, a presena de anticorpo IgM no sangue indica uma infeco atual ou
recente, embora existam excees para esta regra.
- Na infeco natural ou aps a imunizao, o anticorpo IgG sangneo aparece
simultaneamente com a IgM, ou dentro de um ou dois dias aps. A IgG aumenta
sua concentrao rapidamente depois disso. O anticorpo IgG normalmente
persiste por anos em nveis baixos, os quais so detectveis com testes
adequados de sensibilidade suficiente. Diante de uma reinfeco ou revacinao,
ocorre uma resposta de reforo.

Resposta imunolgica primria verso secundria
- Na primeira introduo de um antgeno no corpo, a resposta de anticorpo leva 10
dias para se desenvolver. Esse perodo denominado tempo de retardo, ou fase
de retardo. As clulas linfides encontram o antgeno, dividem-se rapidamente
para formar um clone de clulas com reatividade similar, diferenciam-se e
iniciam a sntese de anticorpo. Os nveis de anticorpos se elevam abruptamente,
alcanam um plat e ento declinam.
- A resposta de anticorpo seguinte ao primeiro (primrio) encontro com o
antgeno difere do contato seguinte (secundrio). A resposta primria tem uma
fase de retardo maior, alcana um plat mais baixo e declina mais rapidamente
que a resposta secundria. Uma proporo de pessoas imunizadas com uma
vacina morta (toxide tetnico, por exemplo) ser preparada, porm no
mostrar uma resposta de anticorpo. Diante de re-exposio ao antgeno, ocorre
uma resposta acelerada com um perodo de retardo mais curto, um plat mais
alto e nveis de anticorpos persistentes.
- O principal componente da resposta imunolgica primria a IgM, enquanto
que a IgG a principal classe de imunoglubulina representada na resposta
imunolgica secundria.
46
Maturao da resposta imunolgica atividade de anticorpos
- A resposta imunolgica caracterizada no apenas pela quantidade de
anticorpos produzidos, porm tambm pela qualidade do anticorpo. Uma das
medidas de qualidade fora da unio entre um local de combinao simples
do antgeno e do anticorpo. Esta propriedade denominada afinidade do
anticorpo e a soma de todas as foras das ligaes denominada avidez do
anticorpo. A avidez do anticorpo amadurece durante a resposta imunolgica. O
anticorpo de alta afinidade com grande capacidade de produo muito mais
eficaz na neutralizao de viroses ou toxinas bacterianas que os anticorpos de
baixa afinidade.

Surgimento temporal de classes diferentes de anticorpos seguintes a imunizao primria com
vacina oral viva contra poliomielite




47
Sistema complemento


O sistema complemento desempenha um importante papel na defesa do hospedeiro
e nos processos inflamatrios. O complemento constitudo por uma complexa serie
de pelo menos 20 protenas que, em condies normais, so funcionalmente inativas
no plasma. Uma vez ativado, o sistema complemento passa a constituir parte das
defesas imunes inatas do organismo.

1. Cascata do complemento. O complemento ativado sequencialmente em
cascata, assim, cada protena ativa a protena que a sucede diretamente na
seqncia.
2. A ativao da cascata do complemento possui efeitos fisiolgicos disseminados.
Provoca lise dos eritrcitos nas anemias hemolticas, sensibiliza partculas
estranhas fagocitose e induz a liberao de histamina pelos mastcitos.
3. Sntese. O fgado constitui o principal local de sntese das protenas do
complemento; os macrfagos e os fibroblastos teciduais tambm so capazes de
sintetizar algumas protenas do complemento.
4. A inflamao aumenta a sntese dos componentes do complemento,
presumivelmente atravs da ao interleucina 1 (IL-1) e do interferon gama.

48
Nomenclatura das protenas do complemento
1. Os nove principais componentes do complemento so designados pela letra C
seguida por um nmero de identificao de 1-9. Os nmeros indicam a ordem
pela qual so ativados os componentes, a exceo do componente C4, que
ativado fora da ordem numrica, antes do C2.
2. Os peptdeos clivados de cadeias peptdicas fragmentadas so designados por
letras minsculas.
3. Se houver protelise adicional, resultando em perda de atividade do fragmento,
acrescenta-se a letra i para indicar inativao.
4. Coloca-se uma barra horizontal sobre o nmero de um componente para indicar
que a protena do complemento encontra-se num estado ativado.
5. Os componentes da via alternativa so designados por letras maisculas (p. ex.
fator B
Propriedades dos componentes do complemento
Componente Concentrao srica (g/ml) Produtos de ativao
Via clssica
C1q 70
C1r 50 C1r
C1s 50 C1s
C4 500 C4a, C4b
C2 25 C2a, C2b
C3

1200 C3a, C3b
Via alternativa
Fator B 200 Ba, Bb
Fator D 1-5 D
Properdina

25
Via (comum) de ataque da
membrana

C5 75 C5a, C5b
C6 60
C7 55
C8 55
C9 60

Gentica. Foi constatado que as protenas do complemento apresentam, em sua
maioria, variantes genticas polimrficas. A maioria das variantes especificada por
genes autossmicos co-dominantes.
1. Os genes para varias protenas do complemento (p.ex. fator B, C2, C4)
localizam-se no complexo de histocompatibilidade principal (MHC) no
cromossomo humano 6, numa regio denominada de classe III.
49
2. Nos seres humanos, foram observadas deficincias congnitas de cada uma das
protenas componentes, a exceo do fator B (da via alternativa).
a. Os indivduos heterozigotos tm aproximadamente metade da quantidade
normal da protena em questo e, em geral, no sofrem qualquer efeito
prejudicial.
b. Muitos dos indivduos portadores de deficincia homozigota apresentam
doenas por imunocomplexos ou aumento da suscetibilidade a infeces
bacterianas.

A ativao do sistema complemento da origem a uma ampla variedade de
atividades biolgicas. Essas atividades podem ser agrupadas em trs funes
principais.
1. Funo opsnica. Ocorre opsonizao quando componentes ativados do
complemento recobrem microorganismos patognicos ou imunocomplexos,
facilitando o processo de fagocitose.
2. Funo inflamatria. A ativao do sistema complemento resulta na liberao
de histamina pelos mastcitos e basfilos e tambm estimula a resposta
inflamatria.
3. Funo citotxica. No estgio final da cascata do complemento, as membranas
das clulas alvo (p.ex. bactrias e eritrcitos) atacada, com conseqente
destruio das clulas.

Vias de ativao do complemento. A ativao dos componentes do complemento
ocorre numa seqncia em cascata, em que cada componente ativa a sua protena
sucessora na cascata.

