11.

HEMATOLOGA Y
ONCOLOGA
127 / ANEMIAS
Disminucin del nmero de hemates o del contenido de Hb debida a prdidas sanguneas,
eritropoyesis deficiente, hemlisis excesiva o a una combinacin de estas alteraciones.
El trmino anemia, utilizado incorrectamente como un diagnstico, designa un conjunto de
sntomas y signos. El tipo de anemia define su mecanismo fisiopatolgico y su origen, lo que
permite planificar un tratamiento adecuado. Dejar de investigar una anemia leve es un error
grave; su presencia indica una enfermedad subyacente y su gravedad ofrece poca informacin
sobre su origen o significado clnico verdadero.
os sntomas y signos de la anemia representan respuestas cardiovasculares y
pulmonarescompensadoras seg!n la gravedad y la duracin de la "ipo#ia tisular. $na anemia
grave %p.ej.,&b'(g)dl* puede asociarse a debilidad, vrtigo, cefalea, ac!fenos, manc"as en el
campo visual, fatiga f+cil, mareos, irritabilidad e, incluso, conducta e#tra,a. -ueden aparecer
amenorrea, prdida de la libido, molestias ./ y, en ocasiones, ictericia y esplenomegalia.
0inalmente, puede presentarse insuficiencia cardaca y s"oc1.
-ara llevar a cabo el diagnstico diferencial pueden utilizarse esquemas diagnsticos generales
%v. tabla 23(42*. a anemia es el resultado de una o m+s combinaciones de tres mecanismos
b+sicos5 prdida de sangre, eritropoyesis deficiente %produccin de "emates* y hemlisis
excesiva %destruccin de "emates*. a prdida de sangre debe ser el primer factor a
considerar. $na vez descartado ste, slo quedan los otros dos mecanismos. 6omo la
supervivencia de los "emates es de 237 d, el mantenimiento de una poblacin estable requiere
la renovacin diaria de 2)237 de las clulas. El cese completo de la eritropoyesis provoca una
disminucin apro#imada de "emates del 278)sem %28)d*. os defectos de produccin tienen
como resultado una reticulocitopenia relativa o absoluta. 6uando las cifras de "emates
disminuyen a una velocidad 9278)sem %es decir, :77.777"emates) l* sin datos sugestivos de
prdida de sangre, e#iste una "emlisis como factor causal.
$n abordaje apropiado en la mayora de las anemias debidas a una eritropoyesis deficiente
consiste en e#aminar los cambios de tama,o y forma de los "emates. ;s, la presencia de
anemias microcticas %v. Evaluacin de laboratorio, m+s adelante* sugiere un trastorno en la
sntesis del "em o de la globina %p. ej., deficiencia de "ierro <0e=, talasemia y defectos de la
sntesis de &b relacionados, anemia de las enfermedades crnicas*. -or el contrario, las
anemias normocrmicas normocticas e#presan un mecanismo "ipoproliferativo o "ipopl+sico.
;lgunas anemias se caracterizan por macrocitos %"emates de gran tama,o*, lo que indica un
defecto en la sntesis de ;D>. Estas anemias se deben generalmente a defectos en el
metabolismo de la vitamina ?23 o del +cido flico o a una interferencia en la sntesis de ;D> por
f+rmacos quimioter+picos citorreductores. $na respuesta medular adecuada a la anemia se
manifiesta por reticulocitosis o policromatofilia en sangre perifrica.
De forma semejante, algunos mecanismos comunes de aumento de la destruccin %p. ej.,
secuestro esplnico, "emlisis mediada por anticuerpos, funcin defectuosa de la membrana
eritrocitaria o &b anmala* ayudan en gran medida al diagnstico diferencial de las anemias
"emolticas.
$n aspecto fundamental en el tratamiento de las anemias consiste en administrar una terapia
especfica, lo que implica la necesidad de establecer un diagnstico especfico. De "ec"o, la
respuesta al tratamiento corrobora el diagnstico. @i bien el tratamiento con m!ltiples f+rmacos
%o Aen perdigonadaB* puede proporcionar una remisin transitoria de la anemia, este tipo de
terapia no est+ justificada a causa del riesgo que entra,a de secuelas graves. a transfusin de
"emates es una forma de resolucin instant+nea que debe reservarse para pacientes con
sntomas cardiopulmonares, signos de "emorragia activa incontrolable o alguna forma de
insuficiencia org+nica "ipo#mica terminal. os procedimientos de transfusin y los
componentes de la sangre se e#ponen en el captulo 23C.
a tabla 23(43 clasifica las anemias seg!n su etiologa.
EVALUACIN DE LABORATORIO
as pruebas de laboratorio cuantifican el grado de anemia y proporcionan datos que
contribuyen a diagnosticar su causa.
Obtencin de la muestra de sangre: a forma ideal de obtener sangre es mediante
venipuncin, si bien la puncin en la yema de un dedo con una aguja estril puede ser
suficiente. as pruebas especficas determinan qu anticoagulante, si es necesario, debe
incluirse en los tubos de recogida. @e dispone de tubos al vaco con agujas de doble e#tremo
para facilitar la recogida de la muestra que contienen anticoagulantes para la mayora de las
pruebas de rutina. >o obstante, casi todos los tubos al vaco disponibles en el mercado no son
estriles, de manera que cualquier flujo retrgrado de sangre desde el tubo lleno "acia la vena
puede permitir la entrada de bacterias. 6on el fin de evitar estas infecciones, debe retirarse el
torniquete antes de que se detenga el flujo de sangre "acia el tubo, no debe moverse el brazo
del paciente durante la toma de la muestra %incluso la elevacin de unos pocos centmetros
cuando se "a completado la retirada del tubo puede reducir suficientemente la presin venosa
para producir flujo retrgrado* y no debe ejercerse presin alguna sobre el tapn terminal del
tubo. 6uando sea posible, "ay que emplear tubos o agujas estriles y sistemas de tubos con
v+lvulas de control.
El +cido etilendiaminotetraactico %EDD;* es el anticoagulante preferido para la obtencin de
sangre, porque distorsiona menos la morfologa y conserva mejor las plaquetas. -uede
a,adirse a tubos de an+lisis limpios u obtenerse en el mercado tubos de vaco que ya lo
contienen. as e#tensiones deben prepararse en las primeras E4F " tras la e#traccin de la
sangre o en las primeras 243 " en los casos de recuentos plaquetarios.
-ara cantidades peque,as de sangre o cuando no pueda efectuarse la venipuncin, se
punciona r+pidamente el dedo, el lbulo de la oreja o, en ni,os, la superficie plantar del taln,
con una aguja desec"able estril, penetrando a una profundidad suficiente para asegurar un
flujo espont+neo de sangre. Gientras se recoge la muestra debe evitarse una presin indebida
que provoque la dilucin de la sangre por los lquidos tisulares.
En algunas circunstancias, se utilizan tubos con EDD; para las pruebas de coagulacin.
/ndependientemente del anticoagulante empleado y dado que una anemia o una policitemia
significativas %&to '378 o &to 9:78, respectivamente* pueden alterar los resultados de la
coagulacin, debe ajustarse el volumen de la muestra tras conocer los datos del "emograma
completo. De esta manera, en el caso de una anemia intensa, puede a,adirse menos sangre a
la cantidad fija de anticoagulante mediante su e#traccin con una jeringa; en caso de
policitemia, debe reducirse la cantidad de anticoagulante %v. tabla 23(4E*.
Hemograma completo: Es una evaluacin b+sica que suele incluir &b, &to, recuento y frmula
leucocitarios, recuento de plaquetas y una descripcin de la e#tensin de sangre, que
comprende morfologa eritrocitaria y grado de policromatofilia, as como forma y estructura
plaquetarias. ; menudo se incluye un recuento de "emates, especialmente cuando se desea
calcular los ndices eritrocitarios.
as indicaciones de un "emograma completo comprenden la sospec"a de enfermedad
"ematolgica, inflamatoria, neopl+sica o infecciosa, y las pruebas de cribado en ni,os menores
de un a,o de edad, mujeres embarazadas, ancianos alojados en instituciones y pacientes con
anomalas nutricionales. @u valor durante la evaluacin rutinaria de pacientes que ingresan en
el "ospital es a!n motivo de controversia.
-ueden detectarse anemias, eritrocitosis, leucemias, insuficiencia medular sea, infeccin,
inflamacin y reacciones adversas a f+rmacos. El e#amen de la e#tensin de sangre puede
contribuir a detectar otras anomalas %p. ej., trombocitopenia, paludismo y otros par+sitos,
formacin significativa de "emates en pilas de monedas, "emates nucleados, granulocitos
inmaduros e inclusiones en "emates y granulocitos* que pueden ocurrir a pesar de que los
recuentos sean normales. Es importante para valorar la morfologa de los "emates y la
presencia de leucocitos anmalos.
.racias a la tecnologa automatizada, puede disponerse del recuento de "emates, la &b, el
&to y el recuento de plaquetas en unos E7 seg. En algunos casos tambin se puede efectuar el
recuento sanguneo mezclando un volumen determinado de sangre con un agente diluyente o
lisante apropiado, y "aciendo el recuento en una c+mara bajo el microscopio. a &b se puede
medir colorimtricamente tras un tratamiento con +cido clor"drico diluido, que permite la
comparacin colorimtrica o espectrofotomtrica con patrones de "ematina o de
cianmeta"emoglobina, respectivamente. El &to se determina centrifugando un volumen de
sangre y valorando el porcentaje de "emates respecto al volumen de sangre total. a frmula
leucocitaria se obtiene e#tendiendo una gota de sangre sobre un portaobjetos de cristal,
ti,ndola con un colorante metacrom+tico %p. ej., de Hrig"t* y e#amin+ndola con el microscopio
de inmersin en aceite. @e cuenta un mnimo de 277 clulas y se e#presa cada tipo como
porcentaje. ;lgunos instrumentos automatizados tambin realizan recuentos diferenciales
mediante reconocimiento de patrones. El n!mero de plaquetas se puede calcular en la
e#tensin sangunea %asignando 37.777) l por cada plaqueta observada en un campo dado
<EC7= de inmersin en aceite*.
os valores normales del recuento leucocitario total oscilan entre F.E77 y 27.I77) l y los de la
frmula leucocitaria son5 neutrfilos segmentados EF4(:8, cayados I8, linfocitos 234:78,
monocitos E42:8, eosinfilos :8 y basfilos E8.
Recuento de hemates: os valores normales al nivel del mar son de :,F J 7,I millones) l en
varones y F,I J 7,K millones) l en mujeres. ;l nacer, este recuento es ligeramente superior; en
el tercer mes de vida desciende a niveles pr#imos a F,: J 7,( millones) l y aumenta
lentamente desde los F a,os "asta la pubertad.
El nivel normal de &b es de 2K J 3 g)dl en varones y de 2F J 3 g)dl en mujeres. El &to %es decir,
el volumen de los "emates concentrados* es de F( J :8 en varones y de F3 J :8 en mujeres.
os criterios diagnsticos de anemia en los varones son un recuento de "emates
'F,:millones) l, una &b '2F g)dl o un &to 'F38, y en las mujeres, un recuento de "emates 'F
millones) l, una &b '23 g)dl o un &to 'E(8.
Recuento de reticulocitos: a sustitucin diaria de "emates %F7.7774:7.777) l* representa el
7,:42,:8 del recuento total de "emates. Estas clulas pueden identificarse como clulas
policromatfilas en las tinciones "abituales %p. ej., las tinciones de Hrig"t o de .iemsa colorean
los restos de ;L>* o como reticulocitos cuando se emplean tcnicas de coloracin supravital,
que reconocen el material endopl+smico reticular que contienen. El recuento de reticulocitos se
realiza ti,endo inicialmente unas gotas de sangre con azul de metileno fresco y volviendo a
te,ir posteriormente con tincin de Hrig"t. ; continuacin se cuentan bajo inmersin en aceite
2.777 "emates consecutivos y se e#presa como porcentaje el n!mero de clulas que
presentan un retculo te,ido de azul %valor normal, 7,:42,:8*. os reticulocitos tambin pueden
contarse utilizando contadores diferenciales automatizados.
Dado que los reticulocitos representan una poblacin de clulas jvenes, su recuento
constituye un criterio importante de actividad medular que puede considerarse como una
respuesta frente a la necesidad de renovacin de "emates. $n n!mero de reticulocitos
superior al normal %reticulocitosis* indica una respuesta de restauracin tras la prdida aguda
de sangre o el tratamiento especfico de anemias causadas por deficiencias en la eritropoyesis
%es decir, por deficiencia de vitamina ?23, +cido flico o 0e*. a reticulocitosis es particularmente
intensa en las anemias "emolticas y en las "emorragias agudas y graves. $n recuento de
reticulocitos normal en una anemia e#presa el fracaso de la mdula sea para responder de
forma apropiada. Dal reticulocitopenia suele deberse a una deficiencia nutricional u "ormonal
que provoca una eritropoyesis defectuosa; un mecanismo llamativo es la presencia de ciertas
infecciones vricas %en particular por parvovirus ?2C "umano* como causa de una grave,
aunque transitoria, disminucin de la produccin de "emates.
ndices eritrocitarios: El tipo de anemia puede definirse por los ndices eritrocitarios5 volumen
corpuscular medio %M6G*, &b corpuscular media %&6G* y concentracin de &b corpuscular
media%6&6G*. ;s, las poblaciones de "emates se denominan microcticas %M6G 'I7 fl* o
macrocticas %M6G 9C: fl*. El trmino hipocroma se refiere a poblaciones celulares con una
&6G '3(pg)"emate o una 6&6G 'E78. Estas relaciones cuantitativas pueden reconocerse
generalmente sobre una e#tensin de sangre perifrica y, junto con los ndices, permiten una
clasificacin de las anemias que se correlaciona bien con su clasificacin etiolgica %v. tabla
23(42* y que contribuye en gran manera a la evaluacin diagnstica.
as tcnicas electrnicas automatizadas miden directamente la &b, el recuento de "emates y
el M6G, en tanto que, a partir de estos datos, se calculan el &to, la &6G y la 6&6G. En
consecuencia, el M6G se "a convertido en el ndice eritrocitario m+s importante en el
diagnstico diferencial de las anemias y "a disminuido la confianza en las cifras derivadas
%sobre todo el &to*. a citometra de flujo automatizada proporciona un par+metro nuevo en el
diagnstico diferencial5 un "istograma de anisocitosis %variacin del tama,o celular* puede
e#presarse autom+ticamente como el coeficiente de variacin de la amplitud de distribucin de
volumen eritrocitario %;DE*.
Dambin puede observarse poiquilocitosis %variaciones de la forma*. a e#istencia de lesiones
de los "emates puede identificarse mediante la observacin de fragmentos eritrocitarios o
porciones de clulas fragmentadas %esquistocitos*, mientras que las alteraciones significativas
de la membrana eritrocitaria cursan con la presencia de clulas ovaladas %ovalocitos* o clulas
esferocticas. as clulas en diana %"emates p+lidos con una condensacin central de &b* son
"emates con &b insuficiente o un e#ceso de membrana.
spirado y biopsia de la mdula sea: Estos estudios permiten la observacin directa de la
actividad eritroide, de la maduracin de los precursores eritrocitarios, de las alteraciones de la
maduracin %diseritropoyesis* de las clulas y de la semicuantificacin de la cantidad, la
distribucin y el patrn celular del contenido en 0e. @on !tiles en anemias, otras citopenias,
leucocitosis ine#plicables, trombocitosis y cuando se sospec"a leucemia o mieloptisis. El cultivo
simult+neo del aspirado de la mdula sea proporciona un mtodo diagnstico e#celente en
pacientes con 0ND. ;dem+s, pueden llevarse a cabo an+lisis citogenticos y moleculares del
material aspirado en neoplasias "ematopoyticas o de otro tipo y en caso de sospec"a de
lesiones congnitas. 6on una citometra de flujo es posible definir el inmunofenotipo cuando se
sospec"an estados linfo o mieloproliferativos.
El aspirado y la biopsia de la mdula sea no son difciles ni suponen riesgos invasivos
significativos, por lo que deben efectuarse pronto cuando se sospec"an enfermedades
"ematolgicas. En general, ambas pueden realizarse como un !nico procedimiento. Dado que
la biopsia requiere penetrar profundamente en el "ueso, suele practicarse sobre la cresta ilaca
posterior %o, con menor frecuencia, anterior*. Dras insertar la aguja de biopsia, se aspira una
peque,a cantidad de mdula sea %preferiblemente '7,: ml* con una jeringa. ; continuacin se
e#tienden unas gotas directamente sobre el portaobjetos, se colorean con tinciones
metacrom+ticas %p. ej., Gay4.rOnPald, .iemsa, Hrig"t* y se e#aminan al microscopio. El resto
puede depositarse en un tubo con "eparina para efectuar posteriormente su estudio o an+lisis
citogentico; puede dejarse que una porcin coagule para procesarla como un tejido quir!rgico.
@i se desea un cultivo de mdula sea se aspira 2 ml, una vez obtenida la muestra "istolgica,
a travs de la misma aguja implantada. Despus se puede obtener la biopsia avanzando la
misma aguja 2 cm y realizando un corte rotatorio. Es necesario descalcificar la muestra y
tratarla como un tejido quir!rgico. @i slo se desea el aspirado, se pueden utilizar el esternn o
la columna vertebral dorsolumbar. @e debe evitar la aspiracin de m+s de 3 ml de mdula sea,
ya que la dilucin con sangre perifrica dificulta la interpretacin.
!ragilidad eritrocitaria "fragilidad osmtica#: @e preparan 23 tubos de ensayo peque,os que
contengan soluciones de cloruro sdico %>a6l* entre el 7,3I y el 7,:8, con incrementos de
7,738. @e coloca una gota de sangre del paciente en cada uno de estos tubos y se a,ade la
sangre de un control normal a otra serie de tubos. @e registran el porcentaje de >a6l en el que
se inicia la "emlisis %normalmente 7,FF J 7,7F8* y el porcentaje en que el primer tubo
muestra "emlisis completa %generalmente 7,E3 J 7,7F8*. @i e#isten muc"os esferocitos, como
en la ictericia "emoltica familiar %p. ej., esferocitosis congnita*, la "emlisis aparece a
concentraciones mayores debido a su mayor fragilidad. @i la clula predominante es
anormalmente delgada, como en la talasemia mayor, la "emlisis aparece primero con
concentraciones menores y, a veces, no se completa.
G+s adelante se describen otros an+lisis, cuando se estudian las anemias y los trastornos
"emorr+gicos especficos. -ara las pruebas de "emostasia %p. ej., tiempo de sangra, retraccin
y observacin del co+gulo, productos de degradacin de fibrina y fibringeno, tiempo de
tromboplastina parcial y tiempo de protrombina*, vase tabla 2E243.
ANEMIAS POR HEMORRAGIA
ANEMIA POSTHEMORRGICA AGUDA
Anemia causada por una hemorragia masiva rpida.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
a reserva medular es limitada, por lo que la anemia puede ser el resultado de cualquier
"emorragia masiva, debida a la rotura o la incisin traum+tica o espont+nea de un vaso
sanguneo de gran calibre, a la erosin de una arteria por lesiones %p. ej., !lcera pptica,
neoplasias* o al fracaso de los mecanismos "emost+ticos normales. os efectos inmediatos
dependen de la duracin y el volumen de la "emorragia. a prdida s!bita de 2)E del volumen
sanguneo puede resultar mortal, pero pueden perderse lentamente "asta 3)E durante 3F " sin
este riesgo. os sntomas se deben al descenso repentino del volumen sanguneo y a la
consiguiente "emodilucin, con una disminucin en la capacidad transportadora de N3 de la
sangre.
SNTOMAS Y SIGNOS
El car+cter de la "emorragia determina la intensidad de los sntomas. -ueden aparecer
va"dos, vrtigos, sed, sudacin, pulso dbil y r+pido y respiracin r+pida %inicialmente
profunda y luego superficial*. a "ipotensin ortost+tica es frecuente. a -; puede elevarse
ligeramente al inicio debido a la vasoconstriccin arteriolar refleja, pero luego disminuye de
forma gradual. @i contin!a la "emorragia, la -; puede descender y producir la muerte del
paciente %v. cap. 37F*.
DATOS DE LABORATORIO
Durante e inmediatamente despus de la "emorragia, el recuento de "emates, la &b y el &to
pueden encontrarse enga,osamente elevados como consecuencia de la vasoconstriccin. ; las
pocas "oras, los lquidos tisulares penetran en la circulacin, produciendo "emodilucin y un
descenso del recuento de "emates y de &b proporcional a la gravedad de la "emorragia. a
anemia resultante es normoctica. En las primeras "oras puede aparecer granulocitosis
polimorfonuclear y elevacin del recuento plaquetario. Marios das despus del episodio
"emorr+gico aparecen signos de regeneracin %es decir, reticulocitosis*5 las e#tensiones
sanguneas pueden revelar policromatofilia y macrocitosis ligera; si la "emorragia fue masiva y
aguda pueden verse algunos normoblastos y leucocitos inmaduros.
TRATAMIENTO
El tratamiento inmediato consiste en la "emostasia, la restauracin del volumen sanguneo y el
tratamiento del s"oc1. a transfusin de sangre, el !nico medio fiable de restaurar r+pidamente
el volumen de sangre, est+ indicada en "emorragias graves con riesgo de colapso vascular. El
plasma es el sustituto temporal m+s satisfactorio de la sangre. os ensayos con agentes
qumicos %principalmente derivados perfluorados* capaces de transportar N3 "an tenido un #ito
limitado. El efecto beneficioso de la perfusin de suero salino o de#trosa slo es transitorio.
Est+n indicados el reposo absoluto, los lquidos orales que se toleren y otras medidas
est+ndares para tratar el s"oc1. El tratamiento posterior puede incluir 0e para restaurar el
perdido durante la "emorragia.
ANEMIA POSTHEMORRGICA CRNICA
Anemia microctica causada por una prdida de sangre moderada y prolongada, como sucede
en lesiones del tracto !" #ue cursan con hemorragia crnica $p. e%., lcera pptica o
hemorroides& o de locali'acin urolgica o ginecolgica.
as caractersticas clnicas y el tratamiento de esta entidad se estudian en ;nemia ferropnica,
m+s adelante.
ANEMIAS POR DEFICIENCIAS EN LA ERITROPOYESIS
ANEMIAS MICROCTICAS
a sntesis deficiente o defectuosa del "em o de la globina produce una poblacin de "emates
microcticos. >o obstante, los cambios iniciales pueden ser mnimos. El diagnstico diferencial
%v. tabla 23(4F* incluye la anemia ferropnica, la anemia por dficit en el transporte de 0e, las
anemias por dficit en la utilizacin de 0e, la anemia de las enfermedades crnicas y las
talasemias %v.;nemias por sntesis defectuosa de "emoglobina, m+s adelante*. El trmino
anemia microctica "a sustituido al de anemia "ipocrmica4microctica debido a la variacin en
el grado de "ipocroma.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL HIERRO
El 0e se distribuye en los compartimientos metablico activo y de depsito. El 0e total del
organismo es apro#imadamente de E,: g en los varones adultos sanos y de 3,: g en las
mujeres; la diferencia guarda relacin con el tama,o corporal y la ausencia "abitual de un
depsito significativo de 0e en las mujeres. El contenido apro#imado en el depsito activo de
un individuo medio es de 3.277 mg en &b, 377 mg en mioglobina, 2:7 mg en enzimas %"em y
no "em* tisulares y E mg en el compartimiento de transporte de 0e. El 0e se almacena en las
clulas de los tejidos como ferritina %(77 mg* y "emosiderina %E77 mg*.
bsorcin de !e: a dieta media en Estados $nidos, que contiene K mg de 0e)1cal de
alimento, es adecuada para la "omeostasia del 0e. @in embargo, una variacin significativa de
la biodisponibilidad del 0e en la dieta altera de forma notable su absorcin. Qsta es mejor
cuando los alimentos contienen 0e en forma de "em %carne*. Diversos alimentos %p. ej.,
polifenoles y fitatos de fibras vegetales, taninos del t, fosfoprotenas, salvado* disminuyen la
absorcin de 0e no "emnico. En consecuencia, muc"as interacciones entre alimentos reducen
su biodisponibilidad. El +cido ascrbico es el !nico elemento conocido de los alimentos
"abituales capaz de aumentar la biodisponibilidad de 0e no "emnico.
os adultos slo absorben 2 mg de los apro#imadamente 27 mg)d de 0e disponibles en la
dieta. Esta cantidad iguala la prdida diaria por descamacin celular de piel e intestino. En caso
de deplecin de 0e aumenta la absorcin, aunque raras veces supera los K mg, a menos que
se a,adan suplementos de 0e. os ni,os requieren mayores cantidades de 0e y, al parecer,
presentan un balance positivo de 0e para cubrir estas necesidades.
@i bien la absorcin real de 0e se produce en el duodeno y el yeyuno superior, tambin se
afecta por otras actividades ./. El 0e no "emnico de la dieta se reduce a estado ferroso y las
secreciones g+stricas lo liberan de los puntos de fijacin de los alimentos. os mecanismos
reales de absorcin del 0e no se conocen a!n por completo. >o obstante, las clulas mucosas
intestinales regulan, de alguna manera importante, la absorcin. a se,al principal para la
clula intestinal parece guardar relacin con la reserva corporal total de 0e. @e "a comprobado
que la concentracin srica de ferritina guarda una relacin inversa con la cantidad de 0e
absorbido; es posible que la ferritina %o la transferrina* proporcione dic"a se,al. $na
eritropoyesis aumentada %p. ej., anemia "emoltica congnita* tambin puede afectar la
regulacin de la captacin de 0e y su retencin por las clulas mucosas del intestino.
$etabolismo del !e: El 0e captado por la clula mucosa intestinal se transfiere a la
transferrina, una protena transportadora de 0e sintetizada en el "gado que posee dos sitios
de fijacin; este sistema recoge 0e de las clulas %intestinales, macrfagos* y lo cede a
receptores especficos presentes en eritroblastos, clulas placentarias y "epatocitos. a
transferrina se une a receptores de membrana especficos en los eritroblastos; el complejo
transferrina40e penetra en el precursor eritrocitario mediante endocitosis y el 0e se transfiere al
interior de la mitocondria, que introduce el 0e en la protoporfirina para convertirla en "em. a
transferrina %semivida plasm+tica de I das* es e#pulsada para su posterior reutilizacin.
a transferrina transfiere el 0e no utilizado en la eritropoyesis al depsito de almacenamiento,
que tiene dos formas. a m+s importante es la ferritina %una familia "eterognea de protenas
formadas alrededor de un n!cleo de 0e*, que constituye una fraccin soluble y activa de
depsito localizado en el "gado %en los "epatocitos*, la mdula sea, el bazo %en los
macrfagos*, los "emates y el suero. El depsito tisular de ferritina es muy l+bil y f+cilmente
disponible para cualquier requerimiento de 0e por parte del organismo. ;l parecer, la ferritina
circulante %srica* tiene su origen en el sistema mononuclear fagoctico %reticuloendotelial* y su
concentracin circulante va paralela al tama,o de los depsitos corporales %2 ng) l
corresponde a I mg de 0e en el depsito de almacenamiento*. El segundo depsito se localiza
en la hemosiderina, un depsito relativamente insoluble almacenado sobre todo en el "gado
%en clulas de Rupffer* y en la mdula sea %en macrfagos*.
Dado que la absorcin de 0e es tan limitada, el organismo tiene un mecanismo muy
conservador para satisfacer sus requerimientos diarios. as clulas del sistema mononuclear
fagoctico fagocitan los "emates envejecidos. a digestin r+pida proporciona 0e disponible
que es captado por la transferrina para su reutilizacin. Este sistema de reutilizacin de 0e es
tan eficaz que alrededor del C(8 de las necesidades diarias de 0e %unos 3: mg* se satisfacen
a partir de este depsito de almacenamiento; otro miligramo procede de la absorcin intestinal.
EVALUACIN DE LABORATORIO
El !e y la capacidad de fi%acin de !e son dos pruebas que deben practicarse, porque la
relacin entre sus valores es importante. E#isten diversos mtodos, dependiendo los lmites de
la normalidad del mtodo que se emplee. En general, el 0e srico normal se "alla entre (: y
2:7 mg)dl %2E43( mol)l* en los varones y entre K7 y 2F7 mg)dl %2243: mol)l* en las mujeres; la
capacidad de fijacin de 0e total es de 3:74F:7 mg)dl %F:4I2 mol)l*. a concentracin srica
de 0e es baja en la carencia de 0e y en las enfermedades crnicas y est+ elevada en los
estados "emolticos y en los sndromes de sobrecarga de 0e %v. cap. 23I*. os pacientes que
reciben tratamiento oral con 0e pueden tener un 0e srico normal a pesar de e#istir deficiencia;
en tales circunstancias, para que la determinacin sea v+lida se requiere la interrupcin del
tratamiento con 0e durante 3F4FI ". a capacidad de fijacin de 0e %o transferrina* est+
aumentada en la ferropenia y reducida en la anemia de las enfermedades crnicas.
a ferritina srica, que se mide mediante radioinmunoan+lisis, es una glucoprotena de
depsito de 0e, presente como isoferritinas especficas de tejido. En la mayora de laboratorios,
los lmites de normalidad se sit!an entre E7 y E77 ng) l, y la media geomtrica es de II en
varones y de FC en mujeres. as concentraciones de ferritina srica guardan una relacin
estrec"a con los depsitos totales de 0e del organismo; en consecuencia, los valores sricos
bajos de ferritina %'23 ng) l* slo aparecen en estados ferropnicos y los elevados en
situaciones de sobrecarga de 0e. a concentracin de ferritina srica tambin es alta en las
"epatopatas %p. ej., "epatitis* y en ciertas neoplasias %especialmente leucemias agudas,
enfermedad de &odg1in y tumores del tracto ./*, en las que la ferritina puede constituir un
reactante de fase aguda. -or tanto, la concentracin baja de ferritina srica siempre identifica
un estado de ferropenia, si bien puede encontrarse falsamente elevada en casos de lesiones
"epatocelulares o en presencia de una reaccin de fase aguda.
El receptor de transferrina srica puede medirse mediante enzimoinmunoan+lisis %E/@;*
utilizando un anticuerpo monoclonal contra el receptor soluble. Dado que el E/@; calcula la
masa total de receptores tisulares presentes en el organismo, es una medida relativa de la
porcin proliferativa activa de la eritrona. os valores normales se sit!an entre E,7 y I,: mg) l.
@u concentracin se incrementa en las primeras etapas de la ferropenia y en situaciones de
aumento de la eritropoyesis. as cifras son normales en la anemia de las enfermedades
crnicas.
a ferritina eritrocitaria puede medirse obteniendo muestras de sangre con "eparina y
separando los "emates de los leucocitos y plaquetas %que tambin contienen ferritina*
mediante centrifugacin con &ypaqueS. Despus de la "emlisis, el radioinmunoan+lisis de la
ferritina eritrocitaria indica el estado de los depsitos de 0e durante los tres meses previos %es
decir, el intervalo de vida de los "emates*. os valores normales de ferritina eritrocitaria varan
ligeramente seg!n el mtodo de an+lisis utilizado, pero en general oscilan entre : y FI
atogramos %ag*)"emate. Esta cifra es ': ag)"emate en anemias ferropnicas y se encuentra
notablemente elevada %a menudo 9277 ag)"emate* en estados de sobrecarga de 0e %v. cap.
23I*. @u valor no se afecta por la funcin "ep+tica ni por otras enfermedades agudas.
a protoporfirina eritrocitaria libre est+ aumentada de forma mensurable cuando se altera la
sntesis del "em %p. ej., carencia de 0e, into#icacin por plomo*. >o obstante, no diferencia la
ferropenia de la anemia de las enfermedades crnicas, por lo que se "a sustituido en gran
medida por la determinacin de ferritina srica.
ANEMIA FERROPNICA
%;nemia de la "emorragia crnica, anemia "ipocrmica microctica, clorosis, anemia
"ipocrmica del embarazo, la lactancia y la infancia*
Anemia crnica caracteri'ada por hemates pe#ue(os y plidos y por deplecin de )e.
ETIOLOGA
@iempre debe considerarse la "emorragia como el principal mecanismo de ferropenia, que es
la causa m+s frecuente de anemia; en los adultos, la "emorragia es, virtualmente, el !nico
mecanismo posible. En los varones, la causa m+s "abitual es la "emorragia crnica oculta, por
lo general del tracto ./. En las mujeres premenop+usicas, el origen puede ser la prdida
menstrual, aunque siempre deben tenerse en cuenta otros mecanismos. ;unque podra
suponerse que la ausencia de menstruaciones durante la gestacin protege a la madre de la
ferropenia, es necesario el aporte de un suplemento de 0e debido a que se produce una
prdida neta de 0e "acia el feto en desarrollo %v. ;nemia, cap. 3:2*.
a ferropenia tambin puede deberse a un aumento de los requerimientos de 0e, a una
disminucin de su absorcin o a ambos mecanismos. a aparicin de ferropenia es probable
durante los primeros dos a,os de vida si el 0e de la dieta es inadecuado para las demandas de
un crecimiento r+pido. as adolescentes pueden presentar ferropenia por dieta inadecuada, por
el incremento de los requerimientos del crecimiento y por la menstruacin. El repentino
crecimiento en los varones adolescentes tambin puede producir un aumento significativo de la
demanda de 0e, ocasionando una eritropoyesis deficiente de 0e.
Ntras causas posibles de este tipo de anemia son la disminucin de la absorcin de 0e tras
gastrectoma, sndromes de malabsorcin por alteraciones del intestino delgado superior y, en
ocasiones, ciertas formas de pica %principalmente yeso*, pero estos mecanismos son raros en
comparacin con la "emorragia. a mayora de las formas de pica %p.ej., almidn, yeso, "ielo*
se asocian a una reduccin de la ingestin por la sustitucin calrica,en vez de a una
disminucin de la absorcin. En situaciones de "emlisis intravascular crnica
%p.ej.,"emoglobinuria paro#stica nocturna, coagulacin intravascular diseminada crnica,
v+lvulas protsicas cardacas defectuosas*, la fragmentacin de los "emates %reconocible en
una e#tensin de sangre perifrica* puede originar carencia de 0e por "emoglobinuria y
"emosiderinuria crnicas.
FISIOPATOLOGA
El 0e se absorbe con dificultad, por lo que la mayora de las personas apenas satisfacen sus
requerimientos diarios. as prdidas a,adidas por menstruacin %una media de 7,: mg)d*,
embarazo %7,:47,I mg)d*, lactancia %7,F mg)d* y "emorragias %secundarias a enfermedad,
accidente o flebotoma* provocan ferropenia con rapidez, que tiene lugar en diferentes estadios,
siendo la deplecin de 0e el !ltimo de ellos.
&stadio ': a prdida de 0e supera a la ingestin, lo que provoca un agotamiento progresivo
de los depsitos de 0e %representados por el contenido de 0e en la mdula sea*. @i bien la &b
y el 0e srico permanecen normales, se registra una disminucin de la concentracin de
ferritina srica%'37 ng) l*. ; medida que se reduce el depsito de 0e, se produce un
incremento compensador en la absorcin del 0e de la dieta y en la concentracin de
transferrina %representado por un aumento en la capacidad de fijacin de 0e*.
&stadio (: os depsitos agotados de 0e no pueden satisfacer las necesidades de la mdula
eritroide. Gientras que el nivel de transferrina plasm+tica se eleva, la concentracin srica de
0e disminuye, lo que origina una reduccin progresiva del 0e disponible para la formacin de
"emates. a eritropoyesis se altera cuando el 0e srico disminuye por debajo de :7 mg)dl %'C
mol)l* y la saturacin de transferrina es inferior al 2K8. Dambin se registra un aumento de la
concentracin del receptor de ferritina srica %9I,: mg)l*.
&stadio ): E#istencia de anemia con "emates e ndices normales.
&stadio *: -resencia de microcitosis y, a continuacin, "ipocroma.
&stadio +: a deficiencia de 0e afecta a los tejidos, apareciendo sntomas y signos.
SNTOMAS Y SIGNOS
;dem+s de las manifestaciones "abituales de anemia, aparecen algunos sntomas especficos
de ferropenia. En los casos crnicos y graves, los pacientes pueden presentar pica %p. ej.,
polvo, pintura* o pagofagia %deseo de ingerir "ielo*, glositis, queilosis y coiloniquia y, m+s
raramente, disfagia asociada a una membrana esof+gica poscricoidea %v. Drastornos
obstructivos, cap.37*. 0inalmente, pueden aparecer astenia y disminucin de la resistencia
como consecuencia de un efecto distinto sobre los tejidos %quiz+ por disfuncin de las enzimas
celulares que contienen 0e*.
DIAGNSTICO
;unque la pica y, sobre todo, la pagofagia sugieren una carencia de 0e en el diagnstico
diferencial de la anemia microctica, no e#isten sntomas ni signos patognomnicos. -or esta
razn, los datos de laboratorio tienen una gran relevancia para establecer el diagnstico %v.
tabla 23(4F*. El criterio cl+sico de eritropoyesis ferropnica es la ausencia de 0e en los
depsitos de la mdula sea. Ntros datos de laboratorio siguen un patrn predecible de los
estadios fisiopatolgicos. $na concentracin baja de ferritina srica %'23 ng) l* identifica la
ferropenia. @in embargo, las cifras de ferritina est+n elevadas en presencia de "epatopata y en
algunas neoplasias, por lo que deben interpretarse con prudencia. a concentracin srica del
receptor de transferrina mayor de I,:mg) l y la disminucin de la ferritina eritrocitaria %': ag) l*
proporcionan una evaluacin no invasiva e#celente del estado del 0e.
Dado que la deficiencia de 0e limita la eritropoyesis, aparece reticulocitopenia. a presencia de
policromatofilia en la e#tensin de sangre perifrica de un paciente con caractersticas de
ferropenia sugiere que "a tenido disponibilidad reciente de 0e. En caso de no tener un origen
e#geno, algunas causas posibles son "emorragia pro#imal al duodeno %lugar de absorcin del
0e*, e#istencia de sangre libre en el peritoneo procedente de un embarazo ectpico y 0e
originado por un estado "emoltico intravascular %p. ej., "emoglobinuria paro#stica nocturna*.
TRATAMIENTO
El tratamiento con 0e sin investigar la causa de la ferropenia es incorrecto; incluso en los casos
de anemia leve debe intentar localizarse el +rea "emorr+gica.
El 0e puede administrarse en forma de diferentes sales de 0e %p. ej., sulfato, gluconato o
fumarato ferrosos* o como 0e azucarado v.o. E7 min antes de las comidas %los alimentos y los
anti+cidos pueden reducir la absorcin*. a adicin de +cido ascrbico %:77 mg* facilita la
absorcin del 0e sin incrementar las molestias g+stricas. El 0e en c+psulas con recubrimiento
entrico no se absorbe bien, por lo que no debe utilizarse. El 0e oral es m+s seguro que el
parenteral, si bien la tasa de respuesta y el patrn de recuperacin de &b son idnticos por
ambas vas. a va parenteral debe reservarse para los pacientes que no toleran o no desean
tomar 0e oral y para los que pierden grandes cantidades de sangre de forma constante debido
a trastornos capilares o vasculares %p. ej., telangiectasia "emorr+gica "ereditaria*.
a respuesta reticulocitaria m+#ima suele obtenerse al cabo de (427 das del inicio del
tratamiento sustitutivo con 0e. El grado de reticulocitosis es menor que el obtenido con la
reposicin de vitamina ?23 o +cido flico en las anemias megalobl+sticas. a identificacin de
un aumento de la policromatofilia en la e#tensin de sangre perifrica permite comprobar el
proceso de reparacin con menos esfuerzo y coste que el requerido por el recuento
reticulocitario real. ; las 3 sem, la &b aumenta ligeramente, pero, a partir de entonces, el
aumento debe ser de 7,(42 g)sem. $na respuesta inferior a la normal puede deberse a
"emorragia continua, infeccin o neoplasia subyacente, ingestin insuficiente de 0e o, muy
raras veces, a malabsorcin del 0e oral. ; medida que los valores de &b se apro#iman a la
normalidad, se aten!a su ritmo de incremento; la anemia debe corregirse en el plazo de 3
meses, pero el tratamiento debe mantenerse durante un mnimo de K meses para reponer los
depsitos tisulares.
ANEMIA POR DFICIT EN EL TRANSPORTE DE HIERRO
%;transferrinemia*
Esta anemia es e#traordinariamente infrecuente y se produce cuando el 0e no puede
movilizarse desde los lugares de depsito %p. ej., clulas mucosas, "gado* "acia los
precursores eritropoyticos. El mecanismo etiolgico se atribuye a la ausencia de transferrina o
a la presencia de una molcula de transferrina defectuosa. ;dem+s de la anemia, es
caracterstica la "emosiderosis del tejido linfoide, especialmente en el tracto ./.
ANEMIAS POR DFICIT EN LA UTILIZACIN DE HIERRO
Esta clase de anemias se deben a la utilizacin inadecuada o anmala del 0e intracelular para
la sntesis de &b, a pesar de la e#istencia de unas cantidades adecuadas o aumentadas de 0e
en el interior de las mitocondrias de las clulas precursoras de los "emates. Este defecto
incluye las hemoglobinopatas, sobre todo de tipo talasmico, y la anemia siderobl,stica o
mielodispl,sica- Debido a que e#isten otras caractersticas clnicas y de laboratorio que
contribuyen a definir las talasemias, el trmino siderobl+stico suele aplicarse al segundo
subgrupo. En la actualidad, los estados siderobl+sticos primarios %o idiop+ticos* se incluyen
"abitualmente en el sndrome mielodispl+sico, por lo que algunos autores utilizan el trmino
sideroblastosis para e#presar que todas las formas son, en realidad, displ+sicas.
;unque la anemia siderobl+stica es frecuentemente microctica e "ipocrmica, e#iste una
amplitud de distribucin de volumen eritrocitario %;DE* elevada como resultado de la poblacin
dimrfica %peque,o y gran tama,o* de clulas circulantes; la "eterogeneidad celular se
reconoce en el e#amen de la e#tensin de sangre perifrica. $na clave importante indicativa de
sntesis defectuosa del grupo "em en la sangre perifrica es la presencia de "emates en diana
con punteado policromatfilo %es decir, siderocitos*. Ntro dato de laboratorio es el aumento en
las concentraciones de 0e y ferritina sricos y en la saturacin de transferrina. En la mdula
sea e#iste una "iperplasia eritroide con caractersticas displ+sicas; la tincin por el 0e revela
el rasgo morfolgico patognomnico, consistente en la presencia de mitocondrias
paranucleares grandes cargadas de 0e en los eritroblastos %sideroblastos en anillo*. En las
formas adquiridas, especialmente en la forma primaria o idiop+tica, son evidentes otras
caractersticas de mielodisplasia como la granulopoyesis defectuosa o la e#istencia de
megacariocitos uninucleados.
Estas anemias se caracterizan por una eritropoyesis ineficaz, que se define clnicamente como
anemia y reticulocitopenia absoluta o relativa en presencia de "iperplasia eritroide. El 0e
marcado con radioistopos se transfiere r+pidamente de la transferrina plasm+tica a la mdula
sea, pero no puede reaparecer en los "emates circulantes a un ritmo normal. os estudios
ferrocinticos proporcionan datos sugestivos de eritropoyesis ineficaz, lo que implica que la
maduracin eritroide anmala provoca un aumento de la destruccin intramedular de los
"emates.
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
@e desconocen los mecanismos fisiopatolgicos especficos que producen sideroblastos
reconocibles. El n!mero de enfermedades que se asocian en ocasiones a sideroblastosis es
muy e#tenso y casi todas ellas originan, en general, otros defectos m+s tpicos en la
eritropoyesis.
a anemia siderobl+stica pura sin modificaciones en la estructura y la produccin de leucocitos
y plaquetas es e#tremadamente rara. -r+cticamente todos los casos en que se constatan estos
cambios se asocian a un estado mielodispl+sico.
TRATAMIENTO Y PRONSTICO
os mejores resultados se obtienen tras el reconocimiento y la eliminacin de la causa
especfica %especialmente el alco"ol*. ;unque algunos casos congnitos poco frecuentes
responden a la pirido#ina a dosis de :7 mg v.o. E)d, no se produce la correccin completa de la
anemia. Ensayos similares en casos adquiridos "an proporcionado respuestas dbiles. En
general, los casos idiop+ticos deben recibir tratamiento de soporte como parte del enfoque de
la mielodisplasia. @i la anemia ocasiona sntomas cardiopulmonares, puede ser necesario el
empleo de transfusiones de concentrados de "emates. as transfusiones pueden evitarse en
los pacientes con cifras sricas de eritropoyetina %E-N* inferiores a las correspondientes para
su nivel medido de &b. En estos casos, el tratamiento sustitutivo con E-N puede proporcionar
el estmulo apropiado que permita alcanzar cifras de "emates cercanas a la normalidad,
eliminando de este modo la necesidad de transfusiones. Debido a la ya significativa sobrecarga
de 0e, estas transfusiones facilitan la aparicin de sntomas clnicos secundarios a la
"emosiderosis y requieren plantear el tratamiento con quelantes del 0e. 6asi todos los casos
idiop+ticos forman parte de un sndrome mielodispl+sico, por lo que pueden aplicarse las
medidas teraputicas adecuadas para este sndrome %v. Gielodisplasia, m+s adelante*.
ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRNICAS
%;nemia por dficit en la reutilizacin de "ierro*
Este tipo de anemia representa la segunda forma de anemia m+s frecuente en el mundo. En
fases iniciales, los "emates son normocticos y, con el paso del tiempo, se vuelven
microcticos. a caracterstica m+s importante es que la masa eritroide medular no se e#pande
de manera adecuada en respuesta a la anemia.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
@e crea que esta anemia se presentaba como parte de ciertas enfermedades crnicas, entre
las cuales las identificadas con mayor frecuencia son las infecciones, las enfermedades
inflamatorias %en particular ;L* y las neoplasias; sin embargo, la enfermedad subyacente no es
necesariamente crnica, dado que las caractersticas fisiopatolgicas de dic"a anemia
aparecen de forma transitoria pr+cticamente durante cualquier infeccin o inflamacin. @e "an
identificado tres mecanismos fisiopatolgicos5 2* se "a demostrado un acortamiento discreto en
la supervivencia de los "emates %en el conte#to de una produccin compensadora para una
mdula sea normal* en pacientes con neoplasias y enfermedades infecciosas granulomatosas
crnicas. El mecanismo e#acto de esta lesin e#tracorpuscular de los "emates se desconoce,
si bien se "a "allado recientemente una protena de :7.777 1D en algunos pacientes con
c+ncer. 3* a sntesis de E-N y la capacidad de respuesta de la mdula sea est+n
disminuidas, lo que ocasiona una eritropoyesis deficiente. as citocinas producidas por
macrfagos %p. ej., interleucina42b, factor de necrosis tumoral4a, interfern4b*, "alladas en
pacientes con infecciones, estados inflamatorios y neoplasias, provocan esta disminucin en la
produccin de E-N. E* El metabolismo intracelular del 0e est+ alterado. El reciclaje eficaz del
0e procedente de los "emates envejecidos es fundamental para mantener su equilibrio. En las
enfermedades crnicas, las clulas reticulares retienen con tenacidad el 0e de los "emates
viejos, impidiendo que la eritrona disponga de ste para la sntesis de &b. E#isten
reticulocitopenia e incapacidad para compensar la anemia mediante "iperplasia eritroide. a
alteracin del metabolismo del 0e y la eritropoyesis deficiente resultante tambin son
consecuencia de la produccin de citocinas inflamatorias.
SNTOMAS SIGNOS Y DATOS DE LABORATORIO
os "allazgos clnicos son "abitualmente los de la enfermedad subyacente %infeccin,
inflamacin o neoplasia*. os datos de laboratorio se indican en la tabla 23(4F. a anemia suele
ser moderada, raras veces con una &b 'I g)dl, a menos que se complique con un mecanismo
a,adido. as determinaciones de receptor de transferrina y ferritina sricas ayudan a
diferenciar la ferropenia de la anemia de las enfermedades crnicas. @i e#iste ferropenia junto
con anemia de enfermedades crnicas, la ferritina srica no aumenta %en general se mantiene
'277 ng) l*. ;s, en caso de infeccin, inflamacin o neoplasia, esta cifra lmite de ferritina
sugiere ferropenia combinada con anemia de enfermedad crnica. Dado que, en algunas
ocasiones, la ferritina srica funciona como un reactante de fase aguda, pueden emplearse la
ferritina eritrocitaria y el receptor de transferrina srica para realizar el diagnstico.
TRATAMIENTO
El tratamiento m+s importante es el de la enfermedad subyacente. Dado que la anemia es,
generalmente, moderada, no suelen requerirse transfusiones y la E-N recombinante corrige
con frecuencia la anemia con escasas o, incluso, sin transfusiones. Debido a que e#iste una
disminucin en la sntesis de E-N y una resistencia de la mdula sea a su accin, sobre todo
en pacientes con neoplasias, las dosis suelen ser superiores %2:74E77 $)1g por va s.c. E)sem*
a las que se emplean en casos de insuficiencia renal. a probabilidad de una respuesta
favorable es elevada si, tras 3 sem de tratamiento, la &b se "a incrementado en m+s de 7,:
g)dl y la ferritina srica es inferior a F77 ng) l. @e requieren suplementos de 0e para asegurar
una respuesta adecuada a laE-N.
ANEMIAS NORMOCRMICAS NORMOCTICAS
a eritropoyesis deficiente %es decir, la insuficiencia de la mdula sea* provoca anemias
normocrmicas normocticas, que se caracterizan por una ;DE normal, reticulocitopenia %es
decir, disminucin de la produccin de clulas* y fracaso de la masa eritroide para aumentar en
respuesta a la anemia. os mecanismos implicados son la "ipoproliferacin, la "ipoplasia y la
mieloptisis.
ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS
Anemias causadas por una respuesta deficiente o ausente a la *+, y a estmulos humorales
relacionados con las citocinas.
El mecanismo fisiopatolgico de las anemias "ipoproliferativas parece ser una reduccin,
relativa o absoluta, de la sntesis de E-N o un estado "ipometablico con insuficiente
respuesta a la E-N. 6omo ya se mencion, la anemia ferropnica y la anemia de las
enfermedades crnicas son cuadros "ipoproliferativos, dado que cursan con "iperplasia
eritroide limitada y con disminucin de la produccin de E-N y de la capacidad de respuesta de
la mdula sea. a "ipoproliferacin se asocia frecuentemente a anemias de origen renal o a
estados "ipometablicos %p. ej., "ipotiroidismo, "ipopituitarismo* y de deprivacin proteica, que
ocasionan una reduccin en la sntesis de E-N.
ANEMIA DE LA NEFROPATA
a gravedad de la anemia se correlaciona con la intensidad de la disfuncin renal. a
produccin renal de E-N es paralela, en general, a la funcin e#cretora del ri,n, de manera
que la anemia aparece cuando el aclaramiento de creatinina es menor de F: ml)min. a
disminucin de la eritropoyesis provocada por la reduccin de E-N se e#presa como
reticulocitopenia perifrica y una respuesta medular inferior a la normal %ausencia de
"iperplasia eritroide para el grado de anemia*. as lesiones renales que afectan principalmente
a la regin glomerular %p. ej., amiloidosis, nefropata diabtica* suelen ocasionar la anemia m+s
grave para el grado de insuficiencia e#cretora.
El trmino anemia de la insuficiencia renal slo "ace referencia al mecanismo "ipoproliferativo
"ipoeritropoyetinmico, si bien otros mecanismos pueden complicar la gravedad del trastorno.
En la uremia es frecuente un componente "emoltico leve; su origen se desconoce, pero se
relaciona con la retencin de los Aresiduos metablicos de la uremiaB que, de alguna forma,
lesionan los "emates. Genos com!n, pero m+s f+cilmente reconocible, es la anemia asociada
a fragmentacin de los "emates %anemia "emoltica microangiop+tica* que surge cuando se
lesiona el endotelio vascular renal %p. ej., en la "ipertensin maligna, la poliarteritis nodosa o la
necrosis cortical aguda*. a "emlisis microangiop+tica puede reconocerse en la e#tensin de
la sangre perifrica por la fragmentacin de los "emates con trombocitopenia asociada
"abitualmente. En los ni,os puede tratarse de una enfermedad aguda, a menudo mortal,
denominada sndrome "emoltico4urmico %v.-!rpura trombocitopnica trombtica5 sndrome
"emoltico4urmico, cap.2EE*.
El tratamiento est+ dirigido a la nefropata subyacente. @i se restablece una funcin renal
adecuada, la anemia se corrige. En pacientes sometidos a di+lisis de forma crnica, se "a
comprobado un aumento de la eritropoyesis, pero raras veces su retorno a la normalidad. a
E-N "umana recombinante, comenzando con :74277$)1g por va i.v. o s.c., E)sem, es el
tratamiento de eleccin. Dambin deben administrarse suplementos de 0e con el objetivo de
lograr una respuesta adecuada a la E-N. -r+cticamente todos los pacientes aumentan sus
cifras de "emates "asta valores normales o casi normales al cabo de I423 sem. ; continuacin
pueden administrarse dosis reducidas de mantenimiento %alrededor de la mitad de la dosis de
induccin* 24E)sem. as transfusiones raras veces est+n indicadas, a menos que se desarrollen
manifestaciones cardiopulmonares.
ANEMIA DE LA DEPLECIN PROTEICA
os datos clnicos y de laboratorio se asemejan a los de los estados de "ipometabolismo e
"ipoeritropoyetinemia. @u mecanismo se "a relacionado con el "ipometabolismo general. El
papel e#acto de las protenas en la "ematopoyesis no est+ definido con claridad.
ANEMIA APLSICA
%;nemia "ipopl+sica*
Anemia por prdida de precursores de hemates, ya sea por un defecto en la reserva de
clulas madres o por una lesin del microambiente #ue mantiene a la mdula sea, y #ue
cursa frecuentemente con valores de -./ en el lmite superior.
El trmino anemia apl,sica suele implicar una pan"ipoplasia de la mdula con leucopenia y
trombocitopenia asociadas. Esta confusin de la nomenclatura "a conducido al trmino de
aplasia eritrocitaria pura, que define la reduccin selectiva pronunciada o la ausencia de
precursores eritroides. @i bien ambas enfermedades son poco "abituales, la anemia apl+sica
se observa con mayor frecuencia.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
;pro#imadamente el :78 de los casos de anemia apl+sica verdadera son idiop+ticos y ocurren
m+s a menudo en adolescentes y adultos jvenes. as causas reconocidas son agentes
qumicos %p.ej., benceno, arsnico inorg+nico*, radiaciones y f+rmacos %p. ej., antineopl+sicos,
antibiticos, ;/>E, anticonvulsivantes*. El mecanismo de estos trastornos se desconoce,
aunque parece e#istir una "ipersensibilidad selectiva %quiz+ gentica*. $na forma muy rara de
anemia apl+sica, la anemia de !anconi %un tipo de anemia apl+sica familiar con anomalas
seas, microcefalia, "ipogenitalismo y pigmentacin parda de la piel*, aparece en ni,os con
cromosomas anmalos. 6omo consecuencia, el diagnstico especfico no suele realizarse
"asta que sobreviene alguna enfermedad, sobre todo infecciones agudas o trastornos
inflamatorios, que puede provocar citopenias perifricas. 6uando se resuelve la enfermedad
intercurrente, los valores perifricos recuperan la normalidad a pesar de la masa medular
reducida.
a aplasia eritrocitaria pura implica un mecanismo selectivamente destructor de los
precursores eritroides. a eritroblastopenia aguda es una desaparicin reversible y breve de los
precursores eritrocitarios de la mdula que puede aparecer en el curso de diversas
enfermedades vricas agudas, especialmente en ni,os. a infeccin por parvovirus "umano
parece ser la causa m+s frecuente de estos episodios. De "ec"o, puede reconocerse
fortuitamente, dado que la anemia perdura m+s tiempo que la infeccin aguda. a aplasia
eritrocitaria crnica se "a asociado a trastornos "emolticos %eritroblastopenia aguda*, timomas,
trastornos inmunolgicos y, con menor frecuencia, a f+rmacos %p. ej., tranquilizantes,
anticonvulsivantes*, t#icos %fosfatos org+nicos*, dficit de riboflavina y leucemia linf+tica
crnica. @e "an descrito casos en la edad adulta de una forma congnita rara, el sndrome de
.lac/fan01iamond, aunque en principio se crea que slo se manifestaba en la infancia. a
presencia de anomalas seas en los pulgares y dedos de las manos y la talla corta sugieren el
diagnstico.
SNTOMAS SIGNOS Y DATOS DE LABORATORIO
@i bien la instauracin de la anemia apl,sica suele ser insidiosa, apareciendo a menudo
semanas o meses tras la e#posicin a una to#ina, en ocasiones es aguda. os signos varan
con la gravedad de la pancitopenia. os sntomas generales de la anemia suelen ser intensos.
Es caracterstica la palidez crea de la piel y las mucosas. En los casos crnicos puede "aber
una pigmentacin cut+nea parda llamativa.
-uede aparecer trombocitopenia grave, con "emorragias mucosas y cut+neas. @on frecuentes
las "emorragias en el fondo del ojo y la agranulocitosis que cursa con infecciones con riesgo
vital. >o "ay esplenomegalia, a menos que e#ista "emosiderosis transfusional.
os "emates son normocrmicos y normocticos %raras veces macrocticos*. @on "abituales los
recuentos leucocitarios 2.:77) lE, a e#pensas principalmente de la disminucin de los
granulocitos. ; menudo el n!mero de plaquetas est+ muy reducido. os reticulocitos se
encuentran disminuidos o ausentes, incluso cuando coe#iste "emlisis. El aspirado de la
mdula sea es acelular. El 0e srico est+ elevado.
os sntomas de la aplasia eritrocitaria pura suelen ser m+s moderados y se relacionan con
el grado de anemia o la enfermedad subyacente. a celularidad y la maduracin de la mdula
pueden ser normales, con la e#cepcin de la ausencia completa de precursores eritroides.
TRATAMIENTO
El tratamiento con globulina antitimoctica %;D.* de origen equino, 2: mg)1g diluida en :77ml
de suero salino y perfundida en F4K " durante 27 d consecutivos, "a producido respuestas en
apro#imadamente el K78 de los pacientes y se "a convertido en el tratamiento de eleccin en
pacientes ancianos o en aquellos sin un donante compatible. Dado que la ;D. es un producto
biolgico, pueden surgir reacciones alrgicas y enfermedad del suero; en todos los pacientes
es necesario realizar pruebas cut+neas %para identificar alergias al suero de caballo* y
administrar simult+neamente corticoides %prednisona, F7mg)m3)d v.o. comenzando el da (,
durante 27d o "asta que remitan los sntomas*. a ciclosporina %:427 mg)1g)d v.o.* es tan eficaz
como la ;D. y "a proporcionado respuestas en alrededor del :78 de los casos de fracaso de
sta, lo que sugiere que su mecanismo de accin puede ser diferente. a combinacin de ;D.
y ciclosporina tambin resulta eficaz. En la actualidad, la eficacia de estos agentes "a limitado
el trasplante a los casos muy graves y a los que no "an respondido. os pacientes que no
muestran respuesta al tratamiento con ;D. o ciclosporina pueden "acerlo cuando se emplean
citocinas %E-N, factor estimulante de las colonias de granulocitos o de granulocitos4
macrof+gos*.