50
Pode ocorrer ativao do complemento por duas vias: a via clssica e a via alternativa.
Ambas as vias podem ser divididas em trs fases:
1. Fase de iniciao. Essa fase consiste num evento de reconhecimento, que
desencadeia a cascata do complemento. A via clssica e a via alternativa diferem
nessa fase
2. Fase de amplificao. Durante essa fase, a ativao dos primeiros componentes
culmina na ativao de C3, que um componente crtico. semelhana da fase
de iniciao, ambas as vias tambm diferem durante essa fase.
3. Fase de ataque da membrana. Essa fase culmina na lise das clulas alvo. As
vias clssicas e alternativas compartilham um via final comum durante essa
fase

Comparao entre a via clssica e a alternativa
Via clssica Via alternativa
Imunidade adaptativa especifica Imunidade inata no especfica
Iniciada por anticorpo, geralmente ligado ao
antgeno.
Iniciada por paredes celulares bacterianas
Exige a interao de todos os nove componentes
principais do complemento
No necessita dos componentes do complemento
C1, C4 e C2.
Trs fases:
Fase de iniciao (diferentes em ambas)
Fase de amplificao (diferentes em ambas)
Fase de ataque a membrana (via comum final)
Trs fases:
Fase de iniciao
Fase de amplificao
Fase de ataque a membrana

A via clssica ativada atravs de complexo antgeno anticorpo.
1. Classicamente, o complexo antgeno anticorpo designado por EA, em que
E refere-se ao antgeno (eritrcito nas primeiras observaes histricas) e A, ao
anticorpo.
a. O E pode ser substitudo por outro antgeno, e o EA pode no representar
um complexo antgeno anticorpo, mas uma clula bacteriana recoberta
por anticorpo, uma clula tumoral ou um linfcito.
b. Os componentes do complemento ligam-se ao EA numa seqncia
ordenada para formar um complexo macromolecular, EAC142356789.
Os nmeros esto dispostos na ordem em que os componentes se ligam
ao complexo
51
2. Ocorre ativao aps a ligao do componente do complemento C1 a um stio
no fragmento Fc da imunoglobulina. O stio o domnio C
H
2na IgG ou C
H
3
IgM.
3. As molculas de IgG e IgM nativas no interagem com C1q e no ativam a
cascata do complemento. O local de interao obstrudo e, portanto, no esta
disponvel nas molculas de imunoglobulinas no complexadas. Quando o
anticorpo reage (forma um complexo) com determinado antgeno, a estrutura
terciria da molcula modifica-se, expondo o sitio C1q reativo na cadeia pesada.
Nesse momento, a cascata do complemento pode ser iniciada.
4. A IgG (principalmente IgG1 e IgG3) e a IgM constituem as imunoglobulinas
mais eficientes para reagir com o complemento.
a. Apenas uma molcula de IgM pentamrica necessria, enquanto h
necessidade de pelo menos duas molculas adjacentes da IgG
monomrica. Entretanto a densidade do anticorpo (isto , o nmero de
molculas em estreita proximidade) representa um fator limitante na
ativao do complemento pela IgG. Estima-se que seja necessria a
presena de 1000 molculas de IgG numa membrana para que duas delas
estejam em proximidade suficiente estreita para ativar o C1q.
b. IgG4, IgA, IgD e IgE no ativam a via clssica da cascata do
complemento em sua configurao nativa. A IgG2 liga-se fracamente ao
complemento.
c. Em laboratrio, foi constatado que as imunoglobulinas agregadas e
desnaturadas tambm ativam o complemento.










52




53

Viso geral das vias de ativao do complemento. A via clssica iniciada atravs da ligao
do C1 aos complexos AE. A via alternativa iniciada atravs da ligao do C3b as superfcies de
ativao, tais como paredes celulares bacterianas. A via da lectina e iniciada pela ligao da protena
srica MBL (lectina ligadora de manose) a superfcie do patgeno. A via alternativa utiliza alguns
componentes (ou fatores) que so nicos, enquanto que as vias clssicas e da lectina possuem
componentes comuns aps o componente C1. Todas as vias geram as C3 e C5 convertases e o C5b
ligado, que convertido em um complexo de ataque a membrana (MAC) atravs de uma seqncia
comum de reaes terminais. A hidrolise de C3 o principal passo na amplificao de todas as vias,
gerando grande quantidade de C3b, que forma parte da C5 convertase. O C3b tambm funciona como
opsonina.

A via Alternativa considerada um sistema de defesa primitivo; trata-se de um
mecanismo de derivao que prescinde dos componentes C1, C4 e C2.
1. A ativao por produtos bacterianos possui imensa importncia biolgica:
representa o mecanismo primitivo de defesa pelo qual o organismo pode ativar
processos inflamatrios e opsonizar patgenos para a sua destruio fagoctica.
a. As substancias capazes de ativar o complemento pela via alternativa
incluem:
i. Polissacardeos de origem microbiana
1. Lipopolissacardios de bactrias Gram-negativas (p.ex.
endotoxinas).
2. cidos teicicos de bactrias Gram-positivas (p.ex.
molculas de adeso de alguns patgenos)
54
3. Zymosan das paredes celulares de Levedura.
a. (Zymosan um polissacardeo derivado da parede
do fungo Saccharomyces cerevisiae, uma
substncia indutora de fenmenos flogsticos
sistmicos, largamente empregada em estudos
farmacolgicos)
ii. Componentes de superfcie de alguns parasitas animais (p.ex.
larvas de Schistosoma mansoni )
2. Ocorre ativao por imunoglobulinas quando anticorpos que so incapazes de
interagir com C1q em seu estado nativo so agregados, seja por meios qumicos
ou por aquecimento leve. A importncia biolgica dessa via de ativao ainda
no foi esclarecida.
3. O evento de reconhecimento inicial para ativao da via alternativa a
presena de C3, especificamente C3b, que est continuamente presente em
quantidades muito pequenas no soro normal.
a. Fator B (pr - ativador de C3)
i. O C3b protegido, ligado superfcie, interage com o fator B,
formando C3bB, um complexo magnsio dependente.
ii. O fator B e anlogo ao C2 da via clssica.
b. O fator D uma serina protease que se assemelha ao C1s
c. A properdina (P) uma protena que estabiliza o complexo C3bBb
4. Muitos dos componentes do sistema complemento so enzimas, assim sendo, o
potencial de auto - amplificao enorme.



55


A via de ataque da membrana (via comum). A convergncia das vias clssicas e
alternativas ocorre no ponto de ativao de C5.
1. A ativao da via de ataque da membrana iniciada pela C5 convertase.
2. Existem cinco componentes nessa parte da via.
a. A C5-convertase cliva o C5 num fragmento menor C5a e num maior
C5b
i. A C5a, uma anafilatoxina e fator quimiottico, liberado no
meio lquido circundante.
ii. O C5b o primeiro componente do complexo de ataque da
membrana. Assim, trata-se do receptor de C6 e C7 que inicia a
organizao dos componentes terminais, C8 e C9.
b. O C5b instvel liga-se ao C6, formando um complexo C5b6 estvel.
A seguir, o C5b6 liga-se ao C7, formando o complexo tri-molecular
metastvel C5b67, que ataca a membrana das clulas alvo sem produzir
qualquer leso.
c. A formao do complexo de ataque da membrana (MAC) C8 e C9
comea quando C8 liga-se ao complexo C5b67 fixado na membrana,
formando C5b678. A adio do C9 ao complexo forma o C5b6789, o
MAC.
56
d. O C9 compartilha uma grande homologia de aa. com a molcula de
perforina.

Conseqncias biolgicas da ativao do complemento
1. Produtos de clivagem de C3 e C5 so anafilatoxinas. Eles liberam histamina e
outras substncias vasoativas dos basfilos e mastcitos, aumentando a
permeabilidade capilar.
2. C3b, iC3b, C4b promovem a aderncia imune e opsonizao, liga complexos
antgenos anticorpo a membranas dos macrfagos e neutrfilos, potencializando
a fagocitose; liga tambm complexo a eritrcitos, facilitando a sua remoo pelo
fgado e pelo bao.
3. C5a apresenta quimiotaxia e quimiocinese, atrai clulas fagocticas para locais
de inflamao e aumenta sua atividade global.
4. C8 e C9 promovem leses de membrana, formam-se canais transmembranas,
permitindo o fluxo de constituintes citoplasmticos. O que provoca lise de
bactrias e outras clulas.
a. A ausncia de C8 acompanhada de aumento na incidncia e/ou
gravidade de infeces causadas por Neisseria meningitidis e Neisseria
gonorrhoeae.
5. A interao do sistema complemento com outros sistemas constitui uma
caracterstica comum da cascata do complemento.
a. A ativao do complemento, a gerao de cininas, a coagulao
sangunea e a fibrinlise so todas, processos fisiolgicos que ocorrem
atravs da ativao seqencial de enzimas a maneira de uma cascata.
Essas cascatas interagem umas com as outras, compartilhando alguns
ativadores, inibidores e receptores de membrana celular.
Deficincias do Complemento

J foram descritos vrios casos de dficits do complemento para quase todos os
componentes desse sistema. Normalmente esses indivduos sofrem infeces freqentes
e/ou enfermidades associadas imunocomplexos. O dficit se transmite com carter
autossmico recessivo. Os indivduos heterozigticos so fceis de identificar porque
seu soro contm aproximadamente metade dos nveis normais do componente em
57
questo. A nica exceo a este modelo o dficit de C1, que herdado por um modelo
autossmico dominante. Em geral, a situao clnica dos pacientes com dficits
genticos do complemento reflete o papel biolgico e a importncia de seus distintos
componentes in vivo. Surpreendentemente, alguns indivduos toleram os dficits de
complemento muito melhor que outros.

A via clssica necessria para manter os imunocomplexos em soluo e
facilitar sua eliminao. Disto, a manifestao mais comum nos dficits dos
componentes da via clssica a presena de enfermidades associadas
imunocomplexos. A importncia da via alternativa como mecanismo de defesa
inespecfico do organismo contra a infeco por microorganismos reflete o carter
excepcional do dficit destes componentes. No existe nenhum indivduo com dficit de
fator B e s se conhece um com dficit parcial de fator D. O dficit de properdina
herdado de forma recessiva ao cromossomo X, s ocorrendo em homens. Sua maior
aplicao clnica consiste nas infeces freqentes.

O dficit na fase ltica provoca infeces recorrentes por Neisseria, seguramente
pela capacidade deste microorganismo sobreviver ao sistema imune como parasita
intracelular em macrfagos.

O dficit dos componentes reguladores raro e leva ao consumo dos componentes do
complemento. No dficit que determina o consumo de C3 os pacientes sofrem infeces
bacterianas repetidas por ausncia de opsonizao.

Tabela sobre Deficincias do Complemento

Componente Sintomatologia
Via Clssica
C1q Enfermidades por imunocomplexos, infeces repetidas
C1r LES, glomerulonefrite, infeces repetidas
C1s LES (Lpus eritematoso sistemtico)
C4a Enfermidades por imunocomplexos, infeces repetidas
C4b Infeces repetidas
C2 LES. Mais de 90% assintomtico
Via Alternativa
Fator D Infeces repetidas das vias respiratrias
58
Properdina Meningite
C3 Infeces repetidas, enfermidades por imunocomplexos.
Fase Ltica
C5 Infeces repetidas por Neisseria, LES
C6 Infeces repetidas por Neisseria, LES
C7 Infeces repetidas por Neisseria, LES
C8 Infeces repetidas por Neisseria, LES
C9 Assintomtico
Reguladores
C1-inibidor Angioedema hereditrio. LES. Nveis baixos de C2 e C4
Fator I Infeces repetidas. Valores baixos de C3 e fator B
Fator H Meningite
CR1 No-gentico. Problemas associados a imunocomplexos
CR3 Infeces repetidas. Dficit de LFA-1 e gp150,95
DAF No-gentico. Hemoglobinria paroxstica noturna

Questes:
1. No departamento de pediatria, foi identificada uma criana que s era capaz de sintetizar uma
classe de imunoglobulina. Essa imunoglobulina tinha quatro domnios C em sua cadeia H e era
um potente ativador da cascata do complemento. Esses fatos identificam a imunoglobulina como
sendo? Por qu?

2. O paciente apresenta anorexia, mal estar, plpebras inturmescidas e dor abdominal. Os dados
laboratoriais significativos incluem proteinria acentuada e presena de uma protena peculiar, o
fator nefrdico C3 (C3NeF), no soro do paciente. O C3NeF e um anticorpo contra:
a. C3bBb
b. Antgeno glomerulares
c. C5b6789
d. C3a
e. C3b

SISTEMA COMPLEMENTO: ATIVAO, REGULAO E DEFICINCIAS CONGNITAS E
ADQUIRIDAS (Xerox)
1. Porque o SC na via clssica dependente de Ca++ e Mg?
2. O que ala de amplificao?
3. O que subverso imune? Explique.
4. O que pode ativar a via alternativa?



59

Respostas.
Questo 1:
Resposta - IgM

A IgM a primeira globulina produzida na resposta imune. Trata-se de um pentmero
de molculas de Ig, tendo, tendo, cada uma, aproximadamente 190.000 dltons. A
molcula possui cinco domnios em sua cadeia pesada, um domnio varivel e quatro
domnios constantes. No h nenhuma regio de dobradia. O domnio pesado
constante 2 assume a funo da regio da dobradia ausente, conferindo flexibilidade a
molcula. A IgM a imunoglobulina mais ativa no processo de ativao da cascata do
complemento, devido a presena de cinco fragmentos Fc. O C1q liga-se ao domnio
Ch2 e ativa C1r, dando inicio a ativao da esterase, que culmina na gerao dos
produtos da via clssica de ativao do complemento.