El trasplante de mdula sea a partir de un gemelo idntico o de un "ermano &;4compatible
es un tratamiento eficaz de la anemia apl+sica grave, particularmente en los individuos
menores de E7 a,os. En el momento del diagnstico debe evaluarse la compatibilidad &; de
los "ermanos. Dado que las transfusiones de sangre representan un riesgo para el #ito del
futuro trasplante, los "emoderivados slo deben utilizarse cuando sean esenciales.
a aplasia eritrocitaria pura se "a tratado con #ito con f+rmacos inmunodepresores
%prednisona, ciclosporina y ciclofosfamida*, especialmente cuando e#iste una base
inmunolgica. os pacientes con aplasia eritrocitaria pura asociada a timoma mejoran tras la
timectoma, por lo que debe investigarse su presencia mediante D6 y plantearse el tratamiento
quir!rgico.
ANEMIA MIELOPTSICA
Anemia causada por infiltracin y sustitucin del espacio medular normal por clulas anmalas
o no hematopoyticas.
as principales caractersticas de esta anemia son normocroma, anisocitosis, poiquilocitosis y
"emates nucleados en la e#tensin; tambin se observan clulas mieloides inmaduras. Estos
"allazgos aparecen cuando e#iste sustitucin de la mdula por neoplasias infiltrativas,
enfermedades granulomatosas, enfermedades de depsito %lpidos* o fibrosis.
os trminos descriptivos que se emplean en este tipo de anemia pueden ser confusos.
$etaplasia mieloide significa "ematopoyesis e#tramedular en el "gado, el bazo o los ganglios
linf+ticos, que puede acompa,ar a la mieloptisis de cualquier etiologa. a mielofibrosis es la
sustitucin de la mdula por bandas de tejido fibroso, que puede ser idiop+tica o secundaria.
$n trmino antiguo, metaplasia mieloide agnognica, indica mielofibrosis primaria con o sin
"ematopoyesis e#tramedular. En algunas situaciones, la mielosclerosis %neoformacin sea*
se asocia a mielofibrosis.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
$na "iptesis es que esta forma de anemia es la secuela de una disminucin de la cantidad de
tejido "ematopoytico funcionante. Ntros factores que tambin se "an considerado, aunque no
se "an demostrado, como patognicos son un defecto metablico relacionado con la
enfermedad subyacente y, en algunos casos, la presencia de eritrofagocitosis.
a causa m+s frecuente es la met+stasis en la mdula sea a partir de tumores primarios %m+s
frecuentes5 mama y prstata; menos "abituales5 ri,n, pulmn, gl+ndula suprarrenal y tiroides*.
En los trastornos mieloproliferativos %p. ej., policitemia vera gastada o en estadio terminal,
leucemia mieloide crnica, mielofibrosis* puede observarse anemia mieloptsica. En todas estas
enfermedades puede "allarse fibrosis medular, pero la mielofibrosis verdadera es un defecto de
las clulas madres en que la fibrosis es reactiva a otros episodios intramedulares
"ematopoyticos. En los ni,os, una causa infrecuente es la enfermedad de ;lbers4@c"Tnberg.
SNTOMAS Y SIGNOS
En los casos graves pueden presentarse sntomas de anemia y de la enfermedad subyacente.
a esplenomegalia puede ser masiva y estar asociada a "epatomegalia. a forma de
presentacin pueden ser sntomas de compresin debidos a esplenomegalia, sobre todo en
pacientes con mielofibrosis o enfermedades de depsito. a sustitucin de la mdula por
tumores malignos no suele asociarse con organomegalias y la "ematopoyesis e#tramedular es
moderada. Esta enfermedad metast+sica se sospec"a a menudo por la presencia de
leucoeritroblastosis en la sangre perifrica.
DATOS DE LABORATORIO
a anemia, en general moderadamente grave, es de tipo normoctico, pero puede ser
ligeramente macroctica. a medicin del ritmo de produccin de "emates da resultados
normales o aumentados en algunos casos. ; menudo la vida media de los "emates est+
reducida. a morfologa eritrocitaria puede mostrar variaciones e#tremas de forma y de tama,o;
es tambin frecuente la presencia de "emates nucleados %en su mayora normoblastos* y
leucocitos inmaduros en la sangre perifrica. El trmino leucoeritrobl,stico se aplica a este
patrn celular, que es consecuencia de la destruccin de los sinusoides medulares y de la
liberacin de clulas inmaduras o bien de "ematopoyesis e#tramedular. ; menudo e#isten
policromatofilia y reticulocitosis. Qsta, que puede deberse a la liberacin prematura de
reticulocitos de la mdula o las localizaciones e#tramedulares, no indica necesariamente un
aumento de la regeneracin sangunea. El recuento leucocitario puede estar normal,
disminuido o aumentado. El recuento plaquetario suele ser bajo y pueden observarse plaquetas
gigantes y de formas e#tra,as.
os estudios ferrocinticos con 0e marcado pueden mostrar actividad "ematopoytica en el
bazo y el "gado. -uede resultar difcil obtener mdula sea por aspiracin; los "allazgos
varan seg!n la enfermedad subyacente. -ara establecer el diagnstico suele ser necesaria la
biopsia de la mdula sea.
as radiografas pueden demostrar lesiones seas %mielosclerosis* caractersticas de la
mielofibrosis de larga duracin u otras alteraciones %p.ej., lesiones osteobl+sticas o lticas de
una neoplasia* que sugieran la causa de la anemia.
TRATAMIENTO
El tratamiento es el de la enfermedad subyacente. En los casos idiop+ticos se utiliza
tratamiento de soporte. as transfusiones est+n indicadas cuando la anemia provoca sntomas
cardiovasculares. En la mielofibrosis primaria se "an empleado E-N, andrgenos y corticoides
en un intento de aumentar la eritropoyesis o de disminuir la "emlisis, pero slo se "an
obtenido respuestas moderadas. a "idro#iurea %:77 mg)d o a das alternos* reduce el tama,o
del bazo y mejora las cifras de "emates en muc"os pacientes, pero se requieren entre K y
23meses de tratamiento para lograr la respuesta.
MIELODISPLASIA
a anemia suele ser una caracterstica destacada de la mielodisplasia %v. cap. 2EI*. a anemia
es normocrmica, normoctica y se asocia a una disminucin de la actividad eritroide en la
mdula sea, a alteraciones megaloblastoides y displ+sicas y, en ocasiones, a un aumento del
n!mero de sideroblastos en anillo, como ya se mencion. a anemia sintom+tica suele
controlarse mediante el tratamiento con E-N, que es particularmente !til en los pacientes con
niveles sricos de E-N inferiores a los esperados para su grado de anemia. @e requieren dosis
farmacolgicas de E-N, ya que e#iste una eritropoyesis deficiente y que la anemia no se debe
a un descenso de su secrecin; apro#imadamente el :78 de los pacientes responden, con lo
que se elimina la necesidad de transfusiones.
ANEMIA MACROCTICA NO MEGALOBLSTICA
a forma no megalobl+stica de la anemia macroctica %es decir, M6G 9C: fl)clula* es
"eterognea, de manera que los cambios macrocticos perifricos no se asocian a las
caractersticas de laboratorio, bioqumicas y clnicas tpicas de la megaloblastosis.
a anemia macroctica no megalobl+stica aparece en diversos estados clnicos, aunque no
todos ellos se comprenden. a macrocitosis con e#ceso de membrana eritrocitaria se observa
en pacientes con "epatopata crnica que presentan una esterificacin defectuosa del
colesterol. Dado que el moldeado de la membrana eritrocitaria se realiza en el bazo tras
liberarse las clulas desde la mdula sea, los "emates pueden ser ligeramente macrocticos
despus de una esplenectoma, si bien estas alteraciones no se asocian a anemia. El consumo
crnico de alco"ol tambin se "a relacionado con ndices eritrocitarios macrocticos
%generalmente M6G entre C: y 27:fl)clula*; estos cambios no se deben a deficiencia de +cido
flico ni a otros mecanismos metablicos reconocibles. En la anemia apl+sica tambin se
observa una macrocitosis moderada %v. m+s arriba*, sobre todo cuando se produce la
recuperacin. En cada una de estas circunstancias, la anemia se relaciona con mecanismos
diferentes a los de la macrocitosis y la mdula no es megalobl+stica. $na clave a,adida para
establecer el origen de la macrocitosis consiste en la ausencia de macroovalocitos tpicos en la
e#tensin perifrica y de aumento de la ;DE, datos tpicos de la anemia megalobl+stica cl+sica.
0inalmente, los cambios macrocticos son "abituales en la mielodisplasia, en que la
"eterogeneidad celular se pone de manifiesto por una ;DE elevada y una marcada
anisocitosis. a mdula sea contiene precursores eritrocitarios megaloblastoides %tambin
frecuentes en las "epatopatas avanzadas*, que e#presan unos patrones densos y groseros de
cromatina nuclear y que son distintos de las alteraciones observadas en la anemia
megalobl+stica tpica.
ANEMIAS MACROCTICAS MEGALOBLSTICAS
os estados megalobl+sticos se deben a la sntesis defectuosa de ;D>. a sntesis de ;L>
contin!a y, como resultado, se produce un aumento de la masa y la maduracin
citoplasm+ticas. a circulacin recibe "emates macroovalocticos y todas las clulas presentan
dispoyesis, caracterizada porque la maduracin citoplasm+tica es mayor que la nuclear,
producindose el megaloblasto en la mdula. a dispoyesis incrementa la destruccin
intramedular de las clulas %eritropoyesis ineficaz*, origin+ndose "iperbilirrubinemia indirecta e
"iperuricemia. 6omo est+n afectadas todas las lneas celulares, adem+s de la anemia, pueden
aparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Ntro "allazgo
caracterstico del estado megalobl+stico lo constituye la reticulocitopenia debida a la produccin
defectuosa de "ema4tes. a "ipersegmentacin de los neutrfilos polimorfonucleares tambin
es un "allazgo tpico, cuyo mecanismo de produccin se desconoce. ;dem+s del
reconocimiento morfolgico de los cambios megalobl+sticos, puede utilizarse la prueba de
supresin de deso#iuridina para demostrar la sntesis defectuosa de ;D> a nivel bioqumico.
os mecanismos m+s frecuentes que causan estados megalobl+sticos incluyen la utilizacin
deficitaria o defectuosa de vitamina ?23 o +cido flico, los f+rmacos citot#icos %generalmente
antineopl+sicos o inmunodepresores* que alteran la sntesis de ;D> y una forma neopl+sica
autnoma rara, el sndrome de 1i 2uglielmo, que se considera una mielodisplasia en
transformacin a leucemia mieloide aguda. a identificacin de la etiologa y de los
mecanismos fisiopatolgicos de las anemias megalobl+sticas resulta crucial.
ANEMIA POR DFICIT DE VITAMINA B
12
a molcula de vitamina ?23 consta del nucletido :,K4dimetilbencimidazol unido en +ngulo
recto con un anillo tetrapirrlico con un +tomo de cobalto %el n!cleo corrnico*. En la naturaleza
e#isten diversas cobalaminas %componentes de la vitamina ?23* que slo varan en el radical
unido al +tomo de cobalto %v. tablas 243 y 24E para conocer su origen y requerimientos diarios*.
a metilcobalamina %Ge6bl* y la adenosilcobalamina %;do6bl*, dos coenzimas de
cobalamina fisiolgicas, realizan las funciones bioqumicas de la ?23. a Ge6bl act!a en el
metabolismo del +cido nucleico y es el cofactor que interviene en la sntesis de ;D>
defectuoso. a ;do6bl sirve como un sistema de recogida para el catabolismo de los
amino+cidos alif+ticos, las membranas lipdicas y los precursores de propionato y es posible
que sea el cofactor implicado en la sntesis y reparacin de la mielina alterada.
a vitamina ?23 est+ presente en la carne y los alimentos con protenas animales. @u absorcin
es compleja; se lleva a cabo en el leon terminal y requiere la presencia de factor intrnseco,
una secrecin de las clulas parietales de la mucosa g+strica, para transportar la vitamina a
travs de la mucosa intestinal. a vitamina ?23 alimentaria se une a protenas fijadoras
%fijadoras L* de la saliva que protegen a la ?23 en el medio +cido g+strico. 6uando este
complejo ?23 %?234fijadorasL* se introduce en el intestino delgado, unas enzimas pancre+ticas lo
escinden y la vitamina ?23 se une al factor intrnseco.
a vitamina ?23 est+ presente en el plasma como Ge6bl, :U4deso#i;do6bl e "idro#icobalamina,
unida a protenas especficas, las transcobalaminas / y //. a transcobalamina / es una forma de
depsito, en tanto que la transcobalamina // es la protena transportadora de ?23 fisiolgica. a
concentracin plasm+tica normal de vitamina ?23 oscila entre 377 y (:7 pg) l %2:74::7pmol)l*,
lo que slo representa alrededor del 7,28 del contenido total del organismo, la mayora del cual
se localiza en el "gado. a e#crecin es principalmente biliar y, en menor grado, renal. a
prdida diaria total es de 34:mg; se produce cierta reutilizacin entero"ep+tica.
Debido a la lenta tasa de utilizacin y a los considerables depsitos de vitamina ?23, su
deficiencia %depsitos tisulares '7,2 mg y valor srico '2:7 pg) l <227 pmol)l=* tarda en
aparecer entre varios meses y a,os. os depsitos "ep+ticos de ?23 suelen bastar para
satisfacer las necesidades fisiolgicas durante E4: a,os en ausencia de factor intrnseco y de
meses a un a,o en ausencia de capacidad de reabsorcin entero"ep+tica. >o obstante,
cuando los depsitos "ep+ticos son limitados y la demanda por el crecimiento es elevada, las
alteraciones "ematolgicas y neurolgicas pueden aparecer con mayor rapidez %p. ej., ni,os
lactantes de madres vegetarianas*.
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
a disminucin de la absorcin de vitamina ?23 es el principal mecanismo fisiopatolgico y
puede deberse a varios factores %v. tabla 23(4: y cap. E7*. a anemia causada por deficiencia
de vitamina ?23 tambin suele denominarse anemia perniciosa. 6l+sicamente, el trmino
anemia perniciosa e#presa la deficiencia de ?23 producida por prdida de la secrecin de
factor intrnseco %v. .astritis, cap. 3E*. a competencia por la vitamina ?23 disponible y la
escisin del factor intrnseco pueden ocurrir en el sndrome del asa ciega %debido al empleo
bacteriano de ?23* o en las infestaciones por cestodos. as +reas de absorcin ileal pueden
faltar de forma congnita o destruirse por enteritis regional inflamatoria o reseccin quir!rgica.
6ausas menos frecuentes de disminucin de la absorcin de ?23 incluyen la pancreatitis
crnica, los sndromes de malabsorcin, la administracin de ciertos f+rmacos %p. ej., quelantes
orales del calcio, +cido aminosaliclico, biguanidas*, la ingestin inadecuada de ?23
%generalmente en vegetarianos* y, en muy raras ocasiones, el aumento del metabolismo de la
?23 en el "ipertiroidismo de larga duracin. $na causa muy "abitual de deficiencia de ?23 en la
poblacin anciana es la absorcin inadecuada de ?23 unida a alimentos en ausencia de
cualquiera de los mecanismos anteriores; la vitamina ?23 pura se absorbe, pero la liberacin y
la absorcin de la ?23 unida a alimentos son defectuosas.
a enfermedad sistmica combinada "ace referencia a los cambios degenerativos que se
producen en el sistema nervioso. os cambios degenerativos en la sustancia blanca cerebral y
en los nervios perifricos afectan tanto a los a#ones como a las vainas de mielina y suelen
preceder a las alteraciones de las columnas posteriores y los tractos corticoespinales. as
neuronas corticales tambin pueden degenerar, aunque las alteraciones neuronales son
menores en comparacin con las que se observan en los tractos mielinizados. En ocasiones se
afectan los nervios pticos.
SNTOMAS Y SIGNOS
a anemia generalmente se desarrolla de manera insidiosa y progresiva a medida que se
agotan los depsitos "ep+ticos de ?23. ; menudo, es m+s intensa de lo que cabra esperar por
los sntomas, porque su lenta evolucin permite una adaptacin fisiolgica. En ocasiones se
palpan esplenomegalia y "epatomegalia. -ueden estar presentes diversas manifestaciones ./,
como anore#ia, estre,imiento y diarrea intermitentes y dolor abdominal mal localizado. a
glositis, descrita generalmente como una quemazn sobre la lengua, puede ser un sntoma
temprano. Es frecuente una prdida de peso considerable. $n signo raro es la 0ND que
responde con rapidez al tratamiento con ?23.
-uede "aber afectacin neurolgica incluso en ausencia de anemia. Este "ec"o se comprueba
sobre todo en pacientes mayores de K7 a,os. os nervios perifricos son los que se afectan
con mayor frecuencia, seguidos de la mdula espinal. os sntomas neurolgicos preceden
algunas veces a las alteraciones "ematolgicas %e incluso ocurren en su ausencia, en especial
si se "a administrado +cido flico*.
En las fases iniciales se detecta una prdida perifrica de la sensibilidad posicional y vibratoria
en las e#tremidades, junto con debilidad leve o moderada y prdida de reflejos. En fases
posteriores aparecen espasticidad, signo de ?abins1i, mayor prdida de la sensibilidad
propioceptiva y vibratoria en las e#tremidades inferiores y ata#ia. a sensibilidad t+ctil, algsica
y trmica se alteran con menos frecuencia. as e#tremidades superiores se afectan m+s tarde
y con menos regularidad que las inferiores. ;lgunos pacientes tambin muestran irritabilidad y
depresin moderada. -uede desarrollarse ceguera para los colores azul y amarillo. En los
casos avanzados puede surgir paranoia %demencia megalobl+stica*, delirio, confusin, ata#ia
esp+stica y, en ocasiones, "ipotensin postural.
DIAGNSTICO Y DATOS DE LABORATORIO
a enfermedad sistmica combinada debe diferenciarse de las lesiones medulares
compresivas y de la esclerosis m!ltiple. El diagnstico precoz es fundamental, ya que los
defectos neurolgicos se vuelven irreversibles cuando persisten durante meses o a,os.
a anemia es macroctica, con un M6G 9277fl. En la e#tensin se aprecia macroovalocitosis,
anisocitosis y poiquilocitosis. 6omo es de esperar, la ;DE es elevada. Es frecuente la aparicin
de cuerpos de &oPell4Volly %fragmentos residuales del n!cleo*. ; menos que el paciente "aya
sido tratado, e#iste reticulocitopenia. a "ipersegmentacin de los granulocitos es uno de los
primeros "allazgos; la neutropenia se desarrolla con posterioridad. @e observa trombocitopenia
en apro#imadamente la mitad de los casos graves, y las plaquetas a menudo tienen formas
e#tra,as y tama,os desiguales. En la mdula sea se aprecian "iperplasia eritroide y cambios
megalobl+sticos. a bilirrubina indirecta srica puede estar elevada como consecuencia de la
eritropoyesis ineficaz y la supervivencia reducida de los "emates defectuosos. a D& srica
suele estar muy aumentada, lo que refleja la "ematopoyesis ineficaz y el incremento de la
"emlisis. a ferritina srica est+ generalmente elevada %9E77 ng) l*, lo cual concuerda con la
e#istencia de "emlisis.
El mtodo empleado con mayor frecuencia para establecer el dficit de ?23 como causa de la
megaloblastosis es la determinacin de la vitamina ?23 srica. @i bien pueden surgir valores
falsos negativos, en general, niveles inferiores a 2:7pg) l %'227 pmol)l* indican, con fiabilidad,
la e#istencia de dficit de ?23. &abitualmente, la anemia o las alteraciones neurolgicas son
evidentes con niveles de ?23 menores de 237 pg) l %'C7 pmol)l*. En circunstancias limtrofes
%2:743:7 pg) l <22742I7 pmol)l* y cuando la sospec"a clnica sugiere la e#istencia de una
deficiencia de ?23, el an+lisis de ?23 debe complementarse con otras pruebas. a deficiencia
tisular de ?23 ocasiona aciduria metilmalnica %y propinica*; en consecuencia, la medicin del
+cido metilmalnico en suero es una prueba muy sensible para detectar el dficit de ?23. Este
an+lisis se "a convertido en la prueba de eleccin para el diagnstico en caso de sospec"ar
posibles valores falsos negativos, sobre todo en los ancianos, de los que el :4278 tienen
valores sricos de ?23 normales a pesar de los indicios de deficiencia tisular. $n an+lisis menos
"abitual consiste en la determinacin del contenido de transcobalamina //4?23, que identifica un
equilibrio negativo de ?23 cuando la transcobalamina //4?23 es menor de F7pg) l %'E7 pmol)l*.
$na vez confirmada la deficiencia de ?23, debe identificarse el mecanismo fisiopatolgico
responsable. -ueden detectarse autoanticuerpos contra las clulas parietales g+stricas en el
I74C78 de los pacientes con anemia perniciosa. G+s importantes para el diagnstico son los
anticuerpos contra el factor intrnseco, que pueden "allarse en el suero de la mayora de los
pacientes. a determinacin de anticuerpos antifactor intrnseco puede realizarse si el paciente
no "a tomado ?23 en los cinco das precedentes. a mayora de los pacientes con anemia
perniciosa presentan aclor"idria. os an,lisis g,stricos demuestran un peque,o volumen de
secreciones g+stricas %aquilia g+strica* con un p& 9K,:; la aclor"idria se confirma si el p& se
eleva a K,I4(,3 tras la administracin de "istamina. El origen de la anemia perniciosa tpica es
la ausencia de secrecin de factor intrnseco3 ste debe determinarse en la secrecin g+strica
independientemente del p&, dado que puede e#istir una secrecin discordante de +cido y de
factor intrnseco.
a prueba de 4chilling mide la absorcin de vitamina ?23 radiactiva con factor intrnseco y sin
l. Es muy !til para establecer el diagnstico en pacientes que "an sido tratados y est+n en
remisin clnica, pero en los que e#isten dudas respecto a la validez del diagnstico. a prueba
se realiza mediante la administracin v.o. de vitamina ?23 marcada radiactivamente, seguida al
cabo de 24K " de una dosis Ade refuerzoB parenteral %2.777 mg* de ?23 para evitar el depsito
"ep+tico de la ?23 radiactiva; a continuacin se determina el porcentaje de material radiactivo
en la orina de 3F " %valor normal 9C8 de la dosis administrada*. $na e#crecin urinaria
reducida %':8 si la funcin renal es normal* indica una disminucin de la absorcin de vitamina
?23. Esta prueba %@c"illing /* puede repetirse %@c"illing //* empleando cobalto radiactivo unido a
factor intrnseco de origen porcino. a correccin de una e#crecin previamente reducida
sugiere que la ausencia de factor intrnseco es el mecanismo fisiopatolgico responsable de los
valores bajos de vitamina ?23. 0inalmente, la incapacidad para corregir la e#crecin indica un
mecanismo de malabsorcin ./ %p.ej., esprue*. -uede practicarse una prueba de @c"illing ///
tras la administracin de un antibitico oral durante 3 sem. 6omo la prueba produce replecin
de vitamina ?23, debe practicarse tras finalizar todos los estudios y ensayos teraputicos. a
prueba de @c"illing no mide la absorcin de ?23 unida a los alimentos, por lo que no detecta los
defectos de liberacin de esta fraccin de la vitamina en los pacientes ancianos.
Debido al aumento de la incidencia de c+ncer g+strico en los pacientes con anemia perniciosa,
es aconsejable practicar radiografas ./ en el momento del diagnstico. Qstas tambin pueden
descartar otras causas de anemia megalobl+stica %p. ej., divertculos o asas ciegas intestinales
o los patrones caractersticos del intestino delgado que aparecen en el esprue*. Debe realizarse
una vigilancia posterior cuando los "allazgos clnicos %p.ej., sntomas, prueba de sangre oculta
en "eces positiva* sugieren un cambio en el estado del estmago; el papel de la endoscopia o
las radiografas peridicas no est+ completamente definido.
TRATAMIENTO
a cantidad de vitamina ?23 retenida por el organismo es proporcional a la cantidad
administrada. El c+lculo de la cantidad de ?23 teraputica que se requiere es difcil, dado que la
replecin debe incluir la reposicin de los depsitos "ep+ticos %normalmente de E.777427.777
mg*, durante la cual disminuye la retencin de ?23. En general, se administran 2.777 mg i.m. de
vitamina ?23 34Fveces por semana "asta que se corrigen las alteraciones "ematolgicas y,
seguidamente, una vez al mes. 6omo alternativa %menos frecuente* se puede administrar
vitamina ?23 v.o. a dosis muy elevadas %7,: a 3 mg)d*. ;unque la correccin "ematolgica suele
producirse en K sem, la mejora neural puede demorarse "asta 2I meses. 0a administracin de
cido flico, en ve' de vitamina 123, a cual#uier individuo en estado de privacin de sta, est
contraindicada, ya #ue puede provocar un dficit neurolgico fulminante. ;ntes del tratamiento
con ?23 debe administrarse 0e oral si se comprueba un estado de ferropenia, detectado por la
ausencia de 0e medular tingible o por otros par+metros %p. ej., ferritina srica '377 ng) l*. El
tratamiento con ?23 debe mantenerse durante toda la vida, a menos que se corrija el
mecanismo fisiopatolgico responsable de la deficiencia.
DEPENDENCIA DE LA VITAMINA B
12
@e "an descrito diversos trastornos congnitos especficos del metabolismo dependiente de la
vitamina ?23, que originan anemia megalobl+stica. En todos e#iste un defecto en la captacin
celular del precursor de la vitamina, de la conversin de la vitamina en la forma coenzima o de
la interaccin coenzima4apoenzima. El metabolismo del +cido metilmalnico suele afectarse, de
manera que se e#cretan grandes cantidades por la orina y los pacientes %en general, lactantes*
debutan con una acidosis metablica grave ine#plicable. Estos trastornos suelen responder a la
administracin de dosis masivas de ?23 %2.777 mg)da i.m.*.
ANEMIA POR DFICIT DE CIDO FLICO
>umerosos tejidos vegetales y animales contienen +cido flico %+cido pteroilglut+mico, folacina*
como metil o formil poliglutamatos reducidos %v. tablas 243 y 24E para conocer su origen y
requerimientos diarios*. En la forma tetra"idrato, los folatos act!an como coenzimas en
procesos en los que e#iste transferencia de una unidad de carbono %p. ej., en la biosntesis de
nucletidos purnicos y pirimidnicos*, en conversiones de amino+cidos %p. ej., de "istidina a
+cido glut+mico a travs del +cido formiminoglut+mico* y en la sntesis y utilizacin de formatos.
a absorcin se lleva a cabo en el duodeno y el yeyuno pro#imal. En las clulas epiteliales, los
poliglutamatos de los alimentos se reducen "asta di"idrofolatos y tetra"idrofolatos. @e unen a
protenas y se transportan como metiltetra"idrofolato. os valores sricos oscilan entre F y 32
ng) l %C4FI nmol)l* y son un fiel reflejo de la ingestin diettica. El folato eritrocitario %valores
normales, 33:4KF7 ng) l de sangre total <:2742.F:7nmol)l=, corregido a un &to del F:8*
constituye un indicador m+s adecuado del estado tisular de folato. El folato total del organismo
se apro#ima a (7 mg, localiz+ndose la tercera parte en el "gado. ;lrededor del 378 del folato
ingerido se e#creta sin "aberse absorbido, junto con K74C7 mg)d no reabsorbidos por la bilis.
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
as causas de privacin de folato se enumeran en la tabla 23(4K.
a coccin prolongada destruye los folatos, que son abundantes en ciertos alimentos como
vegetales de "oja verde, levaduras, "gado y setas. En ausencia de ingestin, los depsitos
"ep+ticos slo proporcionan suministro durante 34F meses. Es "abitual la ingestin diettica
limitada de +cido flico. El alco"ol interfiere en su metabolismo intermediario, absorcin
intestinal y circulacin entero"ep+tica. -or esta razn, las personas que siguen una dieta
carencial %p. ej., At y tostadasB, alco"licos crnicos* son propensas a desarrollar una anemia
macroctica por dficit de folato, al igual que aquellos que padecen una "epatopata crnica.
Dado que el feto obtiene el +cido flico por suministro materno, las mujeres gestantes son
susceptibles de desarrollar una anemia megalobl+stica.
a malabsorcin intestinal es otra causa frecuente de deficiencia de folato %v. cap. E7*. En el
esprue tropical, la malabsorcin es secundaria a la atrofia de la mucosa intestinal resultante de
la carencia de +cido flico, por lo que incluso dosis mnimas suelen corregir la anemia y la
esteatorrea. El dficit de folato puede desarrollarse en pacientes tratados con
anticonvulsivantes o anticonceptivos orales durante perodos prolongados debido a la
disminucin de la absorcin, as como en individuos en tratamiento con antimetabolitos
%metotre#ato* y f+rmacos antimicrobianos %p. ej., trimetoprim)sulfameto#azol* que alteran el
metabolismo del folato. 0inalmente, el aumento de la demanda de folato se produce en la
gestacin y la lactancia, en las anemias "emolticas crnicas %sobre todo congnitas*, en la
psoriasis y en la di+lisis crnica.
DIAGNSTICO
as manifestaciones clnicas principales son las propias de la anemia. a deficiencia de folato
es indistinguible de la de vitamina ?23 por los "allazgos en sangre perifrica y en mdula sea,
pero no se observan las lesiones neurolgicas propias del dficit de ?23. El folato es
fundamental en la formacin del sistema nervioso durante los perodos fetal y neonatal. 6uando
no se ingiere folato durante el embarazo pueden surgir defectos del tubo neural con
alteraciones neurolgicas graves. Ntros sntomas neurolgicos poco frecuentes %sndrome de
piernas inquietas del embarazo* tambin se "an relacionado con la deficiencia de folato. a
principal prueba de laboratorio para diferenciar esta deficiencia de otras formas clnicas de
anemia megalobl+stica consiste en medir la deplecin de folato. 6oncentraciones sricas de
+cido flico 'F ng) l %'C nmol)l* sugieren deficiencia; el "allazgo de valores bajos de folato
eritrocitario %valores normales, 33:4K77ng) l <:2742.EK7 nmol)l=* confirma el dficit tisular. %El
intervalo de normalidad depende del mtodo de laboratorio empleado.* ;mbas determinaciones
presentan resultados falsos positivos y falsos negativos. 6omo consecuencia, la medicin de
"omocistena srica proporciona el mejor dato sugestivo de deficiencia tisular. >o obstante,
dado que la ?23 utiliza la misma va, deben determinarse el +cido metilmalnico y la
"omocistena. $n valor normal de +cido metilmalnico con una cifra elevada de "omocistena
confirma el diagnstico de dficit de folato.
TRATAMIENTO
-ara conseguir la replecin de los tejidos se administra 2 mg)d de +cido flico v.o. as
necesidades normales son de :7 mg)d de folato; las embarazadas y los ni,os requieren el
doble o el triple de esta dosis. %;tencin5 en la anemia megaloblstica es importante descartar
la presencia de una deficiencia de vitamina 123 antes de comen'ar el tratamiento con cido
flico, #ue me%orara la anemia pero permitira la evolucin de las lesiones neurolgicas
asociadas.& En las mujeres gestantes, sobre todo en las que "an tenido "ijos con defectos en el
tubo neural en embarazos previos, se recomienda una dosis de : mg)d.
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE VITAMINA C
a deficiencia de vitamina 6 %+cido ascrbico* %v. cap. E* suele asociarse a anemia
"ipocrmica, pero sta puede ser normoctica o microctica %con prdida crnica de sangre*. En
ocasiones, la anemia macroctica por deficiencia de vitamina 6 se asocia a dficit de +cido
flico y su correccin requiere vitamina 6 %:77 mg)d* y +cido flico %dosis mencionadas
anteriormente*.
ANEMIAS HEMOLTICAS
;l final de su vida media normal %alrededor de 237 d*, los "emates se eliminan por los
componentes del sistema mononuclear fagoctico, sobre todo en el bazo, donde tiene lugar el
catabolismo de la &b. El rasgo caracterstico de la "emlisis es el acortamiento de la vida
media de los "emates. a anemia "emoltica aparece cuando la produccin de "emates en la
mdula sea es incapaz de compensar esta supervivencia acortada.
PATOGENIA
a mayora de los procesos de "emlisis son extravasculares, es decir, se producen en las
clulas fagocticas del bazo, el "gado y la mdula sea. a "emlisis tiene su origen 2* en
anomalas intrnsecas del contenido de los "emates %&b o enzimas* o de su membrana
%permeabilidad, estructura o contenido lipdico*, o bien 3* en problemas e#trnsecos a los
"emates %anticuerpos sricos, traumatismos en la circulacin o microorganismos infecciosos*.
El bazo suele intervenir, de manera que reduce la supervivencia de los "emates al destruir los
que son ligeramente anmalos o est+n cubiertos con anticuerpos calientes. En caso de e#istir
esplenomegalia, puede "aber atrapamiento %secuestro* incluso de "emates normales. os
"emates muy alterados o los recubiertos de anticuerpos fros o complemento %6E* se
destruyen en la circulacin o en el "gado, rgano capaz de eliminar con eficacia las clulas
lesionadas gracias a su elevado flujo sanguneo.
a "emlisis intravascular es infrecuente y cursa con "emoglobinuria cuando la &b liberada en
el plasma supera la capacidad fijadora de &b de las protenas fijadoras del plasma %p. ej.,
"aptoglobina*. a &b se reabsorbe en las clulas de los t!bulos renales, donde el 0e se
transforma en "emosiderina, una parte de la cual se asimila para reutilizarse y otra parte llega a
la orina cuando se desprenden las clulas a la luz tubular. a identificacin de "emosiderinuria
en una muestra de orina reciente demuestra la e#istencia de un proceso "emoltico
intravascular.
SNTOMAS Y SIGNOS
as manifestaciones sistmicas son parecidas a las que se observan en otros tipos de anemia.
a "emlisis puede ser aguda, crnica o episdica. as crisis "emolticas %"emlisis aguda
grave* son infrecuentes y pueden acompa,arse de fiebre, escalofros, dorsalgia, dolor
abdominal, postracin y s"oc1. En los casos graves, aumenta la "emlisis %ictericia,
esplenomegalia y, en ciertos tipos de "emlisis, "emoglobinuria y "emosiderinuria* y la
eritropoyesis %reticulocitosis e "iperactividad de la mdula sea*. En los estados "emolticos
crnicos, la anemia puede empeorar por la aparicin de crisis apl+sicas %fracaso temporal de la
eritropoyesis*, que suelen relacionarse con infecciones, a menudo por parvovirus.
DATOS DE LABORATORIO
a ictericia aparece cuando la conversin de &b en bilirrubina supera la capacidad "ep+tica de
formacin de glucurnido de bilirrubina y de e#cretarla a la bilis %v. cap. EI*. -or esta razn, se
acumula bilirrubina no conjugada %indirecta*. El "ipercatabolismo de este pigmento tambin se
manifiesta por un aumento de la eliminacin de estercobilina en las "eces y de urobilingeno
en la orina. os c+lculos biliares de bilirrubina complican muc"as veces los estados de
"emlisis crnica.
;unque por lo general puede identificarse la "emlisis mediante los sencillos criterios descritos,
el criterio definitivo consiste en la medicin de la supervivencia eritrocitaria, preferiblemente con
un marcador no reutilizable, como el cromo radiactivo %
:2
6r*. a determinacin de la
supervivencia de los "emates radiomarcados no slo establece la presencia del estado
"emoltico, sino que incluso identifica, por medio de un recuento de superficie, los sitios donde
"ay secuestro de "emates, con las consiguientes consecuencias diagnsticas y teraputicas.
En trminos generales, una semivida %para "emates marcados con :26r* 2I d %valor normal,
3I4E3 d* indica una "emlisis leve suficiente para mantener, mediante una respuesta normal de
la mdula sea, cifras normales de "emates. El trmino anemia hemoltica compensada
"ace referencia a una mdula sea que responde de forma apropiada y produce una cantidad
de "emates casi normal. 6uando las tasas de recuento de superficie muestran una proporcin
bazo5"gado 9E52 %valor normal, 252*, cabe pensar en un secuestro esplnico selectivo de
"emates, recuperable tras esplenectoma.
Ntras pruebas %p. ej., "iperbilirrubinemia indirecta, aumento del urobilingeno fecal o de la
produccin de mon#ido de carbono* y datos sugestivos de reparacin celular %reticulocitosis*
sugieren, aunque no demuestran, la probabilidad de un estado "emoltico. En presencia de
"emlisis se observa, por lo general, un incremento de la D&.
El e#amen morfolgico de la sangre perifrica puede revelar indicios de "emlisis %p. ej.,
fragmentacin, esferocitos* o de eritrofagocitosis; estos "allazgos contribuyen a establecer el
diagnstico y el mecanismo %p. ej., "emlisis intravascular*. Ntras pruebas !tiles para
determinar la causa de la "emlisis son la electroforesis de la &b, los an+lisis enzim+ticos en
"emates, la fragilidad osmtica, la prueba de la antiglobulina directa %6oombs*, las aglutininas
fras y las pruebas de "emlisis +cida o de lisis con sacarosa.
DIAGNSTICO
En ocasiones resulta difcil aplicar clnicamente la clasificacin "abitual de las anemias
"emolticas en intrnsecas y e#trnsecas, ya que es frecuente el solapamiento. $na
apro#imacin secuencial al diagnstico diferencial consiste en estudiar la poblacin de riesgo
%p. ej., distribucin geogr+fica, gentica, enfermedades subyacentes* y luego proseguir con los
mecanismos etiolgicos m+s probables5 2* secuestro de "emates causado por anomalas del
complejo vascular %es decir, "iperesplenismo o alguna forma de circuito e#tracorpreo, como la
di+lisis renal*, 3* lesiones inmunolgicas %mediadas por anticuerpos fros o calientes*, E*
lesiones mec+nicas de la membrana eritrocitaria %fragmentacin de los "emates*, F*
alteraciones en la estructura de los "emates %membranas anmalas*, :* alteraciones
metablicas %enzimopatas* o K* &b anmala.
os signos morfolgicos son importantes en el diagnstico de la mayora de las anemias, pero
su valor es limitado en las anemias "emolticas. a e#istencia de esferocitos representa el
mejor dato sugestivo de "emlisis activa, dado que son esferoidales porque "an perdido su
masa membranosa. os esferocitos son "abituales en la anemia "emoltica producida por
anticuerpos calientes y en la sangre transfundida y, con menor frecuencia, en la esferocitocis
congnita. a presencia de esferocitosis puede sospec"arse por la e#istencia de una 6&6G
elevada. En la anemia "emoltica producida por anticuerpos fros tambin se observan una
6&6G %y un M6G* alta, la cual se normaliza cuando se calienta la sangre %al sujetar el tubo,
incluso brevemente, inmediatamente antes del recuento automatizado*.
TRATAMIENTO
El tratamiento debe individualizarse seg!n el mecanismo especfico de la "emlisis. a
"emoglobinuria y la "emosiderinuria pueden requerir tratamiento suplementario con 0e. a
esplenectoma puede resultar beneficiosa cuando el defecto de los "emates se asocia a un
secuestro esplnico selectivo.
ANEMIAS HEMOLTICAS POR DEFECTOS E!TRNSECOS A
LOS HEMATES
En la "emlisis causada por defectos e#trnsecos a los "emates no puede identificarse ni
implicarse ninguna anomala de los "emates; su destruccin se debe a circunstancias ajenas a
los propios "emates. as clulas de donantes se destruyen a la misma velocidad que las
clulas autlogas.
ANEMIA POR HIPERACTIVIDAD DEL SISTEMA
MONONUCLEAR FAGOCTICO
HIPERESPLENISMO" ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA
El "iperesplenismo %v. cap. 2F2* se caracteriza por un mecanismo que produce
esplenomegalia, con un aumento asociado de la filtracin de "emates y de la funcin
fagoctica. ; menudo, la anemia coe#iste con otras citopenias %leucopenia, trombocitopenia*, lo
que simplifica el diagnstico. @i bien el mecanismo fundamental es una accin mec+nica de
cedazo que condiciona el secuestro de "emates, la intensidad de la anemia tambin depende
de un componente dilucional resultante de la e#pansin del volumen plasm+tico asociada a la
esplenomegalia. ;dem+s, en algunas situaciones mediadas inmunolgicamente, el bazo puede
secuestrar "emates y sintetizar anticuerpos, lo que a,ade un mecanismo inmunitario a la
congestin.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
as enfermedades asociadas a "iperplasia del sistema mononuclear fagoctico producen, con
mayor probabilidad, "iperesplenismo, que tambin puede ser consecuencia de cualquier
enfermedad que curse con esplenomegalia. El trmino "iperesplenismo e#presa la presencia
de citopenia perifrica con "iperplasia medular de los elementos reducidos en la circulacin
secundaria a la "iperfuncin esplnica y, por consiguiente, susceptible de correccin mediante
esplenectoma.
SNTOMAS SIGNOS DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
a esplenomegalia es la caracterstica fundamental del "iperesplenismo y el tama,o del bazo
se correlaciona directamente con el grado de anemia. -uede esperarse un aumento del bazo
de unos 3 cm por debajo del reborde costal por cada gramo de disminucin de la &b. En los
pacientes con esplenomegalia congestiva, los "allazgos clnicos suelen relacionarse con la
enfermedad subyacente. ; menos que coe#istan otros mecanismos que compliquen su
gravedad, la anemia y las otras citopenias son moderadas y asintom+ticas.
El diagnstico puede sospec"arse por la presencia de otras citopenias %recuentos plaquetarios
entre :7.777 y 277.777) l; recuentos leucocitarios entre 3.:77 y F.777) l con frmula
leucocitaria normal*. Dado que la anemia se produce por secuestro esplnico, no e#isten
cambios morfolgicos particulares en los "emates. os estudios de supervivencia de los
"emates marcados con :26r muestran una "emlisis acelerada y un secuestro esplnico
selectivo. Es "abitual la e#istencia de un aumento mensurable del volumen plasm+tico.
El tratamiento est+ dirigido a la enfermedad subyacente. 6omo la anemia es leve, raras veces
est+ indicada la esplenectoma.
ANEMIA POR TRASTORNOS INMUNOLGICOS
%M. tambin anemia "emoltica isoinmunitaria <isoaglutininas= en Leacciones "emolticas, cap.
23C.*
ANEMIA HEMOLTICA AUTOINMUNE
a anemia "emoltica autoinmune %;&;/* se identifica por la presencia de autoanticuerpos que
reaccionan con los "emates. Estos anticuerpos se detectan mediante la prueba de la
antiglobulina %6oombs* directa. En ella, se a,ade suero antiglobulina a "emates lavados
procedentes del paciente; la aglutinacin indica la e#istencia de inmunoglobulinas o
componentes del complemento unidos a los "emates. -or otra parte, la mezcla del plasma del
paciente con "emates normales detecta la presencia de tales anticuerpos %libres* en el plasma
%prueba de la antiglobulina <6oombs= indirecta*. En general, la intensidad de la prueba de la
antiglobulina directa se correlaciona con el n!mero de molculas de /g. o 6E unidas a los
"emates y, aunque no con una relacin e#acta, con la tasa de "emlisis. $na prueba de
antiglobulina indirecta positiva %p. ej., presencia de anticuerpos libres anti"emates* en ausencia
de una prueba directa positiva no indica la e#istencia de una "emlisis de origen inmunitario,
sino que suele definir un aloanticuerpo producido por embarazo, transfusiones anteriores o
reactividad cruzada con lectinas. a identificacin de anticuerpos calientes tampoco define la
"emlisis, ya que 2)27.777 donantes de sangre normales tienen resultados positivos en esta
prueba.
a anemia hemoltica por anticuerpos calientes es la forma m+s com!n de ;&;/ y es m+s
frecuente en mujeres que en "ombres. os sntomas iniciales son los de la anemia, dado que la
aparicin suele ser brusca. Es "abitual la e#istencia de esplenomegalia moderada. a anemia
es, generalmente, grave y puede ser mortal; la e#tensin de sangre perifrica se caracteriza
por esferocitosis y policromatofilia con 6&6G elevada. a caracterstica fundamental de la
;&;/ es un resultado positivo en la prueba de la antiglobulina directa reactiva a anticuerpos
calientes; en consecuencia, en la superficie del "emate se encuentran /g. o 6E a E( W6. Estos
anticuerpos pueden surgir de manera espont+nea, asociados a determinadas enfermedades
%E@, linfomas, leucemia linf+tica crnica* o tras estimulacin por un f+rmaco %p. ej., a4
metildopa, levodopa*. Dambin se observan como parte de un mecanismo de "apteno
transitorio con medicamentos como cefalosporinas o penicilina a altas dosis, en que el
anticuerpo se dirige contra el complejo antibitico4membrana eritrocitaria; el cese de la
administracin del f+rmaco anula la destruccin acelerada de los "emates.
@e "an descrito tres patrones de reaccin de antiglobulina directa5 2* la antiglobulina directa es
positiva con anti4/g. y negativa con anti46E. >o e#iste fijacin de 6E. Este patrn se observa
en la ;&;/ idiop+tica y en los casos inducidos por a4metildopa y penicilina. 3* a antiglobulina
directa es positiva con anti4/g. y con anti46E. @e fijan tanto 6E como anticuerpos. Qste es el
dato de laboratorio en los casos que cursan con E@ y en la ;&;/ idiop+tica, pero no aparece
en los casos asociados a f+rmacos. E* a antiglobulina directa es positiva con anti46E y
negativa con anti4/g.. @e observa en la ;&;/ idiop+tica cuando el anticuerpo /g. tiene baja
afinidad, en ciertos casos asociados a medicamentos y en las formas criop+ticas %enfermedad
por aglutininas fras y "emoglobinuria paro#stica a frigore*.
En la ;&;/ mediada por anticuerpos calientes, la "emlisis ocurre principalmente en el bazo; la
"emoglobinuria y la "emosiderinuria son muy raras. @i bien los anticuerpos pueden tener cierta
especificidad, en virtud de que se dirigen contra un antgeno del sistema L", casi todos son
panaglutininas, lo que dificulta la comparacin cruzada. En algunos casos clnicos tpicos, la
antiglobulina directa es negativa debido a que el n!mero de molculas por superficie del
"emate es demasiado peque,o o bien a que la inmunoglobulina localizada en la superficie es
de tipo /g; o /gG.
El tratamiento de las anemias "emolticas inducidas por f+rmacos consiste en su retirada, lo
que reduce la tasa de "emlisis. En el caso de a4metildopa y f+rmacos relacionados, la
"emlisis suele cesar a las E sem; no obstante, la prueba de 6oombs puede persistir positiva
durante m+s de un a,o. ; veces se emplean corticoides en los casos de "emlisis muy grave.
6on penicilina y derivados, la "emlisis cesa cuando se elimina el f+rmaco del plasma.
os corticoides son el tratamiento de eleccin de la ;&;/ idiop+tica; la mayora de los pacientes
presentan una respuesta e#celente que, en alrededor de un tercio de los casos, persiste tras la
retirada de los corticoides. ; los pacientes que recidivan tras la supresin de los corticoides o a
quienes no responden en absoluto a dic"o tratamiento, se les practica una esplenectoma
%preferiblemente 3 sem despus de la vacunacin antineumoccica y frente a Haemophilus
influen'ae*. Entre un tercio y la mitad de estos pacientes muestran una respuesta mantenida
tras la esplenectoma. En los casos de "emlisis fulminante se "a mostrado eficaz el recambio
plasm+tico. En "emlisis menos graves, aunque no controladas, se "a obtenido un control
transitorio mediante la perfusin de inmunoglobulinas. El tratamiento crnico con
inmunodepresores %incluyendo ciclosporina* se "a mostrado eficaz en casos en que "an
fracasado los corticoides y la esplenectoma.
a presencia de anticuerpos panaglutinantes dificulta la validacin de las pruebas cruzadas
realizadas en la sangre del donante. ;dem+s, las transfusiones sobrea,aden a menudo un
aloanticuerpo al autoanticuerpo, acelerando de esta manera la "emlisis. as transfusiones
deben evitarse. 6uando se requieren para mantener la estabilidad cardiopulmonar, slo deben
administrarse en fracciones peque,as %2774377 ml a pasar en 243", vigilando la aparicin de
"emlisis*.
a enfermedad por anticuerpos fros %enfermedad por aglutininas fras* es una anemia
"emoltica producida por autoanticuerpos que reaccionan a temperaturas inferiores a E( W6
%generalmente 'E7 W6*. Esta enfermedad se asocia a infecciones %en especial, neumonas por
/ycoplasma y mononucleosis infecciosa* y a sndromes linfoproliferativos; alrededor de la
mitad de los casos son idiop+ticos, que es la forma m+s frecuente en el anciano. @e presenta
clnicamente como una anemia "emoltica aguda %por lo general asociada a infecciones vricas
o bacterianas* o crnica %m+s com!n en formas idiop+ticas*. -ueden presentarse otros
sntomas o signos criop+ticos %p. ej., acrocianosis, fenmeno de Laynaud, alteraciones
oclusivas relacionadas con el fro*.
as caractersticas de laboratorio son las de una "emlisis e#travascular; raras veces los
casos son fulminantes y graves y se asocian a "emoglobinemia y "emosiderinuria. Entre las
caractersticas especiales se incluye la aglutinacin de los "emates en la e#tensin de sangre
perifrica. a autoaglutinacin se refleja a menudo por el registro en los instrumentos
autom+ticos de recuento celular de un aumento del M6G y de un falso descenso de la &b; el
calentamiento manual del tubo y un nuevo recuento registran unos valores significativamente
m+s cercanos a los normales. a anemia suele ser leve; la &b, por lo general, es mayor de (,:
g)dl. os anticuerpos fros suelen ser /gG que reaccionan contra las glucoprotenas de la
membrana eritrocitaria, a las que se "a denominado AiB, para indicar las caractersticas
eritrocitarias de las clulas fetales, o A/B, para se,alar el patrn de membrana de las clulas
adultas. as aglutininas fras anti4i se observan con mayor frecuencia en la mononucleosis
infecciosa y en los linfomas malignos de clulas grandes. as aglutininas anti4/ aparecen en las
formas idiop+ticas y tras la neumona por /ycoplasma. En cualquier caso, la /gG activa y fija el
6E y el grado de "emlisis guarda relacin con la potencia de esta accin y con la temperatura
a la que se observa el efecto. 6uanto mayor sea la temperatura %es decir, m+s pro#ima a la
temperatura corporal normal* a la que reacciona el anticuerpo con el "emate, mayor es la
"emlisis. Dado que la /gG se desprende con facilidad de las clulas, la prueba de la
antiglobulina %6oombs* directa slo suele identificar el 6E fijado a las clulas. 6omo es
previsible, la "emlisis se produce fundamentalmente en el sistema mononuclear fagoctico del
"gado.
El tratamiento es, en gran medida, de soporte en los casos agudos, que generalmente son
secundarios a infecciones, dado que la anemia es autolimitada. En los casos crnicos, la
anemia suele ser leve. El tratamiento de la enfermedad subyacente controla la anemia. En los
casos idiop+ticos crnicos, la anemia tambin es, por lo general, leve %&b de C427 g)dl*, pero
puede persistir durante toda la vida. Evitar la e#posicin al fro resulta !til. a esplenectoma
carece de valor. os f+rmacos inmunodepresores slo tienen una eficacia moderada. as
transfusiones deben administrarse con precaucin, calentando la sangre con un calentador on4
line. a supervivencia de las clulas autlogas puede ser mejor que la de las clulas
transfundidas, ya que la sangre administrada queda recubierta por los anticuerpos; las clulas
autlogas ya "an sobrevivido al efecto de los anticuerpos sobre los "emates y los fragmentos
de 6E consumidos %6Ed* sobre su superficie no afectan la supervivencia de los "emates.
a hemoglobinuria paroxstica a frigore %&-0, sndrome de Donat"4andsteiner* es un tipo
raro de enfermedad por aglutininas fras. a "emlisis se produce minutos u "oras despus de
la e#posicin al fro, que incluso puede ser localizada %p. ej., beber o lavarse las manos con
agua fra*. a "emlisis intravascular est+ causada por una auto"emolisina que se une a los
"emates a bajas temperaturas y slo los lisa al calentarse. a "emolisina fra es una /g. (@.
a &-0 debida a esta auto"emolisina que se activa con el fro aparece en algunos pacientes
con sfilis congnita o adquirida, de manera que el tratamiento antisifiltico puede curarla. @in
embargo, la mayora de los casos surgen tras una enfermedad vrica inespecfica o en
pacientes previamente sanos.
os sntomas incluyen dolor intenso en la espalda y las piernas, cefalea, vmitos, diarrea y
emisin de orina de color pardo oscuro. os datos de laboratorio incluyen "emoglobinuria,
anemia leve y reticulocitosis moderada. a gravedad y la velocidad de desarrollo de la anemia
varan considerablemente. En algunos casos puede ser fulminante y representar una autntica
urgencia. -uede e#istir "epatosplenomegalia. Despus de la crisis puede aparecer
"iperbilirrubinemia ligera. a prueba de la antiglobulina directa es positiva durante las crisis y
negativa entre ellas. a prueba de Donat"4andsteiner identifica el autoanticuerpo del mismo
nombre, que tiene especificidad por el antgeno - de los "emates.
El tratamiento consiste en evitar de forma estricta la e#posicin al fro. a esplenectoma carece
de valor. El tratamiento inmunodepresor "a sido eficaz, pero debe restringirse a casos
progresivos o idiop+ticos.
ANEMIA POR HIPERSENSIBILIDAD AL COMPLEMENTO
a hemoglobinuria paroxstica nocturna %&->, sndrome de Garc"iafava4Gic"eli* es un raro
trastorno que se caracteriza por episodios de "emlisis y "emoglobinuria, siendo sta m+s
acentuada durante el sue,o. a &-> es m+s frecuente en varones alrededor de los 37 a,os,
pero puede presentarse en ambos se#os a cualquier edad.
a &-> se debe a un defecto adquirido de la membrana que ocasiona una sensibilidad
anmala al 6E plasm+tico normal. Este defecto es el resultado de la prdida de protenas de
membrana secundaria a una alteracin en el ancla de glicosil4fosfatidil4inositol, originada
principalmente por un trastorno en su biosntesis; el gen responsable se localiza en el
cromosoma X y se denomina +"!4A. El defecto de la membrana es consecuencia de un !nico
AgolpeB en el gen; las manifestaciones clnicas se producen por la carencia de protenas que
dependen del ancla de glicosil4fosfatidil4inositol para e#presarse en la superficie celular.
a crisis puede desencadenarse por infecciones, administracin de 0e, vacunas o la
menstruacin. -uede "aber dolor abdominal y lumbar, junto con esplenomegalia,
"emoglobinemia, "emoglobinuria y sntomas de anemia normoctica grave. a prdida urinaria
prolongada de &b puede provocar un dficit de 0e, si bien algunos rganos, especialmente los
ri,ones, pueden estar saturados de "emosiderina. @on frecuentes la leucopenia y la
trombocitopenia. Dambin es "abitual la "emoglobinuria macroscpica durante las crisis y la
orina puede contener "emosiderina. os pacientes muestran una fuerte predisposicin a
presentar episodios de trombosis arterial y venosa, que constituyen una causa frecuente de
muerte. El sndrome de ?udd46"iari es una complicacin vascular "abitual.
as pruebas diagnsticas incluyen la prueba de "emlisis +cida %prueba de &am*. a "emlisis
se produce generalmente si se acidifica la sangre con &6l, se incuba durante una "ora y se
centrifuga. Dambin es !til la prueba de la sacarosa en agua, que se basa en el aumento de la
"emlisis dependiente de 6E en presencia de soluciones isotnicas de escasa fuerza inica.
;unque es sencilla de realizar, tambin es inespecfica y debe confirmarse el diagnstico
mediante la prueba de "emlisis +cida. -uede e#istir "ipoplasia de la mdula sea. El an+lisis
por citometra de flujo es muy especfico y sensible; la e#istencia de defectos en los 6D:: y
6D:C establece el diagnstico de &-> y define su fisiopatologa.
El tratamiento es sintom+tico. El empleo emprico de corticoides %prednisona, 374F7 mg)d*
controla los sntomas y estabiliza las cifras de "emates en m+s de la mitad de los pacientes.
Deben evitarse las transfusiones que contengan plasma %6E*. Ya no es necesario lavar los
"emates con suero salino antes de la transfusin. -or lo general, las transfusiones se reservan
para las crisis. a "eparina puede acelerar la "emlisis, por lo que debe utilizarse con
precaucin, aunque puede requerirse su uso en caso de aparecer episodios trombticos. os
suplementos orales de 0e son !tiles. a mayora de los pacientes pueden tratarse mediante
estas medidas de soporte durante a,os o dcadas. El trasplante alognico de mdula sea "a
resultado eficaz en un reducido n!mero de casos. ;lgunos pacientes progresan "acia la aplasia
de la mdula sea.
ANEMIAS POR TRAUMATISMOS MECNICOS
ANEMIA HEMOLTICA TRAUMTICA
%;nemia "emoltica microangiop+tica*
6uando los "emates se e#ponen a una friccin o a una turbulencia e#cesiva en la circulacin,
aparecen fragmentos eritrocitarios de formas e#tra,as %p. ej., formas en tri+ngulo o casco* en la
sangre perifrica que permiten efectuar el diagnstico. Debido a estos fragmentos, el M6G
puede ser bajo y la ;DE, que refleja la anisocitosis, elevada. El traumatismo puede originarse
2* en el e#terior del vaso, como en la "emoglobinuria de la marc"a,
del 1arate o de los m!sicos de bongos; 3* en el interior del corazn, como en la estenosis
artica calcificada y en prtesis valvulares articas defectuosas; E* en arteriolas, como en la
"ipertensin grave %sobre todo maligna*, en algunos tumores malignos y en la poliarteritis
nudosa, o F* en arteriolas terminales, como en la p!rpura trombocitopnica trombtica y en la
coagulacin intravascular diseminada. En este !ltimo caso aparecen deficiencias en los
factores de la coagulacin %v. cap. 2E2*.
El tratamiento se dirige al proceso subyacente. En ocasiones se sobrea,ade una anemia
ferropnica a la "emlisis como consecuencia de una "emosiderinuria crnica, la cual puede
responder al tratamiento con 0e.
ANEMIA HEMOLTICA DEBIDA A AGENTES INFECCIOSOS
os agentes infecciosos pueden producir anemia "emoltica por la accin directa de to#inas
%p.ej., .lostridium perfringens, estreptococos "emolticos a o b o meningococos* o por la
invasin y destruccin de los "emates por el propio microorganismo %p. ej., +lasmodium y
1artonella sp*.
ANEMIAS HEMOLTICASPOR DEFECTOS INTRNSECOSDE LOS
HEMATES
ANEMIAS POR ALTERACIONES DE LA MEMBRANA
ERITROCITARIA
El an+lisis del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria revela que la mayora de las
alteraciones estructurales "ereditarias o adquiridas se deben a modificaciones en las protenas
de membrana. os estudios realizados sobre estas protenas citoesquelticas %a4espectrina, b4
espectrina, protena F.2, 04actina, anquirina* "an demostrado la e#istencia de anomalas
cuantitativas y funcionales en estas anemias "emolticas. ; menudo se observa un patrn
familiar en los casos congnitos. >o obstante, se desconoce el mecanismo por el que estas
alteraciones de las protenas estructurales provocan "emlisis.
TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA
ERITROCITARIA
%M. tambin -orfiria eritropoytica congnita, cap. 2F.*
a esferocitosis hereditaria %ictericia crnica familiar, ictericia "emoltica congnita, ictericia
acol!rica crnica, esferocitosis familiar, anemia esferoctica* es una enfermedad crnica que se
"ereda como rasgo dominante y que se caracteriza por "emlisis de "emates esferoidales,
anemia, ictericia y esplenomegalia. ;unque en general uno o m+s miembros de la familia
presentan ictericia, anemia o esplenomegalia, una o m+s generaciones pueden estar libres
debido a las variaciones en el grado de penetrancia del gen.
a eliptocitosis hereditaria %ovalocitosis* es un raro trastorno de "erencia autosmica
dominante en el que los "emates son ovalados o elpticos. .eneralmente no e#iste "emlisis o
es escasa, con anemia leve o ausente y, a menudo, esplenomegalia. a anomala eritrocitaria
parece deberse a una alteracin en las protenas de la membrana.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
En la esferocitosis "ereditaria, la superficie de la membrana celular est+ reducida de forma
desproporcionada al contenido intracelular. Diversas anomalas proteicas de la membrana
eritrocitaria provocan cambios esferocticos. a disminucin de la superficie de las clulas
impide la fle#ibilidad necesaria para atravesar la microcirculacin esplnica. 6omo
consecuencia, la "emlisis tiene lugar en el bazo.
SNTOMAS Y SIGNOS
os sntomas y signos de la esferocitosis hereditaria suelen ser leves y la anemia puede
estar tan bien compensada que no se reconozca "asta que una enfermedad intercurrente
suprima la eritropoyesis. En casos graves puede "aber ictericia moderada y sntomas de
anemia. -ueden presentarse crisis apl+sicas debidas a infecciones intercurrentes que, en
ocasiones, e#acerban la anemia. a esplenomegalia es casi invariable, pero raras veces causa
molestias abdominales. -uede e#istir "epatomegalia y es frecuente la colelitiasis %c+lculos
pigmentarios*, que puede ser el sntoma cardinal de presentacin. Ncasionalmente se
observan alteraciones esquelticas congnitas %p.ej., turricefalia y polidactilia*.
as caractersticas clnicas de la eliptocitosis hereditaria son similares a las que se observan
en la esferocitosis "ereditaria, pero tienden a ser m+s leves.
DATOS DE LABORATORIO
a anemia es de intensidad muy variable. El recuento eritrocitario %generalmente entre E y
Fmillones) l* puede descender durante las crisis apl+sicas a menos de 2 milln) l y la cifra de
&b disminuye en forma proporcional. 6omo los "emates son esferoidales y el M6G normal, el
di+metro corpuscular medio es inferior al normal y los "emates parecen microsferocitos. a
6&6G est+ elevada. Es "abitual la presencia de reticulocitosis del 2:4E78 y leucocitosis.
De manera caracterstica, la fragilidad osmtica de los "emates est+ aumentada, si bien en los
casos leves puede ser normal, a menos que la sangre desfibrinizada estril se incube primero a
E(W6 durante 3F ". a prueba de la antiglobulina %6oombs* directa es negativa. a
auto"emlisis eritrocitaria est+ aumentada y puede corregirse mediante la adicin de glucosa.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
a esplenectoma es el !nico tratamiento especfico tanto para la esferocitosis "ereditaria como
para la eliptocitosis "ereditaria. Est+ indicada en pacientes menores de F: a,os con anemia
persistente significativa %&b '27 g)dl*, ictericia, clicos biliares o crisis apl+sicas
%eritroblastopenia*. ;ntes de la esplenectoma, el paciente debe vacunarse frente a neumococo
y Haemophilus influen'ae. Durante la intervencin debe e#tirparse la vescula biliar con
c+lculos o con datos sugestivos de enfermedad. Dras la esplenectoma, los sntomas suelen
remitir, los recuentos eritrocitarios ascienden y el recuento reticulocitario vuelve a la normalidad.
Dado que la esferocitosis persiste, la fragilidad osmtica de la sangre contin!a aumentada,
pero el paciente mejora debido a la ausencia de filtro %bazo* de las clulas anmalas, de
manera que estas clulas sobreviven durante m+s tiempo en la circulacin.
TRASTORNOS AD#UIRIDOS DE LA MEMBRANA
ERITROCITARIA
a estomatocitosis es un trastorno de los "emates en los que un patrn en forma de boca o
"endidura sustituye la zona de palidez central normal. Estas clulas aparecen en anemias
"emolticas congnitas y adquiridas. os sntomas se relacionan directamente con el grado de
anemia.
a rara forma congnita, que se "ereda de forma autosmica, es la mejor caracterizada. a
membrana eritrocitaria es "iperpermeable a los cationes monovalentes, mientras que el
movimiento de los cationes divalentes y de los aniones es normal. os "emates circulantes son
estomatocticos %374E78*; la fragilidad eritrocitaria est+ elevada, al igual que la auto"emlisis,
que se corrige de forma inconstante con glucosa. a esplenectoma produce, en algunos casos,
la mejora de la anemia.
a estomatocitosis ad5uirida con anemia "emoltica aparece principalmente en los abusos
recientes de alco"ol. os estomatocitos de la sangre perifrica y la "emlisis acelerada
desaparecen a las 3 sem de la retirada del alco"ol.
nemia debida a hipofosfatemia- a deformabilidad de los "emates depende de las
concentraciones intracelulares de ;D-, 6a y Gg. 6omo el contenido eritrocitario de ;D- se
relaciona con la concentracin srica de -, la "ipofosfatemia %valores sricos '7,: mg)dl <'7,2K
mol)l=* provoca una deplecin eritrocitaria de ;D-; las complejas secuelas metablicas de la
"ipofosfatemia tambin incluyen deplecin de 3,E4difosfoglicerato, desviacin a la izquierda de
la curva de disociacin del N3, disminucin de la utilizacin de glucosa y produccin de lactato.
os "emates resultantes son rgidos, no fle#ibles y susceptibles de lesionarse en el lec"o
circulatorio capilar, lo que origina una anemia "emoltica con alteracin de la membrana y
microsferocitosis.
-uede producirse una "ipofosfatemia grave en el sndrome de abstinencia alco"lica, la
diabetes mellitus, la fase de recuperacin %diurtica* tras quemaduras graves, la
"iperalimentacin, la alcalosis respiratoria grave o en pacientes urmicos sometidos a di+lisis y
tratados con anti+cidos. Dado que estos cambios pueden prevenirse o corregirse si se
mantiene el ;D- celular con suplementos de fosfato, el tratamiento debe consistir en la
proteccin contra la "ipofosfatemia cuando se prevea dic"a situacin y en la administracin de
fosfato cuando se advierta deplecin.
ANEMIAS POR TRASTORNOS DEL METABOLISMO
ERITROCITARIO
%Deficiencias enzim+ticas "ereditarias*
a fuente energtica principal del "emate es la glucosa. $na vez que se introduce en el
"emate, la glucosa se convierte en lactato a travs de la gluclisis anaerobia %va de Embden4
Geyer"of* o del ciclo de la "e#osa4monofosfato. -or tanto, pueden surgir anemias "emolticas
como consecuencia de deficiencias "ereditarias en los sistemas enzim+ticos implicados en
estas vas metablicas.
DEFECTOS EN LA VA DE EMBDEN$MEYERHOF
os defectos en la va de Embden4Geyer"of son relativamente raros y comparten las siguientes
caractersticas5 la "erencia es autosmica recesiva y la anemia "emoltica slo aparece en
"omocigotos; no e#isten esferocitos, pero puede "aber algunos "emates esferocticos de
bordes festoneados y la "emlisis y la anemia persisten tras la esplenectoma, aunque puede
producirse cierta mejora. a forma m+s frecuente es el dficit de piruvatocinasa, debido a una
deficiencia cuantitativa o cualitativa de la enzima. El dficit de pr+cticamente cualquier enzima
se asocia a anemia "emoltica congnita. El mecanismo e#acto de la "emlisis se desconoce.
En general, las determinaciones de ;D- y difosfoglicerato contribuyen a identificar cualquier
defecto metablico y a localizar la regin de la va implicada para una posterior caracterizacin
bioqumica. >o e#iste tratamiento especfico para estas anemias "emolticas congnitas. En
algunas ocasiones, la esplenectoma reduce ligeramente el grado de destruccin eritrocitaria en
pacientes con deficiencia de piruvatocinasa.
DEFECTOS EN EL CICLO DE LA HE!OSA$MONOFOSFATO
El !nico defecto importante en esta va est+ causado por el dficit de glucosa060fosfato
deshidrogenasa "2671#- @e "an identificado m+s de 277 formas mutantes de la enzima.
6lnicamente, la variedad m+s com!n es la que presenta "ipersensibilidad a f+rmacos %v. cap.
E72*. Este trastorno ligado al cromosoma X se e#presa plenamente en varones y en mujeres
"omocigotas y de manera variable en mujeres "eterocigotas. El defecto enzim+tico se observa
apro#imadamente en el 278 de los "ombres negros norteamericanos y en un porcentaje menor
de mujeres negras y, con menor frecuencia, en personas de origen mediterr+neo %p.ej.,
italianos, griegos, +rabes y judos sefarditas*.
En los individuos de raza negra y en la mayora de los blancos afectados, la "emlisis se
identifica en la poblacin de "emates m+s viejos tras la e#posicin a f+rmacos o a otras
sustancias que producen per#ido y o#idan la &b y las membranas eritrocitarias. Entre ellos
destacan la primaquina, los salicilatos, las sulfamidas, las nitrofurantonas, la fenacetina, el
naftaleno, algunos derivados de la vitamina R y, en algunos pacientes de raza blanca, las
"abas. >o obstante, la fiebre, las infecciones vricas y bacterianas agudas, as como la acidosis
diabtica son factores desencadenantes m+s frecuentes que los f+rmacos. El cuadro cursa con
anemia, ictericia y reticulocitosis. -ueden observarse cuerpos de &einz en fases precoces del
episodio "emoltico, pero no persisten en los pacientes con bazo intacto, dado que ste los
elimina. ; menudo, la mejor clave diagnstica consiste en la presencia en sangre perifrica de
"emates que parecen tener una o m+s AmordedurasB %de 2 mm de tama,o* en la periferia
celular %Aclulas mordidasB*, posiblemente como resultado de la eliminacin de los cuerpos de
&einz por el bazo. 6omo las clulas m+s envejecidas se destruyen de manera selectiva, la
"emlisis es autolimitada en la mayor parte de los episodios, afectando a menos del 3:8 de la
masa de "emates en los pacientes de raza negra; en los blancos, el dficit es m+s grave, y
una "emlisis intensa puede desencadenar "emoglobinuria e insuficiencia renal aguda. El
"ec"o de que el paciente desarrolle un estado "emoltico compensado o una "emlisis mortal
si contin!a administr+ndose el f+rmaco depende del grado de deficiencia de .K-D y del
potencial o#idante del medicamento. En algunos pacientes de raza blanca se produce una
"emlisis congnita crnica %en ausencia de f+rmacos*.
@e dispone de muc"as pruebas de cribado. @in embargo, durante e inmediatamente despus
de un episodio "emoltico, pueden obtenerse resultados falsos negativos como consecuencia
de la destruccin de los "emates m+s viejos y m+s deficientes y de la presencia de
reticulocitos ricos en .K-D. as determinaciones enzim+ticas especficas son las mejores
pruebas diagnsticas. @e debe aconsejar a los pacientes afectados que eviten los f+rmacos o
las sustancias que desencadenan las crisis "emolticas.
ANEMIAS POR SNTESIS DEFECTUOSA DE HEMOGLOBINA
%&emoglobinopatas*
Alteraciones genticas de la molcula de Hb #ue se demuestran por cambios en las
caractersticas #umicas, en la movilidad electrofortica o en otras propiedades fsicas.
a molcula de &b normal en el adulto %&b ;* consta de dos pares de cadenas polipeptdicas
denominadas a y b. a &b fetal %&b 0, en la que las cadenas g sustituyen a las cadenas b*
disminuye gradualmente en los primeros meses de vida "asta que representa menos del 38 de
la &b total del adulto. %as "emoglobinopatas durante el embarazo se estudian en el cap. 3:2.*
En ciertos trastornos de la sntesis de &b y en los estados apl+sicos y mieloproliferativos, la &b
0 puede estar aumentada. a sangre normal tambin contiene, como m+#imo, un 3,:8 de &b
;3 %compuesta de cadenas a y d*.
os tipos de cadenas y la estructura qumica de sus polipptidos est+n controlados
genticamente. -ueden aparecer defectos en las molculas de &b, con propiedades fsicas o
qumicas anmalas; algunos provocan anemias que son graves en los individuos "omocigotos,
pero leves en los portadores "eterocigotos. ;lgunas personas pueden ser "eterocigotas para
dos de estas anomalas y presentar una anemia con caracterticas de ambos rasgos.
as &b anmalas, diferenciadas por su movilidad electrofortica, se designan alfabticamente
en orden de descubrimiento %p. ej., ;, ?, 6*, si bien la primera de ellas, la &b de las clulas
falciformes, se denomin &b @. as &b estructuralmente diferentes con la misma movilidad
electrofortica tambin se denominan seg!n la ciudad donde se descubrieron %p. ej., &b @
Gemp"is, &b 6 &arlem*. En Estados $nidos, las "emoglobinopatas importantes se deben a la
sntesis defectuosa de &b @ y &b 6 y a las talasemias; la inmigracin de personas procedentes
del sudeste asi+tico "a conducido al reconocimiento frecuente de la &b E en la pr+ctica clnica.
-or tradicin de laboratorio, la &b electrofortica de concentracin superior se nombra en
primer lugar %p. ej., ;@ en el rasgo de clulas falciformes, mientras que en @; <anemia de
clulas falciformes asociada a talasemia = la concentracin de &b ; est+ reducida por la
presencia de la talasemia y la &b @*.
ANEMIA DE CLULAS FALCIFORMES
%Enfermedad de la "emoglobina @, anemia drepanoctica, meniscocitosis*
Anemia hemoltica crnica #ue se presenta casi exclusivamente en individuos de ra'a negra,
caracteri'ada por hemates falciformes, debido a la herencia homocigota de Hb 5.
ETIOLOGA INCIDENCIA Y PATOGENIA
os "omocigotos presentan anemia de clulas falciformes %apro#imadamente el 7,E8 de los
individuos de raza negra de Estados $nidos*; los "eterocigotos %I42E8 de los negros* no son
anmicos, pero puede demostrarse el rasgo falciforme %falcemia* in vitro.
En la &b @, la valina se sustituye por +cido glut+mico en el se#to amino+cido de la cadena b.
Este cambio reduce su carga elctrica y determina que se mueva con m+s lentitud que la &b ;
"acia el +nodo en el an+lisis electrofortico. a deso#i4&b @ es muc"o menos soluble que la
deso#i4&b ;; forma un gel semislido %polimerizacin* de tactoides con forma de bastoncillo, lo
que ocasiona que los "emates adopten una forma de "oz en las zonas con -N3 baja. os
"emates deformados y rgidos se ad"ieren al endotelio vascular y taponan las peque,as
arteriolas y capilares, lo que conlleva oclusin e infarto. 6omo los "emates falciformes son
demasiado fr+giles para resistir el traumatismo mec+nico de la circulacin, se produce su
"emlisis cuando se introducen en el torrente circulatorio.
SNTOMAS Y SIGNOS
En homocigotos, las manifestaciones clnicas se deben tanto a la anemia como a los
episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo
est+n alterados y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones. a anemia, en general
grave, es muy variable de un paciente a otro; la mayora presenta ictericia leve %nivel de
bilirrubina de 34F mg)dl <EF4KI mol)l=*. a anemia puede e#acerbarse en los ni,os por
secuestro agudo de clulas falciformes en el bazo.
os pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente
corto con e#tremidades largas y un cr+neo en torre. a "iperactividad crnica de la mdula
produce unas alteraciones seas tpicas, detectables en las radiografas5 son caractersticos el
ensanc"amiento del dploe de los "uesos del cr+neo y el aspecto en rayos de sol de las
trabeculaciones diploicas. os "uesos largos muestran a menudo engrosamiento cortical,
densidades irregulares y neoformacin sea en el interior del canal medular. En ni,os es
frecuente la "epatosplenomegalia, pero como resultado de los infartos repetidos y la
consiguiente fibrosis, el bazo suele ser muy peque,o en los adultos debido a esta
AautoesplenectomaB. -or esta razn, un bazo palpable en estos pacientes sugiere que la &b
es de tipo @46 o @4;. a cardiomegalia es "abitual, con un cono pulmonar prominente. os
ruidos cardacos pueden simular una cardiopata reum+tica o congnita. Es frecuente la
colelitiasis.
as crisis apl+sicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones
agudas %especialmente vricas*. os infartos seos provocan crisis dolorosas, el complejo
sintom+tico m+s com!n en los estados de &b @4@, @4; y @46. El dolor en "uesos largos %p. ej.,
pretibial* es la queja m+s frecuente; en los ni,os es "abitual y tpico un dolor intenso en manos
y pies %p. ej., sndrome de manos y pies*. -ueden aparecer artralgias con fiebre y es frecuente
la necrosis avascular de la cabeza femoral. Dambin suelen observarse !lceras sobreelevadas
crnicas en la regin de los tobillos. os episodios de dolor abdominal intenso con vmitos
pueden simular trastornos abdominales graves; estas crisis dolorosas se asocian generalmente
a dolor de espalda y articular. a "emipleja, la par+lisis de los pares craneales y otras
alteraciones neurolgicas pueden deberse a oclusin de los principales vasos intracraneales.
as infecciones, en particular las neumoccicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros
a,os de la infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad.
El sndrome tor+cico agudo es la principal causa de fallecimiento en los pacientes mayores de
: a,os. @e observa en todos los grupos de edad, pero su frecuencia disminuye en la edad
adulta y se caracteriza por la aparicin brusca de fiebre, dolor tor+cico, leucocitosis e infiltrados
en el parnquima pulmonar en la radiografa de tra#. os infiltrados comienzan en los lbulos
inferiores, son bilaterales en la tercera parte de los casos y pueden asociarse a derrame
pleural. Este sndrome remeda una neumona bacteriana y puede surgir tras dic"a infeccin.
as lesiones se deben a una oclusin microvascular, de manera que puede aparecer una
"ipo#emia r+pida. Es fundamental el apoyo ventilatorio y la consideracin de la
e#anguinotransfusin %para -N3 '(7 mm &g con o#igenoterapia*. En pacientes ancianos
pueden verse alteraciones progresivas de las funciones pulmonar y renal. El priapismo, una
complicacin grave con riesgo de desarrollar impotencia, es m+s "abitual en adultos jvenes.
os individuos heterocigotos %&b ;@* son normales y no e#perimentan "emlisis, crisis
dolorosas ni complicaciones trombticas. a incidencia de rabdomilisis y muerte s!bita puede
aumentar en pacientes con rasgo ;@ que practican ejercicio constante y agotador. Es com!n la
"ipostenuria. ; veces se produce una "ematuria unilateral %de mecanismo desconocido y, por lo
general, procedente del ri,n izquierdo*, que es autolimitada; el reconocimiento del estado
falciforme "eterocigoto debe e#plicar la "emorragia unilateral, evitando en consecuencia una
nefrectoma innecesaria. a necrosis papilar renal tpica tambin es m+s frecuente en la
anemia de clulas falciformes.
DATOS DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO
os "emates son normocticos y su recuento oscila generalmente entre 3 y E millones) l, con
una reduccin proporcional de la &b. $n M6G bajo sugiere la presencia de una talasemia
concomitante. as e#tensiones te,idas en seco pueden mostrar escasos "emates falciformes
%en forma de luna creciente, a menudo con e#tremos alargados o puntiagudos*. El "allazgo
patognomnico es la transformacin de "emates normales en falciformes %falciformacin* en
una gota de sangre no te,ida, cuya desecacin se "a evitado o que se "a tratado con un
agente reductor %p.ej.,metabisulfito de sodio*. Dambin puede producirse por una -N3 reducida.
El sellado de una gota de sangre bajo un cubreobjetos con vaselina proporciona una atmsfera
de este tipo, que puede visualizarse al microscopio. 6omo prueba de cribado se utiliza
ampliamente una prueba r+pida en tubo que depende de la diferente solubilidad de la &b @.
; menudo se observan "emates nucleados en la sangre perifrica y es "abitual una
reticulocitosis mnima del 274378. a leucocitosis puede elevarse "asta E:.777) l, con
desviacin a la izquierda durante las crisis o en el curso de infecciones bacterianas. as
plaquetas est+n generalmente aumentadas. a mdula sea es "iperpl+sica, con predominio
de normoblastos, pero puede convertirse en apl+sica durante las crisis falciformes o en
infecciones graves. a bilirrubina srica suele estar elevada y los valores de urobilingeno fecal
y urinario son altos. a M@. es baja.
El diagnstico del estado "omocigoto se realiza mediante la demostracin slo de &b @, con
una cantidad variable de &b 0, en la electroforesis. El "eterocigoto se reconoce por la
e#istencia de m+s &b ; que de &b @. a &b @ debe diferenciarse de otras &b que migran de
forma similar en la electroforesis. -ara ello debe identificarse el fenmeno de la falciformacin,
que es negativo en otras &b de movilidad electrofortica similar. Esta diferenciacin es
importante desde el punto de vista del consejo gentico. a disponibilidad de la reaccin en
cadena de la polimerasa "a mejorado notablemente la sensibilidad del diagnstico prenatal.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
a vida media de los pacientes "omocigotos "a aumentado progresivamente "asta superar los
:7a,os. as causas m+s frecuentes de muerte son las infecciones intercurrentes, las embolias
pulmonares m!ltiples, la oclusin de un vaso que nutre un +rea vital y la insuficiencia renal.
El tratamiento es sintom+tico dado que no e#isten f+rmacos antifalciformacin eficaces in vivo.
a esplenectoma y los "ematnicos carecen de valor. @lo deben administrarse transfusiones
en anemias muy intensas %p. ej., durante las crisis apl+sicas que acompa,an a infecciones
graves* y resultan de poca utilidad en el tratamiento de las crisis dolorosas. -or lo general, las
crisis deben tratarse con "idratacin enrgica oral o por va i.v. y con analgsicos, incluidos los
opi+ceos %administrados con regularidad, no seg!n necesidades, y a menudo en dosis
elevadas*, para controlar el dolor. as crisis pueden persistir durante : das. as indicaciones
aceptadas de las transfusiones incluyen la presencia de sntomas %especialmente cuando la &b
es ': g)dl* o signos cardiopulmonares %p. ej., insuficiencia cardaca de alto gasto o "ipo#emia
con -N3 'K: mm &g* y la e#istencia de otras situaciones de riesgo vital que puedan
beneficiarse de la mejora del transporte de N3 %p. ej., sepsis, infecciones graves, accidentes
cerebrovasculares, insuficiencia org+nica*. @e recomiendan las transfusiones y los recambios
eritrocitarios antes de la anestesia general y de las intervenciones quir!rgicas. El objetivo
teraputico consiste en manener el contenido de &b ; por encima del :78; sin embargo, no se
"a demostrado el valor de esta medida. 0inalmente, las transfusiones crnicas limitan las
recurrencias de los episodios de "emorragia cerebrovascular, recomend+ndose en pacientes
menores de 2I a,os con antecedentes de ictus. El tratamiento se mantiene, al menos, durante
E a,os, y las transfusiones se administran seg!n sea necesario %generalmente cada E o F sem*
para mantener un nivel de &b ; superior al :78 %:74(78* de la &b total. Dambin se
recomienda en pacientes con !lceras rebeldes en las piernas y, probablemente, durante el
embarazo.
6omo el objetivo debe ser alcanzar concentraciones de clulas falciformes inferiores al E78
con un &to que no supere el FK8, las e#anguinotransfusiones parciales suelen constituir el
mejor mtodo. $na e#anguinotransfusin o una "ipertransfusin pueden interrumpir un ciclo de
crisis dolorosas poco espaciadas. a e#anguinotransfusin parcial se lleva a cabo en un
separador de clulas e#tracorpreo que retira de manera selectiva los "emates de la sangre
del paciente. os "emates normales %con &b ;* se perfunden continuamente con el fin de
lograr la concentracin deseada de &b ; %9:78*, que se mide mediante electroforesis. Debe
tenerse precaucin para mantener el &to por debajo del FK8 para que la "iperviscosidad no
complique todava m+s el flujo sanguneo. a "ipertransfusin consiste en la administracin de
concentrados de "emates normales utilizando unos objetivos similares. Esta estrategia se
aplica a los pacientes cuyo &to es inferior al 3343F8. as clulas normales suprimen la
produccin endgena de "emates %clulas falciformes*; dado que los "emates normales
presentan una supervivencia mayor, el porcentaje de clulas @ se reduce a medida que
aumenta el de clulas normales.
a profila#is con antibiticos, la vacuna antineumoccica %v. /nfecciones neumoccicas,
cap.2:(*, la identificacin y el tratamiento precoz de las infecciones bacterianas graves y la
penicilina profil+ctica en terapia continua oral %comenzando a los F meses de edad* "an
reducido la mortalidad, especialmente durante la infancia.
os pacientes con sndromes de clulas falciformes que tienen una &b fetal elevada parecen
estar protegidos frente a algunas secuelas adversas, por lo que se "a estudiado la utilidad de la
"idro#iurea %un in"ibidor de la ribtido reductasa* por su capacidad para incrementar los niveles
de &b fetal. a "idro#iurea reduce las crisis dolorosas %en un :78* y disminuye el n!mero de
episodios de sndrome tor+cico agudo, as como los requerimientos transfusionales.
;dem+s, el trasplante de mdula sea "a tenido #ito en un peque,o n!mero de pacientes, si
bien la incidencia de secuelas neurolgicas parece estar aumentada. En la actualidad, la
terapia gnica supone la mejor esperanza de alcanzar la curacin.
HEMOGLOBINOPATA C
El grado de anemia es variable, pero puede ser moderadamente grave. El 34E8 de los
individuos de raza negra en Estados $nidos presentan el rasgo. os sntomas en los
"omocigotos se deben a la anemia. as artralgias son "abituales. -uede "aber dolor
abdominal, pero no se producen las crisis abdominales de la anemia falciforme. os pacientes
pueden estar moderadamente ictricos. El bazo suele estar agrandado. -ueden producirse
episodios de secuestro esplnico con dolor en el cuadrante superior izquierdo y descensos
s!bitos del recuento de "emates; los casos graves pueden requerir esplenectoma.
En los "omocigotos, la anemia es normoctica, con un E742778 de clulas en diana, esferocitos
asociados y, raras veces, "emates con cristales en su interior, observables en la e#tensin.
os pacientes con microcitosis que no son ferropnicos padecen una talasemia concomitante.
El n!mero de reticulocitos est+ ligeramente aumentado y pueden observarse "emates
nucleados. os "emates no son falciformes. a electroforesis demuestra que toda la &b es del
tipo 6. a bilirrubina srica est+ discretamente elevada y el urobilingeno est+ aumentado en
"eces y en orina. >o e#iste tratamiento especfico. a anemia raramente es tan grave como
para requerir transfusin sangunea.
os "eterocigotos no suelen tener anemia y el !nico "allazgo es la presencia de "emates con
diana central.
HEMOGLOBINOPATA S$C
Dado que el 278 de los individuos de raza negra son portadores del rasgo &b @, la incidencia
de la combinacin @46 "eterocigota es muc"o mayor que la de la "emoglobinopata 6 en
"omocigosis. Guc"os casos de anemia en pacientes con falcemia pueden representar
ejemplos no detectados de "emoglobinopata @46. a anemia de la "emoglobinopata @46 es
similar a la de la "emoglobinopata 6, pero m+s leve; algunos pacientes tienen incluso niveles
normales de &b. a mayora de los sntomas corresponden a los de la anemia de clulas
falciformes, pero generalmente son menos frecuentes y menos graves. >o obstante, a menudo
"ay "ematuria macroscpica, "emorragias retinianas y necrosis asptica de la cabeza femoral.
as e#tensiones de sangre te,idas muestran clulas en diana y clulas falciformes e#tra,as.
Dodas las clulas presentan falciformacin en preparaciones adecuadas para ello.
HEMOGLOBINOPATA E
a &b E % 3 33K
Kglulis
* es la tercera &b m+s prevalente en el mundo %despus de la ; y la @*,
principalmente en el sudeste asi+tico %92:8* y en poblaciones negras, pero es rara en los
c"inos.
En los "eterocigotos %&b ;E* no se encuentran alteraciones en la sangre perifrica. a
electroforesis de la &b revela apro#imadamente un E78 de &b E %"allada cerca del origen
donde se encuentran la ;3, la 6 y la N;rab* y un (78 de &b ;. En la electroforesis en gel de
agar a p& +cido, la &b E migra junto con la ;, separ+ndola as de la 6 y la N;rab. El porcentaje
relativo de &b E disminuye en asociacin con talasemia o en presencia de ferropenia. a
"emoglobinopata E "omocigota se asocia a una anemia microctica leve con clulas en diana
evidentes. os "eterocigotos dobles para la &b E y la talasemia presentan una enfermedad
"emoltica m+s grave que la "emoglobinopata @4talasemia.
TALASEMIAS
%;nemia mediterr+nea, leptocitosis "ereditaria, talasemias mayor y menor*
!rupo de anemias microcticas, crnicas y hereditarias #ue se caracteri'an por la sntesis
defectuosa de Hb y por eritropoyesis inefica'6 son especialmente frecuentes en personas de
origen mediterrneo, africano y del sudeste asitico.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
a talasemia se encuentra entre los trastornos "emolticos "ereditarios m+s frecuentes. Es el
resultado de la sntesis desequilibrada de &b, debida a una disminucin en la produccin de, al
menos, una cadena polipeptdica globnica %b, a, g, d*.
a talasemia se debe a la reduccin de la sntesis de cadenas polipeptdicas b. a
enfermedad es de "erencia autosmica dominante5 los "eterocigotos son portadores y
presentan una anemia microctica asintom+tica de intesidad leve a moderada "talasemia
menor#3 los sntomas tpicos aparecen en "omocigotos "talasemia mayor#. a talasemia ,
resultante de la disminucin de la produccin de cadenas a, tiene un patrn "ereditario m+s
complejo, ya que el control gentico de la sntesis de las cadenas a afecta a dos pares de
genes estructurales. os "eterocigotos para un defecto gentico !nico "talasemia ( 8silente9#
generalmente no presentan trastornos clnicos. os "eterocigotos para un defecto gentico
doble o los "omocigotos para un defecto gentico !nico "talasemia ' 8rasgo9# tienden a
manifestar un cuadro clnico similar al de los "eterocigotos para la talasemia . a "erencia,
tanto de un defecto gentico !nico como de un defecto gentico doble, tiene como resultado
una alteracin m+s grave de la sntesis de cadenas a. El dficit de cadenas a determina la
formacin de tetr+meros con un e#ceso de cadenas b "Hb H# o, en la infancia, de cadenas g
"Hb de .art#. El estado "omocigoto para el defecto gentico doble es mortal, ya que la &b que
carece de cadenas a no transporta N3. En la raza negra, la frecuencia gentica de talasemia
se apro#ima al 3:8, observ+ndose la e#presin fenotpica %clnica* en el 278 de los casos.
SNTOMAS Y SIGNOS
as caractersticas clnicas de todas las talasemias son similares, pero su gravedad es variable.
a talasemia minor es clnicamente asintom+tica. a talasemia mayor "anemia de
:ooley# debuta con sntomas de anemia grave, con un espacio medular notablemente
e#pandido y con sobrecarga transfusional y absortiva de 0e. os pacientes tienen ictericia,
!lceras en las piernas y colelitiasis como en la anemia de clulas falciformes. Es frecuente la
esplenomegalia y el bazo puede ser de gran tama,o. @i e#iste secuestro esplnico, se acorta el
tiempo de supervivencia de los "emates normales transfundidos. a "iperactividad de la
mdula sea provoca engrosamiento de los "uesos craneales y de las eminencias malares. a
afectacin de los "uesos largos es responsable de las frecuentes fracturas patolgicas. El
crecimiento est+ alterado y la pubertad puede retrasarse significativamente o no producirse.
os depsitos de 0e en el m!sculo cardaco pueden originar disfuncin e insuficiencia cardaca.
Ntra caracterstica es la siderosis "ep+tica, que conduce a deterioro funcional y cirrosis. a
talasemia ' "rasgo# tiene una presentacin similar a la de la talasemia minor. os pacientes
con hemoglobinopata H suelen tener anemia "emoltica sintom+tica y esplenomegalia.
DATOS DE LABORATORIO
a tabla 23(4( e#pone las caractersticas de las talasemias. os niveles sricos de bilirrubina,
0e y ferritina est+n aumentados. a mdula sea muestra una intensa "iperplasia eritroide. En
la talasemia " o # menor, el "allazgo "abitual es una anemia microctica leve o moderada.
as determinaciones sricas de 0e y ferritina contribuyen a descartar la e#istencia de
ferropenia.
En la talasemia mayor, la anemia es grave, a menudo con &b K g)dl. El recuento
eritrocitario est+ elevado. a e#tensin sangunea es pr+cticamente diagnstica, con gran
cantidad de eritroblastos nucleados, clulas en diana, "emates p+lidos y peque,os y punteado
basfilo difuso.
DIAGNSTICO
-ara el diagnstico clnico de rutina se emplean estudios cuantitativos de la &b. a elevacin
de la &b ;3 es la prueba diagnstica para la talasemia menor. En la talasemia mayor, la
&b 0 suele estar aumentada, en ocasiones "asta el C78, y la &b ;3 tambin suele estar
elevada m+s del E8. En general, los porcentajes de &b ;3 y &b 0 son normales en las
talasemias y a menudo el diagnstico se establece al e#cluir otras causas de anemia
microctica. a hemoglobinopataH se diagnostica mediante electroforesis de &b, al demostrar
las fracciones de &b & o de ?art, de migracin r+pida. El defecto molecular especfico puede
caracterizarse, aunque no altera la conducta clnica. as tcnicas de mapeo gentico mediante
;D> recombinante %particularmente las que utilizan la reaccin en cadena de la polimerasa* se
"an convertido en las pruebas est+ndar para el diagnstico prenatal y el consejo gentico.
En la talasemia mayor, las radiografas demuestran "allazgos caractersticos de
"iperactividad medular crnica. as corticales del cr+neo y de los "uesos largos se encuentran
adelgazadas y el espacio medular ensanc"ado. os espacios diploicos del cr+neo pueden estar
aumentados y las trabculas presentar un aspecto en rayos de sol. En los "uesos largos
pueden aparecer +reas de osteoporosis. os cuerpos vertebrales y el cr+neo pueden tener un
aspecto granular o en vidrio esmerilado. as falanges pueden perder su forma normal y
aparecer rectangulares o biconve#as.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El pronstico es variable. a esperanza de vida es normal en las personas con talasemia
menor. ;lgunos pacientes con talasemia mayor viven "asta la pubertad o incluso m+s.
a talasemia " y # menor no precisa tratamiento.
os ni,os con talasemia mayor deben recibir el menor n!mero de transfusiones posible,
debido a la sobrecarga de 0e que producen. >o obstante, la supresin de la "ematopoyesis
anmala mediante "ipertransfusin crnica de "emates puede ser eficaz en pacientes con
afectacin grave; para prevenir o retrasar la "emocromatosis, debe eliminarse el e#ceso de 0e
%transfusional* %p. ej., mediante tratamiento crnico con quelantes del 0e*. a transfusin de
fracciones relativamente m+s jvenes de "emates parece tener mayores ventajas en la
reduccin de la sobrecarga de 0e. a esplenectoma puede ayudar a reducir las necesidades
transfusionales en pacientes con esplenomegalia cuando se produce una "emlisis
sobrea,adida en el bazo. El trasplante alognico de mdula sea "a resultado !til en el
peque,o n!mero de pacientes que lo "an recibido.
ENFERMEDAD DE LA HEMOGLOBINA S$%&'&()*+&
Debido a la mayor incidencia de los genes de la &b @ y la talasemia en grupos de poblacin
similares, es relativamente com!n la "erencia de ambos defectos. 6lnicamente cursa con
sntomas de anemia moderada y signos propios de la anemia de clulas falciformes, que
suelen ser menos "abituales y menos graves. os datos de laboratorio consisten en una
anemia microctica leve o moderada, algunos "emates falciformes en las e#tensiones te,idas y
reticulocitosis. a &b ;3 es mayor del E8. a &b @ predomina en la electroforesis y la &b ; est+
disminuida o ausente. El aumento de la &b 0 es variable. El tratamiento es el mismo que el de
la anemia de clulas falciformes, aunque, en general, el curso clnico es m+s leve en la mayora
de los pacientes.
12, / SOBRECARGA DE HIERRO
%&emosiderosis; "emocromatosis*
%-ara into#icacin aguda por "ierro, v. tabla E7(4E.*
a sobrecarga crnica de "ierro %0e* se caracteriza por un aumento del depsito, local o
generalizado, de 0e en el interior de los tejidos del organismo. Esta alteracin se denomina
"abitualmente hemosiderosis si se "alla al e#aminar un tejido- 6uando el depsito e#cesivo
de 0e se asocia a lesin tisular o el 0e total org+nico es superior a : g, se aplica el trmino
hemocromatosis %v. tabla 23I42*. a "emocromatosis, una enfermedad gentica por
sobrecarga de 0e ligada al &;, debe diferenciarse de otras enfermedades "ereditarias que
cursan con un incremento en las reservas de 0e %p. ej., aceruloplasminemia,
"ipotransferrinemia)atransferrinemia*, de la sobrecarga no gentica de 0e y de la sobrecarga
de 0e de etiologa indeterminada.
a forma primaria de "emocromatosis es una enfermedad gentica con una frecuencia
"omocigota de 25377 y una frecuencia "eterocigota de 25I. El gen de la "emocromatosis %H0A4
H* se "a identificado recientemente en el brazo corto del cromosoma K como una mutacin
puntual !nica en la que se sustituye el amino+cido cistena en posicin 3I3 por una tirosina %nt
IF:;, IF:;; 6is 3I3 Dir*. El IE8 de los pacientes con "emocromatosis clnica son
"omocigotos para esta mutacin, que codifica una molcula similar al &;4;. Dambin se "a
encontrado una mutacin en nt 2I(6%&is KE ;sp* ligada al complejo principal de
"istocompatibilidad; estos cambios se "an designado mutaciones asociadas a "emocromatosis.
El "allazgo de estas mutaciones no e#plica el mecanismo fisiopatolgico que provoca el
aumento de la absorcin de 0e. a mayor absorcin de 0e a partir del tracto ./ parece ser la
causa de la sobrecarga. Dado que los mecanismos fisiolgicos de e#crecin del 0e se
encuentran limitados, ste se acumula en el organismo. El contenido total de 0e corporal puede
alcanzar :7 g, una cifra muy superior a los niveles normales, pr#imos a 3,: g en mujeres y E,:
g en varones.
SNTOMAS Y SIGNOS
a hemosiderosis focal se produce principalmente en los pulmones y los ri,ones y es el
resultado de otros procesos patolgicos obvios. a "emosiderosis pulmonar secundaria a
"emorragia pulmonar recurrente aparece como una entidad idiop+tica, como parte del
sndrome de .oodpasture y en la estenosis mitral grave. En ocasiones, la prdida de 0e
provocada por estos episodios de "emorragia en el interior de los pulmones causa anemia
ferropnica porque no puede reutilizarse el 0e. a "emosiderosis renal puede deberse a una
"emlisis intravascular e#tensa provocada por el traumatismo de los "emates %p. ej.,
coagulacin intravascular diseminada crnica, valvas defectuosas o desgarradas de las
v+lvulas cardacas o prtesis valvulares cardacas mec+nicas* o asociarse a "emoglobinuria
paro#stica nocturna. El glomrulo filtra la &b libre y se produce el depsito renal de 0e con
saturacin de "aptoglobina. El parnquima renal no se lesiona, pero la "emosiderinuria intensa
puede provocar deficiencia de 0e.
a hemocromatosis gentica rara vez es sintom+tica antes de la edad media de la vida. El
I74C78 de los varones afectados tienen unos depsitos corporales totales de 0e superiores a
27g antes de desarrollar sntomas. En las mujeres, los sntomas aparecen con mayor
frecuencia tras la menopausia, ya que la prdida de 0e durante la menstruacin y la gestacin
proporciona cierta proteccin. -or esta razn, el contenido "ep+tico de 0e es superior en las
mujeres que presentan la menopausia antes de los :7 a,os.
; pesar de la prdida de sangre durante el embarazo y la menstruacin, las mujeres muestran
una e#presin clnica fenotpica completa de la "emocromatosis. El "allazgo clnico que
conduce al diagnstico suele ser accidental, dado que las secuelas clnicas de la sobrecarga de
0e son manifestaciones tardas; la mejor estrategia consiste en la evaluacin precoz clnica y
de laboratorio de la acumulacin de 0e. En las mujeres, la fatiga y los sntomas
constitucionales inespecficos son "allazgos tempranos; en los varones, el sntoma inicial de
presentacin suele ser una cirrosis o una diabetes. os indicios clnicos del depsito avanzado
de 0e incluyen disfuncin "epatocelular e incluso cirrosis, pigmentacin cut+nea bronceada,
diabetes mellitus %evidente en el :74K78 de los pacientes* y miocardiopata que se manifiesta
por cardiomegalia, insuficiencia cardaca y arritmias o trastornos de la conduccin. a
insuficiencia "ipofisaria es frecuente y puede ser la causa de la atrofia testicular y la prdida de
libido que se observan a menudo. 6on menor frecuencia aparecen dolor abdominal, artritis y
condrocalcinosis. Estos cambios se deben al depsito parenquimatoso de 0e, si bien la
e#istencia de una mayor incidencia familiar de diabetes mellitus sugiere que otros factores,
aparte de la siderosis pancre+tica, pueden desempe,ar un cierto papel. os carcinomas
"epatocelulares ocurren con mayor frecuencia en pacientes con "emocromatosis de larga
duracin que en cualquier otra forma de cirrosis; su incidencia apro#imada es del 2F8.
DIAGNSTICO
a "emocromatosis suele diagnosticarse en fases tardas de la enfermedad despus de
producirse lesiones tisulares significativas, ya que los sntomas clnicos son insidiosos y la
intensidad de la afectacin org+nica es variable; por tanto, el cuadro clnico completo
evoluciona con lentitud. a e#istencia de otros mecanismos no genticos productores de
sobrecarga de 0e, como los estados "emolticos congnitos %p. ej., anemia de clulas
falciformes, talasemia*, debe descartarse de manera apropiada
En la hemocromatosis gentica, el 0e srico est+ elevado %9E77 mg)dl*. a saturacin de
transferrina srica es un par+metro sensible de incremento de 0e y debe evaluarse cuando
supera el :78. a ferritina srica est+ aumentada y la ferritina eritrocitaria es mayor de 377
atogramos)"emate. a administracin de defero#amina, un agente quelante %:7742.777 mg i.m.
seg!n el tama,o del paciente*, aumenta notablemente la e#crecin urinaria de 0e %93 mg)3F "*
y se utiliza como prueba diagnstica en determinadas circunstancias cuando el diagnstico no
est+ claro. ;dem+s, cuando el contenido "ep+tico de 0e est+ aumentado de forma significativa,
la LG pone de manifiesto este cambio. a biopsia "ep+tica "a sido la piedra de toque en el
proceso diagnstico5 actualmente slo sirve para aportar la evidencia de fibrosis %cirrosis*. as
pruebas genticas son la tcnica diagnstica de eleccin. a demostracin de siderosis
"ep+tica y de un incremento cuantitativo del contenido "ep+tico %ndice medio de 0e "ep+tico
93; concentracin media de 0e "ep+tico 93:7mmol)g* confirma el diagnstico.
El diagnstico clnico genotpico y el cribado $screening& adecuado de los pacientes de primer
grado se "an simplificado con la disponibilidad del test para 63I3Y, la mutacin m+s
prevalente, y el test para &KED, una mutacin de menor prevalencia; estas mutaciones
genticas e#isten en m+s del C:8 de casos de "emocromatosis.
TRATAMIENTO
a flebotoma es el mtodo m+s sencillo para eliminar el e#ceso de 0e en los pacientes con
hemocromatosis y mejora la supervivencia, pero no modifica la incidencia de carcinoma
"epatocelular. as flebotomas deben iniciarse tan pronto como se realice el diagnstico. @e
e#traen :77ml)sem de sangre %alrededor de 3:7 mg de 0e* "asta que se normalicen los niveles
de 0e srico y que la saturacin de transferrina sea muy inferior al :78. -or lo general, las
flebotomas se realizan semanalmente. 6uando las reservas de 0e son normales, pueden
efectuarse m+s flebotomas para mantener la saturacin de transferrina por debajo del 278. a
concentracin de ferritina srica es un par+metro menos v+lido durante la descarga de 0e. a
diabetes mellitus, las anomalas cardacas, la impotencia y otras manifestaciones secundarias
deben tratarse de manera especfica.
SOBRECARGA GENTICA DE HIERRO
Dos enfermedades "ereditarias infrecuentes, la hipotransferrinemia;atransferrinemia y la
aceruloplasminemia, se acompa,an de un aumento de los depsitos de 0e. En la deficiencia
de transferrina, el 0e absorbido se introduce en el sistema portal como 0e ligado a sustancias
distintas a la transferrina y se deposita en el "gado. a transferencia posterior a la eritrona
para satisfacer las necesidades fisiolgicas se encuentra reducida como consecuencia de la
disminucin del sistema de transporte. En el dficit de ceruloplasmina, la ausencia de
ferro#idasa origina una conversin defectuosa de 0e3
Z
en 0eE
Z
, que es necesaria para la unin
a la transferrina; la alteracin de este proceso reduce el movimiento de 0e desde los depsitos
intracelulares "acia el transporte plasm+tico con la consiguiente acumulacin de 0e en los
tejidos.
Estos defectos de transporte se diagnostican mediante la determinacin en suero de
transferrina %es decir, capacidad de fijacin de 0e* y ceruloplasmina %v. Enfermedad de Hilson,
cap. F*. a terapia sustitutiva con transferrina o ceruloplasmina %seg!n el diagnstico* sera el
tratamiento ideal, pero estos productos no est+n disponibles en la actualidad.
SOBRECARGA NO GENTICA DE HIERRO
a sobrecarga de 0e secundaria a transfusiones y la sobrecarga de 0e que ocurre sin aumento
de la absorcin como consecuencia de una eritropoyesis defectuosa %p. ej., en anemias
"emolticas congnitas o "emoglobinopatas* se identifican "abitualmente mediante la "istoria
clnica. Dado que estas situaciones %denominadas a veces hemocromatosis secundarias* se
asocian a anemia, no es posible realizar flebotomas.
a administracin de defero#amina %374F7mg)1g)3F "* en perfusin lenta s.c. o i.v. a lo largo de
la noc"e mediante una peque,a bomba port+til reduce de manera eficaz los depsitos de 0e.
El tratamiento con defero#amina puede provocar taquifila#ia, por lo que debe evaluarse su
eficacia de forma continua %generalmente mediante la determinacin de 0e urinario*. -or otra
parte, una orina de color salmn confirma la presencia de m+s de :7 mg)d de 0e en la orina.
SOBRECARGA DE HIERRO DE ETIOLOGA INDETERMINADA
as "epatopatas parenquimatosas, sobre todo la "epatopata alco"lica, la esteato"epatitis no
alco"lica y la "epatitis 6 crnica, pueden conllevar un aumento de los depsitos de 0e. os
mecanismos de produccin se desconocen, aunque siempre debe tenerse en cuenta la posible
e#istencia de un factor etiolgico ambiental, como la "emocromatosis gentica, y evaluarse en
consecuencia. a descarga de 0e no parece mejorar la disfuncin "ep+tica en los pacientes
que no padecen "emocromatosis gentica.
12- / TRANSFUSIN SANGUNEA
6ada a,o se administran 2: millones de transfusiones en Estados $nidos. a decisin de
transfundir depende de un juicio clnico, que requiere sopesar los posibles beneficios y los
riesgos conocidos frente a los tratamientos alternativos. En la actualidad, las transfusiones son,
probablemente, m+s seguras que nunca, pero el riesgo, as como la percepcin del mismo y el
temor a la transmisin de enfermedades del p!blico, obligan a obtener el consentimiento
informado del paciente.
RECOGIDA DE LA SANGRE
En Estados $nidos, la 0D; y, en ocasiones, alguna autoridad sanitaria local o estatal, establece
normas nacionales y regula la recogida, el almacenamiento y el transporte de la sangre y sus
componentes. El estudio de un donante incluye una entrevista de salud y un cuestionario
e#tenso, la medicin de la temperatura, la frecuencia cardaca y la -; y una determinacin de
&b. ;lgunos donantes potenciales pueden ser rec"azados, temporal o permanentemente %v.
tabla 23C42*. ;lgunos de estos criterios protegen a los donantes de los posibles efectos
adversos de la donacin; otros protegen al receptor. a donacin se limita a una cada :K d.
6on raras e#cepciones, los donantes no son retribuidos.
1onacin est,ndar- $na unidad de F:7 ml de sangre completa se recoge en una bolsa de
pl+stico que contiene un conservante anticoagulante. a sangre completa o los "emates
conservados con citrato4fosfato4de#trosa4adenina puede almacenarse durante E: d. os
"emates pueden almacenarse durante F3 d si se a,ade una solucin conservante de adenina4
suero salino.
utotransfusin- 6uando la situacin lo permite, la sangre m+s segura para transfundir es la
del propio paciente. En las semanas previas a una intervencin quir!rgica programada, se
recogen E4F $ de sangre y se administran suplementos de "ierro al paciente. Estas unidades
pueden utilizarse durante la ciruga o despus de ella. Dambin e#isten mtodos especiales
para obtener y autotransfundir sangre tras un traumatismo y durante intervenciones quir!rgicas.
PRUEBAS PRETRANSFUSIONALES
os donantes de sangre se estudian para determinar su idoneidad para la transfusin y su
compatibilidad con el receptor. as pruebas que se realizan incluyen la tipificacin ;?N y
L"%D*, la investigacin de anticuerpos y el an+lisis de marcadores de enfermedades
infecciosas, que comprende el estudio de sfilis, antgeno de superficie de la "epatitis ?, ;D,
antgeno p3F del M/&42 y anticuerpos frente al core de la "epatitis ?, los virus linfotrpicos de
clulas D "umanas %&DM4/ y //*, virus de la "epatitis 6 y M/&42 y M/&43 %v.tambin Dransmisin
de enfermedades vricas, m+s adelante*.
PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD
a tipificacin .O de la sangre del donante y el receptor se realiza para evitar la transfusin
de"emates incompatibles %v. fig. 23C42 y tabla23C43*. 6omo norma, la sangre seleccionada
para la transfusin debe ser del mismo grupo ;?N que la del receptor. En situaciones urgentes
o cuando el tipo ;?N correcto es dudoso, pueden emplearse "emates del grupo N %no sangre
completa7 v.Leaccin transfusional "emoltica aguda, m+s adelante* para pacientes de
cualquier tipo ;?N.
a tipificacin Rh determina si el factor L" L"7%D* est+ presente %L"4positivo* o ausente %L"4
negativo* en los "emates. os pacientes L"4negativos siempre deben recibir sangre L"4
negativa, e#cepto en situaciones de urgencia vital en que no se disponga de este tipo de
sangre. os individuos L"4positivos pueden recibir sangre L"4positiva y L"4negativa. En
ocasiones, los "emates de algunas personas L"4positivas reaccionan dbilmente en la prueba
de tipificacin L" est+ndar %D dbil, o D
u
, positivo*, pero siguen consider+ndose L"4positivas.
a investigacin de anticuerpos antieritrocitarios irregulares se realiza rutinariamente en las
muestras pretransfusionales procedentes de futuros receptores y de forma prenatal en las
muestras maternas. os anticuerpos irregulares son especficos para antgenos de grupos
sanguneos eritrocitarios diferentes del ; y el ?, como L"7%D*, Rell %R* o Duffy %0y
a
*. @u
deteccin precoz es importante porque pueden causar enfermedad "emoltica del recin nacido
%E&L>, v. cap. 3K7* y reacciones transfusionales graves, as como complicar y retrasar en gran
medida las pruebas de compatibilidad y la obtencin de sangre compatible.
a prueba de la antiglobulina indirecta %prueba de 6oombs indirecta* es el mtodo que se
emplea para detectar los anticuerpos antieritrocitarios irregulares. os "emates reactivos se
mezclan con el suero del paciente, se incuban, se lavan, se a,ade globulina anti"umana y se
observa si aparece aglutinacin. Esta prueba puede ser positiva en presencia de un anticuerpo
de grupo irregular o cuando un anticuerpo libre %no unido a "emate* est+ presente en anemias
"emolticas autoinmunes %v. cap. 23(*. $na vez que se detecta un anticuerpo, se determina su
especificidad. El conocimiento de la especificidad del anticuerpo es !til para valorar su
relevancia clnica, seleccionar sangre compatible y tratar la E&L>.
a prueba de la antiglobulina directa %prueba de 6oombs directa* detecta anticuerpos que
recubren los "emates del paciente in vivo. os "emates lavados se tratan directamente con
globulina anti"umana y se observa si se produce aglutinacin. >o e#iste incubacin con suero
in vitro. $na prueba positiva, si se correlaciona con los "allazgos clnicos, sugiere la presencia
de anemia "emoltica, reaccin transfusional o E&L>.
a titulacin de anticuerpos se lleva a cabo cuando se identifica un anticuerpo antieritrocitario
irregular clnicamente significativo en el suero de una mujer gestante o en un paciente con
anemia "emoltica autoinmune por anticuerpos fros. @i bien el ttulo de anticuerpos maternos
se correlaciona, realmente, de forma escasa con la gravedad de la enfermedad "emoltica en el
feto incompatible, suele emplearse como parte del algoritmo teraputico de la E&L>.
a adicin de pruebas de compatibilidad "pruebas cru<adas# a la tipificacin ;?N)L" y a la
investigacin de anticuerpos aumenta la deteccin de incompatibilidad en slo un 7,728. En un
receptor con un anticuerpo antieritrocitario clnicamente significativo, se seleccionan las
unidades de "emates del donante negativas para el correspondiente antgeno y se estudia a
continuacin su compatibilidad mediante una antiglobulina cruzada utilizando suero del
receptor, "emates del donante y globulina anti"umana. En los receptores sin anticuerpos
antieritrocitarios clnicamente significativos, la e#istencia de una compatibilidad inmediata, la
cual omite la fase antiglobulnica, confirma la compatibilidad ;?N.
PRUEBAS BREVES
$na transfusin de urgencia puede imposibilitar la realizacin de todas las pruebas de
compatibilidad. 6uando el tiempo lo permite %se requieren apro#imadamente 27 min*, puede
proporcionarse sangre con especificidad de grupo ;?N)L". En situaciones m+s urgentes, se
transfunden "emates del grupo N si se desconoce el tipo ;?N y sangre L"4negativa si lo que
se desconoce es el tipo L".
-ueden solicitarse =grupo y cribado> en circunstancias en que no es probable que se
requiera la transfusin, como en las intervenciones quir!rgicas programadas. @e determina el
grupo ;?N)L" del paciente y se realiza una investigacin de anticuerpos. @i sta resulta
negativa y el paciente necesita sangre, pueden administrarse "emates compatibles o
especficos de grupo ;?N)L" sin pasar la fase antiglobulnica de las pruebas cruzadas. @i se
comprueba la presencia de anticuerpos irregulares, es necesario seleccionar la sangre y "acer
pruebas apropiadas.
PRODUCTOS DERIVADOS DE LA SANGRE
a sangre completa, fuente de todos los componentes sanguneos, se considera en la
actualidad un material sin refinar en vez de un medio de transfusin. a sangre completa puede
utilizarse cuando se requiere una mejora de la capacidad de transporte de N3 con e#pansin
de volumen, como en los casos de prdidas masivas y r+pidas de sangre. Dambin se emplea
en las e#anguinotransfusiones.
os hemates se consideran "abitualmente el componente de eleccin para restituir la &b.
;ceptando que los pacientes isovolmicos pueden presentar una capacidad de transporte de
N3 adecuada con valores de &b bajos de "asta (7 g)l, los mdicos deben tener en cuenta la
edad del paciente, la causa y el grado de la anemia, la estabilidad circulatoria y el estado del
corazn, los pulmones y los vasos sanguneos antes de transfundir. 6uando slo se requiere
e#pansin de volumen, pueden emplearse otros lquidos de forma simult+nea o separada.
os hemates congelados se utilizan principalmente en pacientes que poseen m!ltiples
anticuerpos de grupos sanguneos o anticuerpos frente a antgenos de alta frecuencia.
os hemates lavados quedan pr+cticamente libres de residuos plasm+ticos y de la mayor
parte de leucocitos y plaquetas. En general, son idneos para pacientes que presentan
reacciones graves al plasma %p. ej., alergias graves o inmunizacin /g;5 v. Deficiencia selectiva
de /g;, cap.2F(*. En los pacientes con inmunizacin /g; es preferible el empleo de sangre
obtenida de donantes con deficiencia de /g;.
os hemates filtrados de leucocitos se preparan utilizando filtros especiales que eliminan
m+s del CC,C8 de los leucocitos y "an sustituido en gran medida a los "emates lavados
cuando se quieren evitar las reacciones transfusionales febriles repetidas, si bien estos !ltimos
pueden ser !tiles en los casos producidos por la presencia de niveles elevados de citocinas en
la sangre almacenada. os "emates filtrados de leucocitos tambin previenen la infeccin por
citomegalovirus asociada a la transfusin y la aloinmunizacin a plaquetas.
os concentrados de pla5uetas se emplean para prevenir las "emorragias en
trombocitopenias intensas %recuento de plaquetas '27.777)ml* o las "emorragias relacionadas
con trombocitopenias menos graves. En ocasiones son necesarios en pacientes quir!rgicos
que muestran tendencia a sangrar tras transfusiones masivas o perodos prolongados bajo
circulacin e#tracorprea. $n concentrado de plaquetas incrementa el recuento plaquetario en
unas 27.777)ml y la "emostasia adecuada se alcanza con recuentos de apro#imadamente
:7.777)ml. -or esta razn, en los adultos suelen utilizarse entre seis y oc"o concentrados de
plaquetas obtenidos de donantes aleatorios.
6ada vez se preparan m+s plaquetas mediante dispositivos autom+ticos que recogen las
plaquetas %u otras clulas* y devuelven los componentes innecesarios %p. ej., "emates y
plasma* al donante %citafresis*. Este procedimiento requiere m+s tiempo que la donacin de
sangre completa, pero proporciona un n!mero suficiente de plaquetas para la transfusin de un
adulto a partir de un !nico donante.
Determinados pacientes no responden a las transfusiones de plaquetas, debido posiblemente a
secuestro esplnico o al consumo inmediato por parte de anticuerpos frente a antgenos
especficos plaquetarios o &;. Estos !ltimos pacientes pueden responder a plaquetas
obtenidas mediante citafresis %afresis plaquetaria* de un pariente consanguneo que no se
considere donante potencial de mdula sea o de donantes seleccionados mediante pruebas
cruzadas plaquetarias o pruebas de compatibilidad &;. a aloinmunizacin puede reducirse
por medio de la transfusin de "emates y concentrados de plaquetas filtrados de leucocitos.