Questo 2: resposta A

O fator nefrdico C3 (C3NeF) um componente patolgico da via alternativa do
complemento, encontrado na circulao de pacientes com glomerulonefrite
mesangiocapilar. O C3NeF um anticorpo dirigido contra o complexo C3bBb,
resultando em doenas nefrtica significativa, acompanhada de hipocomplementeria
acentuada. Anticorpos contra antgenos glomerulares so observados na doena de
Goodpasture ( o antgeno especfico o colgeno tipo IV).

60
O Sistema da Resposta Imune e Sua Regulao

Hematopoese: o desenvolvimento de clulas do sangue a partir da medula ssea.
- Clulas mielides. Uma clula tronco (primordial) indiferenciada d origem
clula precursora mielide. As clulas precursoras mielides diferenciam-se em
clulas progenitoras das linhagens celulares eritrocticas, granuloctica e
monocticas. Dessas, a linhagem monoctica que inclui moncitos e macrfagos
esta diretamente envolvida na resposta imune adaptativa.
- Clulas linfides. A clula tronco indiferenciada tambm d origem a clula
precursora linfide. A clula precursora, por sua vez, diferencia-se em trs
tipos diferentes de linfcitos. Ambos os linfcitos T e B contribuem para os
aspectos adaptativos da resposta imune. Um terceiro tipo de linfcitos, a clula
destruidora natural (NK), contribui para o lado inato (no adaptativo) da
reposta imune.

61

Macrfagos
- Desenvolvimento. Os moncitos so encontrados predominantemente no
sangue, e os macrfagos encontram-se primariamente nos tecidos. Vrios
moduladores qumicos auxiliam na converso da clula precursora mielide em
moncitos e macrfagos. Dignos de nota entre esses esto o fator estimulante
de colnias de granulcitos e moncitos (FEC-GM), o fator estimulante de
colnias de moncitos (FEC-M), e a interleucina 3 (IL-3), que auxiliam na
produo e maturao de clulas monocticas.
o O FEC-GM produzido por clulas do estroma da medula ssea,
linfcitos e outras clulas, para promover a produo de moncitos a
partir da medula ssea.
o O FEC-M liberado dessas mesmas clulas, clulas endoteliais e
epiteliais e linfcitos estimula tambm a produo de moncitos.
o A IL-3 derivada de linfcitos tambm estimula a medula ssea a
produzir moncitos e outras clulas sanguneas, explicando, assim, a sua
descrio como FEC de mltiplas linhagens.

Marcadores de macrfagos. Molculas de superfcie dos macrfagos e produtos
secretados por eles - as monocinas - regulam as funes dos macrfagos.


62
Molculas de superfcie.
- As protenas do MHC das classes I e II auxiliam na apresentao de eptopos a
diferentes subgrupos de linfcitos T. Isso apresentado adiante, aps uma
descrio das diferentes categorias de clulas T.
- Os receptores 1 e 3 do complemento (CR1 e 3) ligam-se ao componente do
complemento C3b de varias formas. O CR3 tambm age como uma integrina e
liga-se ao antgeno funcional leucocitico 1 (LFA 1) nas clulas T.
- Receptores para a poro Fc da imunoglobulina G tambm so encontrados
na superfcie dos macrfagos.

Monocinas

- A interleucina 1 (IL-1) derivada dos macrfagos existe sob duas formas
moleculares, IL1 alfa e IL1 beta, que diferem ligeiramente em tamanho, mas tem
atividades idnticas. Essas atividades incluem a estimulao tanto de clulas T
quanto de clulas B, sntese de imunoglobulinas, ativao de outros macrfagos,
sensibilizao de clulas IL2 e ao interferon (IFN) e contribuio para a febre e
para a resposta inflamatria. A IL1 tambm conhecida como pirgeno
endgeno.
- O fator de necrose tumoral o (FNT-o) tem funo muito semelhante a IL-1,
mas a sua fonte principal so as clulas T auxiliares (clulas Th), mas do que o
macrfago.
- A interleucina 8 (IL-8) quimiottica para neutrfilos e clulas T, e secretada
por macrfagos ativados e outras clulas. As citocinas quimiotticas so agora
chamadas quimiocinas, e a maioria compartilha cistenas emparelhadas em um
relacionamento comum entre si. A atrao de clulas T para o macrfago
acentua as interaes celulares necessrias para uma resposta imune eficiente.
- A interleucina 12 (IL-12) promove a induo de clulas Th1, mas inibe as
clulas Th2. Agindo sinergicamente com a IL-2 produzida pelas clulas Th1, a
IL-12 acentua a imunidade mediada por clulas, atravs da acentuao da
diferenciao de clulas T citotxicas e do estimulo a proliferao de clulas
NK.

63

Fator de crescimento de linfcitos T = IL-2

- O interferon (IFN) existe sob 3 formas moleculares: alfa, beta e gama.
Macrfagos e outros leuccitos so a fontes da primeira delas. O IFN alfa e beta
ativam clulas do hospedeiro a um estado antiviral, atravs da induo de
enzimas que inibem a sntese protica necessria para a replicao viral. Alm
disso, a expresso do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) da
classe I nas clulas do hospedeiro acentuada, e a clulas NK so ativadas,
assim como clulas T e outros macrfagos.

64


Outros produtos secretados
- Oito diferentes protenas do sistema complemento so secretadas pelos
macrfagos
- Numerosas outras protenas so secretadas pelos macrfagos, incluindo fatores
de coagulao sangunea, prostaglandina, transferina e eritropoetina.
65

Funo dos macrfagos
- Os macrfagos apresentam certos eptopos em conjunto com protenas do
MHC da classe II. Isso efetivado atravs de endocitose regular pelo
macrfago, pela degradao do antgeno no fagolisossomo e pela preservao de
seus eptopos. O eptopo acoplado protena do MHC da classe II e
transportado para a superfcie da clula, onde ocorre o contato com o receptor da
clula T.
- Outros eptopos so apresentados com protenas do MHC da classe I. Nessa
circunstancia, os antgenos so parasitas intracelulares que so degradados nos
proteassomos dos macrfagos, mais do que nos fagolisossomos. Peptdeos
nicos aos proteassomo dos macrfagos permitem o acoplamento do eptopo a
transportadores especiais associados com as molculas processadoras de
antgenos (TAP) 1 e 2, que carreiam o eptopo e a protena do MHC I para a
superfcie da clula e protegem os eptopos da destruio pelos fagcitos.
- A fagocitose de sustncias estranhas que entram nos organismos uma
propriedade das clulas fagocticas. Atravs da ao de enzimas lisossmicas e
da gerao de formas txicas de oxignio, os fagcitos destroem
66
microorganismos vivos, que so ento digeridos. A preservao dos eptopos
antignicos, que so ento distribudos na membrana celular, o inicia a
resposta imune.
- As monocinas so secretadas pelos macrfagos.







67
Dentro do sistema hematopotico, fagcitos mononucleares so as clulas que
apresentam maior variao funcional e fenotpica. Por exemplo, macrfagos alveolares
geram ATP utilizando a via aerbica enquanto os peritoneais utilizam a via anaerbica.
Osteoclasto e microglia so clulas morfologicamente to diferentes que nem parece que
ambos derivam dos moncitos. Esta plasticidade funcional que gera a alta
heterogeneidade do sistema macrofgico.
Esta heterogeneidade adquirida em parte, durante a migrao dos moncitos da
corrente circulatria aos tecidos, onde so influenciados pelo micro-ambiente tecidual.
dentro desta tica que as clulas dendrticas se encaixam.
No entanto, ainda no esto esclarecidas quais so as condies fisiolgicas para que
um moncito, ao migrar para o tecido, se transforme em macrfago ou clula dendrtica.

O sistema Linfide. O sistema linfide consiste em linfcitos e em rgos e tecidos
nos quais essas clulas se originam se diferenciam e amadurecem. O precursor linfide
a fonte das clulas linfides, que residem em tecidos especiais, assim como circulam
atravs do sangue.

68

Tecidos linfides primrios e secundrios
- Os tecidos linfides primrios so o Timo e a Medula ssea. As clulas
tronco precursoras do sistema linfide originam-se no saco vitelino, passam
atravs do fgado e do bao e amadurecem no timo e na medula ssea dos
mamferos.
- Os rgos linfides secundrios (perifricos) so os linfonodos, o bao, os
tecidos linfides difusos e os folculos linfides. Na maturao, os tecidos
linfides primrios semeiam os tecidos secundrios com linfides.



Circulao das clulas linfticas.
- Os linfcitos maduros se ligam a clulas endoteliais especializadas nas vnulas
pos capilares dos linfonodos ou nos seios marginais do bao.
o Essas clulas deixam ento as vnulas e deslocam-se para o interior do
crtex profundo dos linfonodos ou para a polpa branca do bao, onde
permanecem por 10 a 20 horas antes de partirem por meio dos linfticos
eferentes.
o Aps viajarem nos canais linfticos, os linfcitos finalmente chegam ao
ducto torcico e so devolvidos ao sangue perifrico.
- A vnula endotelial alta (HEV) uma seo especializada da veia ps-capilar.
o Linfcitos recirculantes interagem com as clulas da HEV e migram
atravs delas, em um processo denominado emperiplese (penetrao de
um linfcito em outra clula e movimentos no interior desta).
o Existem molculas de adeso especializadas (camadas integrinas,
seletinas, ou, mais genericamente, adesinas) na superfcie dos linfcitos
e das clulas endoteliais da HEV. Elas permitem pontaria seletiva e
emigrao de clulas para o interior de tecidos linfides particulares, ou
de tecidos no qual uma infeco esteja se processando. Alguns linfcitos
apontam para tecidos linfides associados ao intestino (GALT) e outros
para diferentes tecidos linfides associados a mucosas (MALT).
69
As integrinas so compostas de dois peptdeos: o alfa, que existe
sob pelo menos 15 variedades, e o beta, que existe sob sete ou
mais formas. Essa heterogeneidade permite as diferentes
integrinas ligarem-se a varias molculas diferentes nas paredes
dos vasos sanguneos, incluindo as molculas de adeso
intercelular 1 e 2 (ICAM 1 e ICAM 2), a molculas de adeso
vascular (V-CAM), o colgeno e o fibrinognio.

As seletinas atuam como integrinas, mas se ligam a molculas
diferentes, especialmente carboidratos e mucinas nas paredes dos
vasos sanguneos.
- 1 a 2% do banco de linfcitos disponvel recircula a cada hora, fornecendo,
assim, uma ampla oportunidade de encontrar molculas estranhas.

H duas facetas linfocticas principais do sistema de resposta imune o sistema de
clulas T (tmicas) e o sistema de clulas B (bursais).

- O sistema de clulas T controla o ramo mediado por clulas (celular) do
sistema imune.
o As clulas imunocompetentes produzidas no timo so chamadas
Linfcitos T (clulas T). As clulas T vivem por meses ou anos.
o As clulas epiteliais do timo produzem hormnios tmicos solveis,
pequenos peptdeos que regulam a diferenciao e a maturao das
clulas T. os hormnios tmicos incluem a timosina, a timopoetina e o
fator humoral tmico.
o Tanto a seleo positiva quanto a negativa de clulas T ocorre no timo.
As clulas T que reconhecem antgenos prprios so eliminadas (seleo
negativa) para evitar reaes auto-imunes autodestrutivas posteriores.
70
Essas clulas morrem atravs do processo denominado apoptose, um
evento programado no quais os passos que levam a morte celular ocorre
em uma ordem ajustada. As clulas T que reconhecem marcadores de
MHC prprios so expandidas (seleo positiva), porque elas sero
necessrias para respostas subseqentes a antgenos que exigem
associao com protenas de MHC.
o A seleo de clulas T com marcadores de CD especficos tambm
ocorrem no Timo.
- O sistema de clulas B controla o ramo humoral (de anticorpo) do sistema
imune.
o A descoberta da necessidade de clulas B no brao imunoglobulnico do
sistema imune resultou da observao de que um rgo linfide de
galinhas conhecido como bursa de Fabricius desempenhava um papel
na produo de anticorpos circulantes. As clulas imunocompetentes que
se desenvolvem na bursa so chamadas linfcitos B (clulas B). A
maioria das clulas B tem um tempo de vida mais curto do que as clulas
T, e sobrevive por apenas cinco a sete dias.
o Os mamferos no possuem uma bursa, mas tem um equivalente
funcional na medula ssea.
- Um terceiro grupo de clulas linfides, as clulas NK, tambm so derivadas da
clula tronco linfocticas. Essas clulas so habilitadas em sua primeira
exposio para eliminar clula estranhas (no prprias) e clulas do hospedeiro
(prprias) que expressam antgenos de agentes infecciosos em sua superfcie.

Os linfonodos e o bao mostram uma diviso anatmica entre os dois ramos do
sistema imune.
- As regies clulas B dependentes dos linfonodos so os locais de produo de
anticorpos. Esses locais anatmicos (folculos) so encontrados na rea cortical
dos linfonodos. Os folculos primrios contem linfcitos B pequenos, enquanto
os folculos secundrios, que se desenvolvem aps estimulao antignica,
contem muitos linfcitos grandes, em processo de diviso, e plasmcitos.
- As regies timo dependentes dos linfonodos so as reas paracorticais, tambm
denominadas regio justamedular.
71
- Bao. As clulas B esto localizadas na polpa branca do bao. As clulas T
envolvem as artrias trabeculares antes da entrada desses vasos nessa regio.