El plasma fresco congelado %-06* es una fuente no concentrada de todos los factores de la
coagulacin sin plaquetas. @us indicaciones aprobadas son la correccin de "emorragias
secundarias a deficiencias de factores para las que no e#isten factores sustitutivos especficos,
los estados de deficiencia de m!ltiples factores %p. ej., coagulacin intravascular diseminada
<6/D=, insuficiencia "ep+tica* y la neutralizacin urgente de Parfarina. El -06 puede ser un
complemento de los "emates cuando no se dispone de sangre completa para la
e#anguinotransfusin. El -06 no debe utilizarse con el !nico propsito de e#pandir volumen
%es preferible emplear soluciones de coloides o cristaloides*.
El crioprecipitado de factor antihemoflico %factor M///* es un concentrado preparado a partir
de -06. 6ada concentrado suele contener factor X///, apro#imadamente I7 $ de factor M/// y
factor v/ii50MH m+s 3:7 mg de fibringeno. ;unque se utiliz originalmente para tratar la
"emofilia, la enfermedad de von Hillebrand y la 6/D, se emplea en la actualidad como fuente
de fibringeno en la ciruga cardiotor+cica %Agoma de fibrinaB* y en urgencias obsttricas. En
general, no debe utilizarse para otras indicaciones. %El tratamiento de eleccin de la "emofilia y
la enfermedad de von Hillebrand incluye actualmente los concentrados de factor recombinante
o vrico inactivado y el acetato de desmopresina <DD;M-=.*
os granulocitos pueden utilizarse cuando se produce una sepsis en un paciente con
neutropenia profunda %leucocitos ':77)ml* que no responde a antibiticos. os granulocitos
deben administrarse en las primeras 3F " tras su recogida; no obstante, las pruebas de
deteccin rutinaria de infecciones por M/&, "epatitis, &DM y sfilis pueden estar inconclusas
antes de la perfusin. Debido a los avances del tratamiento antibitico, raras veces se emplean
los granulocitos.
a inmunoglobulina Rh %/gL"* debe administrarse a una madre L"4negativa inmediatamente
despus de un aborto o un parto %recin nacido vivo o muerto*, a menos que el neonato sea
L"7%D* y du negativo, que el suero de la madre ya contenga anti4L"7%D* o que la madre re"!se.
a dosis est+ndar de /gL" intramuscular %E77 mg* previene la sensibilizacin por "emorragia
fetomaterna %&0G* de "asta E7 ml de sangre completa. Es necesario identificar a las mujeres
con &0G superior a E7 ml para calcular la dosis que se requiere para evitar la sensibilizacin
mediante una prueba de cribado con roseta que, en caso de ser positiva, se sigue de una
prueba cuantitativa %p. ej., Rlei"auer4?et1e*. El empleo intravenoso de /gL" se encuentra
limitado principalmente al tratamiento de la p!rpura trombocitopnica idiop+tica en personas
L"4positivas o cuando est+ contraindicada la administracin intramuscular %p. ej., "emorragia
intramuscular*.
TCNICA
;tencin5 Antes de comen'ar cual#uier transfusin deben comprobarse, al lado de la cama del
paciente, la pulsera de identificacin de ste, la eti#ueta de la unidad de sangre y el informe de
compatibilidad, para asegurarse de que la sangre corresponde al receptor, que es compatible y
que el componente es correcto.
El empleo de una aguja de calibre 2I o mayor evita la lesin mec+nica de los "emates.
@iempre debe utilizarse un filtro para la perfusin de cualquier componente sanguneo. 5lo
debe permitirse el suero salino al 8,9: i.v. en la bolsa de sangre o en los mismos tubos #ue la
sangre. as soluciones "ipotnicas lisan los "emates y disminuyen su supervivencia y el calcio
en solucin de Linger puede provocar aglutinacin.
a transfusin de 2 $ de sangre o de componentes sanguneos debe completarse en F " o
menos; las transfusiones prolongadas incrementan el riesgo de crecimiento bacteriano. @i la
transfusin debe administrarse de manera lenta a causa de insuficiencia cardaca o
"ipervolemia, pueden dividirse las unidades en alcuotas m+s peque,as en el banco de sangre.
En el caso de ni,os, 2 $ de sangre puede proporcionarse en alcuotas estriles de peque,a
cantidad utilizadas durante varios das, con lo que se reduce la e#posicin del donante.
Lesulta esencial una observacin atenta durante los primeros 2: min y debe incluirse un
registro de temperatura, -;, pulso y frecuencia respiratoria. Debe mantenerse una observacin
peridica durante y despus de la transfusin, en que debe valorarse el balance de lquido. El
paciente debe mantenerse en un ambiente c+lido y bien cubierto para evitar escalofros, que
podran interpretarse como una reaccin. >o se aconseja la pr+ctica de transfusiones
programadas durante la noc"e.
COMPLICACIONES
@i un acontecimiento inesperado %distinto de una urticaria localizada* parece estar relacionado
con una transfusin, debe suspenderse sta inmediatamente, debe mantenerse permeable la
va i.v. con suero salino normal y se debe notificar al banco de sangre para que se inicie una
investigacin. ;o debe reiniciarse la transfusin de la unidad en cuestin ni comen'arse la de
cual#uier otra unidad previamente problemtica. ; menos que la necesidad sea urgente, es
conveniente retrasar la transfusin "asta que se conozca el motivo de la reaccin. @i se
necesita una transfusin inmediata antes del trmino de la investigacin, se deben emplear
"emates del grupo N4negativo.
REACCIONES HEMOLTICAS
a "emlisis de los "emates del donante o el receptor %"abitualmente los primeros* durante o
despus de la transfusin puede deberse a incompatibilidad ;?N)L", a plasma incompatible, a
"emates "emolizados o fr+giles %p. ej., por sobrecalentamiento de la sangre almacenada o por
contacto con soluciones i.v. inadecuadas* o a inyecciones de soluciones no isotnicas. a
reaccin es m+s intensa cuando los anticuerpos en el plasma del receptor "emolizan los
"emates del donante incompatible.
REACCIN TRANSFUSIONAL HEMOLTICA AGUDA
a incompatibilidad ;?N es la causa m+s frecuente de reaccin transfusional "emoltica aguda
%LD&;*. a presencia de anticuerpos frente a antgenos de grupos sanguneos diferentes del
;?N tambin puede originar una LD&;.
os motivos "abituales son errores en el etiquetado de la muestra pretransfusional del receptor
en el momento de la recogida o errores en la identificacin del receptor inmediatamente antes
de la transfusin, y no errores de laboratorio. -or esta razn, al investigar una sospec"a de
LD&;, uno de los primeros pasos consiste en una nueva comprobacin de las identificaciones
de la muestra y el paciente. En caso de e#istir confusin con respecto al grupo ;?N del
paciente, deben transfundirse concentrados de "emates del grupo N "asta que se resuelva el
problema.
SNTOMAS Y SIGNOS
a gravedad de la LD&; depende del grado de incompatibilidad, la cantidad de sangre
administrada, la velocidad de administracin y la integridad renal, "ep+tica y cardaca. @uele
desarrollarse una fase aguda en la primera "ora tras el comienzo de la transfusin, pero puede
aparecer m+s tarde, durante o inmediatamente despus de la transfusin. a instauracin es,
por lo general, brusca. El paciente puede referir malestar y ansiedad, o no tener sntomas.
-uede "aber dificultad respiratoria, fiebre, escalofros, rubor facial y dolor intenso, sobre todo
en la regin lumbar. -ueden surgir signos de s"oc1 con pulso dbil y r+pido, piel fra y "!meda,
disnea, descenso de la -;, n+useas y vmitos. -uede "allarse &b libre en plasma y orina; de
igual manera, los niveles de "aptoglobina son muy bajos o indetectables. ; continuacin se
produce elevacin de la bilirrubina srica e ictericia clnica.
durante la anestesia general puede ocurrir una LD&;, en cuyo caso la mayora de los sntomas
est+n enmascarados. El !nico indicio puede ser una "emorragia incontrolable en los lugares de
incisin y en las mucosas, debida a una 6/D asociada.
Dras la fase aguda, el paciente puede seguir uno de estos cursos5 desaparicin de los
sntomas, oliguria temporal con retencin leve de nitrgeno seguida de recuperacin completa
y oliguria m+s persistente, seguida posiblemente de anuria, uremia y fallecimiento tras :42F d si
no se instaura el tratamiento con prontitud. El pronstico depende principalmente de la
gravedad de la reaccin. a recuperacin suele estar marcada por una diuresis con eliminacin
de los productos nitrogenados de desec"o retenidos; es in"abitual una lesin renal permanente
significativa. a oliguria prolongada y el s"oc1 son signos de pronstico ominoso.
PROFILA!IS Y TRATAMIENTO
a mejor manera de prevenir una LD&; consiste en la comprobacin cuidadosa de la
compatibilidad y la e#actitud del componente sanguneo y de la identificacin del receptor. @i se
sospec"a una LD&;, debe detenerse la transfusin y comenzar de forma inmediata el
tratamiento de apoyo.
El objetivo inicial del tratamiento radica en alcanzar y mantener una -; y un flujo sanguneo
renal adecuados. a sueroterapia inicial consiste en administrar suero salino al 7,C8 i.v. Debe
solicitarse consulta con un nefrlogo lo antes posible, sobre todo si no se produce respuesta
diurtica tras 34E " de tratamiento, lo cual puede indicar necrosis tubular aguda, en cuyo caso
puede estar contraindicada la sueroterapia y los diurticos.
El tratamiento diurtico inicial incluye F74I7mg de furosemida %243 mg)1g en ni,os*, ajust+ndolo
seg!n la respuesta. Debe mantenerse un flujo urinario superior a 277 ml)" durante el primer
da. -ueden administrarse 37 g de manitol, un diurtico osmtico, en un bolo i.v. %p. ej.,
277ml)min de una solucin al 378* y seguir a un ritmo de 2742: ml)min "asta que se "ayan
administrado 2.777 ml %377 g*.
os f+rmacos anti"ipertensivos deben administrarse con precaucin y est+n contraindicados los
medicamentos presores que reducen el flujo sanguneo renal. .eneralmente se administran 34
:mg)1g)min de dopamina.
REACCIN TRANSFUSIONAL HEMOLTICA TARDA
En ocasiones, un paciente sensibilizado frente a un antgeno eritrocitario presenta niveles muy
bajos de anticuerpos y pruebas pretransfusionales negativas. Dras la transfusin de "emates
que portan este antgeno puede generarse una respuesta de recuerdo %a menudo en 243 sem*
y provocar una reaccin transfusional "emoltica tarda %LD&D*. a LD&D consiste en un &to
decreciente, fiebre y una ligera elevacin de la bilirrubina. a LD&D se manifiesta raras veces
por la "emlisis intensa y clnicamente significativa de una LD&;; generalmente transcurre sin
ser identificada y suele ser autolimitada. &abitualmente, slo "ay destruccin de las clulas
transfundidas %con el antgeno*; por tanto, la sospec"a clnica puede ser un descenso
ine#plicable de la &b con respecto al nivel pretransfusional que acontece 243 sem despus de
la transfusin.
REACCIONES FEBRILES
6onsisten en una elevacin de la temperatura de, al menos, 2 W6, escalofros y, a veces,
cefalea y dolor de espalda. Dodas las reacciones febriles deben investigarse, ya que la fiebre y
los escalofros tambin anuncian la aparicin de una reaccin transfusional "emoltica grave.
En algunas personas politransfundidas o multparas aparecen anticuerpos dirigidos contra &;
leucocitarios. Qstos pueden reaccionar con los leucocitos en transfusiones posteriores,
causando signos y sntomas durante o poco despus de las mismas. @i los sntomas recidivan
con el uso de sangre compatible, las transfusiones posteriores deben filtrarse de forma especial
para eliminar los leucocitos.
;lgunas veces, las reacciones febriles son resultado de la liberacin de citocinas por los
leucocitos durante su almacenamiento, sobre todo en los concentrados de plaquetas. a
retirada de los leucocitos antes del almacenamiento previene esta complicacin. as
respuestas febriles leves no suelen requerir nada m+s que la administracin de un antipirtico
%p. ej., paracetamol* antes de la siguiente transfusin. ;lrededor de uno de cada oc"o
receptores e#perimenta una segunda reaccin febril. os receptores que padecen m+s de una
reaccin febril deben recibir "emoderivados filtrados de leucocitos.
REACCIONES ALRGICAS
as reacciones alrgicas a un componente desconocido de la sangre del donante son
frecuentes y suelen deberse a alergenos presentes en el plasma del donante o, m+s
raramente, a anticuerpos de un donante alrgico. Estas reacciones son, por lo general, leves y
cursan con urticaria, edema, mareos espor+dicos y cefalea, durante o inmediatamente despus
de la transfusin. 6on menor frecuencia aparecen disnea, sibilancias e incontinencia, indicando
un espasmo generalizado de la musculatura lisa. En raras ocasiones se produce anafila#ia.
;l paciente con antecedentes de alergias o de una reaccin transfusional alrgica se le puede
administrar un anti"istamnico con fines profil+cticos inmediatamente antes o al comienzo de la
transfusin %p. ej., :7 mg de difen"idramina v.o. o i.v.*. 0os medicamentos nunca deben
me'clarse con la sangre. @i se produce una reaccin alrgica debe detenerse la transfusin.
os casos leves suelen controlarse con un anti"istamnico %p. ej., :7 mg de difen"idramina i.v.*,
de manera que puede reanudarse la transfusin. En las reacciones m+s graves %p. ej.,
anafila#ia en un receptor con deficiencia de /g;* debe administrarse adrenalina, 7,:42 ml de
solucin al 252.777 s.c. %o, en urgencias e#tremas, 7,7:47,3 ml de solucin al 252.777 diluida al
2527.777 en inyeccin lenta i.v.*. En ocasiones puede requerirse la administracin de un
corticoide %p. ej., fosfato sdico de de#ametasona, F437 mg i.v.* y debe iniciarse la investigacin
de la reaccin transfusional; no deben efectuarse m+s transfusiones "asta que se complete
dic"a investigacin.
SOBRECARGA CIRCULATORIA
6uando la reserva cardaca es deficiente, por ejemplo, en casos de cardiopata con anemia, las
transfusiones pueden elevar la presin venosa y originar insuficiencia cardaca aguda.
0a sangre completa est contraindicada. -uede evitarse la elevacin de la presin venosa con
la perfusin de los "emates a velocidad lenta. &an de observarse los signos de aumento de la
presin venosa o de congestin pulmonar en los pacientes. a transfusin debe interrumpirse y
comenzar en seguida el tratamiento de la insuficiencia cardaca aguda %v.comentario sobre el
tratamiento del edema agudo de pulmn en cap. 37E* en caso de aparecer sta.
LESIN PULMONAR AGUDA
a lesin pulmonar aguda relacionada con la transfusin %-;LD* es una complicacin
infrecuente provocada por anticuerpos antileucocitarios presentes en el plasma del donante
que aglutinan y degranulan los leucocitos del receptor en el interior del pulmn. @e desarrollan
sntomas respiratorios agudos y la radiografa de tra# muestra un patrn caracterstico de
edema pulmonar no cardiognico. El tratamiento general de apoyo conduce generalmente a la
recuperacin sin secuelas duraderas.
EMBOLIA AREA
a transfusin de grandes cantidades de aire al interior de una vena produce un burbujeo de la
sangre en el corazn con la consiguiente ineficacia de bombeo, lo que desencadena
insuficiencia cardaca. a embolia area es en gran parte una complicacin de la perfusin de
la sangre a presin, pero tambin puede producirse cuando se cambia un equipo i.v. o se drena
equvocamente una bolsa de sangre de pl+stico. El tratamiento requiere inclinar al paciente
sobre su lado izquierdo, con la cabeza "acia abajo, para permitir la salida de aire en peque,as
cantidades simult+neamente de la aurcula derec"a.
TO!ICIDAD POR CITRATO Y .
/
a to#icidad por citrato y R
Z
no suele tener importancia incluso en caso de transfusin masiva;
no obstante, esta to#icidad puede ser mayor en presencia de "ipotermia. os pacientes con
insuficiencia "ep+tica pueden ser incapaces de metabolizar el citrato y los que padecen
insuficiencia renal crnica pueden tener elevaciones de R
Z
si se les transfunde sangre
almacenada durante m+s de 2 sem %la acumulacin de R
Z
suele ser insignificante en la sangre
almacenada durante menos de 2 sem*. a "emlisis mec+nica durante la transfusin puede
incrementar la concentracin de R
Z
.
ENFERMEDAD DEL IN0ERTO CONTRA EL HUSPED
a enfermedad del injerto contra el "usped %E/6&* se produce generalmente por el injerto de
linfocitos inmunocompetentes procedentes de un trasplante de mdula sea en pacientes
inmunodeprimidos %v. cap. 2FC*. @in embargo, incluso peque,as cantidades de linfocitos
viables en transfusiones de sangre o "emoderivados son capaces de dividirse
espont+neamente y producir E/6& en receptores inmunodeprimidos. a prevencin se realiza
mediante la irradiacin de todos los productos sanguneos que se pretenda transfundir a tales
pacientes.
a E/6& se manifiesta en ocasiones en pacientes inmunocompetentes que reciben sangre de
un donante "omocigoto para un "aplotipo &; %generalmente un familiar cercano* para el que
el paciente es "eterocigoto. -or ello, se recomienda la irradiacin preventiva en donaciones de
sangre de familiares de primer grado. Dambin se requiere si se transfunden componentes con
compatibilidad &;, e#cepto clulas madres.
COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSIN MASIVA
a transfusin masiva se define como la transfusin de, al menos, un volumen sanguneo en
3F" %p. ej., 27 $ de sangre completa en un adulto de (7 1g*. 6uando un paciente recibe un
volumen tan grande de sangre almacenada, la propia sangre del paciente puede estar, de
"ec"o, AsustituidaB, quedando alrededor de slo un tercio de los componentes sanguneos
originales; por esta razn, puede producirse "emodilucin.
En situaciones no complicadas por "ipotensin prolongada o 6/D, la complicacin m+s
probable es la trombocitopenia dilucional- a sangre almacenada no contiene plaquetas
plenamente funcionales. -ueden producirse hemorragias en la microcirculacin
%"emorragias en s+bana y continuas anmalas en superficies cruentas y de corte*. En general,
son suficientes entre seis y oc"o concentrados de plaquetas para corregir esta "emorragia en
un adulto. Dado que los factores de la coagulacin no est+n disminuidos de manera
significativa, no se necesita -06. $na complicacin similar provocada por plaquetas no
funcionales, m+s que por trombocitopenia, puede surgir en pacientes sometidos a circulacin
e#tracorprea durante m+s de 3 "; si aparece "emorragia en la microcirculacin, no deben
administrarse plaquetas "asta que se "aya interrumpido el bombeo.
a hipotermia debida a la transfusin r+pida de grandes cantidades de sangre fra puede
producir arritmias y parada cardaca. a "ipotermia se evita mediante el empleo de un equipo
i.v. que incluya un dispositivo de intercambio trmico dise,ado especficamente para calentar la
sangre ligeramente. ,tros medios de calentamiento de sangre estn contraindicados por la
posibilidad de lesin eritrocitaria y "emlisis.
CONTAMINACIN BACTERIANA
-uede aparecer contaminacin bacteriana, posiblemente debida a una tcnica asptica
inadecuada durante la recogida o a bacteriemia asintom+tica transitoria en el donante. a
refrigeracin de los "emates suele limitar el crecimiento bacteriano e#cepto en el caso de
microorganismos crioflicos como <ersinia sp., lo cual puede producir niveles peligrosos de
endoto#ina. Dodas las unidades de "emates se inspeccionan a diario y antes de su
administracin para detectar crecimiento bacteriano, que se pone de manifiesto por un cambio
de coloracin. Dado que los concentrados de plaquetas se almacenan a temperatura ambiente,
tienen un mayor potencial de crecimiento bacteriano y de produccin de endoto#ina en caso de
contaminarse. -ara minimizar este crecimiento, el almacenamiento se limita a : d.
Es raro que la sfilis se transmita a travs de la sangre fresca. El almacenamiento de la sangre
durante CK " o m+s a F427 W6 destruye las espiroquetas. as regulaciones federales requieren
un D@@ en toda sangre de donante, pero a menudo los donantes infecciosos son seronegativos
porque la prueba no detecta el estado de espiroquetemia. os receptores de unidades
infectadas pueden desarrollar el caracterstico e#antema secundario.
TRANSMISIN DE ENFERMEDADES VRICAS
a hepatitis puede surgir tras la transfusin de cualquier producto sanguneo. El riesgo se "a
reducido notablemente gracias al empleo de las pruebas actuales de deteccin de infecciones,
a la inactivacin vrica y al uso de concentrados de factor recombinante. a alb!mina srica y
las fracciones proteicas plasm+ticas que se "an tratado con calor durante su fabricacin no
son, con raras e#cepciones, infecciosas. as pruebas de laboratorio de "epatitis que se
requieren en toda sangre de donante son el antgeno de superficie de la "epatitis ?, el
anticuerpo anticore de la "epatitis ?, el anticuerpo frente a la "epatitis 6 y la ;D srica. os
riesgos calculados de resultados falsos negativos al aplicarlos sobre sangre de donante son de
25KE.777 para la "epatitis ? y de 2527E.777 para la "epatitis 6. a "epatitis ; %"epatitis
infecciosa* no es una causa significativa de "epatitis asociada a transfusin debido a que su
fase virmica transitoria y la enfermedad clnica posterior e#cluyen, probablemente, la donacin
de sangre.
a infeccin por el ?@H en Estados $nidos est+ causada casi en su totalidad por el M/&42, si
bien el M/&43 tambin es motivo de preocupacin. @e requieren pruebas de deteccin de
anticuerpos de ambas cepas. a determinacin del antgeno p3F del M/&42 tambin se e#ige en
toda sangre procedente de donantes. ;dem+s, a los donantes de sangre se les entrega un
cuestionario sobre las conductas que suponen un riesgo elevado de padecer infeccin por el
M/&. El M/&47 no se "a identificado entre los donantes de sangre, pero las pruebas de
anticuerpos frente al M/& se "an mejorado para detectar esta cepa. El riesgo calculado de un
resultado falso negativo al investigar la sangre de un donante es de 25K(K.777. ;lgunos casos
se "an producido a partir de donantes en una fase seronegativa infecciosa temprana.
El citomegalovirus %6GM* puede transmitirse por los leucocitos de la sangre transfundida.
.eneralmente sus efectos son nulos o leves, por lo que no se requiere un an+lisis rutinario de
anticuerpos anti46GM en la sangre de los donantes. @in embargo, el 6GM puede producir
enfermedad grave o incluso mortal en pacientes inmunodeprimidos, quienes probablemente
deben recibir productos sanguneos 6GM4negativos procedentes de donantes sin anticuerpos
anti46GM o filtrados de leucocitos %en los que se "an retirado m+s del CC,C8 de los leucocitos*.
@e considera que el -06, que pr+cticamente no contiene leucocitos intactos, no implica riesgo
de transmisin del 6GM.
El virus linfotrpico de clulas A humanas tipo / %&DM4/*, que puede ocasionar
leucemia)linfoma de clulas D del adulto, mielopata asociada a &DM4/ y paraparesia esp+stica
tropical, provoca seroconversin postransfusional en algunos receptores. Doda la sangre
procedente de donantes se analiza para detectar la posible presencia de anticuerpos frente a
&DM4/ y //. El riesgo calculado de resultados falsos negativos al analizar la sangre de un
donante es de 25KF2.777.
>o se "a comunicado ning!n caso de enfermedad de :reut<feldt0Ba/ob ni de encefalitis
espongiforme bovina transmitidos por transfusin, si bien la pr+ctica "abitual e#cluye de la
donacin a toda persona que "aya recibido "ormona del crecimiento de origen "umano o un
trasplante de duramadre o que tenga un familiar afectado por la enfermedad de 6reutzfeldt4
Va1ob.
INFECCIN PARASITARIA
El paludismo se transmite con facilidad a travs de "emates infectados. Guc"os donantes
ignoran que est+n afectados de paludismo, el cual puede ser latente y transmisible durante 274
2:a,os. El almacenamiento no aumenta la seguridad de la sangre. ; todos los futuros donantes
se les debe preguntar si padecen paludismo o si "an estado en alguna regin donde esta
enfermedad es prevalente. os donantes que "ayan sido diagnosticados de paludismo o que
sean inmigrantes, refugiados o "abitantes de pases en que el paludismo se considera
endmico se rec"azan durante tres a,os y los viajantes a pases endmicos se rec"azan
durante un a,o. 1abesia "a sido responsable de algunos casos de enfermedad transmitida
mediante transfusin.
AFINIDAD POR EL O!GENO
El 3,E4difosfoglicerato %D-.* eritrocitario disminuye en la sangre almacenada durante tiempo
prolongado, lo que provoca un aumento de la afinidad por el N3 y una reduccin de la liberacin
de N3 a los tejidos. E#isten escasos datos que sugieran que este dficit de D-. es
clnicamente significativo, salvo en las e#anguinotransfusiones en lactantes con eritroblastosis y
en algunos pacientes con deficiencias cardacas graves.
HEMAFRESIS TERAPUTICA
PLASMAFRESIS
*liminacin de un componente plasmtico de la sangre.
a plasmafresis teraputica se realiza utilizando un separador de clulas sanguneas para
e#traer el plasma del paciente, devolviendo los "emates en un lquido de sustitucin similar al
plasma %p. ej., alb!mina al :8*. os componentes nocivos del plasma se eliminan en este
proceso y el plasma sobrante se devuelve al paciente. -or esta razn, la plasmafresis
teraputica es similar a la di+lisis, salvo en que la primera puede eliminar sustancias t#icas
unidas a protenas y la segunda no. El recambio de un volumen elimina alrededor del KK8 de
dic"os componentes.
-ara que sea beneficiosa, la plasmafresis debe emplearse en enfermedades en las que el
plasma contenga una sustancia patognica conocida y en que la plasmafresis elimine esta
sustancia con mayor rapidez de la que el organismo la produce. Esta tcnica puede utilizarse
como complemento de la terapia inmunodepresora o citot#ica en el tratamiento inicial de
enfermedades autoinmunitarias r+pidamente progresivas. Gediante la retirada r+pida de los
componentes nocivos del plasma %p. ej., crioglobulinas, anticuerpos antimembrana basal
glomerular*, la plasmafresis proporciona tiempo para que los f+rmacos ejerzan sus efectos. a
plasmafresis teraputica se repite con frecuencia; el volumen que debe eliminarse, la
frecuencia, la naturaleza del lquido de sustitucin y otras variables se deciden en consulta con
el mdico especialista en transfusiones. as indicaciones actuales de la plasmafresis se
e#ponen en la tabla 23C4E. En Estados $nidos se "a aprobado recientemente el empleo de un
nuevo mtodo de filtracin del plasma para la eliminacin del colesterol unido a lipoprotenas
de baja densidad por plasmafresis. as complicaciones son similares a las de la citafresis
teraputica.
CITAFRESIS
*liminacin de un componente celular.
a citafresis teraputica suele emplearse para eliminar "emates defectuosos y sustituirlos por
otros sanos en pacientes con anemia de clulas falciformes durante la gestacin, antes de una
intervencin quir!rgica o cuando presentan crisis falciformes graves y frecuentes %v. tabla 23C4
E*. a citafresis obtiene una concentracin de &b @ inferior al E78 sin el riesgo de aumentar la
viscosidad como consecuencia de un mayor &to. Esta tcnica tambin puede utilizarse para
reducir trombocitosis o leucocitosis graves %citorreduccin* en leucemias agudas o crnicas,
cuando e#iste riesgo de "emorragia, trombosis o leucostasia pulmonar o cerebral. a citafresis
es eficaz en los casos de trombocitosis, puesto que las plaquetas no se reponen con tanta
rapidez como los leucocitos. a aplicacin de una o dos sesiones puede reducir el recuento
plaquetario "asta valores seguros. a leucafresis teraputica puede eliminar varios 1ilogramos
de capa leucocitaria en unas pocas sesiones y, a menudo, alivia la leucostasia y reduce la
esplenomegalia. >o obstante, la disminucin del recuento leucocitario puede ser relativamente
insignificante y ocurrir slo de forma transitoria.
Ntros usos de los separadores de clulas sanguneas incluyen la recogida de clulas madres
de la sangre perifrica para la reconstitucin del trasplante de mdula sea autlogo o
alognico %una alternativa al trasplante de mdula sea* y la obtencin de linfocitos para
emplearlos en la terapia inmunomoduladora antineopl+sica %inmunoterapia adoptiva*.
COMPLICACIONES
as complicaciones de la plasmafresis y la citafresis son, en gran medida, idnticas. -uede
originarse una falsa sensacin de seguridad debido a que los donantes sanos toleran la
"emafresis con facilidad; aunque estos procedimientos son relativamente seguros, presentan
numerosos riesgos menores y algunos mayores5 2* no pueden realizarse sin un acceso
vascular e#celente, en general doble %entrada y salida*, que a su vez requiere la insercin de
catteres i.v., un cortocircuito o una fstula artificial. 3* El anticoagulante citrato puede provocar
manifestaciones por la disminucin del calcio ionizado srico. E* a reposicin de plasma con
una solucin no coloidal %p. ej., suero salino* origina inevitablemente trastornos del equilibrio
"drico. F* as soluciones coloidales de reposicin, preferibles al -06 porque provocan menos
reacciones y menos enfermedades transmitidas por transfusin, pueden generar deplecin de
/g. y de factores de la coagulacin. a mayora de las complicaciones pueden tratarse
mediante una atencin estricta del paciente y modificaciones del procedimiento, si bien se "an
descrito algunas reacciones graves y algunos casos de fallecimiento.
112 / TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS
!rupo de trastornos caracteri'ados por la proliferacin anmala de una o ms lneas celulares
hematopoyticas o de elementos del te%ido con%untivo.
os trastornos mieloproliferativos incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis, la leucemia
mieloide %mieloctica* crnica %v. cap. 2EI* y la trombocitemia primaria. ;lgunos "ematlogos
tambin incluyen la leucemia aguda, especialmente la eritroleucemia, y la "emoglobinuria
paro#stica nocturna; sin embargo, la mayora argumenta que estos trastornos clonales son
suficientemente diferentes de los cuatro b+sicos y los omiten.
6ada trastorno se identifica seg!n su caracterstica predominante o el lugar de proliferacin %v.
tabla 2E742*. ; pesar de la superposicin que e#iste entre ellos, cada uno presenta una
constelacin tpica de caractersticas clnicas, datos de laboratorio y evolucin. ;unque la
proliferacin de una lnea celular determinada puede dominar el cuadro clnico, los estudios de
marcadores citogenticos e isoenzimas "an demostrado que cada trastorno se produce por una
proliferacin clonal originada en una clula madre pluripotencial, que causa grados variables de
proliferacin anmala de precursores eritroides, mieloides y megacariocticos en la mdula
sea. os "emates, los granulocitos y las plaquetas perifricas se originan a partir de este clon
alterado, pero los fibroblastos de la mdula sea no. os trastornos mieloproliferativos
muestran una tendencia variable a terminar en leucemia aguda.
POLICITEMIA VERA
%-olicitemia primaria, enfermedad de Maquez*
=rastorno mieloproliferativo crnico de causa desconocida caracteri'ado por un aumento de la
concentracin de Hb y de la masa eritrocitaria $eritrocitosis&.
INCIDENCIA Y FISIOPATOLOGA
a policitemia vera %-M* afecta a cerca de :)2.777.777 personas y predomina en varones
%apro#imadamente 2,F52*. En el momento del diagnstico, la edad media es de K7 a,os
%intervalo lmite entre 2: y C7 a,os; raro en la infancia*; el :8 de los pacientes tienen menos de
F7 a,os al comienzo de la enfermedad.
En ocasiones, la mdula sea es de aspecto normal, pero generalmente es "ipercelular; la
"iperplasia afecta a todos los elementos medulares y sustituye a la grasa medular. E#iste un
aumento de la produccin y del recambio de "emates, neutrflos y plaquetas. os
megacariocitos tambin est+n aumentados y pueden disponerse en ac!mulos. El "ierro
medular est+ ausente en m+s del C78 de los pacientes, incluso cuando no se "an practicado
flebotomas.
El estudio de mujeres con -M "eterocigotas para el locus de la .K-D ligado al cromosoma X
"a demostrado que los "emates, los neutrfilos y las plaquetas poseen la misma isoenzima de
la .K-D, lo que apoya el origen clonal de esta enfermedad en una clula madre pluripotencial.
a causa de esta proliferacin se desconoce.
6on el transcurso del tiempo, alrededor del 3:8 de los pacientes muestran una reduccin de la
supervivencia eritrocitaria, con imposibilidad de aumentar la eritropoyesis de forma adecuada,
desarroll+ndose anemia y mielofibrosis. En el bazo, el "gado y otras localizaciones aparece
"ematopoyesis e#tramedular, con potencial formacin de clulas sanguneas.
SNTOMAS Y SIGNOS
;lgunos pacientes permanecen asintom+ticos y el diagnstico se realiza al practicar un an+lisis
rutinario de sangre. os sntomas %debilidad, cefaleas, mareos, alteraciones visuales, astenia,
disnea* generalmente se atribuyen a la e#pansin del volumen sanguneo y a la
"iperviscosidad. a di+tesis "emorr+gica es frecuente, al igual que el prurito, particularmente
tras ba,os calientes. a cara puede tener un color rojizo y las venas retinianas estar
ingurgitadas. Es "abitual la "epatomegalia y m+s del (:8 de los pacientes presentan
esplenomegalia %que puede ser masiva, e#tendindose incluso a la cavidad plvica* y cuando
se produce un infarto esplnico, puede auscultarse un roce de friccin. os pacientes pueden
debutar con sntomas de enfermedad ulcerosa pptica, trombosis, sndrome de ?udd46"iari o
dolores seos. as complicaciones de la "iperuricemia %p.ej., gota, c+lculos renales* tienden a
aparecer en fases m+s tardas de la enfermedad.
0inalmente, la actividad eritroide de la mdula disminuye. En la sangre perifrica se encuentran
precursores inmaduros de leucocitos y "emates y se desarrolla una notable anisocitosis y
poiquilocitosis, con microcitos, eliptocitos y "emates en l+grima. os neutrfilos y las plaquetas
pueden tener un aspecto morfolgico alterado y estar elevados sus recuentos. a mdula sea
muestra un aumento de las fibras de reticulina y puede aparecer una esplenomegalia
progresiva debida a "ematopoyesis e#tramedular. Durante esta Afase gastadaB pueden
desarrollarse anemia y trombocitopenia.
as anomalas de la funcin plaquetaria desencadenan, a menudo, trastornos de la
"emostasia. Dado que las intervenciones quir!rgicas pueden constituir un riesgo, la ciruga
programada debe posponerse "asta que el &to sea inferior al F38 y el recuento plaquetario
menor de K77.777)ml.
DIAGNSTICO
a -M debe sospec"arse en cualquier varn con un &to superior al :F8 y en cualquier mujer
con un &to mayor del FC8. a -M es una panmielosis, por lo que su diagnstico es evidente en
pacientes con elevacin de los tres componentes sanguneos perifricos, esplenomegalia y sin
datos sugestivos de eritrocitosis secundaria. os criterios diagnsticos se indican en la tabla
2E743.
Dado que el &to es una relacin entre el n!mero de "emates circulantes por unidad de
volumen de sangre completa, un &to elevado puede deberse a una disminucin del volumen
plasm+tico. En consecuencia, el diagnstico de eritrocitosis verdadera se basa en la
demostracin de un aumento de la masa eritrocitaria. 6uando se determina con "emates
marcados con cromo radiactivo %
:2
6r*, una masa eritrocitaria 9EK ml)1g en varones %valor
normal, 3I,E J 3,I ml)1g* y 9E3 ml)1g en mujeres %valor normal, 3:,F J 3,K ml)1g* se considera
anormal. En la eritrocitosis relativa "espCrea# %p. ej., policitemia de estrs, sndrome de
.aisbTc1*, la masa eritrocitaria es normal y el &to elevado se origina por una disminucin del
volumen plasm+tico. 6uando se "a comprobado la e#istencia de eritrocitosis, debe buscarse su
causa %v. tabla 2E74E*. Es m+s frecuente la eritrocitosis secundaria %v. m+s adelante*
producida por enfermedades pulmonares, niveles elevados de carbo#i"emoglobina %policitemia
del fumador* y tumores productores de sustancias eritropoyticas. as pruebas de laboratorio
para el diagnstico diferencial se muestran en la tabla2E74F y los pasos sugeridos en la
evaluacin de la eritrocitosis en la figura 2E742.
@i la concentracin de N3 de la &b arterial es inferior al C38, la "ipo#ia tisular puede provocar
eritrocitosis. El ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria %0;.* consiste en la tincin
"istoqumica de una enzima de la poblacin neutrfila. El ndice de 0;. est+ elevado en el
(:8 de los pacientes con -M, pero suele ser normal en los pacientes con otras causas de
eritrocitosis. >o obstante, debido a que la fiebre, una infeccin o una inflamacin pueden
aumentar el ndice de 0;., ste slo tiene valor para confirmar el diagnstico de -M en
ausencia de estos estmulos. El an+lisis de orina puede revelar "ematuria microscpica y la
ecografa o la D6 renal pueden demostrar una lesin renal responsable de la eritrocitosis
secundaria. a -:7 %presin parcial de N3 a la que la &b alcanza una saturacin del :78* mide
la afinidad de la &b por el N3 y se utiliza para e#cluir una &b con afinidad elevada %alteracin
familiar* como causa de la eritrocitosis.
os pacientes con -M presentan valores de eritropoyetina srica bajos o indetectables, los que
tienen eritrocitosis inducida por "ipo#ia muestran unos niveles elevados y los individuos con
eritrocitosis asociada a tumores tienen valores normales o altos. a mdula sea de los
pacientes con -M posee la capacidad de formar colonias eritroides endgenas en cultivos, es
decir, es innecesario a,adir eritropoyetina. -or el contrario, en personas sanas o en pacientes
con eritrocitosis secundaria, la mdula requiere la adicin de eritropoyetina para formar
colonias eritroides.
En la -M pueden aparecer otras anomalas de laboratorio5 "iperuricemia e "iperuricosuria en
m+s del E78 de los pacientes, alteraciones cualitativas de la funcin plaquetaria y elevacin
frecuente de la vitamina ?23 y de su capacidad de fijacin.
PRONSTICO
@in tratamiento, el :78 de los pacientes sintom+ticos fallecen en los primeros 2I meses tras el
diagnstico. %-ara informacin sobre el apoyo al paciente y su familia, v. cap. 3CF.* 6on
tratamiento, la mediana de supervivencia oscila entre ( y 2: a,os. a trombosis es la causa
m+s frecuente de muerte, seguida de las complicaciones de la metaplasia mieloide, las
"emorragias y el desarrollo de leucemia.
a incidencia de transformacin a leucemia aguda es mayor en pacientes tratados con fosfato
radiactivo %
E3
-* o agentes alquilantes que en los tratados slo con flebotomas. a -M que se
transforma en leucemia aguda es m+s resistente a la quimioterapia de induccin que las
leucemias de novo.
TRATAMIENTO
a -M es la !nica forma de eritrocitosis en la que puede estar indicado el tratamiento
mielodepresor, por lo que resulta esencial llegar al diagnstico preciso. El tratamiento debe
individualizarse seg!n la edad, el se#o, el estado general, las manifestaciones clnicas y los
"allazgos "ematolgicos.
as flebotomas son una parte fundamental del tratamiento y pueden ser el !nico rgimen
necesario. Es el tratamiento de eleccin en mujeres en edad frtil y en pacientes menores de
F7 a,os, dado que no son mutagnicas y que "acen desaparecer los sntomas de
"ipervolemia. /nicialmente, deben eliminarse E774:77 ml de sangre en das alternos "asta
alcanzar un &to menor del F:8. as flebotomas deben realizarse con m+s precaucin %es
decir, 3774E77 ml 3)sem* en ancianos y en pacientes con enfermedades cardacas o
cerebrovasculares. $na vez normalizado el &to, se debe controlar al paciente mensualmente y
realizar sangras si el &to supera el F:8. a ciruga de urgencia debe ir precedida de la
pr+ctica de flebotomas para reducir el volumen eritrocitario a la normalidad. 6uando sea
necesario, el volumen intravascular se puede mantener con soluciones cristaloides o coloides.
El tratamiento mielodepresor puede estar indicado en pacientes con recuentos
plaquetarios92 E 27
K
)ml, molestias atribuibles a las visceromegalias, trombosis, sntomas de
"ipermetabolismo o prurito incontrolado y en ancianos o en pacientes con enfermedad
cardiovascular que no toleran bien las flebotomas.
El fosfato radiactivo "
)(
7# proporciona una tasa de #itos del I74C78. as remisiones pueden
durar entre seis meses y varios a,os. @e tolera bien y permite un seguimiento m+s espaciado
cuando se alcanza el control de la enfermedad. >o obstante, el
E3
- se asocia a un incremento
de la incidencia de transformacin leucmica aguda, por lo que debe realizarse una seleccin
cuidadosa de los pacientes %p. ej., se reserva para pacientes 9(7a,os*. Dras normalizar el &to
%F74F:8* mediante flebotomas, se administra
E3
- por va i.v. a dosis de 3,( m6i)m
3
de
superficie corporal %dosis total : m6i*. Esta dosis generalmente normaliza el recuento
plaquetario y el &to en F4Isem. En caso de no controlarse la enfermedad, puede repetirse la
administracin de
E3
- y aumentar la dosis. @i no "ay respuesta tras tres inyecciones durante el
primer a,o de terapia, el paciente debe tratarse con flebotomas o con "idro#iurea.
os agentes alquilantes son leucemognicos y deben evitarse. @in embargo, la hidroxiurea,
que act!a in"ibiendo la enzima ribonuclesido difosfato4reductasa, se "a utilizado con #ito en
pacientes en los que est+ indicado el tratamiento mielodepresor. a "idro#iurea se "a empleado
con este propsito durante muc"os a,os; su seguridad a largo plazo con respecto a la
posibilidad de leucemognesis contin!a estudi+ndose. ; los pacientes se les practican
flebotomas "asta alcanzar un &to normal %F74F:8* y posteriormente reciben "idro#iurea v.o. a
dosis de 2742:mg)1g)d. El paciente se controla mediante un "emograma semanal. 6uando se
alcanza una situacin estable, el intervalo entre "emogramas se alarga a 3 sem y luego a F
sem. @i el recuento leucocitario se reduce a menos de F.777)ml o el recuento plaquetario a
menos de 277.777)ml, se suspende el tratamiento con "idro#iurea y se reinstaura el :78 de la
dosis cuando los recuentos sanguneos se normalizan. En pacientes con control difcil que
requieren sangras frecuentes o que presentan trombocitosis %recuentos plaquetarios
9K77.777)ml*, puede aumentarse la dosis en : mg) 1g)d a intervalos mensuales con controles
frecuentes "asta que se estabilice el proceso. a to#icidad aguda es mnima; en ocasiones, los
pacientes presentan e#antemas, sntomas ./ o fiebre.
El interfern0a se "a empleado en pacientes que no toleran la "idro#iurea o en quienes este
f+rmaco no controla el recuento sanguneo perifrico. a dosis de comienzo "abitual es de
E,7E27
K
$ por va s.c. E)sem. El coste, la to#icidad aguda y la seguridad a largo plazo son
factores que determinan su uso.
a "iperuricemia puede tratarse con alopurinol v.o. a dosis de E77 mg)d. El prurito se puede
tratar con anti"istamnicos, pero a menudo es difcil de controlar. Dras el ba,o, la piel debe
secarse suavemente. Dambin se "an utilizado con #ito la colestiramina %F g v.o. E)d*, la
cipro"eptadina %F42Kmg v.o. F)d* y la cimetidina %E77 mg v.o. F)d*. a aspirina alivia los
sntomas de la eritromelalgia %dedos de los pies dolorosos e inflamados*.
ERITROCITOSIS SECUNDARIA
%-olicitemia secundaria*
Aaba5uismo- El tabaquismo puede causar eritrocitosis reversible. a carbo#i"emoglobina es el
resultado de la in"alacin del "umo del tabaco. a eritrocitosis est+ provocada por ano#ia
tisular %puesto que la &b unida al 6N no puede transportar N3* y por alteracin de la liberacin
de N3 de la &b a los tejidos, demostrada por la desviacin a la izquierda de la curva de
disociacin de la o#i"emoglobina.
Hipoxemia arterial- os pacientes con enfermedad pulmonar crnica o cortocircuitos
intracardacos derec"a4izquierda con "ipo#emia pueden desarrollar eritrocitosis. En la
e#posicin prolongada a grandes alturas %v. cap. 3I2* o en sndromes de "ipoventilacin central
tambin puede aumentar la masa eritrocitaria. El tratamiento de los pacientes con enfermedad
pulmonar tiene como objetivo mejorar su funcin pulmonar. -uede requerirse o#igenoterapia y
las flebotomas disminuyen la viscosidad y proporcionan una sensacin de bienestar al
paciente.
Hemoglobinopatas con elevada afinidad por el O(- Este diagnstico se sospec"a cuando
e#isten antecedentes familiares de eritrocitosis y se establece determinando la -:7 %v.
Diagnstico en -olicitemia vera, arriba* y, si es posible, la curva completa de disociacin de la
o#i"emoglobina. a electroforesis est+ndar de la &b generalmente no detecta una banda de &b
anmala y, por tanto, no es fiable para e#cluir esta causa de eritrocitosis.
&ritrocitosis asociada a tumores- os tumores y los quistes renales pueden originar
eritrocitosis debido al incremento de la secrecin de eritropoyetina. a e#tirpacin de la lesin
puede ser curativa. os "epatomas, los "emangioblastomas cerebelosos y los leiomiomas
uterinos tambin pueden causar eritrocitosis paraneopl+sica.
MIELOFIBROSIS
%Getaplasia mieloide agnognica*
=rastorno crnico, generalmente idioptico, #ue se caracteri'a por la fibrosis de la mdula
sea, esplenomegalia y anemia leucoeritroblstica, con hemates en lgrima.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
a causa de la mielofibrosis se desconoce. -uede complicar una leucemia mieloide crnica y
se observa en el 2:4E78 de los pacientes con policitemia vera, si sobreviven el tiempo
suficiente. @e "an asociado sndromes similares a la mielofibrosis idiop+tica a diversas
neoplasias e infecciones, as como tras la e#posicin a determinados t#icos %v. tabla 2E74:*.
a mielofibrosis maligna o aguda, una variante poco frecuente, presenta un curso m+s
r+pidamente progresivo y desfavorable; este proceso puede ser, en realidad, una autntica
leucemia megacarioctica.
a incidencia m+#ima de mielofibrosis idiop+tica ocurre entre los :7 y los (7 a,os. a mediana
de la supervivencia es de 27 a,os desde el comienzo apro#imado. os estudios basados en
isoenzimas de la .K-D y en anomalas cromosmicas sugieren que se produce la proliferacin
clonal de una clula madre mieloide anmala. os fibroblastos medulares no se originan a partir
del mismo clon "ematopoytico, como se confirma mediante el an+lisis de los mismos tras el
trasplante de mdula sea; por ello se cree que la principal caracterstica de la enfermedad, la
mielofibrosis, es un fenmeno reactivo que complica el proceso de la enfermedad primaria.
SNTOMAS Y SIGNOS
En las fases precoces, el paciente puede estar asintom+tico. En un e#amen rutinario pueden
descubrirse esplenomegalia o alteraciones en la sangre. En fases m+s tardas pueden aparecer
malestar general, prdida de peso y sntomas atribuibles a la esplenomegalia o a infartos
esplnicos. En el :78 de los pacientes se "alla "epatomegalia. as adenopatas no son un
"allazgo tpico, pero pueden encontrarse.
DIAGNSTICO
as alteraciones de las clulas sanguneas son variables. Es frecuente la anemia que, en
general, aumenta con el transcurso del tiempo. os "emates son normocrmicos y
normocticos con poiquilocitosis leve, reticulocitosis y policromatofilia. -ueden encontrarse
"emates nucleados en la sangre perifrica. En casos avanzados los "emates presentan
formas muy alteradas y en l+grima, siendo su aspecto suficientemente anmalo como para
sugerir el diagnstico.
os recuentos leucocitarios suelen estar elevados, aunque son muy variables. En la mayora de
los pacientes se encuentran neutrfilos inmaduros y la presencia de mieloblastos no indica
necesariamente la conversin a leucemia aguda. a cifra de plaquetas puede estar inicialmente
normal, disminuida o aumentada; no obstante, a medida que avanza la enfermedad, e#iste
tendencia a la aparicin de trombocitopenia.
El aspirado de mdula sea suele ser seco, requirindose la biopsia para demostrar la fibrosis.
6omo sta puede no presentar una distribucin uniforme, deben realizarse biopsias repetidas
en diferentes localizaciones en pacientes sospec"osos de padecer mielofibrosis idiop+tica si la
primera biopsia no resulta diagnstica.
TRATAMIENTO
>o e#iste tratamiento para "acer regresar o controlar el proceso patolgico subyacente, aunque
se est+ evaluando la utilidad del interfern4a. El tratamiento se dirige al control de las
complicaciones. En algunas ocasiones se "an empleado, con fines paliativos, andrgenos,
esplenectoma, quimioterapia %"idro#iurea* y radioterapia. En pacientes con concentraciones
bajas de eritropoyetina relacionadas con su grado de anemia, la administracin de
eritropoyetina por va s.c. puede reducir la necesidad de transfusiones de "emates. a
transfusin de concentrados de "emates en caso de anemia grave constituye un aspecto
fundamental del tratamiento. En pacientes m+s jvenes con enfermedad avanzada debe
plantearse la realizacin de un trasplante de mdula sea alognico.
TROMBOCITEMIA PRIMARIA
%Drombocitemia esencial*
=rastorno caracteri'ado por aumento del recuento pla#uetario, hiperplasia megacarioctica y
tendencia hemorrgica o trombtica.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
a trombocitemia primaria es una alteracin clonal de una clula madre "ematopoytica
pluripotencial. @uele aparecer entre los :7 y los (7a,os y afecta con la misma frecuencia a
varones y mujeres. os recuentos plaquetarios notablemente elevados se deben a un
incremento en la produccin de plaquetas. a supervivencia de las plaquetas suele ser normal,
aunque puede estar disminuida debido a secuestro esplnico. En pacientes ancianos con
enfermedad vascular degenerativa, el aumento del n!mero de plaquetas puede desencadenar
"emorragias o trombosis graves.
SNTOMAS Y SIGNOS
os sntomas m+s frecuentes son debilidad, "emorragias, cefalea inespecfica, parestesias de
manos y pies y vrtigos. as "emorragias suelen ser leves y se manifiestan por epista#is,
aparicin f+cil de equimosis o "emorragias ./. -uede observarse isquemia digital y en el K78
de los pacientes "ay esplenomegalia que, en general, no se e#tiende m+s de E cm por debajo
del reborde costal izquierdo. Dambin puede e#istir "epatomegalia.
DIAGNSTICO
a trombocitemia primaria debe diferenciarse de otros trastornos mieloproliferativos asociados
a recuentos plaquetarios elevados. os requisitos diagnsticos de la trombocitemia primaria
incluyen una masa eritrocitaria normal %aumentada en la policitemia vera*, ausencia de
cromosoma 0iladelfia %"allado en la leucemia mieloide crnica* y ausencia de "emates en
l+grima o de un aumento significativo de la fibrosis de la mdula sea %presentes en la
mielofibrosis idiop+tica*. El recuento plaquetario puede ser superior a 2 # 2 # 27 27
K
[)lm, si bien
pueden aparecer recuentos bajos de :77.777)ml.
En la e#tensin de sangre perifrica pueden encontrarse agregrados de plaquetas, plaquetas
gigantes y fragmentos de megacariocitos. a mdula sea muestra una "iperplasia
megacarioctica, con liberacin de gran cantidad de plaquetas. En general, los depsitos
medulares de "ierro son normales.
TRATAMIENTO
as indicaciones del tratamiento de la trombocitemia primaria son imprecisas, aunque en
pacientes con recuentos plaquetarios superiores a 2 # 2 # 27
K
[)lm y en aquellos con
complicaciones "emorr+gicas o trombticas, la mayora de los autores considera que est+
indicado el tratamiento definitivo.
El tratamiento mielodepresor consiste en "idro#iurea a dosis de 2742: mg)1g)d. Es obligatoria
la realizacin semanal de un "emograma. a dosis puede ajustarse como se indic en el
tratamiento de la policitemia vera. Dambin se "a empleado con #ito el fosfato radiactivo %
E3
-*
en el tratamiento de la trombocitemia primaria %3,(m6i)m
3
i.v.; dosis total ( m6i*. El objetivo
del tratamiento es obtener un recuento plaquetario inferior a K77.777)ml sin to#icidad clnica
significativa ni disminucin del resto de elementos medulares.
En los pacientes con trombocitemia refractaria que requieren tratamiento puede ensayarse la
administracin de anagrelida, un compuesto imidazoquinazolnico. El tratamiento se inicia con
7,:mg cada K " v.o., "asta una dosis total diaria de 3mg. @i no se comprueba disminucin
%'2:8 del recuento plaquetario* tras ( d de tratamiento y la tolerancia al f+rmaco es adecuada,
debe aumentarse la dosis a 2 mg cada K " "asta alcanzar una dosis diaria total de F mg. @i
despus de (42Fd el recuento de plaquetas sigue siendo mayor de K77.777)ml y persiste la
buena tolerancia, puede incrementarse la dosificacin de anagrelida de manera gradual %243
mg)d*, cada 243 sem, "asta que el recuento plaquetario sea inferior a K77.777)ml o bien "asta
una dosis diaria total m+#ima de 23 mg. Es sumamente rara la necesidad de m+s de I mg)d.
Deben efectuarse recuentos plaquetarios, al menos, 3)sem en los pacientes tratados por
primera vez, ajustando la dosis de anagrelida. @us efectos secundarios incluyen la disminucin
de la -;, "ipotensin ortost+tica, insuficiencia renal y molestias g+stricas. @e desconocen los
riesgos a largo plazo.
@e "a empleado plaquetafresis cuando se requiere una reduccin inmediata del recuento
pla5uetario %p. ej., casos de "emorragias o trombosis graves o antes de una intervencin
quir!rgica urgente*, debido a que tanto la "idro#iurea como el
E3
- tardan un tiempo
relativamente prolongado %34K sem* en tener efecto teraputico. a aspirina a dosis bajas %es
decir, I7 mg)d v.o.* suele utilizarse como f+rmaco antiplaquetario con el objetivo de prevenir las
trombosis, aunque no se "a demostrado que tenga ventajas sobre los resultados obtenidos
mediante la reduccin aislada del n!mero de plaquetas. Dambin se "a empleado interfern4a,
que puede controlar el recuento plaquetario al utilizarlo en terapia continua.
TROMBOCITEMIA SECUNDARIA
a trombocitemia secundaria es un proceso reactivo, cuyas posibles causas se muestran en la
tabla 2E74K. El recuento de plaquetas suele ser inferior a 2 E 27
K
)ml y la etiologa puede resultar
evidente a partir de la anamnesis y la e#ploracin clnica; en general, las pruebas de funcin
plaquetaria son normales. >o obstante, en el :78 de los pacientes que padecen trastornos
mieloproliferativos aparecen alteraciones en la agregacin plaquetaria.
El tratamiento de la trombocitemia secundaria es el de la enfermedad subyacente. 6on
tratamiento, el recuento plaquetario suele normalizarse.
111 / TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA Y LA
COAGULACIN
=rastornos caracteri'ados por una tendencia a la hemorragia.
HEMOSTASIA
a "emostasia, interrupcin de la "emorragia de un vaso sanguneo lesionado, requiere la
actividad combinada de factores vasculares, plaquetarios y plasm+ticos, contrarrestada por
mecanismos reguladores que limitan la acumulacin de plaquetas y fibrina en el +rea de la
lesin. as anomalas de la "emostasia pueden desencadenar "emorragias e#cesivas o
trombosis.
!actores vasculares- os factores vasculares reducen el flujo sanguneo ocasionado por los
traumatismos mediante vasoconstriccin local %una reaccin inmediata a la lesin* y
compresin de los vasos lesionados por la sangre e#travasada en los tejidos circundantes %v.
tambin cap. 2EF*.
!actores pla5uetarios- as plaquetas se ad"ieren al +rea lesionada de la pared vascular y
forman agregados, denominados tapones "emost+ticos, que constituyen un elemento clave del
cierre "emost+tico. as plaquetas tambin liberan factores que aumentan la vasoconstriccin
%p. ej., serotonina, trombo#ano ;3*, inician la reparacin de la pared vascular %factor de
crecimiento derivado de las plaquetas* y proporcionan sitios en la superficie de la membrana y
componentes para la formacin de complejos enzima4cofactor en las reacciones de
coagulacin de la sangre.
as plaquetas circulantes no se ad"ieren al endotelio normal ni entre s "asta que se rompe el
revestimiento endotelial de un vaso y queda e#puesta una superficie subendotelial. a ad"esin
plaquetaria requiere la secrecin por parte de las clulas endoteliales de una protena
denominada factor von Hillebrand %0MH*, que se encuentra tanto en la pared vascular como en
el plasma; durante la ad"esin, el 0MH se une a un receptor glucoproteico presente en la
superficie de la membrana plaquetaria %glucoprotena /b*.
; continuacin, el col+geno y la primera trombina que se forma en el +rea lesionada producen
una activacin de las plaquetas. Estas reacciones activan la fosfolipasa 6, una enzima que
"idroliza los fosfolpidos de inositol. os productos de esta reaccin activan la proteincinasa 6 e
incrementan la concentracin de 6a en el citosol plaquetario, lo que provoca una serie de
acontecimientos superpuestos5
2. as plaquetas cambian de forma y desarrollan largos seudpodos.
3. @e forma un receptor sobre la membrana de la superficie plaquetaria a partir de las
glucoprotenas //b y ///a. El fibringeno y otras protenas ad"esivas se unen a este receptor
causando la agregacin de las plaquetas.
E. El +cido araquidnico liberado desde los fosfolpidos de membrana se o#ida "asta formar
prostaglandina &3, un importante cofactor para la activacin de las plaquetas inducida por el
col+geno, y trombo#ano ;3, el cual tambin puede activar las plaquetas.
F. as plaquetas secretan adenosina difosfato, que tambin puede producir activacin de las
plaquetas ad"erentes y reclutar nuevas plaquetas para el tapn "emost+tico en formacin.
:. En la superficie plaquetaria, la membrana se reorganiza "asta e#poner los fosfolpidos
necesarios antes de que puedan llegar a formarse los complejos enzima4cofactor de la
coagulacin. a secrecin del factor M plaquetario por los gr+nulos alfa de las plaquetas
proporciona otro componente clave para uno de los complejos enzima4cofactor. En
consecuencia, se genera un aumento de trombina, que provoca la coagulacin del fibringeno
y se forman bandas de fibrina que irradian a partir de los agregados plaquetarios y contribuyen
a fijar el tapn "emost+tico.
K. En el interior de las plaquetas se activa un mecanismo que produce la contraccin de la
actomiosina plaquetaria. De esta manera se comprime y consolida el tapn "emost+tico,
fij+ndose a!n m+s al +rea lesionada %v. tambin cap. 2EE*.