Caractersticas Gerais das Clulas T
Marcadores de superfcie das clulas
- As molculas na membrana da clula T, que funcionam na aceitao do eptopo,
so as protenas CD (antgeno de superfcie de diferenciao) e os receptores
de clulas T (TCR) para antgeno.


o Antgenos CD (grupo de diferenciao). medida que um timcito
amadurece, ele adquire certos antgenos CD em sua membrana e perdem
outros, finalmente permitindo uma identificao de subgrupos de clulas
T pela complexidade dessas protenas
CD2, CD3 e CD5 so encontrados na maioria das clulas T do
sangue perifrico.
- O CD2 uma molcula de adeso que reage com LFA-3
(LFA = antgeno associado funo linfoctica) na membrana de
muitas clulas diferentes do organismo, incluindo as
clulas da resposta imune.
72
- CD3 e um heteropolmero de pelo menos 5 cadeias de
polipeptdios, que est intimamente associado as
receptores das clulas T (TCR). Ele no est diretamente
envolvido no reconhecimento do antgeno, mas
importante na sinalizao intracelular para iniciar uma
resposta imune, uma vez que o TCR da clula tenha
interagido com o eptopo homlogo.
- CD5 expresso em todas as clulas T e em um subgrupo
de clulas B.
CD4 e CD8 existem em diferentes subclasses de clulas T
maduras. Esses receptores reagem com a molcula de MHC no
macrfago e controla a ativao de clulas T. as clulas T CD4 e
CD8 positivas so clulas finais da linhagem de clulas T.
Os linfcitos T CD4 e CD8 originam - se de clulas que eram
positivas para ambos os marcadores, mas que divergem para
produzir as clulas positivas para apenas um marcador. As
clulas duplamente positivas CD4/CD8, por sua vez, originou-se
de clulas duplamente negativas para esses dois marcadores.


Classes funcionais de clulas T. as subpopulaes de clulas T tem sido definidas
de acordo com sua funo particular e com seus marcadores de CD de membrana
- Os linfcitos T citotxicos (Tc) causam lise de clulas alvo. As clulas Tc
so CD8+ (ou seja, elas carreiam o marcador de membrana CD8 positivo).
o As clulas Tc livram o organismo de clulas estranhas que
expressam antgenos no prprios. As clulas Tc so induzidas por
tumores e so ativas contra eles, clulas infectadas por vrus e tecidos
alognicos transplantados (ou seja, tecidos geneticamente diferentes
da mesma espcie)
o As clulas Tc encontram-se geralmente sujeitas restrio pelo
MHC, e reconhecem o eptopo estranho em associao com
molculas do MHC I, exceto durante a rejeio de enxertos.
o Os Tc destroem suas clulas alvo atravs da liberao de perforina e
granzimas.
73
- Os linfcitos T auxiliares (Th) so CD4+, e reconhecem um eptopo
especifico associado a uma molcula do MHC II homloga.
o As clulas colaboram com clulas B e macrfagos na resposta
imunolgica, e com outras clulas T para facilitar a produo de
clulas Tc.
o Subgrupos de clulas Th:
As clulas Th1 medeiam diversas funes associadas s
linfocinas que secretam. As clulas Th1 secretam interferon
gama, IL-2 e fator de necrose tumoral
As clulas Th2 secretam diversas interleucinas, incluindo a 4,
5, 6 e 10.
Os subgrupos Th infra-regulam uns aos outros:
- O interferon gama suprime o desenvolvimento de
clulas Th2
- A IL-10 suprime a produo de Th1.
- Os linfcitos T indutores so CD4+ e reconhecem eptopos associados
tambm com molculas do MHC II. Eles ativam clulas Th, clulas Tc e
macrfagos, contrariamente as clulas Th CD4+, que ativam primariamente
clulas B.
- Os linfcitos (Tm) de memria so induzidos durante a resposta imune
primaria; eles reconhecem o antgeno especifico e participam da resposta. A
maioria das clulas Tm tem funo Th e so CD4+ e, esto sujeitas a
restrio pelo MHC II. O tempo de vida das clulas Tm pode ser de ate 40
anos, mas provavelmente no se mostrara muito efetivo aps 10 anos; as
imunizaes de reforo prolongam esse perodo de tempo. Algumas clulas
T de memria so induzidas a se diferenciar e a proliferar para formar
clulas T auxiliares ou citotxica maduras, as quais, quando entram em
contato com o antgeno pela segunda vez, so estimuladas, liberando
metablitos biologicamente ativos.

- Citocinas: as clulas T secretam numerosas citocinas, a maioria das quais tem
origem em clulas Th2.
74
o A interleucina 2 (IL-2) originada de clulas Th1 desempenha vrios
papeis reguladores, incluindo uma influncia proliferativa sobre clulas
T estimuladas por antgenos; ela era denominada originalmente de fator
de crescimento de clulas T. a IL-2 tambm aumenta a destruio celular
por clulas NK e algumas clulas T
o A interleucina 4 (IL-4), originalmente denominada fator de crescimento
de clulas B, um regulador importante da alternncia de classe de
cadeias pesadas. Por exemplo, ela estimula as clulas B a mudar para a
sntese de IgE, logo, um importante contribuidor para
hipersensibilidade do tipo imediato. A estimulao de IgE de interesse
porque a IL-4 tambm estimula a proliferao de mastcitos e
eosinfilos, clulas tambm importantes nas hipersensibilidades
imediatas.
o A Interleucina 5 (IL-5) originada na clulas Th2 uma outra citocina
com influencia no crescimento de eosinfilos. Ela tambm importante
na alternncia de classes, e induz a sntese de IgA.
o A Interleucina 6 (IL-6) produzida por clulas Th2, clulas
apresentadoras de antgeno, fibroblasto e outras clulas do organismo.
Seus alvos principais so as clulas B, em que promove a diferenciao
terminal em plasmcito e estimula a secreo de anticorpos, e os
hepatcitos, nos quais induz a sntese de protenas de fase aguda.
o A Interleucina 10 (IL-10) originada dos linfcitos Th2 inibe a sntese de
citocinas pelas clulas Th1 e pelas clulas apresentadoras de antgenos.
o Outras linfocinas e suas funes incluem:
A IL-3 um estimulador da proliferao de clulas tronco
A IL-7 induz a diferenciao de clulas troncos em progenitoras
das clulas B e T
A IL-8 descrita como uma quimiocina para clulas T
A IL-12 produto de clulas apresentadoras de antgenos, age
sinergicamente com a IL-2 para acentuar o desenvolvimento de
respostas imunes mediadas por clulas.



75





Ativao de clulas T
- Ativao de clulas Th
o Esse processo exige dois sinais, cada um dos quais mediado por
macrfagos.
O primeiro sinal a apresentao do antgeno com o MHC II
76
O segundo sinal a sntese e a liberao de IL 1 dos
macrfagos.
o A reao de membrana com IL-1 induz a sntese de uma segunda
interleucina distinta, a IL-2, pelas clulas Th1. a ao da IL-2, em
conjunto com outras interleucinas que permite que ocorra a ativao
completa das clulas T.
o Os linfcitos T reagentes sintetizam mais receptores para IL-2,
formando assim um ciclo autocataltico.
Ativao de Tc
- Mais uma vez, a clula T tem de ser estimulada pelo antgeno, que est
associado, nesse caso, a molcula do MHC I na superfcie do macrfago.
- A molcula CD 38 na membrana da clula Tc pode ser importante nesse
processo, porque as clulas que possuem esse marcador de membrana iro
liberar citotoxina.