!actores plasm,ticos- as reacciones de coagulacin sangunea constituyen el segundo
elemento clave del cierre "emost+tico5 el co+gulo de fibrina %v. fig. 2E242*. Qste, irradiando
desde el tapn "emost+tico y ancl+ndolo a la vez, a,ade el volumen preciso para el cierre. a
nomenclatura de los componentes de estas reacciones se muestra en la tabla 2E242.
a coagulacin tiene lugar en diferentes etapas5 2* secuencias de reacciones en, al menos, dos
vas %intrnseca y e#trnseca*, activan las proenzimas proteasas del suero y forman un activador
de la protrombina, que es un complejo %constituido por una enzima, el factor Xa y dos
cofactores, el factor Ma y el fosfolpido procoagulante* presente en la superficie de las plaquetas
activadas o de las clulas de los tejidos. 3* El activador de la protrombina escinde sta en dos
fragmentos, uno de los cuales es la enzima trombina. E* a trombina, al escindir peque,os
pptidos de las cadenas a y b %fibrinopptido ; y ?* del fibringeno, origina una molcula
alterada %monmero de fibrina* que se polimeriza formando fibrina insoluble %polmero de
fibrina*. a trombina tambin activa el factor X///, una enzima que cataliza la formacin de
enlaces covalentes entre las molculas de fibrina, entrecruz+ndolas "asta que aparece un
co+gulo resistente a la disolucin.
a presencia de iones 6a es necesaria en la mayora de las reacciones que conducen a la
produccin de trombina; por este motivo, los agentes quelantes del 6a %p. ej., citrato o +cido
edtico* se emplean in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimas proteasas del suero
contienen residuos de +cido g4carbo#iglut+mico, el cual posee dos grupos carbo#ilo unidos al
carbono g del +cido glut+mico. El grupo carbo#ilo adicional origina sitios de fijacin para el 6a.
Estas protenas que contienen residuos de +cido g4carbo#iglut+mico se denominan factores de
la coagulacin dependientes de la vitamina R, porque se requiere sta para unir el grupo
carbo#ilo adicional al +cido glut+mico. 6uando se sintetizan en ausencia de dic"a vitamina,
estas protenas no pueden fijar el 6a ni actuar en el proceso de coagulacin sangunea con
normalidad.
as reacciones que conducen a la generacin del complejo activador de la protrombina pueden
iniciarse in vitro mediante la e#posicin del plasma a una superficie de carga negativa %p. ej.,
cristal o determinados polvos de tierra de diatom+ceas* o la adicin de factor tisular %una
lipoprotena de origen "stico* al plasma. En el primer caso, el factor X//, el ciningeno de alto
peso molecular, la precalicrena y el factor X/ reaccionan con una superficie de carga negativa
%reacciones de activacin por contacto* y originan el factor X/a, que a continuacin activa el
factor /X. @eguidamente se forma un activador del factor X como un complejo del factor /Xa y
dos cofactores, el factor M///a y el fosfolpido procoagulante, que se encuentra sobre la
superficie de las plaquetas activadas o de las clulas de los tejidos.
as personas con una deficiencia "ereditaria de factor X//, ciningeno de alto peso molecular o
precalicrena no sangran de forma anmala, mientras que aquellas con dficit "ereditario de
factor X/ presentan una leve tendencia a las "emorragias. -or esta razn, debe de e#istir in
vivo un mecanismo a!n no identificado de activacin del factor X/ que evite el paso por el factor
X//, la precalicrena y el ciningeno de alto peso molecular. os pacientes que carecen de factor
M/// %"emofilia ;* o factor /X %"emofilia ?* sangran intensamente %v. &emofilia, m+s adelante*;
en consecuencia, la formacin del activador del factor X por el complejo fosfolipdico factor
M///a)/Xa es esencial para la e#istencia de una "emostasia normal.
os traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguneos peque,os "acen que la sangre
entre en contacto con el factor tisular que se encuentra sobre las membranas de clulas
localizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares. -resumiblemente, la formacin
de los complejos factor M//)factor tisular es r+pida y tiene dos consecuencias5 2* la fijacin al
factor tisular posibilita que una mnima concentracin del factor Xa convierta de forma r+pida y
preferente el factor M// fijado al cimgeno en factor M//a. 3* El factor tisular act!a como cofactor
del factor M//a, lo cual permite que el complejo factor M//a)factor tisular active de manera eficaz
sus sustratos fisiolgicos, los factores /X y X.
Dado que la funcin del factor /Xa en la coagulacin consiste en activar el factor X %v. fig. 2E24
2*, la e#posicin del plasma al factor tisular activa directamente el factor X por los complejos
factor M//a)factor tisular e indirectamente los complejos factor /Xa)factor M//a)fosfolpido. -ara
que e#ista una "emostasia normal se requieren ambas vas de activacin del factor X,
probablemente debido a que la actividad cataltica del factor M//a)factor tisular se in"ibe, a
medida que avanza el proceso de la coagulacin, por un mecanismo que depende del factor
Xa. En consecuencia, el factor Xa desempe,a un papel regulador dual en la coagulacin
dependiente del factor tisular. as molculas inician las reacciones al convertir el factor M//
fijado al factor tisular en factor M//a. >o obstante, a medida que se forma una mayor cantidad
de factor Xa, las molculas de ste comienzan a unirse a un in"ibidor de la proteasa plasm+tica
denominado in"ibidor de la va del factor tisular. os complejos in"ibidor de la va del factor
tisular)factor Xa %in"ibidor de la coagulacin asociado a lipoprotenas)Xa* resultantes se unen al
factor M//a presente en el factor tisular, originando complejos factor M//a)factor tisular)in"ibidor
de la va del factor tisular)factor Xa, que carecen de actividad cataltica. -robablemente este
mecanismo in"ibidor e#plica por qu sangran los individuos "emoflicos; es decir, porque la
activacin directa del factor X por el factor M//a)factor tisular, que omite la necesidad de pasar
por el factor M/// y el factor /X, sea insuficiente para que e#ista una "emostasia normal.
;dem+s de la activacin del factor M// por el factor Xa, otras reacciones de retroalimentacin
importantes son5 2* la activacin del factor M/// por concentraciones mnimas de trombina o por
una concentracin mayor de factor Xa y 3* la activacin del factor M por concentraciones
mnimas de trombina. Esta activacin es esencial para la participacin eficaz de los factores
M/// y M como cofactores de la coagulacin.
$ecanismos de regulacin- os mecanismos reguladores impiden, en condiciones normales,
que las reacciones de coagulacin activadas causen trombosis local o coagulacin
intravascular diseminada %6/D*. Estos mecanismos comprenden la neutralizacin
intrasangunea de las enzimas y los cofactores activados de la coagulacin y la eliminacin de
los factores de la coagulacin activados, en especial durante la circulacin "ep+tica.
;dem+s del in"ibidor de la va del factor tisular, otros in"ibidores de las proteasas plasm+ticas
%antitrombina ///, macroglobulina 3, antiproteasa 2 y cofactor // de la "eparina* son capaces de
neutralizar las enzimas de la coagulacin. El m+s importante es la antitrombina /// %la adicin de
"eparina a la sangre in vitro "ace que la antitrombina /// pase de ser un in"ibidor lento a otro de
efectos instant+neos de las enzimas claves trombina, factor Xa y factor /Xa, que es el
mecanismo del efecto teraputico de la "eparina*. 6iertas cadenas similares a la "eparina
presentes en la superficie luminal del endotelio vascular facilitan la funcin de la antitrombina ///
in vivo.
En la in"ibicin de los factores M///a y Ma est+n implicadas dos protenas dependientes de la
vitamina R, la protena 6 y la protena @. a trombina, cuando est+ unida a un receptor
presente en las clulas endoteliales denominado trombomodulina, adquiere la capacidad de
escindir un peque,o pptido de la protena 6, con lo cual sta pasa a una forma activa. a
protena 6 activada es una proteasa srica que, junto con la protena @ y el fosfolpido
procoagulante como cofactores, cataliza la protelisis de los factores M///a y Ma, con lo que se
destruye su funcin de cofactor.
El factor ? Deiden es una mutacin gentica %sustitucin de arginina por glutamina en la
posicin :7K* que disminuye la degradacin del factor Ma por la protena 6 activada. El estado
"eterocigoto es muy "abitual %E42:8* en algunas poblaciones %promedio del (8 en Estados
$nidos* y provoca una mayor incidencia de tromboembolias venosas. Estas observaciones
clnicas confirman la importancia fisiolgica del mecanismo de la protena 6) protena @ en la
regulacin de la coagulacin.
El sistema fibrinoltico se activa por el depsito de fibrina. Este sistema, al disolver la fibrina,
contribuye a mantener permeable la luz de los vasos sanguneos lesionados. El equilibrio entre
el depsito y la lisis de fibrina mantiene y remodela el cierre "emost+tico durante la reparacin
de la pared vascular da,ada. a plasmina es una potente enzima proteoltica que cataliza la
fibrinlisis. a plasmina se origina a partir de un precursor plasm+tico inerte, el plasmingeno,
mediante la escisin de un !nico enlace peptdico arginina4valina, catalizada por los
activadores del plasmingeno. En primer lugar, la fibrina se degrada a fragmentos grandes %X e
Y* y, posteriormente, a otros m+s peque,os %D y E*. Estos productos solubles de degradacin
de la fibrina se liberan a la circulacin.
6uando el fibringeno se convierte en fibrina, quedan libres en la molcula unos residuos de
lisina a los que puede unirse firmemente el plasmingeno mediante unos receptores de lisina.
E#isten dos tipos de activadores del plasmingeno que desencadenan la lisis de la fibrina
depositada a nivel intravascular y que se liberan a partir de las clulas del endotelio vascular.
$no es el activador tisular del plasmingeno "t7#, que provoca una escasa activacin
cuando est+ libre en una solucin, pero que se convierte en un activador eficaz cuando, junto
con el plasmingeno, se une a la fibrina muy cerca uno del otro. El segundo tipo, la urocinasa,
se encuentra en forma de cadenas dobles o simples con diferentes propiedades funcionales.
as clulas endoteliales liberan el activador del plasmingeno urocinasa de cadena simple, que
no puede activar el plasmingeno libre pero que, al igual que el t-;, es capaz de activar
f+cilmente el plasmingeno unido a la fibrina. $na concentracin mnima de plasmina escinde
el activador del plasmingeno urocinasa de cadena simple en otro de cadena doble, que es un
activador del plasmingeno de igual potencia tanto en solucin como cuando el plasmingeno
est+ unido a la fibrina. as clulas epiteliales que revisten los conductos e#cretores del
organismo %p. ej., t!bulos renales, conductos mamarios* tambin secretan urocinasa que,
seg!n se cree, constituye el activador fisiolgico de la fibrinlisis en estos conductos. a
estreptocinasa, un producto bacteriano que no se encuentra en el cuerpo normalmente, es
otro potente activador del plasmingeno. a estreptocinasa y el t-; recombinante %alteplasa* se
"an empleado con fines teraputicos para inducir la fibrinlisis en pacientes con trastornos
trombticos agudos.
El plasma contiene in"ibidores del activador del plasmingeno %/;-* e in"ibidores de la
plasmina que enlentecen las reacciones fibrinolticas. El /;- m+s importante es el /;-42, que
se libera desde el endotelio vascular y las plaquetas activadas. El in"ibidor principal de la
plasmina es la antiplasmina ;3, una sustancia que puede inactivar muy r+pidamente la
plasmina libre que escapa de un co+gulo de fibrina. 6ierta cantidad de antiplasmina ;3 tambin
tiene enlaces cruzados, por el factor X///a, con la fibrina durante la coagulacin; adem+s, regula
la actividad del plasmingeno activado "asta convertirse en plasmina sobre la fibrina.
;simismo, el plasma contiene glucoprotena rica en "istidina, que no es un in"ibidor de las
proteasas sricas, sino que compite con los receptores de lisina del plasmingeno, reduciendo
de este modo la concentracin plasm+tica de las molculas de ste que poseen receptores de
lisina libres.
En circunstancias normales, varios factores impiden una fibrinlisis e#cesiva. El t-; y la
urocinasa liberados por las clulas endoteliales presentan semividas intravasculares cortas
debido a su inactivacin r+pida por el /;-42 y, tambin, a su eliminacin r+pida de la circulacin
sangunea a travs del "gado %v. fig. 2E243*. a actividad del t-; y del activador del
plasmingeno urocinasa de cadena simple se encuentra notablemente reforzada por el
plasmingeno unido a la fibrina, que limita la fibrinlisis fisiolgica "asta formarse fibrina sin que
el proceso se acompa,e de protelisis del fibringeno circulante. ;dem+s, la antiplasmina ;3
neutraliza de forma casi instant+nea la plasmina que escapa de la superficie de la fibrina.
6uando los mecanismos reguladores fracasan, los pacientes pueden sangrar debido a una
fibrinlisis e#cesiva. E#isten casos raros de pacientes con un dficit hereditario total de
antiplasmina a(- @us tejidos sangran intensamente tras traumatismos leves, lo que demuestra
que la antiplasmina ;3 constituye un elemento clave en la regulacin de la fibrinlisis normal. ;
veces, un paciente con "epatopata crnica descompensada puede sangrar de manera
incontrolada como consecuencia de una fibrinlisis e#cesiva que podra tener su origen en una
deficiencia adquirida grave de antiplasmina ;3 %secundaria a la disminucin de la sntesis
"epatocelular m+s el aumento del consumo causado por la "iperactividad del activador del
plasmingeno*. El dficit adquirido de antiplasmina ;3 tambin puede deberse al consumo del
in"ibidor en la fibrinlisis secundaria a una 6/D e#tensa, lo cual puede contribuir a la tendencia
"emorr+gica que se observa en los pacientes con 6/D que aparece como complicacin de un
carcinoma de prstata o de una leucemia promieloctica aguda.
PRUEBAS DE LABORATORIO
En la tabla 2E243 se resumen las principales pruebas de laboratorio para cada fase de la
"emostasia. as pruebas de cribado miden los efectos combinados de los factores que influyen
sobre una fase particular de la coagulacin %p. ej., tiempo de sangra*. os an+lisis especficos
miden el nivel o la funcin de un factor "emost+tico %p. ej., determinacin del factor M///*.
Dambin e#isten pruebas que miden un producto o el efecto de la activacin patolgica in vivo
de las plaquetas, la coagulacin o la fibrinlisis %p. ej., cifra de productos de degradacin de la
fibrina*. os resultados de las pruebas de cribado y el conocimiento del trastorno clnico
orientan la seleccin de pruebas diagnsticas m+s especficas.
El tiempo de sangra debe determinarse con un manguito de -; inflado sobre la parte superior
del brazo con una presin de F7 mm &g, que "ace que los tapones "emost+ticos se
mantengan contra una presin retrgrada. @e emplea un dispositivo desec"able de muelles,
realizando una incisin de K E 2 mm sobre la cara volar del antebrazo. @e absorbe la sangre
"acia el margen de un pedazo de papel de filtro a intervalos de E7 seg "asta que se detiene la
"emorragia. 6on este mtodo, el lmite superior normal del tiempo de sangra es de (,: min. a
trombocitopenia, los trastornos de la funcin plaquetaria y la enfermedad de von Hillebrand
%EMH* prolongan el tiempo de sangra, pero ste no se alarga en los trastornos de la fase
plasm+tica de la coagulacin. El consumo de aspirina durante :4( d tambin prolonga el tiempo
de sangra.
El tiempo de tromboplastina parcial "AA7# detecta anomalas en las reacciones de
coagulacin sangunea activadas por la e#posicin del plasma a una superficie de carga
negativa. El plasma se incuba durante E min con un reactivo que aporta fosfolpido
procoagulante y un polvo de superficie activo %p. ej., slice micronizada*. @eguidamente se
a,ade 6a y se anota el tiempo de coagulacin. %Dado que los reactivos comerciales y la
instrumentacin varan ampliamente, cada laboratorio debe determinar su propio intervalo de
normalidad; el m+s caracterstico se sit!a entre 3I y EF seg*. El DD- es sensible a deficiencias
del E74F78 de todos los factores de la coagulacin, salvo de los factores M// y X///. 6on raras
e#cepciones, una prueba normal descarta la "emofilia. a "eparina prolonga el DD- y ste
suele emplearse para controlar el tratamiento "eparnico. $n tiempo prolongado tambin puede
deberse al dficit de uno o m+s factores de la coagulacin o a la presencia de un in"ibidor de
un factor coagulante plasm+tico %p. ej., un anticoagulante del factor M///5 v. Drastornos de la
coagulacin por anticoagulantes circulantes, m+s adelante* o de un in"ibidor del fosfolpido
procoagulante %anticoagulante l!pico5 v. Drastornos de la coagulacin por anticoagulantes
circulantes, m+s adelante*. @i e#iste un in"ibidor, la mezcla del plasma del paciente con plasma
normal en relacin 252 no consigue acortar el resultado del DD- en m+s de : seg el tiempo
obtenido utilizando !nicamente plasma normal. El an+lisis de factores especficos de la
coagulacin generalmente indica con precisin la causa de un DD- prolongado que no puede
e#plicarse f+cilmente por otros "allazgos clnicos del paciente.
En la prueba del tiempo de protrombina "A7#, se recalcifica el plasma en presencia de una
concentracin elevada de un reactivo del factor tisular %tromboplastina tisular*. Esta prueba
detecta anomalas de los factores M, M// y X, protrombina y fibringeno. El D- normal vara
entre 27 y 23 seg, seg!n el tipo de reactivo de factor tisular que se utilice, as como de otros
detalles tcnicos. $n D- superior en 3 seg o m+s al valor de control normal, debe considerarse
anormal y requiere e#plicacin. El D- es !til para investigar alteraciones de la coagulacin en
diversas enfermedades adquiridas %p. ej., dficit de vitamina R, "epatopata, 6/D*. Dambin se
utiliza para controlar el tratamiento con anticoagulantes cumarnicos. El intervalo teraputico del
D- depende de la tromboplastina que se emplea en cada laboratorio. a NG@ "a introducido la
ra<n normali<ada internacional %@ER; normal \ 7,C42,2* para estandarizar el control del
tratamiento anticoagulante a nivel internacional. El />L es la relacin que e#iste entre el D- del
paciente y el D- de control elevada a la potencia del ndice de sensibilidad internacional %/@/*,
que se determina comparando cada reactivo con la tromboplastina de la NG@5
<
D- paciente
%seg*
=
/@/
/>L \ -------------
D- control
%seg*
-ara determinar el tiempo de trombina se coagulan el plasma a analizar y un plasma control
normal a,adiendo un reactivo de trombina bovina diluido para obtener un tiempo de sangra de
apro#imadamente 2: seg para el plasma control. Dado que la prueba es independiente de las
reacciones que generan trombina, se utiliza para detectar de forma especfica anomalas que
afectan la reaccin trombina4fibringeno5 "eparina, productos de degradacin de la fibrina de
gran tama,o y anomalas cualitativas del fibringeno. Lesulta particularmente !til para
establecer si una muestra de plasma contiene "eparina %p. ej., "eparina residual no
neutralizada tras una operacin con circulacin e#tracorprea o contaminacin de plasma
obtenido de una va que se mantiene permeable mediante irrigaciones de "eparina*. En el
plasma que contiene "eparina, el tiempo de trombina est+ prolongado, pero cuando se repite la
prueba, sta es normal si se sustituye la trombina por el reactivo batro#obina %una enzima de
veneno de serpiente insensible a la "eparina que convierte directamente el fibringeno en
fibrina*.
a estabilidad del co,gulo de fibrina se analiza coagulando 7,3 ml de plasma con 7,3 ml de
cloruro de calcio, e incubando un co+gulo en E ml de una solucin de >a6l y otro co+gulo en E
ml de urea :G durante 3F " a E( W6. a lisis del co+gulo incubado en solucin de >a6l indica
una fibrinlisis e#cesiva y la lisis del co+gulo incubado en urea e#presa un dficit de factor X///.
>o obstante, un resultado normal no descarta la presencia de una anomala leve de la
fibrinlisis, pero potencialmente significativa desde el punto de vista clnico %p. ej., reduccin del
nivel plasm+tico de antiplasmina ;3 en un 274E78 del valor normal*.
a prueba de paracoagulacin de protamina plasm,tica sirve para detectar el monmero de
fibrina soluble en pacientes con sospec"a de 6/D. @e mezcla sulfato de protamina al 28 en
una relacin 2527 con plasma y, tras una breve incubacin a E( W6, se e#amina en busca de
bandas de fibrina precipitadas. $na prueba positiva apoya el diagnstico de 6/D, pero una
negativa no lo descarta. $n resultado falso positivo puede deberse a dificultades en la
venipuncin o a una anticoagulacin inadecuada de la muestra de sangre.
os productos de degradacin de la fibrina pueden medirse mediante dos tipos de pruebas.
En la prueba del dmero D se mezclan plasma de prueba no diluido y diluciones de ste %las
que sean necesarias* con partculas de l+te# recubiertas de anticuerpos monoclonales que
reaccionan e#clusivamente con los derivados de la fibrina que contienen el dmero D, que se
forman cuando la plasmina degrada la red de fibrina. @e observan luego las muestras en busca
de aglutinacin de las partculas de l+te#. os anticuerpos no reaccionan con el fibringeno,
motivo por el cual la prueba puede realizarse en el plasma, ni tampoco con los productos de
degradacin del fibringeno, dado que stos no forman una red. -or tanto, la prueba es
especfica para los productos de degradacin de la fibrina. 6on el plasma no diluido de
personas normales, la prueba es negativa %'7,3: mg)ml de dmero D*. El suero normal puede
contener cantidades peque,as %'27 mg)ml* de productos residuales de degradacin de la
fibrina. a aglutinacin con una dilucin del suero de 2537 indica la presencia de cantidades
mayores %F7 mg)ml* de productos de degradacin de la fibrina.
El tiempo de lisis de euglobina tambin forma parte a menudo de las pruebas de cribado si
se sospec"a un aumento de la actividad fibrinoltica %v. cap. 2E3*. as euglobinas se precipitan
por dilucin y acidificacin del plasma. a fraccin euglobnica, que se encuentra relativamente
libre de in"ibidores de la fibrinlisis, se coagula con trombina y se mide el tiempo que tarda el
co+gulo en disolverse. El tiempo de lisis normal es superior a C7 min; un tiempo de lisis
acortado indica un aumento de la actividad del activador del plasmingeno plasm+tico %p. ej.,
en algunos pacientes con "epatopata avanzada*. $na reduccin de la concentracin
plasm+tica de fibringeno, al producirse un co+gulo de menor tama,o que disolver, tambin
puede originar un tiempo m+s corto.
TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA COAGULACIN
HEMOFILIAS
=rastornos hemorrgicos hereditarios frecuentes debidos a deficiencias de los factores -""", ">
u >" de la coagulacin.
a "emofilia ; %deficiencia de factor M///*, que afecta a alrededor del I78 de los "emoflicos, y
la "emofilia ? %deficiencia de factor /X* tienen idnticas manifestaciones clnicas, anomalas de
las pruebas de cribado y una transmisin gentica ligada al cromosoma X. Es preciso realizar
an+lisis de factores especficos para distinguir ambos tipos.
CARACTERSTICAS GENTICAS
a "emofilia puede tener su origen en mutaciones genticas5 mutaciones puntuales que afectan
a un !nico nucletido, deleciones de partes o de todo el gen y mutaciones que afectan la
regulacin del gen. ;pro#imadamente la mitad de los casos de "emofilia ; grave son resultado
de la inversin de una seccin de la punta del brazo largo del cromosoma X. Dado que los
genes de los factores M/// y /X se localizan en el cromosoma X, la "emofilia afecta casi
e#clusivamente a varones. as "ijas de individuos "emoflicos son portadoras obligatorias, pero
los "ijos son normales. 6ada "ijo de una portadora tiene un :78 de posibilidades de ser
"emoflico y cada "ija otro :78 de posibilidades de ser portadora %v. tambin cap. 3IK*. En
raras ocasiones, la inactivacin aleatoria de uno de los dos cromosomas X en fases tempranas
de la vida embrionaria provoca que una portadora tenga unos niveles suficientemente bajos de
factor M/// o /X como para presentar "emorragias anmalas.
SNTOMAS Y SIGNOS
$n paciente con concentracin de los factores M/// o /X inferior al 28 de lo normal presenta
episodios "emorr+gicos graves durante toda su vida. El primer episodio suele producirse antes
de los 2I meses de vida. os traumatismos mnimos pueden originar "emorragias tisulares
e#tensas y "emartrosis que, si no se tratan correctamente, pueden provocar deformidades
musculoesquelticas con cojera. a "emorragia en la base de la lengua con compresin de las
vas areas puede entra,ar peligro vital y requiere tratamiento de sustitucin r+pido y enrgico.
/ncluso un golpe trivial en la cabeza precisa tratamiento de sustitucin para prevenir la
"emorragia intracraneal.
os pacientes con niveles de los factores M/// o /X pr#imos al :8 de los valores normales
presentan "emorragias leves. Laras veces padecen "emorragias espont+neas; sin embargo,
sangran intensamente %ocasionando incluso la muerte* tras la ciruga si no reciben el
tratamiento correcto. ;lgunos pacientes presentan una "emofilia todava m+s leve, con una
actividad de los factores M/// o /X del 274E78 de la normal. Estos pacientes tambin pueden
manifestar "emorragias intensas tras intervenciones quir!rgicas o e#tracciones dentarias.
DATOS DE LABORATORIO
Gediante la medicin de la actividad del factor M/// y su comparacin con la de antgeno 0MH,
suele ser posible determinar si una mujer es una autntica portadora de la "emofilia ;. De
manera similar, la medicin de la actividad del factor /X identifica a menudo a los portadores de
la "emofilia ?. ;lgunos centros especializados disponen del an+lisis mediante reaccin en
cadena de la polimerasa del ;D> en el amplificado del gen del factor M/// obtenido a partir de
linfocitos. Esta prueba permite la identificacin de los portadores de la "emofilia ;, directamente
por medio del reconocimiento de un defecto genmico especfico conocido en el +rbol
genealgico o indirectamente a travs del estudio de los polimorfismos de la longitud de los
fragmentos de restriccin ligados al gen del factor M///. Estas tcnicas tambin se aplican en el
diagnstico de la "emofilia ; mediante biopsia de vellosidades corinicas en los fetos de I422
sem. %v. tambin ?iopsia de vellosidades corinicas en cap. 3F(*.
os "allazgos tpicos de la "emofilia son un DD- prolongado, un D- normal y un tiempo de
sangra tambin normal. os an+lisis especficos de los factores M/// y /X determinan el tipo y la
gravedad de la "emofilia. 6omo los valores de factor M/// tambin pueden estar disminuidos en
la EMH, debe medirse el antgeno 0MH en los pacientes con "emofilia ; de diagnstico
reciente, en especial si la enfermedad es leve y no pueden obtenerse antecedentes familiares.
;lgunos pacientes presentan un 0MH alterado que se une de forma anmala al factor M///, el
cual, a su vez, se cataboliza con mayor rapidez %EMH, tipo 3>*.
Dras la terapia transfusional, apro#imadamente el 2:8 de los pacientes con "emofilia ;
desarrollan anticuerpos que in"iben la actividad coagulante del factor M/// adicional
administrado al paciente. @e debe investigar la actividad anticoagulante del factor M/// en los
pacientes %p. ej., determinando el grado de acortamiento del DD- inmediatamente despus de
mezclar el plasma del paciente con partes iguales de plasma normal y tras la incubacin
durante una "ora a temperatura ambiente*, sobre todo antes de una intervencin programada
que requiera terapia de sustitucin.
TRATAMIENTO
os individuos "emoflicos deben evitar el empleo de aspirina. En algunos pacientes, el dolor
incapacitante producido por complicaciones musculoesquelticas puede requerir la utilizacin
juiciosa de otros ;/>E que tienen un efecto menor y m+s transitorio que la aspirina sobre la
funcin plaquetaria. Es esencial una atencin dentaria regular para evitar las e#tracciones y
cualquier ciruga odontolgica. Dodos los f+rmacos deben administrarse por v.o. o i.v.; las
inyecciones i.m. pueden causar grandes "ematomas. os "emoflicos recin diagnosticados
deben vacunarse frente a la "epatitis ?.
6omo se e#pone en el caso de la EMH %v. Enfermedad de von Hillebrand en Drastornos
"ereditarios de la funcin plaquetaria en cap. 2EE*, la desmopresina puede elevar
temporalmente los niveles de factor M/// en los pacientes con "emofilia ; leve %valores basales
de factor M/// del :4278*, en quienes debe investigarse la respuesta. a utilizacin de
desmopresina en un paciente sensible, tras traumatismos mnimos o antes de intervenciones
odontolgicas programadas, puede evitar la necesidad de terapia de sustitucin. a
desmopresina resulta ineficaz en los pacientes con "emofilia ; grave y en la mayora de los
pacientes con EMH, tipo 3>.
Aratamiento de sustitucin- El plasma fresco congelado contiene factores M/// y /X. >o
obstante, a menos que se lleve a cabo un recambio plasm+tico, no puede suministrarse
suficiente plasma completo a pacientes con "emofilia grave como para elevar las
concentraciones de los factores M/// o /X a niveles que prevengan o controlen eficazmente los
episodios de "emorragia. El tratamiento de eleccin de la "emofilia ; consiste en concentrados
de factor M/// recombinante o vrico inactivado. En el caso de la "emofilia ?, el tratamiento de
eleccin son los concentrados de factor /X vrico inactivado y altamente purificado.
En la hemofilia debe elevarse transitoriamente la concentracin de factor M/// a cerca de 7,E
$ %E78* para prevenir la "emorragia tras una e#traccin dentaria o para detener una
"emorragia articular en comienzo, a 7,: $ %:78* si ya es evidente una "emorragia
intramuscular o en una articulacin importante y a 2,7 $ %2778* en "emorragias con riesgo vital
o antes de la ciruga mayor. En episodios "emorr+gicos que entra,an peligro de muerte y
durante 27 d tras la ciruga mayor, deben administrarse perfusiones repetidas al :78 de la
dosis inicial calculada cada I423 "oras, para mantener una concentracin superior a 7,: $
%:78* durante varios das.
a dosis se calcula multiplicando el peso del paciente en 1ilogramos por FF %o en libras por 37*
y por el nivel plasm+tico deseado de unidades. De esta manera, para aumentar el nivel de
factor M/// de un varn que pesa KI 1g desde 7 a 2 $)ml, la dosis necesaria es KI E FF E 2 o
E.777 $ de factor M///.
En la hemofilia ., cuando la dosis de factor /X para el tratamiento de sustitucin se calcula en
la forma descrita y se administra como factor /X purificado, su concentracin plasm+tica slo
aumenta la mitad de lo que cabra esperar seg!n las unidades de factor /X que figuran en el
frasco. Este "ec"o puede reflejar una fijacin del factor /X perfundido al endotelio vascular.
-ara prevenir "emorragias tardas tras una e#traccin dentaria u otras causas de traumatismos
de la mucosa orofarngea %p. ej., laceraciones linguales* debe administrarse un antifibrinoltico
%+cido e4aminocaproico, 3,:4F g F)d v.o. durante 2 sem o +cido trane#+mico, 2,742,: g E)d o F)d
v.o. durante 2 sem*.
El tratamiento de la hemorragia en hemoflicos 5ue desarrollan un inhibidor del factor ?@@@
es difcil y debe realizarse consultando a un especialista. En los pacientes con un ttulo inicial
bajo de anticuerpos puede administrarse una dosis alta de factor M///, calculada para superar al
in"ibidor y elevar temporalmente la concentracin plasm+tica de factor M///. @i de este modo no
se consigue controlar la "emorragia, generalmente resulta in!til la perfusin adicional de factor
M///, debido al r+pido ascenso del ttulo de anticuerpos. os anticuerpos frente al factor M///
responsables de la actividad del in"ibidor son "eterogneos y, en algunos pacientes, no
in"iben, o lo "acen mnimamente, el factor M/// porcino. -or esta razn, en estos pacientes se
"a demostrado la utilidad de un preparado de factor M/// porcino de elevada pureza para
controlar la "emorragia. El concentrado de complejo protrombnico, que contiene factor /X y
cantidades variables de una actividad que es independiente de la accin del factor M/// en la
coagulacin, tambin se "a utilizado para tratar la "emorragia grave en los pacientes con un
ttulo elevado de in"ibidor, pero tambin puede inducir estados de "ipercoagulabilidad y
trombosis paradjicas. El material independiente del in"ibidor del factor M/// en el concentrado
de complejo protrombnico puede ser el factor /Xa. El factor M//a recombinante en dosis altas y
repetidas %p. ej., C7 mg)1g* consigue controlar la "emorragia en algunos pacientes con un
in"ibidor del factor M/// sin llegar a inducir la aparicin de un estado de "ipercoagulabilidad. El
control a largo plazo de los in"ibidores en la "emofilia ; se logra en la mayora de los pacientes
mediante la induccin de una tolerancia inmunitaria por medio de la e#posicin continua al
factor M///.
@nfeccin por el ?@H en hemoflicos- a mayora de los individuos "emoflicos tratados con
concentrados de plasma en los primeros a,os de la dcada de 2CI7 est+n infectados por el
M/& %v. cap. 2KE*. ;lgunos pacientes desarrollan trombocitopenia de origen inmunitario
secundaria a la infeccin por el M/&, lo cual incrementa la dificultad del tratamiento de los
episodios "emorr+gicos.
TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA COAGULACIN INFRECUENTES
En la tabla 2E24E se resumen otros trastornos "ereditarios de la coagulacin; la mayora de
ellos son estados autosmicos recesivos raros que slo provocan enfermedad en los
"omocigotos. a deficiencia de factor X/ es infrecuente en la poblacin general, pero es m+s
"abitual en los descendientes de judos europeos %frecuencia del gen del :4C8*. En los
"omocigotos y dobles "eterocigotos, as como, en ocasiones, en los "eterocigotos, se produce
un trastorno "emorr+gico que se caracteriza por "emorragias relacionadas con lesiones
%traum+ticas o quir!rgicas*. Ntro trastorno importante aparece como consecuencia de la
deficiencia de antiplasmina ;3, el principal in"ibidor fisiolgico de la plasmina. El an+lisis
especfico de antiplasmina ;3 muestra valores del 24E8 de los lmites normales. a profila#is
con +cido a4aminocaproico o +cido trane#+mico corrige la tendencia "emorr+gica. $n
"eterocigoto con un valor de antiplasmina ;3 del E74F78 de los lmites normales tambin puede
padecer una "emorragia quir!rgica e#cesiva si surge un grado in"abitual de fibrinlisis.
TRASTORNOS AD#UIRIDOS DE LA COAGULACIN
as principales causas de trastornos adquiridos de la coagulacin son la deficiencia de vitamina
R %v. cap. E*, las "epatopatas, la coagulacin intravascular diseminada y el desarrollo de
anticoagulantes circulantes.
TRASTORNOS DE LA COAGULACIN RELACIONADOS CON
HEPATOPATAS
as "epatopatas pueden alterar la "emostasia al provocar deterioro de la sntesis de factores
de la coagulacin, aumento de la fibrinlisis o trombocitopenia. En pacientes con "epatitis
fulminante o con "gado graso agudo del embarazo, la "emostasia se altera como
consecuencia de la disminucin de la produccin y del consumo de los factores de la
coagulacin en la coagulacin intravascular. Estas enfermedades se comentan en otras
secciones del Ganual.
COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA
%6oagulopata por consumo, sndrome de desfibrinacin*
!eneracin anmala de fibrina en la sangre circulante.
a coagulacin intravascular diseminada %6/D* suele ser el resultado de la entrada o de la
generacin en la sangre de un material con actividad de factor tisular que inicia la coagulacin
sangunea %v. fig. 2E242*. a 6/D se origina generalmente a partir de una de las cuatro
situaciones clnicas siguientes5 2* complicaciones obsttricas %p. ej., desprendimiento
prematuro de placenta, aborto teraputico inducido con suero salino, sndrome de retencin de
feto muerto y fase inicial de la embolia de lquido amnitico*, en que accede material uterino
con actividad de factor tisular a la circulacin materna. 3* /nfecciones, especialmente por
microorganismos gramnegativos. a endoto#ina gramnegativa provoca la generacin de una
actividad de factor tisular sobre la membrana plasm+tica de los monocitos y las clulas
endoteliales. E* Enfermedades malignas, sobre todo adenocarcinomas de prstata y p+ncreas
secretores de mucina y leucemia promieloctica aguda, en la que se cree que las clulas
leucmicas "ipergranulares liberan material de sus gr+nulos con actividad de factor tisular. F*
@"oc1 de cualquier etiologa, probablemente debido a la generacin de actividad de factor
tisular sobre los monocitos y las clulas endoteliales.
Ntras causas menos frecuentes de 6/D incluyen traumatismos craneales graves que
interrumpen la barrera "ematoencef+lica y que permiten la e#posicin de la sangre al tejido
cerebral con potente actividad de factor tisular, complicaciones de la ciruga prost+tica que
permiten la entrada en la circulacin de material prost+tico con actividad de factor tisular y
mordeduras de serpientes venenosas en las que penetran en la circulacin enzimas que
activan el factor X o la protrombina o que convierten directamente el fibringeno en fibrina.
SNTOMAS Y SIGNOS
a :@1 subaguda puede asociarse a complicaciones tromboemblicas de "ipercoagulabilidad,
entre las que destacan trombosis venosas, vegetaciones trombticas sobre la v+lvula artica y
mbolos arteriales surgidos de estas vegetaciones. Es infrecuente la "emorragia anmala.
-or otro lado, la trombocitopenia y el agotamiento de los factores plasm+ticos de la coagulacin
de la :@1 masiva aguda determinan una tendencia "emorr+gica grave que empeora por la
fibrinlisis secundaria; es decir, se forman grandes cantidades de productos de degradacin de
la fibrina que alteran la funcin plaquetaria y la polimerizacin normal de la fibrina. @i la
fibrinlisis secundaria es bastante e#tensa para deplecionar la antiplasmina ;3 plasm+tica,
entonces la prdida de control del proceso fibrinoltico se suma a la tendencia "emorr+gica.
6uando esta 6/D masiva se produce como complicacin de un parto o de una intervencin
quir!rgica que deja superficies cruentas %p. ej., prostatectoma*, el resultado es una "emorragia
intensa5 los procedimientos invasivos %p. ej., puncin arterial en gasometras* pueden originar
"emorragias persistentes en los puntos de inyeccin, se forman equimosis en los sitios de
inyecciones parenterales y pueden producirse "emorragias ./ graves a partir de erosiones de
la mucosa g+strica.
a 6/D aguda tambin puede causar depsito de fibrina en m!ltiples vasos sanguneos de
peque,o tama,o. @i la fibrinlisis secundaria no puede lisar la fibrina con rapidez, el resultado
puede ser la necrosis "emorr+gica de los tejidos. El rgano m+s vulnerable es el ri,n, en que
el depsito de fibrina en el lec"o capilar glomerular puede desencadenar una insuficiencia renal
aguda. Qsta es reversible si la necrosis se limita a los t!bulos renales %necrosis tubular renal
aguda*, pero irreversible si tambin se destruyen los glomrulos %necrosis cortical renal*. os
depsitos de fibrina tambin pueden ocasionar una lesin mec+nica de los "emates con
"emlisis %v. -!rpura trombocitopnica trombtica4@ndrome "emoltico4urmico en cap. 2EE*.
En ocasiones, la fibrina depositada en los peque,os vasos de los dedos de manos y pies
conduce a gangrena y prdida de los dedos, e incluso de los brazos y las piernas.
DATOS DE LABORATORIO
os datos de laboratorio varan seg!n la intensidad del trastorno. En la :@1 subaguda, los
"allazgos son trombocitopenia, tiempo de protrombina %D-* normal o mnimamente prolongado,
tiempo de tromboplastina parcial %DD-* acortado, concentracin de fibringeno normal o
moderadamente reducida e incremento de la cantidad de productos de degradacin de la
fibrina. %6omo la enfermedad estimula el aumento de la sntesis de fibringeno, un valor de
ste en el lmite inferior de la normalidad <p. ej., 2(: mg)dl= no es normal en un paciente
enfermo y sugiere la posibilidad de una produccin alterada debida a "epatopata o a consumo
aumentado por 6/D.*
a :@1 masiva aguda produce un conjunto llamativo de alteraciones de laboratorio5
trombocitopenia, co+gulo de muy peque,o tama,o %incluso no visible en ocasiones* cuando se
deja que la sangre coagule en un tubo de cristal, D- y DD- notablemente prolongados %el
plasma contiene una cantidad insuficiente de fibringeno para desencadenar el punto terminal
de los instrumentos de coagulacin y los resultados de las pruebas a menudo se comunican de
forma apro#imada por encima de un determinado valor <p. ej., 9377 seg=, que es el intervalo
antes de que el instrumento automatizado gire "acia la siguiente muestra en la m+quina*,
concentracin de fibringeno plasm+tico marcadamente reducida, prueba de paracoagulacin
de protamina plasm+tica positiva para el monmero de fibrina y niveles muy elevados de
dmero D plasm+tico y de productos de degradacin de la fibrina en el suero. os an+lisis
especficos de los factores de la coagulacin muestran niveles disminuidos de m!ltiples
factores, pero especialmente de los factores M y M///, que se inactivan por la protena 6
activada que se genera durante la 6/D.
a necrosis "ep+tica masiva puede provocar alteraciones de laboratorio que se asemejan a la
6/D aguda. a concentracin de factor M/// est+ elevada en la necrosis "ep+tica porque este
factor es una protena de fase aguda que se sintetiza en los "epatocitos y en las clulas del
bazo y del ri,n; se encuentra reducida en la 6/D.
TRATAMIENTO
El principio teraputico esencial consiste en identificar y corregir la causa subyacente sin
demora %p. ej., tratamiento con antibiticos de amplio espectro si se sospec"a sepsis por
gramnegativos, evacuacin del !tero en el desprendimiento prematuro de placenta*. $na vez
conseguido esto, la 6/D debe remitir con rapidez. @i la "emorragia es intensa, est+ indicado el
tratamiento de sutitucin5 concentrados de plaquetas para corregir la trombocitopenia %y
tambin como fuente de factor M en las plaquetas*, crioprecipitado para reponer el fibringeno y
el factor M/// y plasma fresco congelado para aumentar los niveles de factor M y otros factores
de la coagulacin y tambin como fuente de antitrombina ///, que puede "aberse agotado como
consecuencia de la 6/D.
En general no est+ indicada la administracin de "eparina para detener la 6/D, si puede
controlarse r+pidamente la enfermedad de base. @in embargo, la "eparina puede ser necesaria
cuando los "allazgos clnicos sugieren el desarrollo de complicaciones trombticas %p. ej.,
cuando una oliguria progresiva, a pesar de una -; y un volumen vascular adecuados, "aga
pensar en la posibilidad del depsito progresivo de fibrina en el lec"o capilar glomerular o
cuando una cianosis y una frialdad crecientes en los dedos de las manos y los pies "aga
suponer la presencia de gangrena incipiente*. En pacientes con 6/D secundaria a
enfermedades malignas no es posible el control r+pido del proceso subyacente. En estos casos
puede estar indicado el empleo de anticoagulantes para prevenir la 6/D, especialmente si el
paciente es portador de un proceso maligno cuyo tratamiento pueda inducir una remisin. En el
carcinoma metast+sico de prstata, la combinacin de 6/D y fibrinlisis secundaria diseminada
puede requerir la administracin simult+nea de "eparina y +cido a4aminocaproico %E;6;* para
controlar la "emorragia %p. ej., con dosis iniciales de "eparina de :77 $/ y E;6; de 2 g)" por
va i.v. continua, controlando la eficacia mediante la observacin clnica de la "emorragia,
recuentos de plaquetas y determinacin de fibringeno*. ;unca debe emplearse heparina en la
."D secundaria a traumatismos craneales ni cuando se sospechen hemorragias en el 5;. por
cual#uier otro motivo.
os concentrados de antitrombina /// pueden resultar beneficiosos en los pacientes con
concentraciones de antitrombina /// inferiores al K78 y "emorragia intensa. El concentrado de
protena 6 activada "a demostrado beneficio clnico en ciertos pacientes con meningococemia
y 6/D. Dambin se est+ investigando la utilidad de la "irudina, un in"ibidor de la va del factor
tisular y de los in"ibidores de las proteasas sricas.
TRASTORNOS DE LA COAGULACIN POR ANTICOAGULANTES
CIRCULANTES
os anticoagulantes circulantes son sustancias endgenas que in"iben la coagulacin
sangunea. En general se trata de anticuerpos que neutralizan la actividad de un factor de la
coagulacin %p. ej., un anticuerpo contra el factor M/// o el factor M* o la actividad del fosfolpido
procoagulante.
En ocasiones, los anticuerpos provocan "emorragia al unirse a la protrombina y no por
neutralizacin de la actividad de factores de la coagulacin. @i bien el complejo protrombina4
antiprotrombina retiene su actividad coagulante in vitro, se elimina r+pidamente de la sangre in
vivo produciendo una "ipoprotrombinemia aguda. $n mecanismo similar puede originar
concentraciones bajas de factor X, factor M// o factor von Hillebrand. 6on menor frecuencia, los
anticoagulantes circulantes son glucosaminoglucanos con actividad anticoagulante similar a la
"eparina originada en su capacidad para aumentar la reactividad de la antitrombina ///. Estos
anticoagulantes similares a la "eparina se encuentran principalmente en pacientes con
mieloma m!ltiple o con otras enfermedades "ematolgicas malignas.
ANTICOAGULANTES CONTRA EL FACTOR VIII
El plasma que contiene un anticuerpo contra el factor M/// presenta las mismas alteraciones en
las pruebas de coagulacin que el plasma de un paciente con "emofilia ;, con e#cepcin de
que la adicin de plasma normal u otra fuente de factor M/// al plasma del paciente no corrige la
anomala "emost+tica.
En apro#imadamente el 3743:8 de los pacientes con "emofilia ; grave se desarrollan
anticuerpos frente al factor M/// como complicacin de la terapia de sustitucin, dado que el
factor M/// transfundido es un agente inmungeno e#tra,o. Dambin aparecen anticuerpos
antifactor M/// en pacientes no "emoflicos5 en ocasiones en mujeres en el posparto, como
manifestacin de una enfermedad autoinmunitaria sistmica subyacente o de una reaccin de
"ipersensibilidad a un f+rmaco o como un fenmeno aislado sin datos sugestivos de
enfermedad de base. 0os pacientes con un anticoagulante antifactor -""" presentan riesgo de
padecer hemorragias #ue pongan en peligro la vida.
El tratamiento con ciclofosfamida y corticoides "a conseguido suprimir la produccin de
anticuerpos en ciertos individuos no "emoflicos. 6on la posible e#cepcin de las mujeres en el
posparto, cuyos anticuerpos pueden desaparecer de manera espont+nea, debe intentarse el
tratamiento con inmunodepresores en todos los enfermos no "emoflicos. >o obstante, como
los inmunodepresores no parecen influir en la sntesis de anticuerpos en "emoflicos, no se
recomienda su empleo. Ntros aspectos del tratamiento se "an mencionado antes %v. &emofilia*.
ANTICOAGULANTES CIRCULANTES
$n anticoagulante frecuente, descrito por primera vez en pacientes con E@ y, en
consecuencia, denominado anticoagulante lCpico, se identific posteriormente en pacientes
con diversas enfermedades, a menudo como un "ec"o no relacionado.
El anticoagulante altera la funcin del fosfolpido procoagulante en las pruebas de coagulacin
in vitro, pero los pacientes que slo presentan el anticoagulante l!pico no sangran en e#ceso.
De manera paradjica y por razones desconocidas, los pacientes con anticoagulante lpico
tienen un mayor riesgo de trombosis, que pueden ser tanto venosas como arteriales. Dambin
se "an comunicado abortos repetidos en el primer trimestre, relacionados posiblemente con la
trombosis de los vasos placentarios. @i uno de estos pacientes e#perimenta un episodio
trombtico, suele aconsejarse el tratamiento profil+ctico a largo plazo con anticoagulantes.
$n subgrupo de pacientes con anticoagulante l!pico desarrolla un segundo anticuerpo, el
anticuerpo no neutralizante frente a la protrombina, que induce "ipoprotrombinemia. Estos
pacientes sangran de forma anmala. @e sospec"a "ipoprotrombinemia cuando las pruebas de
cribado muestran un D- y un DD- prolongados y se confirma mediante un an+lisis especfico.
Est+ indicado el tratamiento con corticoides, que a menudo tiene como resultado un retorno
r+pido del D- a la normalidad y el control de la "emorragia.
El fenmeno de la anticoagulacin in vitro se produce cuando los anticuerpos reaccionan con
fosfolpidos aninicos %incluyendo los fosfolpidos que se emplean en el DD- y en
determinaciones especficas de factores de coagulacin basadas en la tcnica del DD-*; estos
anticuerpos no reaccionan con fosfolpidos puros, pero s con eptopos sobre la protena que se
une con los fosfolpidos.
os anticuerpos antiocardiolipnicos se unen a la glucoprotena 3 /. El anticoagulante l!pico se
fija a la protrombina. E#isten datos que tambin sugieren que estos anticuerpos se unen a la
protena 6, la protena @ y otros antgenos.
El anticoagulante l!pico suele detectarse mediante la prolongacin aislada del DD- que no se
corrige con una mezcla 252 de plasma del paciente y plasma normal. El D- es normal o
mnimamente prolongado y e#iste a menudo una disminucin inespecfica de los factores de la
coagulacin que se miden por medio del DD- %factores M///, /X, X/ y X//*. ;lgunas pruebas m+s
sensibles utilizan un sistema de fosfolpido diluido, como el tiempo de veneno de serpiente de
Lussell diluido, el tiempo de coagulacin con caoln, el DD- con fosfolpido diluido y el tiempo
de in"ibicin de tromboplastina tisular diluido. a especificidad del an+lisis del anticoagulante
l!pico se eleva mediante la correccin de un tiempo de coagulacin prolongado con fosfolpidos
%sobre todo fosfolpidos "e#agonales*.
os anticuerpos anticardiolipnicos se detectan mediante an+lisis inmunoenzim+tico.
112 / TRASTORNOS TROMBTICOS
*nfermedades caracteri'adas por la formacin de un trombo #ue obstruye la circulacin
sangunea a nivel local o #ue se suelta y emboli'a ocluyendo el flu%o sanguneo distal
$tromboembolia&.
os trombos son masas mec+nicas que se forman en el interior del sistema cardiovascular
sobre superficies denudadas endovasculares o protsicas. @e componen de fibrina insoluble,
depsitos de plaquetas y ac!mulos de leucocitos y "emates atrapados en patrones variables
que dependen del flujo.
a formacin de un trombo es un proceso multifactorial en que est+n implicados numerosos
factores genticos y ambientales que interact!an entre s. a predisposicin trombtica suele
identificarse clnicamente. as caractersticas m+s importantes son los antecedentes familiares,
la recurrencia, la edad joven, la intensidad de la provocacin y las trombosis en lugares
inusuales.
a sospec"a de trombosis arterial o venosa o de tromboembolia requiere una confirmacin
objetiva. a angiografa es la tcnica diagnstica de referencia. >o obstante, la ecografa
realizada por personal cualificado es adecuada para la valoracin del corazn y los vasos
superficiales.
El 3:4:78 de los pacientes con trombosis venosa profunda espont+nea demostrada mediante
flebografa presentan un factor gentico predisponente. a alteracin gentica de un
mecanismo anticoagulante %p. ej., resistencia del factor M a la protena 6 activada,
"iper"omocisteinemia, deficiencia de protena 6 o protena @, dficit de antitrombina ///,
fibrinlisis defectuosa*, combinada con un estmulo trombtico %p. ej., ciruga, gestacin,
empleo de anticonceptivos orales, anticuerpos antifosfolipdicos*, es suficiente para originar una
tromboembolia venosa. os individuos con m+s de una anomala padecen trombosis con mayor
precocidad, frecuencia y gravedad que los que tienen un !nico defecto.
El tratamiento antitrombtico incluye la utilizacin de f+rmacos trombolticos, antiplaquetarios y
anticoagulantes. El tratamiento tromboltico es la primera opcin cuando se plantea una
estrategia antitrombtica, dado que los f+rmacos trombolticos pueden eliminar un trombo
establecido. El tratamiento antitrombtico subsiguiente vara seg!n el sistema circulatorio,
venoso o arterial, implicado, el tama,o y la localizacin de los vasos afectados, los riesgos de
la e#tensin, la embolia y la recidiva, as como de los beneficios antitrombticos relativos y los
riesgos "emorr+gicos.
as medidas mec+nicas para restablecer la luz vascular son la embolectoma quir!rgica y con
catter baln. as indicaciones y las complicaciones relacionadas con los regmenes
antitrombticos en trastornos especficos %p. ej., /G, trombosis venosa, embolia pulmonar,
accidente cerebrovascular, v+lvulas cardacas protsicas, embolia arterial* se resumen en otras
secciones del Ganual.
RESISTENCIA DEL FACTOR V A LA PROTENA C ACTIVADA
a resistencia a la protena 6 activada %-6;* es consecuencia de una mutacin gentica
puntual denominada factor M eiden. Este defecto es el factor de riesgo gentico que se
relaciona con mayor frecuencia con la predisposicin familiar a padecer trombosis venosas. @u
prevalencia en las poblaciones europeas es del :8, siendo rara en poblaciones de origen
asi+tico o africano. El fenotipo de resistencia a la -6; se "alla en el 374K78 de los pacientes
con una trombosis venosa espont+nea. El factor M mutado se activa por la trombina o el factor
Xa de la manera "abitual, pero est+ alterada su inactivacin por la -6;.
HIPERHOMOCISTEINEMIA
os niveles de "omocistena plasm+tica se encuentran elevados en diez o m+s veces en la
deficiencia "omocigota de cistationina a4sintasa. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de
presentar tromboembolias arteriales y venosas. a "iper"omocisteinemia tambin se
correlaciona intensamente con la trombosis aterosclertica %incluida la enfermedad arterial
coronaria, v. cap. 373*. ;parecen casos leves en la deficiencia "eterocigota de cistationina b4
sintasa y en otras alteraciones del metabolismo del folato, como la deficiencia de
metiltetra"idrofolato des"idrogenasa. as concentraciones de "omocistena pueden
normalizarse suplementando la dieta con folato y, si se requiere, con pirido#ina, si bien no se "a
demostrado que este "ec"o reduzca el riesgo de trombosis.
DEFICIENCIA DE PROTENA C
a deficiencia "eterocigota de protena 6 plasm+tica se transmite de manera autosmica
dominante, con una prevalencia de 7,347,:8; apro#imadamente el (:8 de las personas que
tienen este defecto padecer+ una tromboembolia venosa %:78 a los :7 a,os de edad*. a
deficiencia "omocigota o doble "eterocigota se presenta en el neonato como una p!rpura
fulminante o una coagulacin intravascular diseminada %6/D*, siendo mortal sin tratamiento de
sustitucin y anticoagulacin. os descensos adquiridos se observan en pacientes con
"epatopatas, infecciones graves o 6/D, durante la quimioterapia antineopl+sica %incluida la l4
asparaginasa*, tras intervenciones quir!rgicas y con el tratamiento con Parfarina. a deteccin
de laboratorio implica el empleo de an+lisis funcionales. En pacientes con trombosis
sintom+ticas resulta esencial comenzar el tratamiento antitrombtico con "eparina a dosis
anticoagulantes antes de iniciar la administracin de Parfarina, debido al peligro de necrosis
cut+nea. a Parfarina provoca en ocasiones infartos cut+neos trombticos al disminuir la
concentracin de protena 6 antes de reducir la mayor parte de los factores de la coagulacin
dependientes de la vitamina R.
DEFICIENCIA DE PROTENA S
a deficiencia "eterocigota de protena @ plasm+tica es similar a la de protena 6 en lo que se
refiere a transmisin gentica, prevalencia, incidencia y deteccin de laboratorio. @e observan
deficiencias adquiridas durante la gestacin, infecciones graves, 6/D, M/&, empleo de
anticonceptivos orales, tratamiento con Parfarina y tras la administracin de l4asparaginasa.
as precauciones teraputicas son las mismas que para la deficiencia de protena 6.
DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA
a deficiencia "eterocigota de antitrombina plasm+tica se "ereda como un rasgo autosmico
dominante con una prevalencia de 7,347,F8; alrededor de la mitad de estos individuos
presentan episodios de trombosis venosa. as deficiencias adquiridas en la concentracin de
antitrombina se observan en pacientes con trombosis aguda, 6/D, "epatopatas, sndrome
nefrtico y durante los tratamientos con "eparina, estrgenos %incluida la utilizacin de
anticonceptivos* y l4asparaginasa. a investigacin de laboratorio debe incluir el empleo de un
an+lisis del cofactor antitrombina4"eparina porque detecta todos los subtipos diferentes. a
anticoagulacin oral es un medio profil+ctico muy eficaz en los pacientes que ya "an
e#perimentado una trombosis o que tienen riesgo de padecerla.
FIBRINLISIS DEFECTUOSA
os trastornos "ereditarios del plasmingeno %disminucin de la concentracin del activador del
plasmingeno tisular o aumento de los niveles del in"ibidor del activador del plasmingeno* son
raros y se asocian a tromboembolias venosas ine#plicables en pacientes jvenes. as pruebas
de deteccin deparan numerosos resultados falsos positivos y falsos negativos. as posibles
alteraciones fibrinolticas "ereditarias deben estudiarse en un centro de investigacin.
SNDROME FOSFOLIPDICO
%@ndrome antifosfolipdico, anticuerpos antifosfolipdicos, anticuerpos anticardiolipnicos,
anticoagulante l!pico*
Este sndrome incluye tromboembolias %que afectan sobre todo a la vasculatura del @>6*,
trombocitopenia y prdida fetal en asociacin con anticuerpos autoinmunitarios dirigidos contra
los componentes de la membrana fosfolipdica. as pruebas de coagulacin in vitro est+n
prolongadas. El mecanismo de accin puede estar relacionado con la activacin de las
plaquetas inducida por anticuerpos, con la produccin de superficies procoagulantes ricas en
fosfatidilserina y con la trombocitopenia.
ATEROSCLEROSIS
%M. tambin cap. 372.*
os pacientes con aterosclerosis sintom+tica tienen un riesgo significativo de padecer ictus, /G
y oclusin arterial perifrica, que se desarrolla principalmente en los lugares con estenosis pre4
e#istente. as placas aterosclerticas se rompen y e#ponen su contenido rico en factor tisular a
la sangre, lo cual inicia la formacin de trombos ricos en plaquetas mediada por la trombina. El
aumento de la concentracin de fibringeno se correlaciona con episodios trombticos. @us
niveles elevados pueden ser un factor de riesgo independiente para la tromboembolia arterial o
un marcador inflamatorio inespecfico de ruptura de placas.
TROMBOCITOSIS
En los pacientes que van a someterse a procedimientos vasculares agresivos %p. ej.,
derivaciones con injertos de vena safena, injertos vasculares de peque,o calibre*, la frecuencia
de complicaciones trombticas se correlaciona con la concentracin de plaquetas perifricas.
>o obstante, en ausencia de una alteracin vascular, e#iste una escasa relacin entre la
trombosis arterial y la trombocitosis, incluso aunque los recuentos plaquetarios perifricos sean
muy elevados, especialmente en individuos jvenes asintom+ticos.