Qumica de ativao das clulas T. O eptopo tem de estar associado a um sulco na
molcula do MHC II, para criar o sinal de ativao antgeno especifico. Podem ser
necessrios 10 a 100 sinais para a ativao celular.

Questo:
Qual dos seguintes genes de interleucina tem sido incorporado s vacinas contra clulas
cancerosas para melhorar a produo da resposta imune protetora?
A. Interleucina 1 (IL-1)
B. IL-2
C. IL4
D. IL-8
E. IL-12

Resposta:
A resposta E a introduo de do gene da interleucina 12 nas vacinas contra o
cncer acentua o desenvolvimento de respostas imunes mediadas por clulas
(clulas T de hipersensibilidade tardia). Os genes so captados e expressos pelas
clulas na proximidade da infeco. A citocina que eles liberam (IL-12) atua em
sinergia com a IL-2 da clula Th 1, para canalizar a resposta imune em direo a
elementos celulares, em vez dos anticorpos.

77


Clulas B
Caractersticas gerais das clulas B. Nos mamferos, as clulas B originam-se de
clulas tronco na medula ssea. Durante o amadurecimento na medula, rearranjos de
genes de imunoglobulinas e o aparecimento de marcadores de superfcie identificam o
estagio de desenvolvimento da clula B. Esses marcadores e os produtos das clulas B
(imunoglobulinas) identificam as clulas B.

Marcadores e desenvolvimento das clulas B
- Marcadores de superfcie.
o As clulas pr B expressam o CD45, o CD19 e o CD10 na superfcie. O
CD10 encontrado primariamente em clulas B imaturas e em clulas
malignas de alguns pacientes com leucemia linfoctica comum aguda;
logo, chamada de antgeno CALLA.
o As clulas pr B comea a sintetizar a cadeia pesada mu e finalmente ir
expressar IgM de superfcie (a clula B imatura). A clula B
completamente madura, que o prximo estgio, sintetiza tambm IgD,
e essa ltima imunoglobulina predomina na membrana .

- Produtos secretados
78
o As imunoglobulinas so os principais produtos de secreo das clulas
B
o Algumas linfocinas secretadas pelas clulas T tambm so secretadas
pelas clulas B (p.ex., IL 1 e IL 6)

- Desenvolvimento
o Durante os estgios iniciais da maturao, as clulas B sofrem diversos
rearranjos de genes para imunoglobulina, que estabelecem a
especificidade da clula B para antgeno, antes da sua passagem para
os rgos linfides secundrios.
o Quando a clula B madura se desloca para o sangue e para os tecidos
linfides perifricos, ela carreia imunoglobulina em sua superfcie e est
pronta para interagir com o antgeno.
o O contato de um eptopo com uma imunoglobulina da membrana da
clula B desencadeia diviso celular e a formao de plasmcitos e de
clulas B de memria. Esse processo grandemente acentuado por
interleucinas secretadas por clulas Th.
A clula plasmtica possui retculo endoplasmtico rugoso
abundante e seleciona ativamente grandes quantidades de
anticorpos.
A clula B de memria uma clula de vida longa, que a
progenitora responsvel pela proliferao rpida de plasmcitos
na resposta imune.

- Funo de marcadores de clulas B
o Marcadores de superfcie
Protenas CD. Tanto o CD19 quanto o CD35 so receptores
para C3b do sistema do complemento. A protena CD25 um
receptor para IL 2 encontrado tambm em clulas T ativadas.
As imunoglobulinas M e D na superfcie das clulas B
funcionam como aceptores de antgenos.
As protenas B7 funcionam como adesinas, permitindo que as
clulas B apresentadoras do antgeno liguem-se a clula T e
estimule a proliferao de clulas T.
79
A protena do MHC da classe II uma molcula apresentadora
de antgeno para um grupo de clulas T: as clulas T CD4+.
o Molculas secretadas. As classes variadas de imunoglobulinas
produzidas pelas clulas B representam o papel principal dessas clulas
no controle da resposta imune. Em momentos diversos, ou a partir de
clulas B diversas, diferentes classes de anticorpos so secretados, e cada
um deles participa da resposta imune de uma forma ligeiramente
diferente.

Exposio a uma substncia antignica
- Um antgeno injetado em um animal carreado atravs do sistema circulatrio,
desencadeia uma srie complexa de eventos e, por fim, depositado no tecido
linfide.
o Local de deposio
Se o antgeno injetado por via subcutnea ou intracutnea, ele
carreado para o linfonodo regional. Isso por hiperplasia do
ndulo.
Se o antgeno administrado por via IV ou intraperitoneal,
ento localizado primariamente no bao. Esse rgo torna-se
hiperplasico como resultado de infiltrao e proliferao celular.
o Segue-se o processamento e a apresentao do antgeno pelos
macrfagos ou por outras clulas apresentadoras de antgenos (p.ex.
clulas de Langerhan da pele, clulas dendrticas e linfcitos B). As
clulas B tm capacidade limitada de processamento de antgeno.
o Macrfagos so ativados pela interao com antgenos e pelas
citocinas, tais como IFN-gama, fator estimulante de colnias de
granulcitos e macrfagos.
o A ativao resulta em aumento na concentrao de molculas do MHC
das classes I e II na membrana celular. As molculas de adeso na
membrana tambm aumentam em nmero. Ambos os eventos resultam
em um maior grau de interao celular entre as clulas apresentadoras de
antgenos e os linfcitos B e T.
o Antgenos dependentes das clulas T estimulam uma resposta imune,
apenas quando o eptopo apresentado aos linfcitos T com uma
80
protena MHC. Essa a base do termo restrio pelo MHC da resposta
imune.
o Antgenos independentes das clulas T no precisam ser processados e
podem estimular diretamente a produo de anticorpos pelas clulas B.
nenhuma resposta anamnsica ocorre estimulao secundria com o
mesmo antgeno (ou seja, os antgenos no induzem o desenvolvimento
de clulas de memria), nem de troca de classe.
o Alm de apresentarem o antgeno as clulas T e B, os macrfagos
liberam mediadores solveis, tais como IL-1, uma monocina (ou seja,
um mediador derivado de moncitos com efeitos semelhantes aos de um
hormnio) que estimula clulas T a amadurecer e a secretar linfocinas.