OTROS FACTORES PREDISPONENTES
El estasis conlleva un aumento de las tromboembolias venosas durante la inmovilizacin
quir!rgica, ortopdica o paraltica, la insuficiencia cardaca congestiva, la gestacin, las
varicosidades y la obesidad.
as lesiones tisulares traum,ticas y 5uirCrgicas incrementan la frecuencia de
tromboembolias venosas al activar las proteasas sricas de la coagulacin y las plaquetas
mediante la e#posicin de factor tisular a la sangre circulante.
as clulas neopl,sicas pueden activar las plaquetas, las proteasas de la coagulacin o
ambas por medio de la secrecin de sustancias activadoras similares a la adenosina difosfato y
la e#presin de factor tisular sobre las superficies membranosas e#puestas. as sustancias
activadas circulantes resultantes inician la formacin de trombos en los lugares vulnerables de
estasis vascular o lesin. as enfermedades malignas que se asocian a una mayor
predisposicin trombtica incluyen la leucemia promieloctica y los tumores que afectan a
pulmn, mama, prstata, tracto ./ y otras +reas. a enfermedad metast+sica avanzada puede
inducir 6/D. >o est+ indicada una investigacin amplia para identificar la enfermedad
subyacente, ya que la neoplasia suele resultar evidente. 6uando se e#ponen a la sangre
circulante, los procesos inflamatorios crnicos que suponen la e#presin de factor tisular por
monocitos o macrfagos pueden desencadenar trombosis.
os dispositivos protsicos cardiovasculares inducen una acumulacin crnica de
monocitos y macrfagos en relacin con sus superficies de flujo, favoreciendo de esta manera
el riesgo de fracaso trombtico del dispositivo.
os anticonceptivos orales que contienen estrgenos se asocian a tromboembolias venosas.
Estas pacientes presentan a menudo un factor gentico coe#istente, sobre todo resistencia del
factor M a la -6; o deficiencia de protena 6 o @, que las predispone a padecer trombosis
venosas.
111 / ENFERMEDADES DE LAS PLA#UETAS
os trastornos de las plaquetas pueden causar la formacin defectuosa del tapn "emost+tico y
"emorragia debido a la reduccin del n!mero de plaquetas %trombocitopenia* o a la alteracin
de su funcin a pesar de e#istir cifras normales de plaquetas %disfuncin plaquetaria*.
TROMBOCITOPENIA
.antidad de pla#uetas inferior al intervalo normal de 2?8.8884??8.888@ l.
El fracaso en la produccin de plaquetas, el secuestro esplnico de stas, el aumento de su
destruccin o utilizacin, as como su dilucin pueden originar trombocitopenia %v. tabla 2EE42*.
/ndependientemente de la causa, la trombocitopenia grave provoca un patrn "emorr+gico
caracterstico5 m!ltiples petequias cut+neas, a menudo m+s evidentes sobre la parte inferior de
las piernas, peque,as equimosis diseminadas en zonas e#puestas a traumatismos menores,
"emorragias mucosas %epista#is, "emorragias de los tractos ./, .$ y vaginal* y "emorragias
e#cesivas tras intervenciones quir!rgicas. a "emorragia ./ intensa y las "emorragias en el
@>6 pueden ser situaciones con riesgo vital. >o obstante, la trombocitopenia no produce
"emorragias masivas en los tejidos %p. ej., "ematomas viscerales profundos o "emartrosis*, lo
cual es caracterstico de las "emorragias secundarias a trastornos de la coagulacin %p. ej.,
"emofilia, v. cap. 2E2*.
DIAGNSTICO
Debe obtenerse una historia farmacolgica completa para descartar la e#posicin a f+rmacos
que se sabe incrementan la destruccin de plaquetas en individuos susceptibles. -or ejemplo,
"asta el :8 de los pacientes que reciben "eparina pueden desarrollar trombocitopenia %v.
Drombocitopenia inducida por "eparina, m+s adelante*, que incluso puede aparecer con dosis
muy bajas de "eparina %p. ej., utilizacin en irrigaciones para mantener permeables las vas i.v.
o arteriales*. a quinidina, la quinina, los preparados sulfamdicos, los antidiabticos orales, las
sales de oro y la rifampicina inducen trombocitopenia con menos frecuencia en los pacientes
sensibles.
a anamnesis puede aportar datos indicativos de una enfermedad inmunolgica subyacente %p.
ej., artralgias, fenmeno de Laynaud, fiebre ine#plicable*, signos y sntomas sugestivos de
p!rpura trombocitopnica trombtica o sndrome "emoltico4urmico %-DD4@&$, v. m+s
adelante*, una transfusin sangunea en los 27 d previos, que puede indicar p!rpura
postransfusional y consumo significativo de alco"ol, que puede sugerir una trombocitopenia
inducida por alco"ol. a trombocitopenia, generalmente leve, aparece en apro#imadamente el
:8 de las mujeres embarazadas a trmino. os pacientes con M/& suelen tener
trombocitopenia, que puede ser clnicamente indistinguible de la p!rpura trombocitopnica
idiop+tica %-D/, v. m+s adelante*; por esta razn, "ay que investigar la presencia de factores de
riesgo y de antecedentes de otros sntomas de dic"a infeccin.
os "allazgos en la exploracin fsica tambin son fundamentales para el diagnstico5 2*
puede e#istir fiebre en la trombocitopenia secundaria a infeccin, en el E@ activo y en la -DD4
@&$, pero est+ ausente en la -D/ y en las trombocitopenias relacionadas con el uso de
f+rmacos. 3* >o "ay esplenomegalia palpable en las trombocitopenias causadas por aumento
de la destruccin de plaquetas %p. ej., -D/, trombocitopenias inmunitarias relacionadas con el
uso de f+rmacos, -DD4@&$*, pero s e#iste en la mayora de las trombocitopenias secundarias
a secuestro esplnico de plaquetas, a un linfoma o a un trastorno mieloproliferativo. E* Es
importante registrar otros signos fsicos de "epatopata crnica, por ejemplo, angiomas en
ara,a, ictericia y eritema palmar. F* a gestacin pr#ima a trmino es una causa frecuente de
trombocitopenia.
El recuento de sangre perifrica resulta clave para establecer la presencia y la gravedad de
la trombocitopenia y el e#amen de la e#tensin proporciona pistas etiolgicas %v. tabla 2EE43*.
as pruebas de cribado de la "emostasia %v. cap. 2E2* son normales a menos que la
trombocitopenia se asocie a otro proceso que afecte la "emostasia %p. ej., "epatopata,
coagulacin intravascular diseminada*. El aspirado de la mdula sea est+ indicado si se
observan otras alteraciones, adem+s de la trombocitopenia, en la e#tensin de la sangre
perifrica. -roporciona informacin sobre el n!mero y el aspecto de los megacariocitos y
confirma la presencia o ausencia de una enfermedad productora de insuficiencia medular %p.
ej., mielodisplasia*. a determinacin de anticuerpos antipla5uetarios no es clnicamente
!til. as pruebas de deteccin de anticuerpos frente al ?@H deben realizarse en los
pacientes con antecedentes o datos e#ploratorios que sugieran riesgo de padecer esta
infeccin.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la trombocitopenia vara seg!n su etiologa y gravedad. a causa debe
investigarse e identificarse con rapidez y corregirse cuando sea posible %p. ej., suspensin de la
"eparina en la trombocitopenia inducida por sta, v. m+s adelante*. as transfusiones de
plaquetas deben utilizarse con fines profil+cticos y con prudencia, ya que pueden perder su
eficacia con el empleo repetido debido al desarrollo de aloanticuerpos plaquetarios. @i la
trombocitopenia se debe a un aumento del consumo de plaquetas, deben reservarse las
transfusiones de plaquetas para el tratamiento de las "emorragias que afectan el @>6 o que
suponen un riesgo vital. @i el origen de la trombocitopenia es una insuficiencia medular, las
transfusiones de plaquetas se reservan para el tratamiento de la "emorragia activa o de la
trombocitopenia grave %p. ej., recuento plaquetario '27.777) l*.
P3RPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA
4INMUNOLGICA5
=rastorno hemorrgico #ue no se asocia a una enfermedad sistmica, #ue es tpicamente
crnico en los adultos y #ue suele ser agudo y autolimitado en los ni(os.
a p!rpura trombocitopnica idiop+tica %-D/* del adulto generalmente es consecuencia de la
produccin de anticuerpos dirigidos contra antgenos estructurales plaquetarios
%autoanticuerpos*. En la -D/ infantil, se cree que un antgeno vrico activa la sntesis de
anticuerpos que pueden reaccionar con los antgenos vricos depositados sobre la superficie
plaquetaria.
DIAGNSTICO
a e#ploracin fsica es normal, a e#cepcin de petequias, p!rpura y "emorragias mucosas,
que pueden ser mnimas o profusas. a sangre perifrica es normal, salvo por el n!mero
reducido de plaquetas. El e#amen de la mdula sea muestra un n!mero normal o
posiblemente aumentado de megacariocitos, siendo normales las otras series
"ematopoyticas.
TRATAMIENTO
El tratamiento de los adultos comienza "abitualmente con un corticoide oral %p. ej.,
prednisona, 2 mg)1g)d*. En el paciente que responde, el recuento plaquetario aumenta "asta
valores normales en un plazo de 34K sem. ; continuacin, se reduce la dosis de corticoide de
manera progresiva. >o obstante, la mayora de los pacientes no responden de forma adecuada
o recidivan cuando se disminuyen los corticoides. a esplenectoma permite alcanzar la
remisin en el :74K78 de estos pacientes. >o se "a demostrado la eficacia de otros f+rmacos
que se "an empleado en los pacientes refractarios a los corticoides y la esplenectoma. Dado
que se desconoce el curso clnico a largo plazo de la -D/ crnica y que muc"os pacientes
presentan una morbilidad mnima a pesar de la enfermedad, los beneficios y los riesgos
relativos del tratamiento deben sopesarse con cuidado.
En el paciente con -D/ y una "emorragia con riesgo vital, debe intentarse suprimir r+pidamente
la eliminacin de las plaquetas recubiertas de anticuerpos por parte de las clulas del sistema
mononuclear fagoctico con la administracin intravenosa de inmunoglobulina %/g i.v.* a dosis de
2 g)1g durante 243 d consecutivos, lo cual suele aumentar el recuento plaquetario en 34F d,
pero slo durante un plazo de 34F sem. @e "a comunicado que la metilprednisolona a dosis
altas %2 g)d i.v. durante E d* es m+s barata y tan eficaz como la /g i.v. para conseguir una
elevacin r+pida del recuento plaquetario. El paciente con -D/ y una "emorragia que amenace
su vida tambin debe recibir transfusiones de plaquetas. Qstas no se utilizan con fines
profil+cticos en los pacientes con -D/ porque puede preverse la respuesta al tratamiento con
corticoides o /g. i.v. en los primeros das.
El tratamiento en los niFos sigue siendo controvertido. os recuentos plaquetarios se
recuperan con mayor rapidez con el empleo de corticoides o /g i.v., pero el tratamiento puede
no mejorar los resultados clnicos. Dado que la mayora de los ni,os se recuperan de forma
espont+nea de las trombocitopenias graves en varios das o semanas, algunas veces slo se
recomienda el tratamiento de apoyo. En los ni,os con -D/ crnica que no responden a los
corticoides o la /g i.v., se retrasa la esplenectoma durante, al menos, K423 meses, debido a que
el riesgo de infecciones graves se incrementa en los ni,os asplnicos. /ncluso tras meses o
a,os de trombocitopenia, la mayor parte de los ni,os presentan remisiones espont+neas.
OTRAS TROMBOCITOPENIAS INMUNOLGICAS
os pacientes infectados por el ?@H pueden presentar "allazgos clnicos idnticos a los de la
-D/, salvo en la positividad de la prueba del M/&. Estos pacientes pueden responder a los
corticoides, cuya administracin no suele realizarse "asta que el recuento plaquetario es
inferior a E7.777) l, ya que estos f+rmacos pueden deprimir a!n m+s la funcin inmunitaria. En
la mayora de los pacientes con M/&, la trombocitopenia responde al tratamiento con f+rmacos
antivricos.
Ntros trastornos que producen una trombocitopenia similar a la -D/ son las trombocitopenias
inmunitarias secundarias a enfermedades del col,geno vascular "p- e%-, D&4# o a
enfermedades linfoproliferativas- os corticoides y la esplenectoma suelen resultar eficaces
en el tratamiento de estas formas de trombocitopenia. os "allazgos clnicos en la pCrpura
postransfusional tambin son semejantes a los de la -D/, con e#cepcin del antecedente
reciente de una transfusin de sangre en los (427 d previos. El paciente, en general una mujer,
carece de un antgeno plaquetario %-;42* presente en la mayora de las personas. as
plaquetas -;42 positivas de la sangre transfundida estimulan la formacin de anticuerpos anti4
-;42, que %por un mecanismo desconocido* pueden reaccionar con las propias plaquetas
-;42 negativas del paciente. El resultado es una trombocitopenia grave, que tarda 34K sem en
remitir. En algunas trombocitopenias inmunitarias relacionadas con el consumo de
f,rmacos %p. ej., trombocitopenia inducida por quinidina o quinina* tambin e#isten "allazgos
clnicos idnticos a los que se encuentran en la -D/, salvo por el antecedente de ingestin
farmacolgica. 6uando se interrumpe su administracin, el recuento plaquetario comienza a
aumentar en un plazo de 24( d. @in embargo, la trombocitopenia inducida por oro es una
e#cepcin, ya que las sales de oro inyectadas pueden persistir en el organismo durante varias
semanas.
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
a trombocitopenia inducida por "eparina, la m+s importante de las trombocitopenias debidas a
anticuerpos relacionados con f+rmacos, se observa "asta en el :8 de los pacientes que
reciben "eparina bovina y en el 28 de los que reciben "eparina porcina. En raras ocasiones,
los pacientes con trombocitopenia inducida por "eparina desarrollan trombosis arteriales que
ponen en peligro la vida %p. ej., oclusin tromboemblica de las arterias de las e#tremidades,
ictus, /G agudo*.
a trombocitopenia es el resultado de la unin de complejos "eparina4anticuerpo con los
receptores 0c de la membrana superficial de las plaquetas. El factor F plaquetario, una protena
catinica con gran afinidad por la "eparina que se secreta de los gr+nulos alfa plaquetarios,
puede fijar la "eparina sobre las plaquetas y la superficie de las clulas endoteliales. ;dem+s,
los complejos factor F plaquetario4"eparina son los antgenos principales. @e pueden formar
ac!mulos de plaquetas, que provocan obstruccin vascular.
0a administracin de heparina debe interrumpirse en todo paciente #ue desarrolla
trombocitopenia. Dado que los ensayos clnicos "an demostrado que el tratamiento con
"eparina durante : d es suficiente para tratar las trombosis venosas y que la mayora de los
pacientes comienzan la anticoagulacin oral de forma simult+nea con la "eparina,
generalmente puede suspenderse sta con seguridad. os an+lisis de laboratorio no ayudan a
tomar estas decisiones clnicas.
TROMBOCITOPENIA NO INMUNOLGICA
a trombocitopenia secundaria al secuestro de plaquetas puede ocurrir en diversas
enfermedades 5ue producen esplenomegalia %p. ej., "iper4esplenismo; v. cap. 2F2*. Es un
"allazgo esperable en pacientes con esplenomegalia congestiva debida a cirrosis avanzada. ;
diferencia de las trombocitopenias inmunolgicas, el recuento plaquetario generalmente no
desciende por debajo de E7.777) l a menos que la enfermedad causante de la esplenomegalia
tambin altere la produccin medular de plaquetas %p. ej., en mielofibrosis con metaplasia
mieloide*. -or tanto, la trombocitopenia originada por secuestro esplnico no suele tener una
repercusin clnica importante. ;dem+s, la perfusin de adrenalina libera plaquetas funcionales
del bazo y, en consecuencia, stas pueden estar disponibles en momentos de estrs. a
esplenectoma corrige la trombocitopenia, pero no est+ indicada a menos que se requieran
transfusiones de plaquetas repetidas.
os pacientes con sepsis por gramnegativos desarrollan a menudo trombocitopenia, cuya
gravedad es, con frecuencia, paralela a la de la infeccin. a trombocitopenia tiene m!ltiples
causas5 coagulacin intravascular diseminada, formacin de inmunocomplejos que pueden
depositarse sobre las plaquetas, activacin del complemento y depsito de plaquetas sobre las
superficies endoteliales lesionadas.
os pacientes con sndrome de distrs respiratorio del adulto %v. cap. K(* tambin pueden
presentar trombocitopenia, posiblemente secundaria al depsito de plaquetas en el lec"o
capilar pulmonar.
P3RPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA SNDROME
HEMOLTICO$URMICO
*nfermedades agudas y graves en las #ue se depositan fibras laxas de fibrina en mltiples
vasos de pe#ue(o tama(o, las cuales lesionan las pla#uetas y los hemates #ue las atraviesan,
apareciendo trombocitopenia y anemia hemoltica microangioptica.
El consumo de plaquetas en el interior de los m!ltiples trombos de peque,o tama,o tambin
contribuye a la trombocitopenia. @i bien se cree a menudo que la p!rpura trombocitopnica
trombtica %-DD* y el sndrome "emoltico4urmico %@&$* son trastornos distintos, la !nica
diferencia consiste en el grado relativo de fracaso renal. @u diagnstico y tratamiento son
idnticos.
SNTOMAS SIGNOS Y DIAGNSTICO
a -DD4@&$ es una enfermedad aguda y potencialmente mortal que se caracteriza por5
2* trombocitopenia grave, 3* "emates fragmentados en la e#tensin sangunea %clulas en
casco, "emates triangulares, "emates deformados*, con datos sugestivos de "emlisis
%descenso de la cifra de &b, policromasia, recuento reticulocitario elevado, aumento del valor
de D& srica*, E* insuficiencia renal aguda, F* fiebre y :* manifestaciones cambiantes de
lesin isqumica en m!ltiples rganos, que incluyen signos de afectacin del @>6, como
confusin y coma, ictericia fluctuante %elevacin de bilirrubina directa e indirecta debido a la
combinacin de "emlisis y lesin "epatocelular*, as como proteinuria, "ematuria e
insuficiencia renal aguda. os pacientes tambin pueden e#perimentar dolor abdominal y
arritmias provocadas por lesin mioc+rdica. Estos "allazgos se asocian a una lesin
anatomopatolgica caracterstica que afecta a los vasos de m!ltiples rganos y que consiste en
la presencia de trombos blandos de plaquetas4fibrina %sin la infiltracin de granulocitos en el
interior y alrededor de las paredes vasculares tpica de las vasculitis* localizados principalmente
en las uniones arteriolocapilares, denominada microangiopata trombtica-
os diversos sndromes clnicos de la -DD4@&$ son indistinguibles entre s, con e#cepcin de
que la enfermedad epidmica infantil %denominada tpicamente @&$* relacionada con
*scherichia coli entero"emorr+gica N2:( y con bacterias productoras de to#ina @"iga se
asocia con mayor frecuencia a remisiones espont+neas y no precisa recambios plasm+ticos.
;unque la etiologa %p. ej., sensibilidad a la quinina* o las asociaciones %p. ej., gestacin* son
evidentes en algunos pacientes %v. tabla 2EE4E*, en la mayora de los casos, la -DD4@&$
aparece de manera s!bita y espont+nea sin una causa aparente. a incapacidad para
diferenciar la -DD4@&$ de los sndromes relacionados %p. ej., preeclampsia* se pone a!n m+s
de manifiesto por la demostracin de una microangiopata trombtica idntica en las biopsias
renales de estos y otros trastornos %p. ej., esclerodermia, "ipertensin acelerada, rec"azo
agudo de un aloinjerto renal*.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
@in tratamiento, la -DD4@&$ es casi siempre mortal, salvo en el caso de la enfermedad
epidmica de los ni,os peque,os. a introduccin en la dcada de 2C(7 del tratamiento con
recambios plasm+ticos modific de forma espectacular el pronstico; en la actualidad,
alrededor del I:8 de los pacientes se recuperan por completo. os recambios plasm+ticos se
realizan a diario "asta que desaparecen los datos de actividad de la enfermedad, lo que puede
tardar desde unos das a varias semanas. Dambin se "an utilizado corticoides y algunos
pacientes "an recibido f+rmacos antiplaquetarios %p. ej., aspirina*, aunque el beneficio de estos
medicamentos es cuestionable. os pacientes deben controlarse de manera estrec"a durante
varios a,os, ya que, aunque la mayora presentan un !nico episodio de -DD4@&$, pueden
aparecer m!ltiples recadas que precisen recambios plasm+ticos.
ANOMALAS DE LA FUNCIN PLA#UETARIA
En algunas enfermedades, el n!mero de plaquetas puede ser normal, pero no se forman
tapones "emost+ticos normales, por lo que el tiempo de sangra est+ prolongado. a alteracin
de la funcin plaquetaria puede deberse a un defecto plaquetario intrnseco o a un factor
e#trnseco que altere la funcin de unas plaquetas, por lo dem+s, normales. Estos defectos
pueden ser "ereditarios o adquiridos. as pruebas de la fase de la coagulacin de la
"emostasia %p. ej., tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de protrombina* son normales en
la mayora de los casos, aunque no en todos %v. Enfermedad de von Hillebrand, m+s adelante*.
TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA FUNCIN
PLA#UETARIA
6uando los antecedentes pedi+tricos de un paciente muestran facilidad para presentar
equimosis y "emorragias tras e#tracciones dentarias, amigdalectoma u otras intervenciones
quir!rgicas, el "allazgo de un recuento plaquetario normal, pero con un tiempo de sangra
prolongado, sugiere un trastorno "ereditario que afecta la funcin plaquetaria. a causa es la
enfermedad de von Hillebrand, el trastorno "emorr+gico "ereditario m+s frecuente o un
trastorno plaquetario "ereditario intrnseco, que es muc"o menos "abitual. -ara establecer el
diagnstico se requieren estudios especiales %p. ej., determinacin del antgeno von Hillebrand,
estudios de agregacin plaquetaria*, lo cual es importante porque el tratamiento es diferente.
6ualquiera que sea la causa de la alteracin de la funcin plaquetaria, deben evitarse los
f+rmacos que puedan alterar a!n m+s dic"a funcin, sobre todo aspirina y otros ;/>E
empleados en las artritis. -uede utilizarse paracetamol como analgsico, ya que no in"ibe la
funcin plaquetaria.
ENFERMEDAD DE VON 6ILLEBRAND
=rastorno hemorrgico autosmico dominante debido a una anomala cuantitativa $tipos 2 y A&
o cualitativa $tipo 3& del factor von Billebrand $)-B&, una protena plasmtica secretada por las
clulas endoteliales #ue circula en el plasma en forma de polmeros de hasta 38.888 CD.
El 0MH posee dos funciones "emost+ticas conocidas5 2* las plaquetas requieren polmeros de
0MH de tama,o muy grande para ad"erirse con normalidad al subendotelio en los sitios de
lesin de la pared vascular %v. &emostasia en cap. 2E2*. 3* os polmeros de todos los tama,os
forman complejos con el factor M/// en el plasma; la formacin de tales complejos es necesaria
para mantener unos niveles plasm+ticos normales de factor M///. -or tanto, dos trastornos
"ereditarios pueden provocar deficiencia de factor M///5 la "emofilia ; y la EMH, en que las
molculas de factor M/// o 0MH, respectivamente, no se sintetizan en cantidades normales o se
sintetizan de forma anmala.
SNTOMAS Y SIGNOS
a enfermedad de von Hillebrand %EMH* afecta a ambos se#os y los pacientes, de forma
caracterstica, tienen antecedentes maternos o paternos positivos. as manifestaciones
"emorr+gicas son leves o moderadas e incluyen facilidad para formar "ematomas, "emorragias
por peque,os cortes cut+neos que pueden detenerse y reiniciarse de nuevo durante "oras,
metrorragias %en algunas mujeres* y "emorragias anmalas tras intervenciones quir!rgicas %p.
ej., e#traccin dentaria y amigdalectoma*. as pruebas de cribado de la coagulacin muestran
un tiempo de sangra prolongado y, a veces, un tiempo de tromboplastina parcial ligeramente
alargado, lo cual refleja una concentracin plasm+tica de factor M/// moderadamente reducida.
os estmulos vasoactivos inducidos por el estrs o el ejercicio pueden elevar temporalmente el
0MH plasm+tico mediante su liberacin de los depsitos endoteliales. os cambios "ormonales
asociados al estrs o la gestacin y a la respuesta de fase aguda de la inflamacin o la
infeccin aumentan la sntesis de 0MH y, por tanto, su concentracin en plasma. En personas
con EMH leve, la variacin en el nivel plasm+tico puede "acer que las pruebas de deteccin
sean normales en algunas ocasiones y anmalas en otras, dificultando el diagnstico.
DIAGNSTICO
El diagnstico definitivo requiere el an+lisis de5 2* antgeno 0MH plasm+tico total, 3* funcin del
0MH, determinada mediante la capacidad del plasma para mantener la aglutinacin plaquetaria
normal inducida por ristocetina %actividad de cofactor de la ristocetina* y E* concentracin
plasm+tica de factor M///. En pacientes con el frecuente tipo 2 de EMH, los resultados son
corcondantes, es decir, el antgeno 0MH, la funcin del 0MH y la concentracin plasm+tica de
factor M/// est+n deprimidas en la misma medida. El grado de disminucin vara entre el 2: y el
K78 de lo normal y determina la gravedad de la "emorragia del paciente. os individuos sanos
de grupo sanguneo N tambin tienen unos niveles reducidos de antgeno 0MH %valores
normales por debajo del F74K78*.
os pacientes con el tipo 3 de EMH sintetizan molculas anmalas de 0MH, lo que provoca
una deficiencia selectiva de los polmeros de 0MH de tama,o muy grande %tipos 3; y 3?* o
molculas que no pueden unirse al factor M/// de la coagulacin %tipo 3>*. as variantes 3; y 3?
se pueden sospec"ar cuando los resultados de las pruebas del antgeno 0MH no se
corresponden con los de la prueba de aglutinacin del plasma del paciente con diferentes
concentraciones de ristocetina. El diagnstico se confirma demostrando una concentracin
reducida de los polmeros de 0MH de tama,o grande en la electroforesis en gel de agarosa. a
variante 3> es clnicamente similar a la "emofilia ; leve, pero su "erencia es autosmica
recesiva.
TRATAMIENTO
a reposicin del 0MH mediante la perfusin de crioprecipitado controla o previene la
"emorragia en los tipos 2 y 3 de EMH. a dosis se establece de forma emprica %p. ej., 2
bolsa)27 1g cada I423 " durante varios das para prevenir la "emorragia e#cesiva tras ciruga
mayor*. $n concentrado de factor ?@@@ pasteuri<ado y de pure<a intermedia contiene
polmeros de 0MH de tama,o grande y no se "a demostrado que transmita la infeccin por el
M/& o la "epatitis. -or este motivo, constituye una alternativa segura al crioprecipitado. Ntros
concentrados de factor M/// de pureza intermedia son una fuente menos fiable de 0MH cuando
no se dispone de &umate4-S, un producto pasteurizado. %os concentrados de factor M/// de
alto grado de pureza preparados mediante cromatografa de inmunoafinidad no contienen 0MH
y no deben utilizarse como terapia de reposicin.*
a desmopresina es un an+logo de la vasopresina que estimula la liberacin plasm+tica de
0MH almacenado en el interior de los cuerpos de Heibel4-alade de las clulas endoteliales. a
desmopresina desempe,a un papel importante en el tratamiento de la EMH tipo 2, pero suele
carecer de valor en la EMH tipo 3 %e incluso puede tener efectos perjudiciales en la EMH tipo
3?*. 6uando se administra a dosis de 7,E mg)1g en :7 ml de una solucin de cloruro de sodio
al 7,C8 por va i.v. durante 2:4E7 min, puede provocar una elevacin suficiente de las
concentraciones de 0MH y factor M/// en pacientes con EMH tipo 2 leve que van a someterse a
una e#traccin dentaria o a ciruga menor sin necesidad de terapia de reposicin. os valores
de 0MH y factor M/// vuelven a la normalidad seg!n una semivida intravascular de
apro#imadamente I427 ". -ara suprimir la fibrinlisis tambin debe administrarse ,cido 0
aminocaproico a dosis de (: mg)1g v.o. F)d o ,cido tranex,mico a dosis de 3: mg)1g E)d.
Deben transcurrir FI " para que se acumulen nuevos depsitos endoteliales de 0MH, lo que
permite que una segunda inyeccin de desmopresina sea tan eficaz como la dosis inicial. En
algunos casos, la combinacin de desmopresina y crioprecipitado puede reducir notablemente
la cantidad necesaria de este !ltimo para controlar o prevenir las "emorragias. a g4globulina
i.v. es eficaz cuando e#iste un trastorno linfoproliferativo o una gammapata monoclonal.
ENFERMEDAD DE VON 6ILLEBRAND AUTOSMICA
RECESIVA
)orma rara autosmica recesiva de *-B $variante tipo A& en la #ue el paciente homocigoto $o
el heterocigoto doble& presenta una ditesis hemorrgica grave y niveles plasmticos de )-B y
factor -""" apenas medibles $D2: del valor normal&.
as caractersticas genticas de este trastorno son complejas5 a menudo no "ay antecedentes
familiares de "emorragias e#cesivas y pueden no e#istir anomalas del 0MH en las pruebas de
deteccin realizadas en los padres. os pacientes con EMH tipo E pueden desarrollar
anticuerpos frente al 0MH tras la terapia de reposicin, lo cual complica el tratamiento.
TRASTORNOS PLA#UETARIOS HEREDITARIOS INTRNSECOS
os trastornos plaquetarios "ereditarios intrnsecos m+s frecuentes constituyen un grupo de
enfermedades "emorr+gicas leves que pueden considerarse trastornos en la amplificacin
de la activacin pla5uetaria- -ueden deberse a un descenso del contenido de adenosina
difosfato %;D-* en los gr+nulos densos plaquetarios %dficit del compartimiento de
almacenamiento*, a la incapacidad para generar trombo#ano ;3 a partir del +cido araquidnico
liberado de los fosfolpidos de membrana de las plaquetas estimuladas o a la incapacidad de
las plaquetas para responder con normalidad al trombo#ano ;3. @e presentan con un patrn
com!n en los resultados de las pruebas de agregacin plaquetaria5 2* agregacin alterada o
ausente tras la e#posicin a col+geno, adrenalina y concentraciones bajas de ;D- y 3*
agregacin normal tras la e#posicin a concentraciones elevadas de ;D-. a aspirina y otros
;/>E pueden producir este mismo patrn en individuos sanos. 6omo el efecto de la aspirina
puede persistir varios das, debe confirmarse que el paciente no "a ingerido aspirina en los das
previos al an+lisis para evitar la confusin con un defecto plaquetario "ereditario.
a trombastenia es un defecto plaquetario "ereditario raro que afecta las glucoprotenas de la
membrana de la superficie plaquetaria y que se "ereda con car+cter autosmico recesivo. a
consanguinidad es "abitual entre los familiares afectados. os pacientes con trombastenia
pueden sufrir "emorragias mucosas graves %p. ej., epista#is que slo se detienen con
taponamiento nasal y transfusiones de concentrados de plaquetas*. @us plaquetas, que
carecen de la glucoprotena de membrana .- //b4///a, no pueden fijar el fibringeno durante la
activacin plaquetaria y, en consecuencia, no se agregan. os "allazgos caractersticos de
laboratorio son la incapacidad de agregacin plaquetaria con cualquier agente fisiolgico
agregante, incluida una concentracin elevada de ;D- e#geno, la ausencia de retraccin del
co+gulo y la presencia de plaquetas aisladas sin agregados en la e#tensin de sangre
perifrica realizada a partir de sangre capilar obtenida por puncin digital.
El sndrome de .ernard04oulier es otra rara enfermedad autosmica recesiva que afecta a
las glucoprotenas de la membrana superficial y en la que se encuentran plaquetas
anormalmente grandes que no se aglutinan con ristocetina, pero que se agregan con
normalidad con los agentes agregantes fisiolgicos ;D-, col+geno y adrenalina. $na
glucoprotena %.- /b4/X*, que contiene un receptor para el 0MH, est+ ausente de la membrana
superficial plaquetaria en esta enfermedad. -or tanto, las plaquetas no se ad"ieren
normalmente al subendotelio a pesar de e#istir una concentracin plasm+tica normal de 0MH.
Dambin pueden encontrarse plaquetas de gran tama,o asociadas a alteraciones funcionales
en la enfermedad de $ay0Hegglin, un trastorno trombocitopnico con leucocitos anmalos, y
en el sndrome de :hdia/0Higashi-
as "emorragias graves en pacientes con trastornos plaquetarios intrnsecos pueden precisar
transfusiones de plaquetas.
TRASTORNOS AD#UIRIDOS DE LA FUNCIN PLA#UETARIA
as anomalas adquiridas de la funcin plaquetaria son muy frecuentes, ya que el empleo de
aspirina, que afecta de forma previsible la funcin plaquetaria, est+ muy e#tendido. Ntros
muc"os f+rmacos, al igual que una amplia variedad de trastornos clnicos %p. ej., trastornos
mieloproliferativos y mielodispl+sicos, uremia, macroglobulinemia, mieloma m!ltiple, cirrosis y
E@*, tambin pueden afectar la funcin plaquetaria.
a aspirina, que prolonga moderadamente el tiempo de sangra en numerosos individuos
sanos, puede incrementar notablemente el tiempo de sangra en los pacientes que presentan
una alteracin funcional plaquetaria subyacente o que padecen una alteracin grave de la
coagulacin %p. ej., pacientes que "an recibido dosis teraputicas de "eparina o que tienen
"emofilia grave*. as plaquetas pueden volverse disfuncionales, con lo que se prolonga el
tiempo de sangra, a medida que la sangre circula a travs de un o#igenador de bomba durante
una intervencin cardiopulmonar con circulacin e#tracorprea. En consecuencia,
independientemente del recuento plaquetario, a los pacientes que sangran en e#ceso tras la
ciruga cardaca y que tienen un tiempo de sangra prolon4gado se les debe administrar
concentrados de plaquetas. a alteracin funcional plaquetaria parece tener su origen principal
en una activacin de la fibrinlisis en la superficie de las plaquetas, con la consiguiente prdida
de su membrana del receptor .- /b para el 0MH. @e "a comunicado que la administracin de
aprotinina %un in"ibidor de las proteasas que neutraliza la actividad de la plasmina* durante la
circulacin e#tracorprea evita la prolongacin del tiempo de sangra y reduce la necesidad de
reposicin de sangre.
os pacientes con uremia debida a insuficiencia renal crnica pueden presentar un tiempo de
sangra prolongado por razones desconocidas. El tiempo de sangra puede acortarse
temporalmente tras di+lisis enrgica, administracin de crioprecipitado o perfusin de
desmopresina. a elevacin del recuento de "emates, tanto por transfusin como por
administracin de eritropoyetina, tambin provoca un acortamiento del tiempo de sangra.
117 / TRASTORNOS VASCULARES HEMORRGICOS
os trastornos vasculares pueden causar petequias, p!rpura y equimosis, pero en raras
ocasiones desencadenan una prdida grave de sangre. >o obstante, pueden aparecer
"emorragias como consecuencia de la deficiencia de col+geno vascular y perivascular en el
sndrome de E"lers4Danlos y en otros raros trastornos "ereditarios del tejido conjuntivo como,
por ejemplo, el seudo#antoma el+stico, la osteognesis imperfecta y el sndrome de Garfan %v.
Drastornos "ereditarios del tejido conjuntivo en cap. 3(7*. a "emorragia puede ser una
caracterstica destacada del escorbuto %v. Dficit de vitamina 6 en cap. E*. En los trastornos
"emorr+gicos vasculares, las pruebas de laboratorio de la "emostasia suelen ser normales y el
diagnstico se realiza a partir de otros datos clnicos.
P3RPURA SIMPLE
%0ormacin f+cil de equimosis*
=rastorno hemorrgico vascular ms frecuente #ue se manifiesta por una mayor facilidad para
presentar e#uimosis debido a un aumento de la fragilidad vascular.
a p!rpura simple suele afectar a mujeres. as equimosis se desarrollan sin traumatismos
conocidos sobre muslos, nalgas y parte superior de los brazos. -or lo general, la "istoria no
revela otras "emorragias anmalas, pero tambin puede e#istir facilidad para presentar
equimosis en otros miembros de la familia. El recuento de plaquetas y las pruebas de funcin
plaquetaria, coagulacin sangunea y fibrinlisis son normales. >ing!n f+rmaco previene la
formacin de equimosis. &abitualmente se aconseja al paciente que evite la aspirina y los
f+rmacos que la contengan, pero no e#isten pruebas de que la formacin de equimosis se
relacione con su empleo. @e debe asegurar al paciente que la enfermedad no es grave.
P3RPURA SENIL
=rastorno #ue afecta a pacientes ancianos, especialmente a los #ue han estado expuestos de
manera excesiva al sol, en #uienes persisten e#uimosis purpreas oscuras, limitadas de forma
caracterstica a las superficies extensoras de manos y antebra'os, durante tiempo prolongado.
;parecen nuevas lesiones sin traumatismos conocidos. as lesiones se resuelven con lentitud
en varios das, dejando una coloracin pardusca debida a los depsitos de "emosiderina; esta
alteracin de la coloracin puede aclararse a lo largo de semanas o meses. a piel y el tejido
subcut+neo del +rea afectada a menudo aparecen adelgazados y atrficos. El tratamiento no
favorece la resolucin de las lesiones y, por tanto, no es necesario. ;unque es desagradable
desde el punto de vista esttico, el trastorno no tiene consecuencias serias.
TELANGIECTASIA HEMORRGICA HEREDITARIA
%Enfermedad de Lendu4Nsler4Heber*
*nfermedad hereditaria con malformaciones vasculares #ue se transmite en forma autosmica
dominante y #ue afecta tanto a varones como a mu%eres.
SNTOMAS SIGNOS Y DIAGNSTICO
El diagnstico se lleva a cabo por la e#ploracin fsica al descubrir las caractersticas lesiones
telangiect+sicas peque,as de color rojo a viol+ceo en cara, labios, mucosas oral y nasal, as
como punta de los dedos de manos y pies. esiones similares pueden aparecer por toda la
mucosa del tracto ./ y producir "emorragia ./ recidivante y crnica. os pacientes tambin
pueden padecer epista#is profusas y repetidas. ;lgunos pacientes pueden presentar fstulas
arteriovenosas pulmonares asociadas %v. 0stulas arteriovenosas en cap. 323*. Estas fstulas
pueden provocar cortocircuitos de derec"a a izquierda significativos, que pueden originar
disnea, fatiga, cianosis o policitemia. @in embargo, el primer signo de su presencia puede
consistir en un absceso cerebral, un accidente isqumico transitorio o un ictus, como
consecuencia de mbolos, infectados o no. En algunas familias aparecen malformaciones
arteriovenosas cerebrales o medulares que pueden provocar "emorragias subaracnoideas,
convulsiones o parapleja. 6uando e#isten antecedentes familiares de malformaciones
arteriovenosas pulmonares o cerebrales, puede resultar beneficioso el cribado en la pubertad y
al final de la adolescencia con D6 pulmonar o LG cerebral. os estudios de laboratorio suelen
ser normales e#cepto por la e#istencia de datos sugestivos de anemia ferropnica en la
mayora de los casos.
TRATAMIENTO
En la mayora de los pacientes el tratamiento es inespecfico, pero las telangiectasias
accesibles %p. ej., en la nariz o en el tracto ./ a travs de endoscopia* pueden tratarse
mediante ablacin con l+ser. as fstulas arteriovenosas pueden tratarse con reseccin
quir!rgica o embolizacin. -ueden requerirse transfusiones repetidas; por esta razn, es
importante la inmunizacin frente a la "epatitis ?. a mayor parte de los pacientes necesitan
ferroterapia continua para reponer el "ierro que se pierde en las "emorragias mucosas
repetidas; algunos pacientes incluso requieren "ierro parenteral %v. Dratamiento en ;nemia
ferropnica en cap. 23(*.
P3RPURA DE SCH8NLEIN$HENOCH
%-!rpura alrgica, p!rpura anafilactoide*
-asculitis aguda o crnica #ue afecta principalmente los pe#ue(os vasos de la piel, las
articulaciones, el tracto !" y el ri(n.
a enfermedad afecta principalmente a ni,os peque,os, pero tambin se observa en ni,os de
mayor edad y adultos. $na infeccin respiratoria aguda precede a la p!rpura en una proporcin
elevada de los ni,os peque,os afectados. 6on menor frecuencia, el agente desencadenante es
un f+rmaco, por lo que siempre deben recogerse los antecedentes farmacolgicos.
ANATOMA PATOLGICA Y PATOGENIA
El suero contiene a menudo inmunocomplejos con un componente de /g;. a biopsia de una
lesin cut+nea aguda muestra una vasculitis asptica con necrosis fibrinoide de las paredes
vasculares e infiltracin perivascular de los vasos por leucocitos polimorfonucleares. En el
estudio mediante inmunofluorescencia pueden observarse depsitos granulares de
inmunoglobulinas reactivas para la /g; y para componentes del complemento. En
consecuencia, el depsito de inmunocomplejos que contienen /g; con la consiguiente
activacin del complemento se considera que representa el mecanismo patognico de la
vasculitis. a lesin renal tpica es una glomerulonefritis proliferativa segmentaria y focal.
SNTOMAS SIGNOS Y EVOLUCIN CLNICA
a enfermedad comienza con la aparicin s!bita de una erupcin cut+nea purp!rica que afecta
tpicamente las superficies e#tensoras de pies, piernas y brazos y una banda transversal en las
nalgas. as lesiones purp!ricas pueden iniciarse como peque,as +reas de urticaria que se
"acen palpables e induradas. -ueden aparecer brotes de nuevas lesiones a lo largo de das o
varias semanas. a mayora de los pacientes tambin padecen fiebre y poliartralgias con
sensibilidad periarticular y tumefaccin asociadas en tobillos, rodillas, caderas, mu,ecas y
codos. Guc"os pacientes desarrollan edema de manos y pies. @on frecuentes los trastornos
./, que incluyen dolor abdominal de tipo clico, "ipersensibilidad abdominal y melenas o
pruebas positivas para sangre oculta en "eces. Entre el 3: y el :78 de los pacientes presentan
"ematuria y proteinuria. En general, la enfermedad remite apro#imadamente tras F sem, pero a
menudo recidiva, al menos en una ocasin, despus de un intervalo libre de enfermedad de
varias semanas. En la mayora de los pacientes desaparece sin secuelas importantes; sin
embargo, en algunos enfermos se produce insuficiencia renal crnica.
DIAGNSTICO PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El diagnstico se basa en gran medida en la identificacin de los "allazgos clnicos. a biopsia
renal puede ayudar a definir el pronstico de la lesin renal. a presencia de afectacin
glomerular difusa o de cambios en semilunas en la mayor parte de los glomrulos predice una
insuficiencia renal progresiva.
El tratamiento es b+sicamente sintom+tico, e#cepto por la eliminacin de un posible f+rmaco
responsable. os corticoides %p. ej., prednisona, 3 mg)1g "asta un total de :7 mg)d* pueden
contribuir a controlar el edema, las artralgias y el dolor abdominal, pero no tienen ning!n efecto
sobre la evolucin de la afectacin renal aguda. @e "a empleado tratamiento inmunodepresor
%pulsos de metilprednisolona intravenosa seguidos de prednisona oral y ciclofosfamida* para
controlar el proceso inflamatorio en pacientes que desarrollan una insuficiencia renal aguda
grave. a plasmafresis "a resultado beneficiosa y debe probarse en las primeras fases de la
insuficiencia renal durante E427 d, recambiando 2,: vol!menes de sangre en cada sesin.
P3RPURAS VASCULARES DEBIDAS A DISPROTEINEMIAS
a pCrpura hipergammaglobulinmica es un sndrome que afecta principalmente a mujeres y
que se caracteriza por un aumento policlonal de /g. %"ipergammaglobulinemia difusa o de
base amplia en la electroforesis de las protenas sricas* y por brotes recidivantes de lesiones
purp!ricas peque,as y palpables en la parte inferior de las piernas. Estas lesiones dejan
peque,as manc"as residuales pardas. En la biopsia se observa una vasculitis. Guc"os
pacientes presentan manifestaciones de un trastorno inmunolgico subyacente %p. ej.,
sndrome de @jTgren o E@*.
a crioglobulinemia se caracteriza por la presencia de inmunoglobulinas que precipitan
cuando se enfra el plasma %es decir, crioglobulinas* mientras circula por la piel y el tejido
subcut+neo de las e#tremidades. as inmunoglobulinas monoclonales que se forman en la
macroglobulinemia de HaldenstrTm o en el mieloma m!ltiple %v. cap. 2F7* se comportan en
ocasiones como crioglobulinas, al igual que los inmunocomplejos mi#tos /g.4/gG que se
forman en algunos trastornos infecciosos crnicos, con mayor frecuencia en la "epatitis 6. a
crioglobulinemia puede originar lesiones en los vasos peque,os y producir p!rpura. a
crioglobulinemia puede reconocerse tras coagular la sangre a E( W6, incubando el suero
separado a F W6 durante 3F " y e#aminando su gelificacin o precipitacin.
a hiperviscosidad de la sangre resultante de una concentracin plasm+tica de /gG
notablemente elevada tambin puede ocasionar el desarrollo de una p!rpura y otras formas de
"emorragia anmala %p. ej., epista#is profusa* en pacientes con macroglobulinemia de
HaldenstrTm.
En la amiloidosis %v. cap. 2I*, los depsitos de amiloide en el interior de los vasos de la piel y
de los tejidos subcut+neos provocan un aumento de la fragilidad vascular y p!rpura. a
aparicin de una p!rpura periorbitaria o de una erupcin purp!rica en un paciente no
trombocitopnico tras dar unos golpes suaves en la piel debe llevar a sospec"ar amiloidosis.
En algunos pacientes se desarrolla un trastorno de la coagulacin, aparentemente como
consecuencia de la adsorcin de factor X por el amiloide.
VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
-asculitis necroti'ante acompa(ada de extravasacin y fragmentacin de los granulocitos.
@u etiologa incluye "ipersensibilidad a f+rmacos, infecciones vricas %p. ej., "epatitis* y
enfermedades del col+geno vascular. a manifestacin clnica m+s "abitual consiste en p!rpura
palpable, a menudo asociada a sntomas sistmicos, como poliartralgias y fiebre. El diagnstico
se confirma mediante biopsia cut+nea. El tratamiento depende de la causa subyacente de la
vasculitis.
SENSIBILIZACIN AUTOERITROCITARIA
%@ndrome de .ardner4Diamond*
=rastorno infrecuente de las mu%eres, caracteri'ado por dolor y #uema'n local #ue preceden a
e#uimosis dolorosas locali'adas principalmente en las extremidades.
a inyeccin intradrmica de 7,2 ml de "emates autlogos o de estroma eritrocitario puede
producir dolor, tumefaccin e induracin en el +rea de inyeccin, lo que sugiere que la
e#travasacin de "emates "acia los tejidos est+ implicada en la patogenia de la lesin. >o
obstante, la mayora de los pacientes tambin presentan sntomas psiconeurticos graves
asociados, de manera que los factores psicgenos, como ocurre en la p!rpura autoinducida,
parecen estar relacionados con la patogenia del sndrome en algunos individuos.
119 / LEUCOPENIA Y LINFOCITOPENIA LEUCOPENIA
Eeduccin del nmero de leucocitos circulantes por deba%o de ?.888@ml.
a leucopenia suele caracterizarse por una disminucin del n!mero de neutrfilos sanguneos,
aunque el descenso del n!mero de linfocitos, monocitos, eosinfilos o basfilos tambin puede
contribuir a la disminucin del recuento celular total. a neutropenia que se acompa,a de
monocitopenia y linfocitopenia constituye, a menudo, un trastorno m+s grave que la
neutropenia aislada.
NEUTROPENIA
%.ranulocitopenia, agranulocitosis*
Eeduccin del recuento de neutrfilos $granulocitos& sanguneos, #ue conlleva, con frecuencia,
una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas y fngicas.
os individuos de raza negra presentan recuentos de neutrfilos algo inferiores %valor inferior de
la normalidad, alrededor de 2.377)ml*, cuando se comparan con la poblacin blanca
%92.:77)ml*. a neutropenia puede clasificarse seg!n el recuento de neutrfilos %leucocitos
totales E 8 neutrfilos y clulas en banda* y el riesgo relativo de infeccin5 leve %2.7774
2.:77)ml*, moderada %:7742.777)ml* o grave %':77)ml*. a neutropenia aguda grave causada
por una alteracin en la produccin de neutrfilos representa a menudo una situacin de riesgo
vital en los pacientes inmunocomprometidos %v. cap. 2:2*.
ETIOLOGA
a neutropenia aguda %presente durante unos pocos das* suele desarrollarse cuando la
utilizacin de neutrfilos es r+pida y su produccin est+ alterada. a neutropenia crnica
%perdura meses o a,os* es consecuencia, generalmente, de una disminucin de la sntesis o de
un secuestro esplnico e#cesivo de neutrfilos. a neutropenia puede clasificarse dependiendo
de si es secundaria a factores e#trnsecos a las clulas mieloides medulares o de si e#iste un
defecto intrnseco en los progenitores mieloides %v. tabla 2E:42*.
Eeutropenia secundaria- os f+rmacos son una de las causas m+s "abituales de neutropenia.
a incidencia de neutropenia inducida por f+rmacos se incrementa de manera notable con la
edad; slo el 278 de los casos aparecen en ni,os y adultos jvenes, observ+ndose m+s del
:78 en adultos.
a neutropenia inducida por f+rmacos responde a varios mecanismos subyacentes %reacciones
inmunitarias, t#icas, idiosincr+sicas o de "ipersensibilidad* y debe distinguirse de la
neutropenia grave que ocurre de forma previsible tras dosis elevadas de f+rmacos
antineopl+sicos citorreductores o radioterapia %v. m+s adelante* y de la producida por
infecciones vricas %v. m+s adelante*. a quimioterapia citot#ica induce neutropenia como
consecuencia de la alta tasa proliferativa de los precursores neutroflicos y del r+pido recambio
de los neutrfilos sanguneos.
@e cree que la neutropenia mediada por mecanismos inmunitarios, que generalmente persiste
durante una semana, se debe a f+rmacos que act!an como "aptenos y estimulan la formacin
de anticuerpos. -uede surgir cuando se emplea aminopirina, propiltiouracilo y penicilina. Ntros
f+rmacos %p. ej., fenotiacinas* pueden provocar neutropenia cuando se administran en
cantidades t#icas. -or su parte, las reacciones idiosincr+sicas son impredecibles en cuanto a
la dosis o la duracin del empleo y tienen lugar con f+rmacos como el cloranfenicol. as
reacciones de "ipersensibilidad aguda %p. ej., las producidas por fenitona o fenobarbital*
pueden durar unos pocos das, pero las de "ipersensibilidad crnica pueden alargarse durante
meses o a,os. as reacciones de "ipersensibilidad son raras y, en ocasiones, se relacionan
con metabolitos %generados en el "gado* de los anticonvulsivantes arom+ticos, es decir,
fenitona o fenobarbital. a neutropenia inducida por "ipersensibilidad se asocia a menudo a
fiebre, e#antema, adenopatas, "epatitis, nefritis, neumonitis o anemia apl+sica. ;lgunas veces,
esta neutropenia inducida por f+rmacos puede ser asintom+tica a pesar de la neutropenia,
sobre todo en los pacientes en que se controlan regularmente los recuentos leucocitarios
durante el tratamiento farmacolgico.
a disminucin de la produccin de neutrfilos es una caracterstica frecuente y generalmente
precoz de la anemia megalobl+stica provocada por dficit de vitamina ?23 o folato, si bien suele
acompa,arse de anemia macroctica y, en ocasiones, de trombocitopenia leve. El alco"ol
puede in"ibir la respuesta de la mdula sea a la infeccin cuando los pacientes desarrollan
enfermedades como la neumona neumoccica.
a infiltracin y la sustitucin de la mdula sea por clulas malignas de leucemias, mielomas,
linfomas o tumores slidos metast+sicos %p. ej., mama, prstata* pueden deteriorar la
produccin de neutrfilos. a mielofibrosis inducida por tumores puede intensificar a!n m+s la
neutropenia. a mielofibrosis tambin puede ser secundaria a infecciones granulomatosas,
enfermedad de .auc"er y radioterapia. a neutropenia puede deberse a la insuficiencia de la
mdula sea, como se observa en determinadas enfermedades raras %p. ej., sndrome de
@c"Pac"man4Diamond, "ipoplasia cartlago4pelo, disqueratosis congnita, glucogenosis tipo
/?*. ;simismo, la neutropenia es una caracterstica destacada de la mielodisplasia y se
acompa,a de rasgos megaloblastoides en la mdula sea %v. cap. 2E7*. a esplenomegalia de
cualquier etiologa %v. cap. 2F2* puede originar una neutropenia moderada, trombocitopenia y
anemia.
as infecciones vricas suelen acompa,arse de neutropenia transitoria %p. ej., fases iniciales de
la mononucleosis infecciosa* y la sepsis es una causa particularmente grave de neutropenia. a
neutropenia que se asocia a enfermedades vricas "abituales de la infancia ocurre durante los
primeros 3 d de la enfermedad y puede persistir durante E4I d. @uele corresponder con un
perodo de viremia aguda y se relaciona con la redistribucin de los neutrfilos inducida por el
virus desde el compartimiento circulante al marginal. El secuestro de neutrfilos puede
producirse tras lesiones tisulares por virus. $na neutropenia moderada a intensa tambin
puede ser consecuencia de una amplia variedad de infecciones %v. tabla 2E:43*.
a infeccin por el M/& se acompa,a a menudo de neutropenia crnica, resultado de un
deterioro en la produccin de neutrfilos y de una destruccin acelerada de stos por
anticuerpos %v. cap. 2F:*. as neutropenias autoinmunitarias pueden deberse a la presencia de
anticuerpos antineutroflicos circulantes y pueden aparecer aisladas o asociadas a otras
enfermedades.
Eeutropenia producida por defectos intrnsecos en las clulas mieloides o en sus
precursores- Este tipo de neutropenia es infrecuente. a neutropenia cclica es un raro
trastorno granulocitopoytico congnito que puede "eredarse de forma autosmica dominante
y que se caracteriza por oscilaciones irregulares y peridicas en el n!mero de neutrfilos
perifricos. El perodo oscilatorio medio es de 32 J E d.
a neutropenia congnita grave %sndrome de Rostmann* es una enfermedad rara que aparece
espor+dicamente en Estados $nidos y que se caracteriza por una detencin de la maduracin
mieloide en el estado promieloctico de la mdula sea, provocando un recuento absoluto de
neutrfilos inferior a 377)ml.
a neutropenia idiop+tica crnica representa un grupo de trastornos infrecuentes, escasamente
comprendidos, que afectan a las clulas progenitoras condicionadas de las series mieloides y
que cursan con cifras normales de precursores eritrocitarios y plaquetarios sin esplenomegalia.
El grado de susceptibilidad a la infeccin es pr+cticamente proporcional al recuento de
neutrfilos sanguneos en los pacientes con recuentos absolutos de neutrfilos menores de
:77)ml.
SNTOMAS Y SIGNOS
;lgunos pacientes con neutropenia crnica y recuentos de neutrfilos inferiores a 377)ml no
e#perimentan infecciones graves, debido probablemente a que el resto del sistema inmunitario
permanece intacto. >o obstante, es "abitual que los pacientes con neutropenia cclica o
neutropenia congnita grave presenten !lceras orales, estomatitis y faringitis asociadas a
adenopatas durante los estados neutropnicos crnicos graves. ; menudo aparecen
neumonas y periodontitis crnica.
os pacientes con neutropenia secundaria a trastornos adquiridos de la produccin originados
por neoplasias o quimioterapia tienen m+s probabilidades de desarrollar infecciones
bacterianas importantes, ya que presentan un compromiso global de su sistema inmunitario. a
integridad de la piel y las mucosas, el aporte vascular a los tejidos y el estado nutricional del
paciente tambin influyen en el riesgo de padecer infecciones en caso de neutropenia aguda.
os pacientes con infecciones pigenas tienden a tener fiebre superior a EI,E W6. as
infecciones pigenas que aparecen con mayor frecuencia en los pacientes con neutropenia
intensa son celulitis cut+neas, abscesos "ep+ticos, forunculosis, neumonas y septicemias.
Dambin surgen con frecuencia estomatitis, gingivitis, inflamaciones perirrectales, colitis,
sinusitis y otitis medias.
DIAGNSTICO
El diagnstico de neutropenia suele sospec"arse en un paciente con infecciones frecuentes o
graves y se confirma al comprobar recuentos sanguneos bajos. -osteriormente debe buscarse
la etiologa y evaluar el riesgo de infeccin. a neutropenia absoluta aislada presenta un
n!mero limitado de causas.
Durante la e#ploracin fsica debe prestarse atencin especial a los lugares m+s frecuentes e
importantes de infeccin5 las superficies mucosas, como el tracto alimentario %encas, faringe*,
donde las lesiones inducidas por quimioterapia pueden permitir la invasin por
microorganismos colonizantes, y la piel, donde los catteres vasculares pueden actuar como
puerta de entrada de la infeccin. Ntros sitios "abituales de infeccin son los pulmones, el
peritoneo, los puntos de venipuncin y de aspirado de la mdula sea y las u,as de los dedos
de las manos.
a duracin y la intensidad de la neutropenia influyen en gran medida en la e#tensin de la
evaluacin de laboratorio.
Eeutropenia aguda- a evaluacin de una sospec"a de infeccin en caso de neutropenia
aguda resulta especialmente difcil porque los signos tpicos de inflamacin pueden estar
notablemente disminuidos o ausentes. Deben obtenerse, al menos, dos tandas de
"emocultivos para bacterias y "ongos en todos los pacientes febriles. @i e#iste un catter i.v.
permanente, deben obtenerse cultivos de la luz y de una vena perifrica. Debe evaluarse la
secrecin persistente o crnica en busca de micobacterias atpicas y deben aspirarse o
biopsiarse las lesiones cut+neas sospec"osas para citologa y cultivo. os urocultivos est+n
indicados si est+n presentes sntomas o signos de /D$. @i e#iste diarrea, deben e#aminarse las
"eces en busca de patgenos bacterianos entricos y to#inas de .lostridium difficile.
as radiografas de senos faciales pueden ser !tiles si "ay sntomas o signos de sinusitis %p.
ej., cefalea, tumefaccin facial o rinorrea*.
Eeutropenia crnica- Deben realizarse recuentos leucocitarios con frmula diferencial tres
veces a la semana durante K sem en los pacientes con neutropenia crnica desde la infancia y
antecedentes de fiebre recidivante y gingivitis crnica para evaluar la periodicidad sugestiva de
neutropenia cclica. El aspirado y la biopsia de la mdula sea pueden ayudar en el diagnstico
y la valoracin de la celularidad. os estudios medulares adicionales %p. ej., an+lisis
citogenticos, tinciones especiales para detectar leucemias y otras enfermedades malignas*
deben efectuarse en los pacientes con sospec"a de defectos intrnsecos en las clulas
mieloides o sus precursores y en los pacientes con sospec"a de neoplasias. a seleccin de
otras pruebas de laboratorio est+ determinada por la duracin y la gravedad de la neutropenia y
por los "allazgos de la e#ploracin fsica.
os anticuerpos antineutroflicos se asocian a la neutropenia inmunitaria. @e "an empleado
diversos an+lisis de anticuerpos frente a neutrfilos para estudiar a los pacientes con sospec"a
de neutropenia autoinmunitaria. Estos an+lisis miden los anticuerpos directamente en los
neutrfilos o indirectamente en el suero de los pacientes. @u especificidad y sensibilidad no
est+n bien definidas.