- Colaborao entre as clulas necessria para produzir uma resposta imune
especifica.
o Imunidade humoral. Eptopos antignicos processados na superfcie do
macrfago so apresentados a clulas Th que reconhecem aquele
eptopo, assim como fazem os linfcitos B. As trs clulas Th, B e
macrfago interagem, talvez em um complexo tricelular, e a clula B
sofre blastognese e diferenciao sobre a influncia de vrias citocinas.

o Imunidade mediada por clulas. Essa resposta produzida de uma
forma semelhante, exceto pelo fato de que as trs clulas que interagem
so as clulas Th, o precursor da clula Tc e o macrfago.
o As citocinas que regulam essas interaes so efetivas apenas se as
clulas estiverem muito prximas entre si, ou talvez ate mesmo em
81
contato direto. Essa proximidade celular acentuada pela interao de
diversas molculas de adeso intercelular.

- Sntese de anticorpos
o Dois sinais so necessrios para a sntese de anticorpos para antgenos
dependentes de clulas T:
Uma interao entre antgeno e IgM na superfcie da clula B
Comunicao entre clulas Th e clulas B mediada por
linfocinas liberadas de clulas Th.
o Vrias interleucinas, denominadas de uma forma geral de fatores de
crescimento de clulas B, tambm afetam a proliferao e a maturao
das clulas B.
Fases da Resposta Imune Humoral
- Respostas Imunes primaria e secundaria
o A resposta imune primria ocorre aps a primeira exposio ao
antgeno e produz uma quantidade relativamente pequena de
anticorpos. O nvel de anticorpos diminui com o passar do tempo, na
ausncia de re-exposio ao antgeno.
o A exposio subseqente a uma quantidade, mesmo pequena, de
antgeno evoca uma resposta anamnsica (tambm denominada
resposta de reforo, resposta de memria ou resposta de imune
secundria).
o Troca de classe de imunoglobulinas. Na resposta primria, a
imunoglobulina produzida principalmente a IgM. Em exposies
subseqentes ao antgeno fazem com que a resposta se desvie para a
produo de IgG ou de outra classe de Ig.

- Ontogenia da Resposta Imune
o A IgG o principal anticorpo fetal, e adquirido da me atravs da
placenta quase que exclusivamente durante as ultimas 8 a 10 semanas de
gestao. Recm nascidos a termos tem nveis de IgG de adultos, mas
aqueles nascidos com menos de 32 semanas de idade gestacional tem
nveis de Ig muito baixos. O desenvolvimento de imunocompetncia
82
completa demora vrios anos. Os nveis de anticorpos de adultos no so
alcanados ate a adolescncia.
o A IgM a principal Ig produzida por um feto. A sntese de IgM
comea antes do nascimento. Se o nvel de IgM estiver elevado ao
nascimento, pode ter ocorrido uma infeco intra-uterina. Vrios meses
aps o nascimento, a IgG materna encontra-se em nveis muito baixos, e
o lactente ainda no comeou a sintetizar IgG. Essa a poca mais
perigosa para as doenas infecciosas em lactentes.

- Regulao da resposta Imune
o Supresso pode levar a infeces oportunistas, mas pode ser apropriadas
nas seguintes condies
Condies alrgicas
Doenas auto imunes.
Nos transplantes, para prolongar a vida dos enxertos]
o Acentuao vantajosa no manejo de pacientes imunodeficientes.
o Irresponsividade ausncia de uma resposta imune a uma substncia
que deveria ser imunognica sob condies ordinrias, como:
Imunossupresso
Imunotolerncia.

COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL MHC (HLA)

o O Complexo de Histocompatibilidade Principal
As protenas do MHC so determinadas por um grande nmero
de alelos (mais de 800 no homem), distribudos entre seis ou mais
loci. Alguns desses genes so extremamente polimrficos; ou
seja; muitos genes podem ocorrer em um nico locus, mas apenas
um expresso.
Trs grupos de molculas esto codificados no interior dessa
regio: as protenas (antgenos) das classes I, II e III. As
protenas I e II nos macrfagos esto envolvidas na apresentao
dos eptopos antignicos em clulas T CD4+ e a protena da
83
classe I e o eptopo em clulas T CD8+. Os produtos da classe III
no esto envolvidos na apresentao de eptopos.


ESTRUTURA GENTICA DO MHC

- Como j vimos, a funo das molculas de MHC de apresentar peptdeos
derivados de patgenos para clulas T (CD4 ou CD8). A conseqncia disto ser
uma resposta imune adequada e especfica, de acordo com a infeco: resposta
humoral e/ou celular.
- Os genes do MHC humano estendem-se por 4x10
6
bp e codificam mais de 100
genes com grande importncia imunolgica.

ORGANIZAO DO MHC HUMANO (HLA)
84

- Genes do HLA so encontrados no cromossomo 6;
- MHC I possui 3 classes principais de genes: HLA-A, -B e C;
- MHC II possui 4 classes principais de genes: HLA-DP, -DM, -DQ e DR;
o HLA-DM possui uma funo de catalisar a ligao do peptdeo com
molculas de MHC classe II.
- O gene para a |2-microglobulina (cadeia beta do MHC classe I) est localizado
fora do MHC, no cromossomo 15;
- Tambm existem genes do chamado MHC classe III, codificando vrias
protenas (e.g. molculas do complemento, TNF) com funo imunolgica.
- A existncia de mltiplas subclasses de MHC faz que o sistema imune possa
reconhecer um nmero maior de peptdeos do que se fosse codificado por uma
nica molcula do MHC.

- O QUE UM HAPLTIPO? o conjunto de genes do MHC encontrados num
cromossomo. Portanto, cada indivduo possui dois cromossomos homlogos, tem
dois hapltipos:


Cromossomo 6
Paterno
Cromossomo 6
Materno
DR4
B43
Cw3 A23
DR10 B7 Cw5 A33
Hapltipo 1:
DR4, B43, Cw3, A23
Hapltipo 2:
DR10, B7, Cw5, A33
85




- POLIMORFISMO DO MHC:
- A poligenia (duplicao de genes do MHC) e polimorfismo geram a
diversidade de molculas de MHC numa populao
Variao allica ocorre em locais definidos dentro das molculas de MHC

- A diversidade de molculas de MHC na populao possui duas importantes
implicaes:
86
- (a) ocasiona na formao de diferentes molculas de MHC com capacidade
de ligar diferentes peptdeos. Em outras palavras, impede a disseminao
da infeco por toda a populao: sempre haver sobreviventes! A
populao como um todo (espcie) assegura sua sobrevivncia.
- Exemplo clssico: forte associao do alelo HLA-B53 com a melhora de um
tipo de malria letal; este alelo muito comum em indivduos do oeste da
frica aonde a malria endmica.
- (b) dificulta o transplante de rgos e tecidos, pois muito difcil
encontrar hapltipos de MHC parecidos em indivduos no-aparentados.
Assim, a tipagem HLA (anlise de hapltipos do MHC dos indivduos
doadores e receptores) extremamente necessria para o sucesso de um
transplante. Atualmente, a tipagem HLA feita com o auxlio da tcnica de
PCR e seqenciamento do DNA.

87



FIM