TRATAMIENTO
Eeutropenia aguda- El tratamiento de la neutropenia transitoria adquirida que se asocia de
forma caracterstica a neoplasias, quimioterapia mielodepresora %v. cap. 2FF* o tratamiento
inmunodepresor es diferente del de las formas crnicas o congnitas de neutropenia. os
pacientes que padecen una infeccin suelen debutar !nicamente con fiebre. as infecciones
son la principal causa de fallecimiento en estos pacientes, cuyo abordaje requiere, por tanto, un
elevado ndice de sospec"a. a identificacin y el tratamiento precoz de las infecciones puede
salvar la vida del paciente. En caso de sospec"ar que la neutropenia aguda est+ inducida por
f+rmacos, debe detenerse la administracin de todos los medicamentos potencialmente
nocivos de forma inmediata.
El empleo emprico de antibiticos de amplio espectro sigue siendo el pilar fundamental del
tratamiento inicial en los pacientes neutropnicos con fiebre aguda. @e debe suponer que estos
pacientes presentan infecciones bacterianas graves y se les debe administrar con prontitud
antibiticos de amplio espectro, generalmente por va i.v. y en dosis m+#imas, mientras se
realizan los estudios diagnsticos oportunos. En la mayora de las ocasiones, los catteres
vasculares permanentes pueden mantenerse en su lugar, incluso si se sospec"a o se confirma
una bacteriemia, pero deben retirarse tan pronto como sea posible. os estafilococos
coagulasa negativos y el 5taphylococcus aureus son las bacterias que provocan infecciones
relacionadas con los catteres con mayor frecuencia. En tanto que las infecciones producidas
por estafilococos coagulasa negativos suelen responder bien al tratamiento antimicrobiano, las
infecciones asociadas a 5. aureus, 1acillus sp., .orynebacterium sp. o .andida sp. requieren
generalmente la retirada del catter y tratamiento antibitico.
a seleccin de una pauta para un determinado paciente debe basarse en el conocimiento de
la susceptibilidad antimicrobiana de los microorganismos patgenos que predominan en cada
institucin. a to#icidad potencial de la pauta tambin debe tenerse en cuenta cuando se inicia
el tratamiento. a tabla 2E:4E muestra tres protocolos disponibles.
Dado el riesgo de colonizacin y posible infeccin posterior con microorganismos resistentes,
debe desaconsejarse la inclusin rutinaria e indiscriminada de vancomicina como tratamiento
antimicrobiano emprico inicial de la fiebre en los pacientes neutropnicos. @i los cultivos son
positivos, debe ajustarse el tratamiento antibitico seg!n la sensibilidad de los microorganismos
y suele mantenerse durante, al menos, (427 d. @i el paciente queda afebril con rapidez en las
primeras (3 ", debe continuarse con los antibiticos durante, al menos, ( d y "asta que
desaparezcan los sntomas y signos significativos de infeccin. ;unque el tratamiento
antibitico suele mantenerse "asta que el recuento de neutrfilos es superior a :77)ml, puede
plantearse la suspensin de la cobertura antimicrobiana en pacientes seleccionados, sobre
todo en aquellos que presentan una neutropenia prolongada y en quienes "an desaparecido los
signos y sntomas de inflamacin.
a fiebre que no se resuelve en las primeras (3 " a pesar del tratamiento antibitico de amplio
espectro sugiere un origen no bacteriano, una infeccin con bacterias resistentes a la pauta
emprica elegida, una sobreinfeccin con una segunda especie bacteriana, niveles plasm+ticos
o tisulares inadecuados de los antibiticos o una infeccin localizada en un +rea vascular %p.
ej., un absceso*. os pacientes neutropnicos con fiebre deben reevaluarse de manera rigurosa
al cuarto o quinto da. @i el paciente va bien desde el punto de vista clnico, puede mantenerse
el rgimen antibitico inicial; en caso de deterioro de la situacin clnica, debe modificarse. En
numerosas situaciones est+ justificada la adicin emprica de vancomicina. as infecciones
f!ngicas son una causa significativa de fiebre persistente en los pacientes neutropnicos, por lo
que debe a,adirse tratamiento emprico con anfotericina ? en el caso de que la fiebre no
responda en ( d al tratamiento antibitico de amplio espectro. @i no se consigue que el
paciente quede afebril tras E sem de tratamiento antibitico emprico, incluidas 3 sem con
anfotericina ?, debe plantearse la suspensin de todos los f+rmacos antimicrobianos y
reevaluarse el origen de la fiebre.
El papel de la profilaxis antibitica en los pacientes neutropnicos no febriles sigue siendo
motivo de controversia. a trimetoprima4sulfameto#azol %DG-4@GX* es eficaz en la prevencin
de la neumona por +neumocystis carinii en los pacientes neutropnicos y no neutropnicos
con deterioro de la inmunidad celular. ;dem+s, el DG-4@GX puede reducir la frecuencia de
infecciones bacterianas en los pacientes que van a estar intensamente neutropnicos durante
m+s de una semana. as desventajas de la profila#is con DG-4@GX incluyen sus efectos
secundarios adversos, la potencial mielodepresin y la aparicin de bacterias resistentes y de
candidiasis oral. a profila#is antif!ngica con anfotericina ? o fluconazol tambin se "a
evaluado en pacientes neutropnicos con riesgo elevado de desarrollar infecciones por "ongos
%p. ej., tras trasplante de mdula sea*. >o obstante, la profila#is antif!ngica sistmica no se
recomienda como componente rutinario del tratamiento de los pacientes neutropnicos.
a estimulacin de la mdula sea con corticoides, andrgenos y vitaminas para que produzca
m+s neutrfilos no se "a demostrado !til. Dos factores de crecimiento %citoquinas*, el factor
estimulante de colonias de granulocitos %.46@0* y el factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrfagos %.G46@0*, se "an utilizado ampliamente para prevenir la fiebre y las
infecciones en los pacientes con neutropenia grave %p. ej., tras trasplante de mdula sea y
quimioterapia antineopl+sica intensiva*. a terapia con citoquinas es cara; sin embargo, si el
riesgo de neutropenia febril es, como mnimo, del E78, est+ justificado el coste del .46@0. En
general, la mayor parte de los beneficios clnicos se producen cuando se administra el .46@0
alrededor de 3F " despus de concluir la quimioterapia. Dosis de : mg)1g)d por va s.c. suelen
resultar eficaces. El .46@0 y el .G46@0 aceleran la recuperacin del recuento de neutrfilos a
m+s de :77)ml en los pacientes que van a someterse a un trasplante autlogo de mdula sea
o a quimioterapia intensiva.
os enjuagues con suero salino o per#ido de "idrgeno cada pocas "oras, los comprimidos
anestsicos %benzocana, 2: mg cada E4F "* o los colutorios con clor"e#idina %solucin al 28*
pueden aliviar las molestias que conllevan las !lceras orofarngeas. a candidiasis oral se trata
con lavados bucales con nistatina %F77.7774K77.777 $ F)d*. -uede requerirse una dieta
semislida o lquida durante las mucositis agudas.
Eeutropenia crnica- a produccin de neutrfilos en la neutropenia congnita, cclica e
idiop+tica puede mejorarse mediante la administracin de .46@0, E427 mg)1g)d por va s.c.
Esta terapia est+ indicada en los pacientes sin !lceras bucales ni otros tipos de inflamacin
orofarngea, fiebre, celulitis u otras infecciones bacterianas documentadas. os beneficios son
sostenidos y los pacientes pueden mantenerse con .46@0 a diario o a das alternos durante
meses o a,os sin perder eficacia. El tratamiento prolongado con .46@0 tambin se "a utilizado
para prevenir la neutropenia en otras situaciones, como mielodisplasia, M/& y @/D; y
enfermedades autoinmunitarias. En general, se incrementa el recuento de neutrfilos, si bien
los beneficios clnicos de este tratamiento est+n menos claros, sobre todo en los pacientes que
no presentan una neutropenia grave. os pacientes con neutropenia provocada por una
reaccin farmacolgica idiosincr+sica tambin pueden beneficiarse del .46@0, especialmente
si se prev una recuperacin lenta. >o obstante, "asta a"ora slo se "an comunicado ensayos
no controlados en esta !ltima circunstancia.
En algunos pacientes con recambio acelerado de neutrfilos originado por enfermedades
autoinmunitarias, los corticoides %generalmente prednisona, 7,:42,7 mg)1g)d v.o.* mejoran el
recuento de neutrfilos sanguneos. Esta mejora puede mantenerse con terapia en das
alternos.
a esplenectoma eleva el recuento de neutrfilos en determinados pacientes con
esplenomegalia y secuestro esplnico de neutrfilos %p. ej., sndrome de 0elty, leucemia de
clulas peludas*. @in embargo, debe reservarse para los pacientes con neutropenia grave %es
decir, ':77)ml* y problemas infecciosos de consideracin, ya que predispone al paciente a
padecer infecciones por microorganismos encapsulados %v. cap. 2F2*.
LINFOCITOPENIA
Eecuento total de linfocitos inferior a 2.888@ml en adultos o a A.888@ml en ni(os menores de 3
a(os.
El recuento normal de linfocitos en adultos es de 2.7774F.I77)ml y en ni,os menores de 3 a,os
de E.7774C.:77)ml. ; la edad de K a,os, el lmite inferior de la normalidad es 2.:77)ml.
-r+cticamente el K:8 de las clulas D sanguneas son clulas D 6DF
Z
%cooperadoras*. a
mayora de los pacientes con linfocitopenia muestran una reduccin en el n!mero absoluto de
clulas D, sobre todo en el n!mero de clulas D 6DF
Z
. a cantidad media de clulas D 6DF
Z
en
la sangre de un adulto es de 2.277)ml %intervalo normal, E7742.E77)ml* y el promedio de clulas
del otro subgrupo importante de clulas D, las clulas D 6DI
Z
%supresoras*, es de K77)ml
%intervalo normal, 2774C77)ml*.
ETIOLOGA
a linfocitopenia hereditaria puede asociarse a inmunodeficiencias "ereditarias %v. tabla 2E:4
F y tambin cap. 2F(*, que pueden presentar una alteracin cuantitativa o cualitativa en las
clulas progenitoras, la cual provoca una linfocitopoyesis ineficaz. a linfocitopenia que se
relaciona con otras causas, como el sndrome de His1ott4;ldric", puede ser resultado de una
destruccin acelerada de clulas D. $n mecanismo similar est+ presente en los pacientes con
deficiencia de adenosina deaminasa y de purina4nuclesido4fosforilasa.
a linfocitopenia ad5uirida "ace referencia a los sndromes que se asocian a reduccin de
los linfocitos sanguneos sin ser secundarios a enfermedades "ereditarias. El @/D; es la
enfermedad infecciosa que se asocia con mayor frecuencia a linfocitopenia, la cual se origina
por la destruccin de las clulas D 6DF
Z
infectadas con el M/& %v. tambin cap. 2F:*. a
linfocitopenia tambin puede reflejar un deterioro en la sntesis y la proliferacin de linfocitos
como consecuencia de la destruccin de la arquitectura tmica o linfoide normal. Ntras
enfermedades bacterianas y vricas pueden cursar con linfocitopenia. En algunas situaciones
de viremia aguda, los linfocitos pueden estar sometidos a una destruccin acelerada por
infeccin activa con el virus, pueden estar atrapados en el bazo o los ganglios linf+ticos o
pueden migrar al tracto respiratorio.
a linfocitopenia yatrgena se debe a quimioterapia citot#ica, radioterapia y administracin de
globulina antilinfoctica. El tratamiento prolongado de los pacientes psori+sicos con psoraleno y
radiacin ultravioleta puede destruir las clulas D. os corticoides pueden provocar linfopenia al
inducir destruccin celular.
as enfermedades sistmicas que se asocian a autoinmunidad %p. ej., E@, ;L, miastenia
grave* pueden desencadenar linfocitopenia. Drastornos como la enteropata pierdeprotenas
tambin pueden provocar un agotamiento de los linfocitos.
SNTOMAS SIGNOS Y DIAGNSTICO
a linfocitopenia, por s misma, generalmente no produce sntomas y suele detectarse durante
el diagnstico de otras enfermedades, sobre todo de infecciones vricas, f!ngicas o parasitarias
recidivantes. os recuentos de linfocitos confirman la presencia de linfocitopenia. as
subpoblaciones de linfocitos pueden determinarse mediante citometra de flujo con
multipar+metros, que utiliza el patrn de e#presin antignica para clasificar y caracterizar
estas clulas.
os pacientes linfocitopnicos padecen infecciones recidivantes, muestran a menudo
respuestas inusuales frente a agentes infecciosos "abitualmente benignos o desarrollan
infecciones por microorganismos infrecuentes. as neumonas por +neumocystis carinii,
citomegalovirus, sarampin o varicela sugieren la e#istencia de una posible inmunodeficiencia;
no es raro que la neumonitis producida por cualquiera de estas infecciones sea mortal. Estos
pacientes tambin presentan una mayor incidencia de neoplasias y enfermedades
autoinmunitarias y pueden tener ausencia o disminucin de las amgdalas o los ganglios
linf+ticos, lo que indica inmunodeficiencia celular; alteraciones cut+neas, como alopecia,
eccema, pioderma o telangiectasias; datos sugestivos de enfermedad "ematolgica, como
palidez, petequias, ictericia o !lceras orales, as como adenopatas generalizadas y
esplenomegalia, lo que puede indicar enfermedad por el M/&.
El I78 de los pacientes con inmunodeficiencia primaria tambin tienen deficiencia de
anticuerpos, por lo que las pruebas de funcin de anticuerpos y la determinacin de los niveles
de inmunoglobulinas son apropiadas. os pacientes con antecedentes de infecciones
recidivantes deben someterse a otras pruebas para detectar inmunodeficiencias, incluso
aunque las pruebas de cribado iniciales "ayan sido normales. Estas pruebas se describen con
detalle en el captulo 2F(. os recuentos de neutrfilos muy disminuidos pueden indicar
neutropenia congnita grave, neutropenia cclica, neutropenia crnica grave, insuficiencia
medular y sustitucin de la mdula por una neoplasia o por otras clulas "ematopoyticas. El
conocimiento de las caractersticas clnicas de las inmunodeficiencias permite una
interpretacin m+s racional de los "allazgos que se obtienen en las diferentes pruebas
diagnsticas.
TRATAMIENTO
a linfocitopenia asociada a estrs, administracin de corticoides, quimioterapia o radiacin
suele remitir tras la eliminacin del agente o el factor etiolgico. El tratamiento eficaz de la
enfermedad subyacente que cursa con linfocitopenia %p. ej., enfermedades infecciosas,
inflamatorias o neopl+sicas* suele conducir al incremento del recuento leucocitario. a
prevencin y el tratamiento de las inmunodeficiencias primarias se describen en el captulo 2F(.
El tratamiento ptimo de los pacientes con enfermedad por el M/& requiere la identificacin y el
tratamiento de las infecciones activas en los individuos que presentan una inmunodeficiencia
grave, la profila#is primaria y secundaria para prevenir infecciones oportunistas nuevas o
recidivantes y el tratamiento de la infeccin primaria por el M/& con el fin de enlentecer el
deterioro inmunolgico. El tratamiento farmacolgico tiene como objetivo ma#imizar los
beneficios clnicos, evitar o reducir al mnimo la to#icidad y mantener la comodidad y la funcin.
11: / TRASTORNOS DE LOS EOSINFILOS
os eosinfilos son granulocitos que derivan a partir de las mismas clulas progenitoras que los
monocitos4macrfagos, los neutrfilos y los basfilos. El recuento normal de eosinfilos en
sangre perifrica es inferior a E:7)ml y sus valores diurnos varan de forma inversa a la
concentracin plasm+tica de cortisol; el pico se produce por la noc"e y el m+#imo descenso por
la ma,ana. a semivida circulante de los eosinfilos es de K423 ", localiz+ndose la mayora de
ellos en los tejidos %p. ej., vas respiratorias superiores, tracto ./, piel, !tero*.
a eosinofilopoyesis parece estar regulada por los linfocitos D mediante la secrecin de
factores de crecimiento "ematopoytico como el factor estimulante de colonias de granulocitos
y macrfagos %.G46@0*, la interleucina E %/4E* y la interleucina : %/4:*. @i bien el .G46@0 y
la /4E tambin aumentan la produccin de otras clulas mieloides, la /4: estimula
e#clusivamente la produccin de eosinfilos.
:ontenido de los gr,nulos de los eosinfilos- a protena b,sica mayor y la protena
catinica eosinfila son t#icas para diversos par+sitos y clulas de mamferos. Estas
protenas se unen a la "eparina y neutralizan su actividad anticoagulante. a neurotoxina
derivada del eosinfilo puede lesionar gravemente las neuronas mielinizadas. a peroxidasa
eosinfila, que es significativamente diferente de la pero#idasa de otros granulocitos, genera
radicales o#idantes en presencia de per#ido de "idrgeno y un "aluro. os cristales de
:harcot0Deyden est+n compuestos principalmente de fosfolipasa ? y es posible "allarlos en el
esputo, los tejidos y las "eces en todos los procesos patolgicos que cursan con eosinofilia %p.
ej., asma, neumona eosinfila*.
!unciones de los eosinfilos- @e desconocen sus funciones e#actas. >o se "an descrito
pacientes ni animales sin eosinfilos. ;unque son fagocitos, los eosinfilos son menos eficaces
que los neutrfilos en la destruccin de bacterias intracelulares. >o e#isten indicios directos que
demuestren que los eosinfilos destruyen par+sitos in vivo, si bien son t#icos para los
"elmintos in vitro y la eosinofilia suele acompa,ar a las infestaciones por "elmintos. os
eosinfilos pueden modular las reacciones de "ipersensibilidad inmediata mediante la
degradacin o la inactivacin de los mediadores liberados por los mastocitos %p. ej., "istamina,
leucotrienos, lisofosfolpidos, "eparina*. os leucotrienos pueden provocar vasoconstriccin y
broncoconstriccin. a eosinofilia prolongada puede originar lesiones tisulares por mecanismos
todava no dilucidados por completo, aunque las protenas b+sicas de los eosinfilos son
citot#icas.
EOSINOFILIA
Eecuento de eosinfilos en sangre perifrica mayor de AF8@ml.
a eosinofilia presenta caractersticas propias de una respuesta inmunitaria5 una primera
provocacin con un agente como =richinella spiralis origina una respuesta primaria con niveles
relativamente bajos de eosinfilos, en tanto que provocaciones repetidas suscitan una
respuesta aumentada o secundaria con eosinofilia.
Entre los factores que reducen el recuento de eosinfilos se incluyen los b4bloqueantes, los
corticoides, el estrs y, a veces, las infecciones bacterianas y vricas. Marios compuestos que
liberan los mastocitos y los basfilos como consecuencia del acoplamiento antignico de las
molculas de /gE sobre su superficie son quimiot+cticos para los eosinfilos5 por ejemplo, factor
quimiot+ctico eosinfilo de la anafila#ia, leucotrieno ?F, complejo del complemento %6:K(* e
"istamina %sobre un intervalo estrec"o de concentraciones*.
ETIOLOGA
a eosinofilia puede ser primaria o secundaria a un trastorno subyacente. En Estados $nidos,
las enfermedades alrgicas o atpicas son las causas m+s frecuentes, especialmente las
enfermedades respiratorias y cut+neas. as reacciones medicamentosas eosinfilas pueden
ser asintom+ticas o bien asociarse a una diversidad de sndromes, como nefritis intersticial,
enfermedad del suero, ictericia colest+sica, vasculitis por "ipersensibilidad y linfadenopata
angioinmunobl+stica. $na epidemia %varios cientos de casos* de un sndrome de eosinofilia4
mialgia se asoci al empleo de l4triptfano como sedante o como psicotropo. El complejo
sintom+tico %mialgias intensas, tendosinovitis, edema muscular y e#antema* se prolonga de
semanas a meses y se "an registrado varios fallecimientos. as pruebas sugieren que este
proceso no est+ causado por el l4triptfano, sino por un contaminante.
-r+cticamente cualquier invasin parasitaria de los tejidos puede provocar eosinofilia, aunque
no suele ocurrir con los protozoos y los metazoos no invasivos. as infecciones no
parasitarias tambin pueden cursar con eosinofilia. Entre las enfermedades neopl,sicas, la
enfermedad de &odg1in puede presentar una intensa eosinofilia, en tanto que los linfomas no
"odg1inianos, la leucemia mieloide crnica y la leucemia linfobl+stica aguda se acompa,an de
eosinofilia con menor frecuencia. Entre los tumores slidos, el c+ncer de ovario es la causa
principal de eosinofilia. as enfermedades del te%ido con%untivo que cursan con aumento de
inmunocomplejos circulantes y vasculitis suelen asociarse a eosinofilia %v. 0ascitis eosinfila en
cap. :7*. as inmunopatas congnitas y ad5uiridas, a menudo con eccema, son causa de
eosinofilia. El trmino infiltrado pulmonar con eosinofilia %sndromes /-E* abarca un conjunto
de trastornos clnicos que se caracterizan por la presencia de eosinofilia perifrica e infiltrados
pulmonares eosinfilos %v. >eumonas eosinfilas en cap. (K y .ranulomas eosinfilos en
.ranulomatosis de clulas de anger"ans en cap. (I* y que suelen ser de causa desconocida.
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
a anamnesis debe "acer especial "incapi en viajes, alergias y consumo de f+rmacos. a
e#ploracin fsica, la radiografa de tra#, el E6., el an+lisis de orina y las pruebas de funcin
"ep+tica y renal pueden demostrar una causa subyacente y valorar la repercusin org+nica.
as pruebas diagnsticas especficas est+n determinadas por los "allazgos clnicos y pueden
incluir an+lisis de "uevos y par+sitos en "eces, as como pruebas serolgicas para detectar
enfermedades parasitarias y del tejido conjuntivo. Es posible que en las "eces no se
demuestren datos diagnsticos de una fase del ciclo vital de los "elmintos; por tanto, un
resultado negativo en el an+lisis de "eces no descarta la etiologa parasitaria de la eosinofilia
%p. ej., la triquinosis requiere una biopsia muscular, las infecciones por larva migrans visceral y
filarias precisan otras biopsias tisulares*. -ueden ser necesarios aspirados duodenales para
e#cluir infestaciones por determinados par+sitos %p. ej., 5trongyloides sp*. $na concentracin
srica elevada de vitamina ?23 o una actividad baja de fosfatasa alcalina granulocitaria pueden
sugerir la e#istencia de un trastorno mieloproliferativo subyacente. El aspirado y la biopsia de la
mdula sea con estudio citogentico pueden resultar !tiles, especialmente si se observan
clulas inmaduras en la sangre perifrica.
@i no se detecta una causa subyacente, debe controlarse al paciente ante la posibilidad de que
aparezcan complicaciones. $n ensayo breve con corticoides en dosis bajas puede reducir el
recuento de eosinfilos en caso de tener un origen reactivo y no maligno.
SNDROME HIPEREOSINFILO IDIOPTICO
%6olagenopata eosinfila diseminada, leucemia eosinfila, endocarditis fibropl+stica de Tffler
con eosinofilia*
*ntidad #ue cursa con eosinofilia mayor de 2.F88@ml en sangre perifrica durante un mnimo de
G meses, ausencia de causas parasitarias, alrgicas o de otro tipo de eosinofilia y
manifestaciones por afectacin o disfuncin orgnica relacionadas directamente con la
eosinofilia.
FISIOPATOLOGA
@i bien cualquier rgano puede resultar afectado, los que se lesionan de forma caracterstica
son el corazn, los pulmones, el bazo, la piel y el sistema nervioso %v. tabla 2EK43*. a
afectacin cardaca suele provocar morbilidad y mortalidad como consecuencia de la infiltracin
eosinfila directa o de to#inas liberadas por las clulas. a lesin endoc+rdica y microvascular
desencadena trombosis, originando fibrosis endoc+rdica y miocardiopata restrictiva. a
afectacin de los m!sculos papilares y de las cuerdas tendinosas suele producir insuficiencia
mitral o tric!spide. os trombos murales constituyen una fuente de embolias sistmicas o
pulmonares.
SNTOMAS SIGNOS Y PRONSTICO
El sndrome clnico sigue dos grandes patrones5 2* un trastorno mieloproliferativo con
esplenomegalia, trombocitopenia, concentraciones sricas elevadas de vitamina ?23 y
eosinfilos "ipogranulares o vacuolados. Estos pacientes presentan mayor riesgo de
evolucionar "acia una fibrosis endomioc+rdica o, con menor frecuencia, "acia una leucemia
con blastos. 3* $na enfermedad por hipersensibilidad con angioedema,
"ipergammaglobulinemia, /gE srica elevada e inmunocomplejos circulantes. Estos pacientes
son menos propensos a desarrollar cardiopata, no suelen requerir tratamiento y responden
bien a los corticoides.
;lrededor de un tercio de los pacientes con cualquiera de los patrones anteriormente descritos
tienen trombocitopenia en el momento de presentacin. as manifestaciones neurolgicas son
variables y se deben a lesiones neurales directas o a lesiones focales producidas por mbolos.
En el pasado, el pronstico era infausto, con una mediana de supervivencia inferior a un a,o y
con menos de un 378 de pacientes que sobrevivan 3 a,os; el fallecimiento generalmente
sobrevena por disfuncin org+nica. El tratamiento actual "a mejorado el pronstico. a
mayora de los pacientes requieren una intervencin teraputica; la mitad responden bien a la
administracin de prednisona, sobre todo los que padecen el tipo de eosinofilia por
"ipersensibilidad; con la terapia citot#ica, un tercio adicional alcanzan un recuento leucocitario
normal y la consiguiente estabilidad clnica. En estos !ltimos pacientes, la supervivencia global
supera el I78.
TRATAMIENTO
El tratamiento intenta reducir el recuento de eosinfilos bajo la premisa de que las
manifestaciones patolgicas son consecuencia de la infiltracin tisular por los eosinfilos o de
la liberacin de su contenido, si bien no es necesario a menos que se produzca una disfuncin
org+nica progresiva; en ausencia de sta, simplemente se realiza un control del paciente cada
E4K meses. as complicaciones sistmicas deben tratarse de forma enrgica.
os corticoides y la "idro#iurea son los pilares fundamentales del tratamiento. a terapia inicial
consiste en la administracin de prednisona oral %2 mg)1g)d* "asta que se observa mejora
clnica y un recuento normal de eosinfilos; el tratamiento adecuado con prednisona debe
mantenerse durante, al menos, 3 meses. @i la enfermedad remite, debe reducirse
paulatinamente la dosis durante los 3 meses siguientes, "asta alcanzar 7,: mg)1g)d, y luego
administrar esta dosis en das alternos. &ay que efectuar una reduccin adicional lenta "asta
alcanzar la dosis mnima necesaria para controlar la enfermedad. @i las manifestaciones
patolgicas y la eosinofilia no se controlan con la prednisona o si las dosis que se precisan son
demasiado elevadas, debe a,adirse a continuacin "idro#iurea v.o., en dosis de 7,:42,: g)d; el
objetivo teraputico es lograr un recuento leucocitario de F.777427.777)ml.
El interfern a se "a introducido recientemente como un agente !til para el tratamiento de la
"iper4eosinofilia. a dosis eficaz vara entre E y : millones de $ por va s.c. E)sem y depende en
parte de la tolerancia de sus efectos secundarios. @e "a demostrado una mejora notable de la
funcin cardaca y de las lesiones mucosas. a suspensin del interfern a puede e#acerbar la
enfermedad. Est+ estudi+ndose la posibilidad de que el interfern a pueda considerarse el
tratamiento de primera eleccin de la "ipereosinofilia.
Aratamiento de apoyo para las complicaciones- as manifestaciones cardacas %p. ej.,
miocardiopata infiltrativa, valvuolopatas e insuficiencia cardaca* pueden precisar tratamiento
mdico o quir!rgico. En las complicaciones trombticas est+ indicada la utilizacin de
antiagregantes plaquetarios %p. ej., aspirina, dipiridamol*; la Parfarina est+ indicada cuando
e#isten trombos murales en el ventrculo izquierdo o cuando aparecen accidentes isqumicos
transitorios bajo tratamiento con aspirina. os pacientes con lesin cardaca deben recibir
antibiticos de manera profil+ctica antes de someterse a manipulaciones dentarias o
intervenciones que requieran instrumentacin.
117 / SNDROMES HISTIOCTICOS
.on%unto amplio de trastornos #ue se caracteri'an por una proliferacin anmala de
macrfagos o de clulas similares a los histiocitos.
a clasificacin de estos trastornos es difcil dada la naturaleza ubicua del macrfago, su
e#traordinaria capacidad metablica, su papel como regulador de la "ematopoyesis, su
importancia en la respuesta inmunitaria e inflamatoria y la incertidumbre con respecto a la
ontogenia de los monocitos, los macrfagos, los "istiocitos y las clulas dendrticas. >o
obstante, se "an definido tres AclasesB de sndromes "istiocticos %v. tabla 2E(42*. Este captulo
describe las "istiocitosis de clase / %"istiocitosis de clulas de anger"ans*.
HISTIOCITOSIS DE CLULAS DE LANGERHANS
%M. tambin caps. :K y (I.*
a "istiocitosis de clulas de anger"ans se conoca anteriormente como histiocitosis G y se
subclasifica en granuloma eosinfilo, enfermedad de &and4@c"Oller46"ristian y enfermedad de
etterer4@iPe. ;unque los pacientes encajan en raras ocasiones en una de estas categoras
concretas, las denominaciones siguen siendo !tiles para catalogar las manifestaciones clnicas
de la "istiocitosis de clulas de anger"ans.
@e calcula que la incidencia oscila entre 2)377.777 y 2)3.777.777. ;fecta de manera preferente
a lactantes y ni,os peque,os, si bien est+n descritos casos en adultos e incluso en ancianos. El
predominio en el se#o masculino se "a comunicado ampliamente.
SNTOMAS Y SIGNOS
os sntomas y los signos varan considerablemente seg!n los rganos infiltrados5 "ueso, piel,
dientes, tejido gingival, odos, rganos endocrinos, pulmn, "gado, bazo, ganglios linf+ticos y
mdula sea pueden resultar afectados y mostrar disfuncin secundaria a la infiltracin celular.
a mayora de los casos aparecen en individuos con edades comprendidas entre 2 y 2: a,os.
El granuloma eosinfilo solitario o multifocal se observa de manera predominante en ni,os
mayores y adultos jvenes, generalmente alrededor de E7 a,os; la incidencia m+#ima tiene
lugar entre los : y los 27 a,os de edad y representa el K74I78 de los casos de "istiocitosis de
clulas de anger"ans. os pacientes con afectacin sistmica suelen tener lesiones seas
similares, a menudo con incapacidad para soportar peso y con tumefaccin dolorosa
suprayacente %en ocasiones caliente*. Desde el punto de vista radiolgico, las lesiones
generalmente presentan contornos bien definidos, redondeados u ovalados, con un borde
biselado que da apariencia de profundidad. >o obstante, algunas lesiones son
radiolgicamente indistinguibles del sarcoma de EPing o del sarcoma ostegeno.
a enfermedad de Hand04chHller0:hristian aparece en ni,os de 34: a,os de edad y en
algunos ni,os mayores y adultos. Lepresenta el 2:4F78 de los casos de "istiocitosis de clulas
de anger"ans. os pacientes pueden presentar defectos seos y e#oftalmos provocados por
la e#istencia de una masa tumoral en la cavidad orbitaria, prdida de visin o estrabismo
debido a la afectacin del nervio ptico o de los m!sculos de la rbita, y prdida de dientes por
infiltracin de las encas y la mandbula. os lugares m+s frecuentes de afectacin sea son los
"uesos planos del cr+neo, las costillas, la pelvis y la esc+pula. os "uesos largos y las
vrtebras lumbosacras se ven implicadas con menor frecuencia. El aspecto en los "uesos
largos puede parecerse al del sarcoma de EPing, el sarcoma ostegeno y la osteomielitis. as
mu,ecas, las manos, las rodillas, los pies o las vrtebras cervicales se afectan en raras
ocasiones. ; menudo, los padres de los ni,os afectados comunican la erupcin precoz de los
dientes cuando, de "ec"o, son las encas las que retroceden, dejando e#puesta la denticin
inmadura.
a otitis media crnica provocada por afectacin de la porcin mastoidea y petrosa del "ueso
temporal y la otitis e#terna son relativamente "abituales. a diabetes inspida afecta al :4:78
de los pacientes, principalmente a ni,os con enfermedad sistmica y afectacin de la rbita y el
cr+neo. &asta el F78 de los ni,os con "istiocitosis de clulas de anger"ans sistmica
presentan talla corta. a "iperprolactinemia y el "ipogonadismo pueden deberse a infiltracin
"ipotal+mica. @e "an comunicado otros muc"os sntomas raros.
a enfermedad de Detterer04iIe, la forma m+s grave de "istiocitosis de clulas de
anger"ans, aparece en el 278 de los casos. El paciente tpico es un ni,o menor de 3 a,os
que se presenta con una erupcin cut+nea escamosa seborreica, eccematoidea o, en
ocasiones, purp!rica, que afecta el cuero cabelludo, los conductos auditivos, el abdomen y las
+reas intertriginosas de cuello y cara. a piel desnuda puede servir como puerta de entrada de
microorganismos, desencadenando sepsis. Es frecuente que e#ista otitis supurada,
adenopatas, "epatosplenomegalia y, en los casos graves, alteracin de la funcin "ep+tica con
"ipoproteinemia y reduccin de la sntesis de los factores de la coagulacin. Dambin puede
"aber anore#ia, irritabilidad, incapacidad para desarrollarse bien y sntomas pulmonares %p. ej.,
tos, taquipnea, neumotra#*. ;lgunas veces surgen anemia y neutropenia significativas; la
trombocitopenia anuncia el fallecimiento con gran frecuencia. Dado su aspecto, estos pacientes
jvenes se diagnostican a menudo de malos tratos o abandono.
DIAGNSTICO
El diagnstico diferencial depende de la presentacin clnica e incluye sndromes de
inmunodeficiencia con enfermedad del injerto contra el "usped o infecciones vricas,
enfermedades infiltrativas como leucemias o linfomas, enfermedades por depsito en el
sistema mononuclear fagoctico, infecciones congnitas, tumores seos benignos y malignos,
as como quistes y #antomas papulares.
El diagnstico de "istiocitosis de clulas de anger"ans se realiza a partir de una biopsia que
demuestre la "istopatologa caracterstica. a clula de anger"ans suele destacar en la
"istopatologa, pero su aspecto vara con la edad de la lesin e#aminada. as lesiones iniciales
son AcelularesB, con proliferacin de clulas de anger"ans bien diferenciadas; a medida que
las lesiones maduran, se reduce el n!mero de estas clulas e incluso desaparecen. ; veces se
observa necrosis con escasas clulas de anger"ans. ; menudo "ay "istiocitos multinucleados,
junto con otras clulas inflamatorias %p. ej., granulocitos, eosinfilos, macrfagos y, en
ocasiones, linfocitos y clulas plasm+ticas*.
Ntras pruebas diagnsticas son las tinciones inmunoqumicas con ;D-asa, protena @4277,
manosidasa a, lectina de caca"uete y vimentina. Estos marcadores son bastante sensibles,
pero poco especficos, por lo que deben evaluarse en el conte#to de la "istopatologa. El
diagnstico definitivo requiere la identificacin mediante microscopia electrnica de las clulas
de anger"ans por la presencia de gr+nulos de anger"ans %cuerpos X o gr+nulos de ?irbec1*
o de 6D2 en la superficie celular.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
@e definen los pacientes de bajo riesgo como aquellos que tienen m+s de 3 a,os de edad sin
afectacin del sistema "ematopoytico, "gado, pulmones ni bazo, y se consideran pacientes
de riesgo elevado los menores de 3 a,os o con afectacin de estos rganos. Dado que la
enfermedad presenta un espectro continuo y que los pacientes no suelen encajar en
denominaciones rgidas y arbitrarias, se "a desarrollado un sistema de agrupacin %v. tabla
2E(43*. os pacientes de los grupos 7 a //, sobre todo aquellos que padecen enfermedad de un
!nico sistema, requieren escaso o ning!n tratamiento sistmico y presentan escasa morbilidad
y ninguna mortalidad. ;lgunos pacientes del grupo // y la mayora del grupo /// %es decir, los que
tienen enfermedad multisistmica* precisan tratamiento sistmico, aunque generalmente
responden bien. os pacientes del grupo /M, que son jvenes y tienen afectacin de m!ltiples
rganos y sistemas, presentan una morbilidad y una mortalidad significativas %"asta en el 378*.
En !ltimo trmino, casi todos los pacientes con buena respuesta pueden suspender el
tratamiento, si bien son "abituales las recidivas. a evolucin crnica con remisiones y
e#acerbaciones tambin puede aparecer en los pacientes adultos.
os pacientes con enfermedad grave deben ser "ospitalizados y recibir antibiticos en dosis
m+#imas, ventilacin, apoyo nutricional %incluida la "iperalimentacin*, "emoderivados,
atencin de la piel, terapia fsica y apoyo mdico y de enfermera cuando lo precisen. a
"igiene escrupulosa limita eficazmente las lesiones cut+neas, dentarias y de los conductos
auditivos. El desbridamiento e incluso la reseccin del tejido gingival lesionado limita la
afectacin oral. a dermatitis del cuero cabelludo similar a la seborrea puede mejorar con el
empleo de c"amp! con selenio 3)sem. @i ste no es eficaz, se utilizan corticoides tpicos con
moderacin para el control de +reas peque,as a corto plazo. >umerosos pacientes precisan
sustitucin "ormonal para la diabetes inspida u otras manifestaciones de "ipopituitarismo.
Aerapia local "ciruga o radiacin#- Dras una evaluacin completa, los pacientes con
enfermedad que afecta a un "ueso aislado y, en algunas circunstancias, los pacientes con
lesiones m!ltiples y afectacin de varios "uesos se tratan con terapia local. Esto supone el
legrado quir!rgico de las lesiones que son f+cilmente accesibles y que no se localizan en +reas
crticas. a restriccin quir!rgica evita las deformidades estticas y ortopdicas llamativas, as
como la prdida de funcin. a radioterapia localizada que utiliza equipos de megavoltaje suele
administrarse a los pacientes con riesgo de deformidad esqueltica, prdida visual secundaria
a e#oftalmos, fracturas patolgicas, aplastamientos vertebrales y lesiones de la mdula espinal
o a los pacientes con dolor intenso o adenopatas sintom+ticas.
Juimioterapia- os pacientes de bajo riesgo mayores de 3 a,os de edad con enfermedad de
un !nico sistema, ya sea en uno o en varios "uesos, requieren con frecuencia terapia local y
apenas precisan de tratamiento sistmico. >o obstante, la incapacidad para desarrollarse bien
o una M@. persistentemente elevada pueden indicar una enfermedad sistmica significativa.
os pacientes de bajo riesgo mayores de 3 a,os con enfermedad multisistmica y sin
afectacin del sistema "ematopoytico, "gado, pulmones o bazo generalmente presentan
respuestas mantenidas a la quimioterapia, en tanto que muc"os pacientes menores de 3 a,os
con afectacin y, sobre todo, alteracin funcional, de estos rganos o sistemas, fallecen a pesar
de la quimioterapia.
@e debe realizar la tipificacin &; a los pacientes con mal pronstico en el momento del
diagnstico y debe plantearse la realizacin de trasplante de mdula sea o la administracin
de ciclosporina, inmunodepresin e#perimental u otra terapia inmunomoduladora.
os pacientes con "istiocitosis de clulas de anger"ans sistmica deben ser controlados para
detectar posibles incapacidades crnicas, como alteraciones estticas o funcionales
ortopdicas y cut+neas, neuroto#icidad y problemas emocionales que pueden originarse como
consecuencia de la enfermedad o el tratamiento.
11, / LEUCEMIAS
;eoplasias malignas de los te%idos responsables de la formacin de la sangre-
ETIOLOGA Y PATOGENIA
;unque los virus causan diversas formas de leucemia en animales, su papel en las leucemias
"umanas sigue siendo incierto; slo se "an identificado dos asociaciones con virus5 2* el virus
de Epstein4?arr, un virus ;D> que se asocia al linfoma de ?ur1itt %v. cap. 2EC* y 3* el virus
linfotrpico de clulas D "umanas tipo /, denominado virus de la leucemia)linfoma de clulas D
"umanas, un retrovirus ;L> que se "a ligado a ciertas leucemias y linfomas de clulas D,
identificadas con mayor frecuencia en Vapn y el 6aribe. a e#posicin a radiaciones ionizantes
y determinados agentes qumicos %p. ej., benceno y algunos f+rmacos antineopl+sicos* conlleva
un riesgo aumentado de leucemia. ;lgunos defectos genticos %p. ej., sndrome de DoPn,
anemia de 0anconi* tambin predisponen a padecer leucemias.
a transformacin maligna %a travs de dos o m+s etapas* tiene lugar en una !nica clula, con
posterior proliferacin y e#pansin clonal. .eneralmente, la transformacin se produce en la
clula madre pluripotencial, pero en ocasiones puede involucrar a una clula madre
condicionada con capacidad de diferenciacin m+s limitada. El clon tiene tendencia a ser
genticamente inestable y se caracteriza por "eterogeneidad y evolucin fenotpica. En
general, las clulas leucmicas se dividen con ciclos celulares m+s largos y menos fracciones
de crecimiento que las clulas normales de la mdula sea, pero se acumulan como
consecuencia de un enlentecimiento en la apoptosis %muerte celular programada*.
as caractersticas clnicas y de laboratorio de la leucemia se deben a la supresin de la
formacin de clulas sanguneas normales y a la infiltracin de rganos. os factores
in"ibidores producidos por las clulas leucmicas y la sustitucin del espacio medular pueden
suprimir la "ematopoyesis normal, originando anemia, trombocitopenia y granulocitopenia. a
infiltracin de rganos provoca un aumento de tama,o del "gado, el bazo y los ganglios
linf+ticos, con afectacin espor+dica de ri,ones y gnadas. a infiltracin menngea condiciona
un sndrome clnico asociado al incremento de la presin intracraneal %p. ej., par+lisis de
nervios craneales*.
CLASIFICACIN
as leucemias se denominaron originalmente agudas o crnicas en funcin de la esperanza de
vida, pero, en la actualidad, se clasifican seg!n la madurez celular. ;s, las leucemias agudas
constan de poblaciones celulares predominantemente inmaduras %generalmente blastos* y las
leucemias crnicas, de formas celulares m+s maduras.
as leucemias agudas se dividen en linfobl+sticas %;* y mielobl+sticas %G;*, que a su vez
pueden subdividirse seg!n sus caractersticas morfolgicas y citoqumicas siguiendo la
clasificacin 0ranco4;mericano4?rit+nica %0;?* %v. tabla 2EI42* o su inmunofenotipo %v. tabla
2EI43*. os anticuerpos monoclonales especficos para antgenos mieloides y para clulas ? y
D, junto con la citometra de flujo, resultan muy !tiles para clasificar y diferenciar las ; y las
G;, lo cual es fundamental para el tratamiento.
as leucemias crnicas se describen como linfocticas %6* o mieloides %G6*. as
caractersticas generales de ;, G;, 6 y G6 se muestran en la tabla 2EI4E.
os sndromes mielodispl,sicos representan una insuficiencia progresiva de la mdula sea,
pero con una proporcin insuficiente de blastos %'E78* para el diagnstico concreto de G;; el
F74K78 de los casos evolucionan a G;.
LEUCEMIA AGUDA
)orma de leucemia, en general, rpidamente progresiva #ue se caracteri'a por la sustitucin
de la mdula sea normal por clulas blsticas de un clon originado en la transformacin
maligna de una clula madre hematopoytica.
as leucemias agudas incluyen la leucemia linfobl+stica aguda %;* y la leucemia
mielobl+stica aguda %G;*.
as clulas leucmicas se acumulan en la mdula sea, sustituyen a las clulas
"ematopoyticas normales e invaden "gado, bazo, ganglios linf+ticos, @>6, ri,ones y
gnadas. 6omo las clulas son de origen sanguneo, pueden infiltrar cualquier rgano y
localizacin. a ; afecta el @>6 a menudo, en tanto que la leucemia monobl+stica aguda
afecta las encas y la G; produce colecciones localizadas a cualquier nivel %sarcomas
granulocticos o cloromas*. a infiltracin leucmica aparece como s+banas de clulas
redondas indiferenciadas, en general con una mnima alteracin de la funcin del rgano
afectado, con e#cepcin del @>6 y de la mdula sea. a infiltracin menngea tiene como
resultado un aumento de la presin intracraneal con papiledema y par+lisis de nervios
craneales. a infiltracin de la mdula sea con sustitucin de la "ematopoyesis normal
provoca anemia, trombocitopenia y granulocitopenia.
SNTOMAS Y SIGNOS
os sntomas de presentacin suelen ser inespecficos %p. ej., fatiga, fiebre, malestar general,
prdida de peso* y reflejan el fracaso de la "ematopoyesis normal. ; menudo, no se descubre
la causa de la fiebre, aunque la granulocitopenia puede conducir a una infeccin bacteriana
f+cil de identificar y, generalmente, grave. a "emorragia suele manifestarse por petequias,
formacin f+cil de equimosis con "emorragias mucosas %p. ej., epista#is* o irregularidades
menstruales. a "ematuria y la "emorragia ./ son in"abituales. a afectacin inicial del @>6
%causa de cefaleas, vmitos e irritabilidad* es rara. En ocasiones aparecen dolores seos y
articulares, sobre todo en la ;.
DATOS DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO
a anemia y la trombocitopenia son muy frecuentes %(:4C78*. El recuento leucocitario puede
estar disminuido, normal o aumentado. @uelen encontrarse blastos en la e#tensin de sangre
perifrica, a menos que el recuento leucocitario est notablemente reducido. ;unque
"abitualmente se llega al diagnstico a partir de la e#tensin de sangre perifrica, siempre debe
realizarse un e#amen de la mdula sea. En ocasiones, en el aspirado medular se obtiene una
muestra tan "ipocelular que se requiere una biopsia con aguja. a anemia apl+sica, la
mononucleosis infecciosa y las deficiencias de vitamina ?23 y folato deben incluirse en el
diagnstico diferencial de la pancitopenia grave.
@e deben diferenciar los blastos de la ; de los de la G; mediante estudios "istoqumicos,
citogenticos, inmunofenotpicos y de biologa molecular. ;dem+s de las e#tensiones con las
tinciones "abituales, a menudo resultan !tiles otras tinciones "istoqumicas como las que
utilizan transferasa terminal, mielopero#idasa, negro @ud+n ? y esterasas especficas e
inespecficas.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
a curacin es un objetivo realista tanto para la ; como para la G;, sobre todo en los
pacientes m+s jvenes. a subclasificacin seg!n el cariotipo contribuye a determinar el
pronstico %v. tabla 2EI4F*.
El primer objetivo consiste en alcanzar la remisin completa, que comprende la resolucin de
las caractersticas clnicas anmalas, el retorno a la normalidad de los recuentos sanguneos y
de la "ematopoyesis en la mdula sea con menos de un :8 de blastos y la desaparicin del
clon leucmico. El tratamiento especfico se mejora constantemente %v. eucemia linfobl+stica
aguda y eucemia mielobl+stica aguda, m+s adelante*. os programas teraputicos y las
situaciones clnicas son complejas, de manera que se requiere un equipo e#perimentado.
@iempre que sea posible, los pacientes deben tratarse en centros mdicos especializados,
sobre todo durante las fases de mayor riesgo %p. ej., induccin de la remisin*.
Aratamiento de soporte- El tratamiento de soporte, que es m+s amplio, de forma
caracterstica, en los pacientes con G;, precisa la e#istencia de servicios de banco de sangre,
farmacia, laboratorio y enfermera de primera clase. a "emorragia, generalmente secundaria a
la trombocitopenia, suele responder a la administracin de plaquetas. a anemia %'IK8* se
trata con transfusiones de concentrados de "emates, a menos que se deba a una "emorragia
masiva, en cuyo caso puede estar indicada la administracin de sangre completa para reponer
el volumen sanguneo.
as infecciones son graves en el paciente inmunodeprimido neutropnico. os individuos con
recuentos de neutrfilos inferiores a :77)ml, debido a la probabilidad de una sepsis bacteriana,
incluso sin datos clnicos sugestivos de infeccin, deben recibir un tratamiento antibitico
bactericida de amplio espectro %p. ej., ceftazidima o prima#ina*, que incluya la cobertura de
microorganismos grampositivos. De forma similar, en el caso del paciente neutropnico febril,
debe administrarse un tratamiento antibitico combinado inmediatamente despus de obtener
estudios y cultivos apropiados. as infecciones por "ongos est+n aumentando en frecuencia y
son difciles de diagnosticar. El tratamiento emprico con f+rmacos antif!ngicos est+ indicado si
la terapia antibacteriana no es eficaz en FI4(3 ". En los pacientes con neumonitis refractaria
debe sospec"arse infeccin por +neumocystis carinii o por un virus, confirmarse mediante
broncoscopia y lavado broncoalveolar y tratarse de manera adecuada. ; menudo es necesaria
la terapia emprica con trimetoprima)sulfameto#azol %DG-4@GX*, anfotericina y aciclovir, a
veces junto con transfusiones de granulocitos. Qstas pueden ser !tiles en pacientes
neutropnicos con sepsis por gramnegativos, pero no se "a demostrado su beneficio como
profila#is. En los individuos con inmunodepresin farmacolgica y riesgo de infecciones
oportunistas debe administrarse DG-4@GX para prevenir la neumona por +. carinii.
En los pacientes que sufren una lisis r+pida de las clulas leucmicas con el tratamiento inicial
puede evitarse la "iperuricemia, la "iperfosfatemia y la "iperpotasemia mediante la vigilancia
estrec"a del estado de "idratacin, la alcalinizacin de la orina y el control del equilibrio
electroltico. a "iperuricemia puede prevenirse administrando alopurinol %un in"ibidor de la
#antina o#idasa* antes de comenzar la quimioterapia, para reducir la conversin de #antina en
+cido !rico.
os principios b+sicos del tratamiento de la ; y la G; son similares, pero las pautas
farmacolgicas que se emplean son diferentes.
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
%eucemia linfoctica aguda*
a ; es la enfermedad maligna m+s frecuente en la infancia, con una incidencia m+#ima
entre los E y : a,os de edad. Dambin se observa en adolescentes y presenta un segundo pico
de incidencia, m+s reducido, en adultos.
os factores de pronstico favorable incluyen5 edad de E a ( a,os, recuento leucocitario inferior
a 3:.777)ml, morfologa 0;? 2 %v. tabla 2EI4F*, cariotipo de clulas leucmicas con m+s de :7
cromosomas y t%23;32* y ausencia de invasin del @>6 en el momento del diagnstico. os
factores desfavorables comprenden5 cariotipo de clulas leucmicas con un n!mero normal de
cromosomas pero de morfologa alterada %seudodiploides*, edad avanzada en adultos e
inmunofenotipo de clula ? con inmunoglobulina superficial o citoplasm+tica.
/ndependientemente de los factores de riesgo, la probabilidad de remisin inicial es, como
mnimo, del C:8 en ni,os y del (74C78 en adultos. Dos tercios de los ni,os presentan una
supervivencia libre de enfermedad a los : a,os y parecen curados. En la mayora de los
protocolos de investigacin se seleccionan los pacientes con factores de mal pronstico para
administrar un tratamiento m+s intenso, ya que el aumento del riesgo y la to#icidad del
tratamiento se compensa por el mayor riesgo que supone el fracaso de ste y la posibilidad de
fallecimiento.
Marias pautas destacan la importancia de la introduccin temprana de un tratamiento intensivo
con m!ltiples f+rmacos. a remisin se puede inducir con prednisona oral diaria y vincristina i.v.
semanal, con la adicin de una antraciclina o asparaginasa. Ntros f+rmacos y combinaciones
que pueden introducirse de forma precoz en el tratamiento son citarabina y etopsido, as como
ciclofosfamida. En algunas pautas se administra metotre#ato i.v. en dosis intermedias o altas
con rescate de leucovorn. as combinaciones y sus dosis se modifican seg!n la presencia de
factores de riesgo. $na importante localizacin de la infiltracin leucmica son las meninges %v.
Geningitis subaguda y crnica en cap. 2(K*; la profila#is y el tratamiento pueden incluir la
administracin intratecal en dosis altas de metotre#ato, arabinsido de citosina y corticoides.
-uede ser necesaria la irradiacin de los nervios craneales o de todo el cerebro, la cual resulta
esencial en los pacientes con riesgo elevado de padecer enfermedad del @>6 %p. ej., recuento
leucocitario alto, D& srica elevada, fenotipo de clula ?*.
a mayora de las pautas incluyen un tratamiento de mantenimiento con metotre#ato y
mercaptopurina. @u duracin suele ser de 3,:4E a,os, pero puede ser inferior en el caso de
pautas m+s intensivas en las fases iniciales. En el paciente que "a estado en remisin
completa continua durante 3,: a,os, el riesgo de recidiva tras el cese del tratamiento es de
apro#imadamente el 378, por lo general en el primer a,o. -or este motivo, cuando se
interrumpe el tratamiento, la mayora de los pacientes est+n curados.
a recidiva se produce con mayor frecuencia en la mdula sea, pero tambin puede suceder
en el @>6 o los testculos, aislada o simult+neamente con la mdula sea. a recidiva en
mdula sea tiene un pronstico ominoso. ;unque pueden inducirse segundas remisiones en el
I74C78 de los ni,os %E74F78 de los adultos*, las remisiones posteriores tienden a ser breves.
>o obstante, una peque,a proporcin de pacientes con recidivas tardas en mdula sea
pueden alcanzar segundas remisiones con perodos libres de enfermedad prolongados e,
incluso, pueden curarse. @i se dispone de un "ermano &;4compatible, se recurre al trasplante
de mdula sea %DGN* para muc"os pacientes en segunda remisin %v. cap. 2FC*.
a afectacin del @>6 puede ser el primer indicio de recidiva, incluso en los pacientes que "an
recibido profila#is eficaz del @>6. El tratamiento incluye la inyeccin intratecal de metotre#ato
%con o sin citarabina o corticoides* dos veces por semana "asta que desaparezcan todos los
signos. a mayor parte de las pautas incluyen quimioterapia de reinduccin sistmica, debido a
la probabilidad de diseminacin sistmica de las clulas bl+sticas. El papel de la medicacin
intratecal continuada o de la irradiacin del @>6 no est+ claro. a recidiva testicular puede ser
clnicamente evidente, en forma de tumefaccin firme e indolora de los testculos, o
identificarse en una biopsia de control. a evidencia clnica de afectacin testicular unilateral
siempre debe ser indicacin de biopsia del testculo aparentemente no afectado. El tratamiento
consiste en la irradiacin de los testculos afectados y en la administracin de terapia de
reinduccin sistmica, como se "a mencionado para la recidiva aislada en el @>6.
LEUCEMIA MIELOBLSTICA AGUDA
%eucemia mieloide aguda, leucemia mieloctica aguda*
a incidencia de G; se incrementa con la edad y es la leucemia aguda m+s frecuente en los
adultos. a G; puede asociarse a quimioterapia o irradiacin %G; secundaria*.
os factores pronsticos m+s importantes son la edad, la e#istencia de una fase
mielodispl+sica previa, la leucemia secundaria, el cariotipo de la clula leucmica %v. tabla 2EI4
F*, el recuento leucocitario y la presencia de bastoncillos de ;uer. a clasificacin 0;? aislada
no sirve para predecir la respuesta. as tasas de induccin de la remisin varan entre el :7 y el
I:8. os pacientes mayores de :7 a,os %sobre todo los que tienen m+s de K: a,os* tienen
menos posibilidades de lograr la remisin. a incapacidad para alcanzar sta puede estar
relacionada con el fallecimiento, la resistencia de la infeccin a los f+rmacos o la "emorragia
durante el perodo de "ipoplasia.
En el 374F78 de los pacientes se registra una supervivencia libre de enfermedad prolongada,
que aumenta "asta el F74:78 en los pacientes m+s jvenes tratados con DGN. os pacientes
con G; secundaria presentan un pronstico infausto.
El objetivo teraputico inicial es inducir la remisin. a principal diferencia en el tratamiento con
respecto a la ; radica en que la G; responde a una menor gama de f+rmacos. a pauta de
induccin b+sica incluye citarabina, administrada en perfusin i.v. continua durante :4( d; la
daunorrubicina o la idarrubicina se administran por va i.v. durante E d en esta fase. ;lgunas
pautas incluyen K4tioguanina, etopsido, vincristina y prednisona, pero su contribucin no est+
aclarada. El tratamiento provoca generalmente una mielodepresin significativa, a menudo
durante perodos prolongados antes de que se produzca la recuperacin medular. El
tratamiento preventivo y de soporte meticuloso resulta vital durante este tiempo %v. m+s
adelante*.
En la leucemia promieloctica aguda %-;* y en algunos otros casos de G; puede aparecer
coagulacin intravascular diseminada %6/D* en el momento de presentacin y empeorar a
medida que la lisis de clulas leucmicas libera factores procoagulantes. En la -;, el +cido all4
trans4retinoico corrige la 6/D en 34: d y, cuando se combina con daunorrubicina o idarrubicina,
puede lograrse la remisin en el I74C78 de los pacientes.
Dras alcanzar la remisin, muc"os protocolos constan de una fase de intensificacin con estos
u otros f+rmacos; las pautas con citarabina en dosis altas pueden mejorar las tasas de
remisin, sobre todo cuando se administra como intensificacin en pacientes menores de K7
a,os. En general, no se administra profila#is del @>6 ya que, con un mejor control de la
enfermedad sistmica, la leucemia del @>6 es una complicacin poco frecuente. a terapia de
mantenimiento no tiene ning!n papel demostrado en los pacientes con G; que "an recibido
tratamiento de intensificacin. En raras ocasiones se comprueba afectacin e#tramedular en
las recidivas aisladas.
LEUCEMIA CRNICA
LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA
%eucemia linf+tica crnica*
*xpansin clonal de linfocitos aparentemente maduros #ue afecta los ganglios linfticos y otros
te%idos linfoides con infiltracin progresiva de la mdula sea y presencia en la sangre
perifrica.
El (:8 de los casos se diagnostican en pacientes mayores de K7 a,os. a 6 es dos veces
m+s frecuente en varones. @e desconoce su causa, pero en algunos casos se observa una
mayor incidencia familiar. a 6 es rara en Vapn y 6"ina y no parece aumentar entre los
inmigrantes japoneses a EE.$$., lo que sugiere la e#istencia de un factor gentico.
ANATOMA PATOLGICA
a acumulacin de linfocitos se inicia probablemente en la mdula sea y se disemina "acia los
ganglios linf+ticos y otros tejidos linfoides, pudiendo "aber esplenomegalia. .eneralmente, en
las fases tardas de la enfermedad, la "ematopoyesis anmala origina anemia, neutropenia,
trombocitopenia y disminucin en la produccin de inmunoglobulinas. Guc"os pacientes
desarrollan "ipogammaglobulinemia y alteraciones en la respuesta de anticuerpos, lo que
parece relacionarse, en algunas ocasiones, con un aumento de actividad de las clulas D
supresoras. Ntra anomala de la inmunorregulacin consiste en la susceptibilidad para
presentar enfermedades autoinmunitarias, que se caracteriza por la aparicin de anemias
inmuno"emolticas %"abitualmente con prueba de 6oombs positiva* o trombocitopenia. Dambin
e#iste un incremento moderado del riesgo de padecer segundas neoplasias.
a descripcin cl+sica de la 6 corresponde al subtipo m+s frecuente %es decir, la forma de
clulas ?*, que representa casi todos los casos. En el 34E8, la proliferacin clonal se produce a
e#pensas de clulas D, e incluso dentro de este grupo "ay un subtipo %linfoctico de clulas
grandes granulares con citopenias*. ;dem+s, se "an englobado otros patrones leucmicos
crnicos bajo el trmino 65 leucemia prolinfoctica, fase leucmica del linfoma cut+neo de
clulas D %sndrome de @zary*, leucemia de clulas peludas y linfoma leucemizado %cambios
leucmicos que se observan en estadios avanzados de un linfoma maligno*. a diferenciacin
de estos subtipos de la 6 tpica suele ser sencilla.
SNTOMAS Y SIGNOS
&abitualmente, la instauracin es insidiosa y la 6 se diagnostica inicialmente a partir de un
an+lisis de sangre espor+dico o durante la evaluacin de una adenopata asintom+tica. El
paciente sintom+tico suele presentar sntomas inespecficos como astenia, anore#ia, prdida
de peso, disnea de esfuerzo o sensacin de plenitud abdominal %debida al aumento de tama,o
del bazo o de ganglios palpables*. os "allazgos iniciales incluyen adenopatas generalizadas y
"epatosplenomegalia mnima o moderada. ; medida que progresa la enfermedad, puede
aparecer palidez secundaria a anemia. a infiltracin cut+nea puede ser una caracterstica de
los pacientes con 6 de clulas D. En la enfermedad avanzada se observa una predisposicin
a las infecciones bacterianas, vricas y f!ngicas como consecuencia de la
"ipogammaglobulinemia y la granulocitopenia.
DATOS DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO
as principales caractersticas de la 6 son una linfocitosis absoluta mantenida %9:.777)ml* y
un aumento del n!mero de linfocitos %9E78* en la mdula sea. En el momento del diagnstico
puede "aber anemia y trombocitopenia moderadas debidas a infiltracin de la mdula sea
%278 de los casos*, a esplenomegalia o a anemia y trombocitopenia inmuno"emolticas.
;lgunos pacientes presentan "ipogammaglobulinemia %'2:8 de los casos* y, en ocasiones,
puede encontrarse una banda monoclonal de inmunoglobulinas sricas del mismo tipo del que
e#iste en la superficie de las clulas leucmicas %34F8 de los casos*.
En una persona asintom+tica puede llegarse al diagnstico de 6 a partir de la alteracin de
los recuentos sanguneos. -or otra parte, debe sospec"arse 6 en el paciente que refiere la
instauracin insidiosa de los sntomas inespecficos previamente mencionados y que tiene
adenopatas generalizadas. El "emograma y el aspirado de la mdula sea confirman el
diagnstico. a linfocitosis reactiva que se asocia a infecciones vricas puede diferenciarse por
el cuadro clnico y por la presencia de linfocitos atpicos en la e#tensin de sangre perifrica.
En la 6 de clulas ?, las clulas coe#presan marcadores de clulas ?, 6D: y 6D3E. El
diagnstico diferencial se simplifica mediante estudios inmunofenotpicos. os linfomas
linfocticos en fase leucmica cursan con clulas circulantes de mayor tama,o que las que se
observan en la 6 y con un n!cleo mellado caracterstico. as clulas del sndrome de @zary
y de la leucemia de clulas peludas tambin presentan caractersticas distintivas5 n!cleos
cerebriformes en la primera y proyecciones citoplasm+ticas en la segunda.
a clasificacin en estadios clnicos resulta !til para definir el pronstico y el tratamiento. Dos
clasificaciones frecuentes son las de Lai, que se basa principalmente en los cambios
"ematolgicos, y la de ?inet, que se fundamenta en la e#tensin de la enfermedad %v. tabla
2EI4:*.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
a mediana de supervivencia de los pacientes con 6 de clulas ? o sus complicaciones es
de apro#imadamente 27 a,os. $n paciente en estadio 7 a // en el momento del diagnstico
puede sobrevivir durante :437 a,os sin tratamiento. $n paciente en estadio /// o /M tiene m+s
probabilidades de fallecer en los E4F primeros a,os tras el diagnstico. a progresin a
insuficiencia de la mdula sea generalmente se asocia a una supervivencia corta. os
pacientes con 6 tambin son m+s propensos a desarrollar una segunda neoplasia.
;unque la 6 es progresiva, algunos pacientes pueden permanecer asintom+ticos durante
a,os; la terapia no est+ indicada "asta que aparezcan sntomas o progrese activamente la
enfermedad. El tratamiento de soporte incluye la transfusin de concentrados de "emates en
caso de anemia, transfusiones de plaquetas cuando "ay "emorragias asociadas a
trombocitopenia y antibiticos para las infecciones bacterianas, f!ngicas o vricas. Estas !ltimas
se asocian generalmente a neutropenia y agammaglobulinemia; en consecuencia, el
tratamiento antibitico debe ser bactericida. El "erpes zster es "abitual y suele presentar una
distribucin dermatomrica. -or lo general, la respuesta a aciclovir y f+rmacos antivricos
relacionados es satisfactoria. as perfusiones teraputicas de g4globulina deben plantearse en
los pacientes con "ipogammaglobulinemia e infecciones refractarias al tratamiento o, de forma
profil+ctica, cuando se "an producido dos o m+s infecciones graves en los K meses previos.
El tratamiento especfico incluye quimioterapia, corticoides y radioterapia, aunque no se "a
demostrado que prolongue la supervivencia. *l sobretratamiento es ms peligroso #ue el
infratratamiento.
Juimioterapia- os f+rmacos alquilantes, sobre todo el clorambucilo, ya sea en administracin
aislada o junto con corticoides, "an sido durante muc"o tiempo el tratamiento "abitual de la
6 de clulas ?. >o obstante, la fludarabina es m+s eficaz. as remisiones son m+s
prolongadas que con otros tratamientos, si bien no se "an demostrado ventajas con respecto a
la supervivencia. El interfern a %/0>4a*, la deso#icoformicina y la 34clorodeso#iadenosina se
"an mostrado muy eficaces en el tratamiento de la leucemia de clulas peludas. os pacientes
con leucemia prolinfoctica y linfoma leucemizado suelen requerir la administracin de
quimioterapia con m!ltiples f+rmacos y, a menudo, slo responden parcialmente.
Aratamiento con corticoides- a anemia y la trombocitopenia inmuno"emolticas son
indicaciones para el tratamiento con corticoides. a administracin de prednisona, en dosis de
2 mg)1g)d, puede producir una mejora r+pida y llamativa en pacientes con 6 avanzada,
aunque la respuesta suele ser breve. as complicaciones metablicas, as como la mayor
incidencia y gravedad de las infecciones aconsejan tener precaucin en su empleo prolongado.
a administracin de prednisona con fludarabina incrementa el riesgo de infecciones por +.
carinii y 0isteria.
Radioterapia- -uede administrarse radioterapia local en zonas de adenopatas, "gado o bazo
para obtener una paliacin sintom+tica transitoria. a irradiacin corporal total en peque,as
dosis "a tenido resultados satisfactorios en algunas ocasiones.
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA
%eucemia mieloctica crnica, leucemia mielgena crnica, leucemia granuloctica crnica*
/ieloproliferacin clonal causada por la transformacin maligna de una clula madre
pluripotencial, #ue se caracteri'a clnicamente por una llamativa hiperproduccin de
granulocitos.
a G6 puede aparecer en ambos se#os a cualquier edad, aunque la mediana es de F: a,os;
es infrecuente antes de los 27 a,os de edad.
ANATOMA PATOLGICA
a G6 se caracteriza por una produccin e#cesiva de granulocitos, sobre todo en la mdula
sea, pero tambin en localizaciones e#tramedulares %p. ej., bazo e "gado*. @i bien predomina
la produccin de granulocitos, el clon neopl+sico incluye "emates, megacariocitos, monocitos
e, incluso, linfocitos ? y D. as clulas madres normales son anuladas y pueden surgir tras la
supresin quimioter+pica del clon de la G6. a mdula sea es "ipercelular, pero en el 374
E78 de los pacientes se desarrolla mielofibrosis, generalmente despus de varios a,os. En la
mayora de los pacientes, el clon de la G6 progresa "acia una fase acelerada y una crisis
bl+stica final. En ese momento pueden aparecer tumores mielobl+sticos en otras localizaciones
e#tramedulares %p. ej., "ueso, @>6, ganglios linf+ticos y piel*.
SNTOMAS Y SIGNOS
os pacientes suelen estar asintom+ticos al principio; la G6 puede diagnosticarse al realizar
un "emograma espor+dico. En otros pacientes, la instauracin insidiosa de sntomas
inespecficos %p. ej., astenia, debilidad, anore#ia, prdida de peso, fiebre, sudacin nocturna o
sensacin de plenitud abdominal* puede provocar la consulta temprana al mdico. En el
momento del diagnstico no es "abitual encontrar palidez, "emorragias, formacin f+cil de
equimosis ni adenopatas, pero s es frecuente una esplenomegalia moderada y, en ocasiones,
gigante %K74(78 de los casos*. 6on la progresin de la enfermedad, la esplenomegalia puede
aumentar y aparecer palidez y "emorragias. a fiebre, las adenopatas de gran tama,o y la
afectacin cut+nea son acontecimientos de pronstico ominoso.
DATOS DE LABORATORIO
En el paciente asintom+tico, el recuento leucocitario suele ser inferior a :7.777)ml. En el
paciente sintom+tico, generalmente es de 377.777)ml, pero puede alcanzar 2.777.777)ml. El
recuento de plaquetas es normal o est+ moderadamente aumentado y la concentracin de &b
suele ser mayor de 27 g)dl. En la e#tensin de sangre perifrica se observan todas las etapas
de la diferenciacin de la serie granuloctica, aunque en pacientes con recuentos leucocitarios
menores de :7.777)ml puede ser infrecuente el "allazgo de granulocitos inmaduros. as
concentraciones absolutas de eosinfilos y basfilos pueden estar notablemente aumentadas,
pudiendo ser normal el n!mero absoluto de monocitos y linfocitos. -ueden observarse algunos
"emates nucleados y la morfologa de las clulas sanguneas es normal. a mdula sea es
"ipercelular tanto en el aspirado como en la biopsia. /ncluso en el momento del diagnstico,
algunos pacientes pueden tener cierto grado de mielofibrosis. a actividad de fosfatasa alcalina
leucocitaria es muy baja.
En casi todos los pacientes %C:8* puede demostrarse la e#istencia del cromosoma !iladelfia
%-", antes denominado -"2* mediante un an+lisis cromosmico. ;unque el cromosoma 33 se
denomina frecuentemente cromosoma -", el "allazgo correcto consiste en la translocacin
recproca t%C;33*, en que un fragmento del cromosoma C que contiene el oncogn c4abl se
transloca al cromosoma 33, donde la fusin con otro gen bcr provoca un gen de fusin %A104
1.E* y un fragmento del cromosoma 33 se transloca al cromosoma C. El A1041.E es
importante en la patogenia y la e#presin de la G6. En algunos pacientes no se evidencia el
cromosoma -", aunque puede demostrarse el reordenamiento del gen bcr mediante estudios
moleculares %@out"ern blot*.
Durante la fase acelerada de progresin de la enfermedad "ay anemia y trombocitopenia.
-uede aumentar el n!mero de basfilos y puede observarse una maduracin granuloctica
defectuosa. a proporcin de clulas inmaduras y la actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria
pueden incrementarse. En la mdula sea puede desarrollarse mielofibrosis y observarse
sideroblastos en la microscopia. a evolucin del clon neopl+sico puede asociarse a la
aparicin de nuevos cariotipos anmalos.
a evolucin posterior de la enfermedad puede conducir a una crisis bl+stica con mieloblastos
%K78 de los pacientes*, linfoblastos %E78* y megacarioblastos %278*. En el I78 de estos
pacientes aparecen otras alteraciones cromosmicas con frecuencia.
DIAGNSTICO
a G6 es relativamente f+cil de diagnosticar debido a la asociacin de esplenomegalia,
leucocitosis con granulocitos inmaduros, eosinofilia y basofilia absolutas, actividad de fosfatasa
alcalina leucocitaria baja y presencia del cromosoma -". En el diagnstico diferencial, la
leucocitosis de pacientes con mielofibrosis cursa generalmente con "emates nucleados,
"emates en l+grima, anemia y trombocitopenia. as reacciones leucemoides mieloides propias
de un c+ncer o de una infeccin no conllevan eosinofilia ni basofilia absolutas y suelen tener
una actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria elevada.
PRONSTICO
a G6 -"4negativa y la leucemia mielomonoctica crnica presentan un pronstico peor que la
G6 -"4positiva. @us conductas clnicas se parecen a las de un sndrome mielodispl+sico. El
tratamiento no es curativo, e#cepto en los casos en que puede emplearse un DGN con #ito.
>o obstante, la utilizacin de /0>4a "a prolongado la mediana de supervivencia de E4F a,os a
:4I a,os. El :4278 de los pacientes fallecen en los dos primeros a,os tras el diagnstico y el
2742:8 lo "acen anualmente en a,os posteriores; el C78 de las muertes se producen como
consecuencia de una crisis bl+stica o de una fase acelerada de la enfermedad. a mediana de
supervivencia tras una crisis bl+stica es de apro#imadamente 3 meses, pero puede prolongarse
"asta I423 meses si se alcanza la remisin.
TRATAMIENTO
El objetivo "abitual del tratamiento es la paliacin, no la curacin. En general, los sntomas y
los "allazgos fsicos se relacionan directamente con el recuento leucocitario; por tanto, el
mantenimiento del recuento leucocitario total por debajo de 3:.777)ml suele contribuir a evitar
los sntomas.
a "idro#iurea y otros f+rmacos mielodepresores pueden conseguir que el paciente
permanezca asintom+tico durante perodos prolongados de tiempo al mantener el recuento
leucocitario total por debajo de 27.777)ml, pero no se alcanzan autnticas remisiones, ya que el
clon -"4positivo persiste en la mdula. El DGN a partir de un donante &;4compatible durante
la fase temprana de la enfermedad puede tener como resultado perodos libres de enfermedad
prolongados y desaparicin permanente del clon -"4positivo; el DGN realizado durante la fase
acelerada o de crisis bl+stica se "a mostrado menos eficaz %v. tambin cap. 2FC*. En la G6
-"4positiva, el /0>4a produce una remisin "ematolgica, con desaparicin de las clulas -"4
positivas en la mdula en el 3743:8 de los pacientes y prolonga la supervivencia. El /0>4a en
dosis de E4: millones $)m3)d por va s.c. es el tratamiento de eleccin en la mayora de los
pacientes. a adicin de citarabina resulta beneficiosa.
a "idro#iurea es el f+rmaco citot#ico de eleccin en caso de no poder emplearse /0>. Diene
escasa to#icidad por acumulacin, pero es necesario administrarlo de forma continua debido a
su corta duracin de accin. -oco despus de interrumpir su administracin suele registrarse
un aumento del recuento leucocitario. a dosis inicial suele ser de 243 g)d v.o. dividida en dosis
iguales. Deben efectuarse an+lisis cada 243 sem para controlar el recuento "em+tico, ajustando
la dosis de acuerdo a ellos.
Ya no se recomienda la utilizacin de busulf+n. @e "an empleado otros f+rmacos
mielodepresores para tratar la G6 en fase crnica, incluyendo K4mercaptopurina, K4
tioguanina, melfal+n y ciclofosfamida. @in embargo, como no e#isten estudios que demuestren
su superioridad, no se prefieren a la "idro#iurea.
a irradiacin esplnica se lleva a cabo en raras ocasiones, pero puede ser !til en los casos
refractarios de G6 o en pacientes terminales con esplenomegalia gigante. a dosis total suele
oscilar entre K y 27 .y administrada en fracciones de 7,3:43 .y)d. El tratamiento debe iniciarse
con dosis muy bajas y una atenta evaluacin del recuento leucocitario. a respuesta
generalmente es decepcionante.
a esplenectoma puede aliviar las molestias abdominales, mejorar la trombocitopenia y
disminuir las necesidades transfusionales cuando la esplenomegalia no puede controlarse con
quimioterapia o radioterapia. >o e#isten pruebas de que la esplenectoma desempe,e un papel
significativo durante la fase crnica de la G6.
El tratamiento durante la fase de transformacin bl,stica permite alcanzar la remisin en
cerca del :78 de los pacientes con transformacin linfobl+stica; las pautas que se emplean
dependen del tipo celular de la crisis bl+stica. a duracin de las remisiones y la supervivencia
tienden a ser breves. En el 3743:8 de los pacientes con transformacin mielobl+stica puede
lograrse la remisin, pero la supervivencia suele ser corta.
SNDROME MIELODISPLSICO
=rastorno proliferativo clonal en el #ue una mdula sea normal o hipercelular se asocia a
mielopoyesis defectuosa e inefica'.
El sndrome mielodispl+sico %@GD* engloba un conjunto de sndromes %preleucemia, anemias
refractarias, leucemia mieloide crnica -"4negativa, leucemia mielomonoctica crnica y
metaplasia mieloide agnognica* que se observan "abitualmente en pacientes con m+s de :7
a,os. @e desconoce su incidencia, pero est+ aumentando, debido en parte, probablemente, al
incremento de la proporcin de ancianos en la poblacin y al aumento de las leucemias
secundarias a otros tratamientos. a e#posicin al benceno y la irradiacin pueden estar
relacionados con su aparicin. En la fase preleucmica de algunas leucemias secundarias %p.
ej., tras e#posicin a f+rmacos o t#icos* puede observarse una produccin celular alterada y
defectuosa con rasgos diagnsticos de mielodisplasia.
ANATOMA PATOLGICA
El @GD se caracteriza por una proliferacin clonal de clulas "ematopoyticas que incluyen
formas eritroides, mieloides y megacariocticas. a mdula sea es normal o "ipercelular y la
"ematopoyesis ineficaz origina citopenias variables, siendo la anemia la que se observa con
mayor frecuencia. a alteracin de la produccin celular tambin se asocia a anomalas
morfolgicas celulares en mdula sea y sangre. -uede "aber "ematopoyesis e#tramedular
con "epatomegalia y esplenomegalia. -uede e#istir mielofibrosis en el momento del diagnstico
o bien puede desarrollarse durante la evolucin del @GD. a clasificacin seg!n el sistema 0;?
se muestra en la tabla 2EI4K. El clon afecto por el @GD es inestable y tiende a evolucionar
"acia una G;.
SNTOMAS Y SIGNOS
El paciente presenta signos clnicos variables en funcin de la clasificacin del @GD y del grado
de alteracin de la "ematopoyesis. os sntomas iniciales pueden ser debilidad y fatiga
secundarios a anemia. @eg!n el grado de las anomalas funcionales y del recuento de
plaquetas y leucocitos, tambin pueden aparecer, respectivamente, "emorragias y fiebre
asociada a infecciones. Ntros "allazgos inespecficos incluyen anore#ia, prdida de peso y
sensacin de plenitud abdominal causada por la esplenomegalia.
DATOS DE LABORATORIO
a anemia es el "allazgo m+s frecuente, asociada "abitualmente a macrocitosis y anisocitosis.
6on los contadores autom+ticos de clulas, estos cambios se indican por un aumento del M6G
y de la amplitud de distribucin eritrocitaria %;DE*. @uele e#istir cierto grado de trombocitopenia
y en la e#tensin de sangre perifrica se observan plaquetas de diversos tama,os y algunas
con aspecto "ipogranular. El recuento leucocitario puede estar normal, aumentado o
disminuido. a granulacin citoplasm+tica de los neutrfilos es anmala, con anisocitosis y
variabilidad en el n!mero de gr+nulos. os eosinfilos tambin pueden tener alteraciones en su
granulacin. @e pueden observar clulas con seudo4-elger4&u]t. a monocitosis es
caracterstica de la leucemia mielomonoctica crnica y en los subgrupos menos diferenciados
pueden encontrarse clulas mieloides inmaduras. El patrn citogentico suele estar alterado,
con una o m+s anomalas citogenticas clonales, que afectan a menudo a los cromosomas : y
(.
DIAGNSTICO
El @GD debe tenerse en cuenta ante cualquier paciente con anemia refractaria no e#plicada y
confirmada por una mdula sea normal o "ipercelular con rasgos morfolgicos de
dismielopoyesis. a proporcin de blastos es menor del E78. En algunos pacientes, las
caractersticas megalobl+sticas pueden indicar la necesidad de determinar las concentraciones
de folato y vitamina ?23. a presencia de una anomala citogentica clonal contribuye a!n m+s
a establecer el diagnstico. a sangre perifrica y la mdula sea deben e#aminarse con
cuidado para definir la subclasificacin 0;? especfica.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El pronstico depende en gran medida de la subclasificacin %v. tabla 2EI4K* y de cualquier
enfermedad asociada. Es menos probable que los pacientes que presentan anemia refractaria
o anemia refractaria con sideroblastos progresen "asta las formas m+s agresivas y pueden
fallecer por otras causas no relacionadas.
>o e#iste un tratamiento establecido para el @GD. a terapia fundamental es de soporte con
transfusiones de "emates en las situaciones indicadas, transfusiones de plaquetas en caso de
"emorragia y antibiticos para los episodios de infeccin. En algunos pacientes, la terapia con
citocinas %eritropoyetina para satisfacer las necesidades de "emates, factor estimulante de
colonias de granulocitos para tratar la granulocitopenia sintom+tica grave y, cuando est
disponible, trombopoyetina para tratar la trombocitopenia intensa* puede servir como un apoyo
"ematopoytico importante. El DGN alognico no se recomienda en pacientes con m+s de :7
a,os. os factores estimulantes de colonias %p. ej., factor estimulante de colonias de
granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos* incrementan los
recuentos de neutrfilos y la eritropoyetina aumenta la produccin de "emates en el 3743:8
de los casos, si bien no se "an demostrado ventajas con respecto a la supervivencia. a
respuesta del @GD a la quimioterapia que se aplica en la G; es similar a la de sta, tras tener
en cuenta la edad y el cariotipo.
11- / LINFOMAS
!rupo heterogneo de neoplasias #ue se originan en los sistemas mononuclear fagoctico y
linftico.
os principales tipos son la enfermedad de &odg1in y los linfomas no &odg1in. $na forma
infrecuente es la micosis fungoide.
ENFERMEDAD DE HODG.IN
+roliferacin maligna, locali'ada o diseminada, de clulas tumorales #ue se originan en el
sistema linforreticular y #ue afecta principalmente los ganglios linfticos y la mdula sea.
INCIDENCIA Y ETIOLOGA
6ada a,o se diagnostican K.7774(.777 nuevos casos en Estados $nidos. a relacin
varn5mujer es de 2,F52. a enfermedad de &odg1in es rara antes de los 27 a,os y presenta
una distribucin bimodal seg!n la edad, con un pico entre los 2: y los EFa,os y otro despus
de los K7. >o obstante, el segundo pico puede ser un artefacto debido a un diagnstico
anatomopatolgico inadecuado, ya que la mayora de los casos diagnosticados tras los K7 a,os
son linfomas no &odg1in de grado intermedio %>&5 v. m+s adelante*. os estudios
epidemiolgicos no "an "allado pruebas de diseminacin "orizontal. @e desconoce la causa,
pero los pacientes que padecen enfermedad de &odg1in parecen tener una susceptibilidad
gentica %como se demuestra en estudios en gemelos* y asociaciones ambientales %p. ej.,
profesin, como los trabajadores de la madera, infeccin por el virus de Epstein4?arr o
infeccin por el M/&*.
ANATOMA PATOLGICA
El diagnstico depende de la identificacin de clulas de Leed4@ternberg %clulas grandes
binucleadas* en los ganglios linf+ticos o en otros tejidos. El infiltrado celular es "eterogneo y
consta de "istiocitos, linfocitos, monocitos, clulas plasm+ticas y eosinfilos. a enfermedad de
&odg1in presenta cuatro subtipos "istopatolgicos %v.tabla 2EC42*.
as clulas de Leed4@ternberg suelen tener un inmunofenotipo 6D2:
Z
y 6DE7
Z
. a enfermedad
de &odg1in de predominio linfoctico puede confundirse con un >& de clulas ? rico en
clulas D, en tanto que los subtipos de esclerosis nodular, celularidad mi#ta y deplecin
linfoctica pueden confundirse con un >& de clulas grandes anapl+sicas Ri42.
SNTOMAS Y SIGNOS
os sntomas y signos se relacionan principalmente con la localizacin, el n!mero y la
e#tensin de las masas ganglionares implicadas. a mayora de los pacientes se presentan con
adenopatas cervicales y mediastnicas, pero sin sntomas sistmicos. ; medida que la
enfermedad se disemina por el sistema mononuclear fagoctico, generalmente a localizaciones
contiguas, se desarrollan otras manifestaciones. a velocidad de progresin vara seg!n el
subtipo "istopatolgico %v. tabla 2EC42*. -uede aparecer precozmente un prurito intenso; a
menudo "ay fiebre, sudacin nocturna y prdida de peso cuando est+n afectados ganglios
internos %retroperitoneales o mediastnicos voluminosos*, vsceras %"gado* o mdula sea. En
ocasiones se observa fiebre de -el4Ebstein %algunos das de fiebre elevada que alternan
regularmente con das o semanas de temperatura normal o inferior a la normal*. $n sntoma de
mecanismo poco claro que puede aportar una clave diagnstica precoz es el dolor inmediato en
las regiones afectadas tras ingerir bebidas alco"licas.
a afectacin sea suele ser asintom+tica, pero puede producir dolor con lesiones
osteobl+sticas vertebrales %vrtebras de AmarfilB* y, raras veces, lesiones osteolticas con
fracturas por compresin. a pancitopenia se debe en ocasiones a la invasin de la mdula
sea, en general en la variedad de deplecin linfoctica. a invasin epidural que comprime la
mdula espinal puede ocasionar parapleja. El sndrome de &orner y la par+lisis larngea
pueden ser el resultado de la presin ejercida por los ganglios linf+ticos aumentados de tama,o
sobre los nervios simp+tico cervical y recurrente larngeo, respectivamente. os dolores
neur+lgicos son consecuencia de la compresin de las races nerviosas. Laras veces aparecen
lesiones intracraneales, g+stricas y cut+neas y, en caso de estar presentes, sugieren
enfermedad de &odg1in asociada al M/&.
a obstruccin de los conductos biliares intra"ep+ticos o e#tra"ep+ticos por masas tumorales
produce ictericia. El edema en las piernas puede ser consecuencia de la obstruccin linf+tica
en la pelvis o la ingle. a compresin traqueobronquial puede causar disnea intensa y
sibilancias. a infiltracin del parnquima pulmonar puede simular una consolidacin lobular o
una bronconeumona y originar cavitacin o abscesos pulmonares.
a mayora de los pacientes padecen un trastorno lentamente progresivo de la inmunidad
retardada o celular %funcin de las clulas D*, que contribuye en la enfermedad avanzada a la
aparicin de infecciones bacterianas frecuentes y, m+s raramente, de infecciones por "ongos,
virus y protozoos %v. cap. 2:2*. a inmunidad "umoral %produccin de anticuerpos* o funcin de
las clulas ? tambin est+ deprimida en la enfermedad avanzada. a caque#ia es "abitual y los
pacientes fallecen frecuentemente por sepsis.
DATOS DE LABORATORIO
-uede e#istir leucocitosis polimorfonuclear de intensidad ligera a moderada. a linfocitopenia
puede ocurrir precozmente y acentuarse a medida que avanza la enfermedad. a eosinofilia se
presenta en apro#imadamente el 378 de los pacientes y puede observarse trombocitosis. a
anemia, a menudo microctica, suele desarrollarse cuando la enfermedad est+ avanzada. En
este !ltimo caso, la reutilizacin defectuosa del "ierro se caracteriza por sideremia baja,
capacidad de transporte de "ierro disminuida y aumento de la cantidad de "ierro en la mdula
sea. -uede aparecer "iperesplenismo, sobre todo en pacientes con esplenomegalia
pronunciada. a elevacin de la fosfatasa alcalina srica indica generalmente afectacin de la
mdula sea, del "gado o de ambos. El incremento de la fosfatasa alcalina leucocitaria, la
"aptoglobina srica, la M@., la cupremia y otros reactantes de fase aguda suelen reflejar
actividad de la enfermedad.
DIAGNSTICO
El complejo sintom+tico de adenomegalias %especialmente cervicales* y adenopatas
mediastnicas, con o sin fiebre, sudacin nocturna y prdida de peso, sugiere la e#istencia de
un linfoma; no obstante, la enfermedad de &odg1in slo puede diagnosticarse de manera
definitiva mediante la biopsia de un ganglio linf+tico que muestre clulas de Leed4@ternberg en
un entorno "istolgico caracterstico. a enfermedad de &odg1in es muy rara en ausencia de
adenopatas; en esta situacin, pueden obtenerse muestras bipsicas de mdula sea, "gado
u otros tejidos parenquimatosos. En los casos que pueden confundirse con un >& es
importante realizar un estudio de anticuerpos monoclonales frente a determinados antgenos
presentes en las clulas de Leed4@ternberg %p. ej., eu4G2 <6D2:= y 6DE7 <?er4&3=*.
-uede resultar difcil distinguir la enfermedad de &odg1in de las adenopatas causadas por
mononucleosis infecciosa, to#oplasmosis, infeccin por citomegalovirus, >& o leucemias.
Dambin puede ocurrir un cuadro clnico similar en el carcinoma broncognico, la sarcoidosis, la
tbc y en diversas enfermedades en las que la esplenomegalia es el "allazgo predominante % v.
cap. 2F2*.
CLASIFICACIN EN ESTADIOS
a radioterapia, la quimioterapia o una combinacin de ambas son potencialmente curativas,
pero en primer lugar debe determinarse la e#tensin o el estadio de la enfermedad. El sistema
de clasificacin en estadios de ;nn ;rbor es el que se emplea con mayor frecuencia %v. tabla
2EC43*. a modificacin de 6otsPold de los estadios de ;nn ;rbor utiliza > para designar una
localizacin voluminosa %92)E del di+metro tor+cico o 927 cm de di+metro*.
os procedimientos no invasivos de clasificacin incluyen la D6 de tra#, abdomen y pelvis y la
gammagrafa con galio. a gammagrafa sea y la LG no suelen ser necesarias. a linfografa
bipedal puede estar indicada en pacientes con D6 abdominal y plvica normales. os estudios
clnicos que intentan detectar la enfermedad infradiafragm+tica proporcionan falsos positivos o
negativos en el 3:4EE8 de los pacientes, por lo que debe valorarse la realizacin de una
laparotoma que incluya esplenectoma, biopsia de los ganglios linf+ticos mesentricos o
retroperitoneales %especialmente los aumentados de tama,o en la D6 o la linfografa* y biopsia
de la mdula sea y del "gado, cuando influya de manera significativa en las decisiones
teraputicas. @in embargo, las indicaciones de la laparotoma de clasificacin se "an reducido
notablemente en los !ltimos a,os, de manera que slo se plantea en pacientes en estadio
clnico //; o menor y en quienes se considera la irradiacin en mantle. @i el paciente va a recibir
quimioterapia, no se precisa la laparotoma de clasificacin.
TRATAMIENTO
as pautas de quimioterapia o radioterapia son curativas para la mayora de los pacientes. a
enfermedad ganglionar puede erradicarse en m+s del C:8 de los casos administrando F.7774
F.F77c.y en el campo tratado durante F4F,:sem. ;dem+s, la irradiacin de las regiones
adyacentes "asta E.K77c.y %campo e#tendido* es una pr+ctica est+ndar, ya que la enfermedad
se disemina por contigOidad linf+tica. os pacientes con subclasificacin E tambin pueden
responder a la radioterapia, aunque suele recomendarse la combinacin de quimioterapia y
radioterapia. El tratamiento se basa principalmente en la clasificacin en estadios
anatomopatolgicos, si bien puede considerarse la posibilidad de radioterapia primaria sin esta
clasificacin previa en determinados pacientes.
a enfermedad en estadios @ y @@ puede tratarse !nicamente con radioterapia de campo
e#tendido que incluya todos los ganglios linf+ticos, comprendiendo las +reas
supradiafragm+ticas y, en la mayora de los casos, los ganglios linf+ticos periarticos "asta la
bifurcacin artica y el bazo o el pedculo esplnico. Este tratamiento cura apro#imadamente al
I78 de los pacientes. a curacin supone estar libre de enfermedad : a,os despus del
tratamiento, tras los cuales son muy raras las recidivas. En los pacientes con enfermedad
mediastnica voluminosa, la administracin aislada de radioterapia presenta una tasa elevada
de recidiva; por esta razn, se utiliza quimioterapia seguida de radioterapia, obtenindose una
supervivencia libre de enfermedad prolongada en el (:8 de los pacientes. En individuos
seleccionados con enfermedad en estadio /; e "istologa de esclerosis nodular o predominio
linfoctico, puede bastar una irradiacin aislada en campo mantle.
-ara la enfermedad en estadio @@@', la irradiacin ganglionar total %mantle e Y invertida*
obtiene una supervivencia global del I:4C78, con una supervivencia libre de enfermedad del
K:4(:8 a los : a,os. En casos seleccionados %p.ej., slo enfermedad esplnica mnima*, dosis
menores de radioterapia %omisin del campo plvico* son igualmente eficaces. >o obstante, en
la mayora de los pacientes que se presentan en estadios clnicos //? y ///;2 est+n indicadas la
quimioterapia y la radioterapia. -ara la enfermedad en estadio @@@( suele emplearse la
poliquimioterapia con o sin radioterapia en las localizaciones ganglionares voluminosas, con lo
que se "an logrado tasas de curacin del (:4I78.
6omo la radioterapia aislada no cura la enfermedad en estadio @@@., se requiere la
administracin de poliquimioterapia, sola o en combinacin con radioterapia. as tasas de
supervivencia oscilan entre el (7 y el I78.
-ara la enfermedad en estadio @? y ., la poliquimioterapia, especialmente GN--
%mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona* o ;?MD %do#orrubicina, bleomicina,
vinblastina y dacarbazina*, produce una remisin completa en el (74I78 de los pacientes,
permaneciendo m+s de la mitad libres de enfermedad a los 2742: a,os. a pauta ;?MD se "a
convertido en la pauta est+ndar para la mayora de los casos, en funcin de los resultados
obtenidos en recientes estudios aleatorizados. as pautas alternantes o "bridas con GN-- y
;?MD no se "an mostrado superiores a la ;?MD en estudios prospectivos. Ntros f+rmacos
eficaces son las nitrosureas, la ifosfamida, el cisplatino, el carboplatino y el etopsido. os
pacientes que no alcanzan la remisin completa o que recidivan al cabo de K423 meses tienen
mal pronstico. El trasplante autlogo de mdula sea o de productos de clulas perifricas se
"a llevado a cabo en pacientes seleccionados; las pautas convencionales de rescate no suelen
ser curativas. El trasplante autlogo puede curar "asta al :78 de los pacientes que son
candidatos, desde el punto de vista fisiolgico, para la terapia de intensificacin y que
responden a la quimioterapia de induccin de rescate. El trasplante alognico no se "a
mostrado superior y no se recomienda. Dambin se est+ investigando el trasplante autlogo en
determinados pacientes con riesgo elevado en el momento del diagnstico inicial.
LINFOMAS NO HODG.IN
+roliferacin monoclonal neoplsica de clulas linfoides en locali'aciones del sistema
inmunitario, #ue incluyen ganglios linfticos, mdula sea, ba'o, hgado y tracto !".
a clasificacin anatomopatolgica de los linfomas no &odg1in %>&* contin!a evolucionando,
lo que refleja nuevas consideraciones sobre las clulas de origen y las bases biolgicas de este
grupo "eterogneo de enfermedades. El curso clnico de los >& vara desde formas
r+pidamente mortales "asta otras quiescentes e inicialmente bien toleradas. $n cuadro similar
a la leucemia puede desarrollarse "asta en el :78 de los ni,os y alrededor del 378 de los
adultos con algunos tipos de >&.
INCIDENCIA Y ETIOLOGA
os >& son m+s frecuentes que la enfermedad de &odg1in. En Estados $nidos se
diagnostican anualmente alrededor de :7.777 nuevos casos en todos los grupos de edad y su
incidencia aumenta con sta. @e desconoce su causa, aunque, al igual que en las leucemias,
e#isten estudios e#perimentales que sugieren la participacin de ciertos virus en algunos
linfomas. -or ejemplo, se "a aislado el retrovirus denominado virus del linfoma leucemia de
clulas D "umanas %&DM4/*, que parece ser endmico en el sur del Vapn, el 6aribe,
@udamrica y el sudeste de Estados $nidos. a forma aguda del linfoma leucemia de clulas D
del adulto se caracteriza por una evolucin clnica fulminante que cursa con infiltrados
cut+neos, adenopatas, "epatosplenomegalia y leucemizacin. as clulas leucmicas son
clulas D malignas, muc"as de ellas con n!cleos convolutos. ; menudo aparece "ipercalcemia,
la cual se relaciona m+s bien con factores "umorales que con invasin sea directa.
a incidencia de >&, sobre todo de los tipos inmunobl+stico y de clulas peque,as no
"endidas %linfoma de ?ur1itt*, est+ aumentada en los pacientes infectados por el M/&. En estos
casos se "a comunicado afectacin primaria del @>6 y enfermedad diseminada. En alrededor
del E78 de los casos, los linfomas son precedidos de una linfadenopata generalizada, lo que
sugiere que la estimulacin policlonal de los linfocitos ? precede a la formacin del linfoma. as
reordenaciones del oncogn c4myc son caractersticas de algunos linfomas asociados al @/D;.
a respuesta a la quimioterapia es posible, pero tambin son "abituales la to#icidad y las
infecciones oportunistas, lo que provoca una supervivencia corta.
ANATOMA PATOLGICA
a 0ormulacin de Drabajo "Working Formulation# clasifica los >& en las siguientes
categoras pronsticas con implicaciones teraputicas %>ota5 las denominaciones pronsticas
se basan en los datos de supervivencia de pacientes tratados antes de 2CI7 y pueden no
reflejar con precisin los resultados obtenidos en pacientes que se someten a terapias
modernas, como los que se describen en Dratamiento, m+s adelante*5
^ Dinfomas de ba%o grado %EI8*5 difuso linfoctico de clulas peque,as, folicular de clulas
peque,as "endidas y folicular mi#to de clulas peque,as y grandes.
^ Dinfoma de grado intermedio %F78*5 folicular de clulas grandes, difuso de clulas
peque,as "endidas, difuso mi#to de clulas peque,as y grandes y difuso de clulas grandes.
^ Dinfomas de alto grado %378*5 linfoma inmunobl+stico, linfoma linfobl+stico y linfoma de
clulas peque,as no "endidas %tipo ?ur1itt y no ?ur1itt*.
^ Otros linfomas %38*5 linfomas compuestos, micosis fungoide, "istioctico verdadero, otros y
tipos inclasificables.
$na nueva clasificacin anatomopatolgica, la clasificacin LE; %Levised European4;merican
ymp"oma*, se "a introducido recientemente y se est+ adoptando de manera gradual. Esta
clasificacin es !til para identificar entidades no reconocidas en la 0ormulacin de Drabajo y
presenta la caracterstica especial de incorporar rasgos inmunofenotpicos, genotpicos y
citogenticos en las categoras diagnsticas. Entre los linfomas nuevos m+s importantes se
encuentran los tumores linfoides asociados a mucosas %G;D, v. cap.3E*, el linfoma de clulas
del manto, una enfermedad de mal pronstico que se clasificaba previamente como un linfoma
difuso de clulas peque,as "endidas, y el linfoma de clulas grandes anapl+sicas %linfoma Ri4
2*.
os estudios inmunofenotpicos que utilizan tejido tumoral fijado o fresco muestran que el I74
I:8 de los >& surgen a partir de clulas ?, el 2:8 a partir de clulas D y menos del :8 a
partir de "istiocitos verdaderos %monocitos4macrfagos* o de clulas nulas indefinidas. ;dem+s,
los estudios inmunolgicos "an demostrado que los linfomas se originan a partir de diferentes
fases de la activacin y diferenciacin linfoide normal. >o obstante, e#cepto en determinados
linfomas de clulas D, la clasificacin inmunolgica no desempe,a un papel importante en la
estrategia teraputica.
SNTOMAS Y SIGNOS
;unque e#isten diversas manifestaciones clnicas, muc"os pacientes se presentan con
adenopatas perifricas asintom+ticas. os ganglios linf+ticos aumentados de tama,o aparecen
aislados y tienen una consistencia gomosa, y posteriormente confluyen. En algunos pacientes
el proceso se "alla localizado, pero la mayora tienen m!ltiples +reas afectadas. El anillo de
Haldeyer %especialmente las amgdalas* es una localizacin ocasional de la enfermedad. as
adenopatas mediastnicas y retroperitoneales pueden causar sntomas de compresin sobre
diversos rganos. a localizacin e#traganglionar puede dominar el cuadro clnico %p. ej., la
afectacin g+strica puede simular un carcinoma ./ y el linfoma intestinal puede provocar un
sndrome de malabsorcin*. a piel y los "uesos est+n afectados inicialmente en el 2:8 de los
pacientes con linfoma difuso de clulas grandes y en el (8 de los que padecen un linfoma
linfoctico difuso de clulas peque,as. 6erca del EE8 de los pacientes con enfermedad tor+cica
o abdominal e#tensa desarrollan derrame pleural o ascitis quilosa %v. cap. I7*, respectivamente,
debido a obstruccin linf+tica. a presencia de prdida de peso, fiebre, sudacin nocturna y
astenia indica enfermedad diseminada.
En los >&, y m+s raramente en la enfermedad de &odg1in, son frecuentes dos problemas5 2*
el aumento de presin en la vena cava superior, que puede originar congestin y edema facial y
cervical %sndrome de la vena cava superior o del mediastino superior* y 3* la compresin
ureteral producida por ganglios linf+ticos plvicos, que puede alterar el flujo urinario y causar
insuficiencia renal secundaria.
a anemia se presenta inicialmente en el EE8 de los pacientes y se desarrolla, en !ltimo
trmino, en la mayora de ellos. -uede deberse a "emorragia por afectacin ./ o por
trombopenia, a "emlisis secundaria a "iperesplenismo o anemia "emoltica con prueba de
6oombs positiva, a infiltracin de la mdula sea por el linfoma o a supresin medular por la
quimioterapia o la radioterapia. En el 374F78 de los linfomas linfocticos y, con menor
frecuencia, en los linfomas de grado intermedio, se desarrolla una fase leucmica. Es "abitual
que los linfomas de alto grado sean leucmicos. a "ipogammaglobulinemia debida a la
disminucin progresiva de la produccin de inmunoglobulinas se observa en el 2:8 de los
pacientes y puede predisponer a infecciones bacterianas graves.
El linfoma anapl,sico de clulas grandes Ki0', un subgrupo de linfomas de grado intermedio
%difuso de clulas grandes* que afecta a ni,os y adultos, se "a identificado recientemente por la
determinacin del antgeno Ri42 %6DE7* sobre las clulas malignas. El 6DE7 tambin se
observa en las clulas de Leed4@ternberg, en tanto que el 6D2: est+ limitado a la enfermedad
de &odg1in. Este linfoma es "eterogneo y los estudios inmunofenotpicos demuestran que el
(:8 de los casos son de origen celular D, el 2:8 de origen celular ? y el 278 inclasificables.
os pacientes presentan lesiones cut+neas, adenopatas y lesiones viscerales r+pidamente
progresivas. Es posible que se diagnostique errneamente como una enfermedad de &odg1in o
un carcinoma metast+sico no diferenciado.
En ni,os, los >& pueden ser de clulas peque,as no "endidas %linfoma de ?ur1itt*, difusos de
clulas grandes o linfobl+sticos. os linfomas de la infancia presentan problemas especiales
%como afectacin ./ o menngea* y requieren tratamientos diferentes a los de los linfomas en
adultos. El tipo linfobl+stico representa una variante de la leucemia linfobl+stica aguda %de tipo
celular D*, ya que ambos tienen predileccin por invadir la mdula sea, la sangre perifrica, la
piel y el @>6; los pacientes se presentan a menudo con adenopatas mediastnicas y sndrome
de la vena cava superior. os linfomas foliculares son muy raros en los ni,os.
DIAGNSTICO
os >& deben diferenciarse de la enfermedad de &odg1in, de las leucemias agudas y
crnicas, del carcinoma metast+sico, de la mononucleosis infecciosa, de la tbc %especialmente
tbc primaria con adenopata "iliar* y de otras causas de adenopatas, incluido el seudolinfoma
producido por fenitona. @lo puede llegarse al diagnstico mediante el estudio "istolgico del
tejido e#tirpado. a destruccin de la arquitectura normal de los ganglios linf+ticos y la invasin
de la c+psula y la grasa adyacente por clulas neopl+sicas caractersticas son los criterios
"istolgicos "abituales. os estudios inmunofenotpicos que se realizan para determinar la
clula de origen identifican los subtipos especficos, contribuyen a definir el pronstico y ayudan
a tomar decisiones teraputicas %v. m+s adelante*. a demostracin de la presencia del
antgeno leucocitario com!n 6DF: mediante inmunopero#idasa descarta el carcinoma
metast+sico, que se incluye a menudo en el diagnstico diferencial de las neoplasias
AindiferenciadasB. a determinacin del antgeno leucocitario com!n puede realizarse en
tejidos fijados. a mayora de los estudios con marcadores de superficie tambin pueden
llevarse a cabo en tejidos fijados con inmunopero#idasa. os an+lisis citogenticos y de
reordenacin gentica %para comprobar la clonalidad de clulas ? o D* requieren tejido fresco.
CLASIFICACIN EN ESTADIOS
;unque pueden ser localizados, los >& est+n diseminados en el momento del diagnstico en
casi el C78 de los linfomas foliculares y en el (78 de los linfomas difusos. -ara su clasificacin
en estadios clnicos est+n indicados procedimientos similares a los de la enfermedad de
&odg1in %v. m+s atr+s*, e#cepto la laparotoma y la esplenectoma, que raramente son
necesarias. a D6 de abdomen y pelvis puede demostrar localizaciones de la enfermedad a
nivel paraartico y mesentrico. a clasificacin final de los >& %v. tabla 2EC43* es similar a la
de la enfermedad de &odg1in; no obstante, se basa con mayor frecuencia en "allazgos clnicos
que en anatomopatolgicos.
/nicialmente, los sntomas constitucionales tienden a ser menos frecuentes en los >& que en
la enfermedad de &odg1in y no suelen modificar el pronstico. a infiltracin de rganos es
m+s diseminada y pueden estar afectadas la mdula sea y la sangre perifrica. En todos los
pacientes debe practicarse una biopsia de la mdula sea para determinar si "ay afectacin
medular, siempre y cuando pueda modificar las recomendaciones teraputicas %p. ej., seleccin
de irradiacin aislada para los linfomas de bajo grado localizados, consideracin de la terapia
intratecal para los linfomas de grado intermedio o determinacin del _ndice -ronstico
/nternacional </-/=*.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
a "istopatologa, el estadio de la enfermedad y, en algunas series, los resultados de los
estudios de marcadores de superficie influyen significativamente en el pronstico y la respuesta
al tratamiento. os pacientes con linfomas de clulas D generalmente tienen peor pronstico
que los que padecen >& de clulas ?, aunque los resultados de las pautas m+s recientes de
tratamiento intensivo reducen estas diferencias. Ntros factores que afectan de forma adversa el
pronstico son5 mal estado general, edad superior a K7 a,os, nivel elevado de D&, masas
tumorales voluminosas %di+metro 927 cm* y presencia de m+s de dos localizaciones
e#traganglionares de la enfermedad.
Lecientemente se "a publicado un ndice pronstico para los linfomas difusos mi#tos, difusos
de clulas grandes e inmunobl+sticos. El /-/ considera cinco categoras5 edad, estado general,
nivel de D&, n!mero de localizaciones e#traganglionares y estadio; as, se definen grupos
pronsticos de bajo, bajo4intermedio, intermedio4alto y alto riesgo %v. tabla 2EC4E*. Dambin se
est+ estudiando el valor del /-/ en los linfomas de bajo y alto grado.
Aratamiento de la enfermedad locali<ada "estadios @ y @@#- En los linfomas de ba%o grado,
los pacientes raras veces se presentan con enfermedad localizada, pero cuando lo "acen, la
radioterapia regional permite el control a largo plazo. >o obstante, pueden surgir recidivas m+s
de 27 a,os despus de la radioterapia.
6asi la mitad de los pacientes con linfomas de grado intermedio debutan con enfermedad
localizada. Estos pacientes deben recibir poliquimioterapia e irradiacin regional, que suele ser
curativa.
os pacientes con linfomas de alto grado, linfomas linfobl+sticos o linfomas de clulas
peque,as no "endidas %linfoma de ?ur1itt*, incluso aunque estn aparentemente localizados,
deben recibir poliquimioterapia intensiva junto con profila#is menngea. El tratamiento puede
precisar quimioterapia de mantenimiento %linfobl+stica*, si bien lo m+s probable es que se
alcance la curacin.
Aratamiento de la enfermedad avan<ada "estadios @@@ y @?#- El tratamiento vara
considerablemente en los pacientes con linfomas de ba%o grado o 5uiescentes- -uede
adoptarse una conducta de vigilancia y espera, tratar con un !nico agente alquilante o emplear
pautas con dos y tres f+rmacos. El interfern, as como otros modificadores de la respuesta
biolgica, puede proporcionar alg!n beneficio en determinados casos. ;unque puede
prolongarse la supervivencia en varios a,os, aparecen recidivas tardas, lo que condiciona un
pronstico desfavorable a largo plazo.
En pacientes con linfomas de grado intermedio, la combinacin 6&N- %ciclofosfamida,
do#orrubicina, vincristina y prednisona* es la m+s utilizada. @e alcanzan remisiones completas
de la enfermedad en el :74(78 de los pacientes, en funcin del grupo /-/ al que pertenezcan.
;lrededor del (78 de los que comuniquen respuesta completa se curan y son raras las
recidivas despus de los 3 a,os de concluir el tratamiento.
@e est+n estudiando nuevas pautas de quimioterapia que emplean factores de crecimiento. os
datos preliminares sugieren que estas pautas en dosis altas pueden ser superiores al rgimen
6&N-. @e "a comunicado que una pauta alternante intensiva, 6NDNX4G)/M;6 %ciclofosfamida,
vincristina, do#orrubicina, metotre#ato, ifosfamida, etopsido y citarabina*, consigue una tasa
de curacin superior al C78 en ni,os y adultos con linfoma de clulas peque,as no "endidas
%linfoma de ?ur1itt*.
os pacientes con linfoma linfobl,stico de clulas A se tratan como a los ni,os con leucemia
aguda de clulas D, es decir, mediante quimioterapia intensiva que incluya tratamiento
profil+ctico del @>6. os resultados son esperanzadores, con una tasa de curacin de, al
menos, el :78.
Aratamiento de las recidivas- a primera recidiva tras la quimioterapia inicial casi siempre se
trata con trasplante de clulas madre- os pacientes deben tener una edad fisiolgica no
superior a K: a,os, una enfermedad con capacidad de respuesta, un buen estado general y
una fuente de clulas madre 6DEF
Z
no contaminadas y en cantidad adecuada. a respuesta
tumoral suele valorarse con una pauta de quimioterapia de rescate de segunda lnea. as
clulas madre se recogen de la sangre perifrica o de la mdula sea. El conjunto de clulas
madre puede depurarse %se eliminan las clulas tumorales mediante mtodos in vitro* o
seleccionarse de manera positiva %se eligen las clulas 6DEF
Z
* y, posteriormente, puede
e#pandirse in vitro. a terapia mieloablativa de consolidacin puede incluir quimioterapia con o
sin irradiacin corporal total. @e est+ investigando la inmunoterapia postratamiento %p. ej.,
interfern, /43*.
El trasplante autlogo "clulas madre del propio paciente# se recomienda como terapia de
rescate para todos los pacientes con recidiva quimiosensible. En caso de e#istir un donante
&;4compatible, puede plantearse el trasplante alognico %clulas madre de un donante
relacionado con el paciente* en los casos de linfomas de alto grado, afectacin de mdula sea
o sangre y linfomas de bajo grado. El alotrasplante de clulas madre est+ libre de clulas
tumorales contaminantes y proporciona, tericamente, un efecto beneficioso del injerto frente al
linfoma. Estas ventajas deben contraponerse al aumento significativo de riesgos que supone el
procedimiento de alotrasplante.
a curacin se alcanza en el E74:78 de los pacientes con linfomas de grado intermedio o alto
que se someten a terapia mieloablativa. En los linfomas de bajo grado, sigue siendo incierto si
puede obtenerse la curacin mediante el trasplante, aunque la supervivencia es superior a la
que presenta la terapia paliativa secundaria aislada. a tasa de mortalidad del trasplante
mieloablativo se "a reducido notablemente al 34:8 para la mayora de los procedimientos
autlogos y a menos del 2:8 para la mayor parte de los procedimientos alognicos.
$na nueva +rea de investigacin es el papel del trasplante autlogo como tratamiento de
primera eleccin en el diagnstico inicial. os pacientes de alto riesgo pueden identificarse y
seleccionarse para recibir dosis de intensificacin mediante el empleo del /-/. os datos
preliminares sugieren un incremento de la tasa de curacin.
$na secuela tarda de la quimioterapia est+ndar en altas dosis es la aparicin de segundas
neoplasias, sobre todo de mielodisplasias y leucemias mielobl+sticas agudas. a combinacin
de quimioterapia y radioterapia aumenta este riesgo, si bien su incidencia contin!a siendo
pr#ima al E8. En mujeres jvenes con enfermedad de &odg1in tratadas con radioterapia se
observa una mayor incidencia de c+ncer de mama en perodos tardos.
LINFOMA DE BUR.ITT
%infoma de clulas peque,as no "endidas*
El linfoma de ?ur1itt es raro en Estados $nidos, pero es endmico en `frica 6entral. -uede
presentarse en la infancia como una masa mandibular u ov+rica de crecimiento r+pido. 6on
mayor frecuencia, aparece como una enfermedad abdominal voluminosa, que se origina a
menudo en la regin de la v+lvula ileocecal. En los adultos puede ser voluminosa y
generalizada, a menudo con afectacin masiva del "gado, el bazo y la mdula sea. a
afectacin cerebral y del 6L se observa con frecuencia en el momento del diagnstico o en el
caso de linfomas recidivantes.
a anatoma patolgica demuestra un ndice mittico elevado y un patrn en cielo estrellado de
linfocitos malignos r+pidamente proliferativos. a enfermedad se asocia de forma estrec"a al
virus de Epstein4?arr %ME?* en el linfoma endmico; sin embargo, no est+ claro que ste
desempe,e un papel etiolgico. El linfoma de ?ur1itt presenta rasgos citogenticos
caractersticos, generalmente t%I;2F*, con implicacin del oncogn 64myc. El estudio de
e#tensin consiste en la realizacin de D6 tor+cica, biopsia de mdula sea, citologa del 6L
y gammagrafa con galio.
El tratamiento debe iniciarse con urgencia y los estudios de e#tensin realizarse con celeridad
debido al r+pido crecimiento del tumor. 6on el tratamiento puede aparecer un sndrome de lisis
tumoral como consecuencia de la muerte celular r+pida. $n nivel elevado de D& predice esta
complicacin y los pacientes se tratan con "idratacin forzada, alopurinol, alcalinizacin y
vigilancia de los electrlitos %para prevenir o tratar la "iperpotasemia, la posible nefropata por
+cido !rico, la disfuncin renal aguda, la "ipocalcemia y la "iperfosfatemia*. a
poliquimioterapia en dosis altas y durante poco tiempo presenta tasas elevadas de curacin
%9(:8*. a profila#is menngea resulta esencial. En ocasiones, la enfermedad se reseca por
completo antes de la quimioterapia, aunque la terapia enrgica sigue estando indicada.
MICOSIS FUNGOIDE
0infoma de clulas = crnico e infrecuente #ue afecta principalmente a la piel y, en ocasiones,
a rganos internos.
a micosis fungoide es rara en comparacin con la enfermedad de &odg1in y los linfomas no
&odg1in %>&* y, a diferencia de la mayora de los linfomas, su inicio es insidioso. -uede
aparecer como una erupcin pruriginosa crnica difcil de diagnosticar. /nicialmente en forma de
placas, puede diseminarse "asta afectar la mayor parte de la piel, formar ndulos y, por !ltimo,
afectar a nivel sistmico. as lesiones pueden ulcerarse. El diagnstico anatomopatolgico
puede retrasarse porque en las lesiones cut+neas slo aparece una cantidad suficiente de
clulas linfomatosas de manera muy gradual. os estudios inmunofenotpicos demuestran que
las clulas malignas son clulas D maduras %DF
Z
, D22
Z
, D23
Z
*. En la epidermis se observan los
caractersticos microabscesos de -autrier. a mayora de los pacientes superan los :7 a,os en
el momento del diagnstico. /ncluso sin tratamiento, la esperanza media de vida es de (427
a,os. En algunos casos se desarrolla una fase leucmica denominada sndrome de 4<ary
que se caracteriza por la aparicin en sangre perifrica de linfocitos D malignos con n!cleos
cerebriformes.
TRATAMIENTO
a radioterapia con "az de electrones, en la que la mayor parte de la energa se absorbe en los
primeros :427 mm de tejido, y la mostaza nitrogenada tpica "an demostrado ser muy eficaces
en el control de la enfermedad. as placas pueden tratarse con luz ultravioleta y corticoides
tpicos. El tratamiento sistmico con agentes alquilantes y antagonistas del +cido flico
produce una regresin tumoral transitoria. a fototerapia e#tracorprea con un f+rmaco
quimiosensible presenta una eficacia moderada. os in"ibidores de la adenosina deaminasa,
como la fludarabina y la 34clorodeso#iadenosina, tambin son nuevos f+rmacos prometedores.
172 / DISCRASIAS DE CLULAS PLASMTICAS
!rupo de enfermedades clnica y bio#umicamente diferentes de etiologa desconocida #ue se
caracteri'an por la proliferacin desproporcionada de un clon de clulas 1 y por la presencia de
una inmunoglobulina o de una fraccin polipeptdica estructural y electroforticamente
homognea $monoclonal& en suero o en orina.

PATOGENIA Y CLASIFICACIN
%-ara las caractersticas estructurales y la clasificacin de las inmunoglobulinas, v. 6lulas ? e
inmunidad "umoral en cap. 2FK.*
>ormalmente, la produccin de inmunoglobulinas es "eterognea %policlonal*, de manera que
cada clon de clulas plasm+ticas secreta !nicamente una clase de cadena pesada %gamma <g=,
mu <m=, alfa <a=, delta <d= o psilon <e=* y una cadena ligera %1appa <1= o lambda <l=* en cualquier
momento de su vida. &abitualmente se produce un ligero e#ceso de cadenas ligeras, no siendo
raro que las personas sanas e#creten peque,as cantidades de cadenas ligeras policlonales
libres %F7 mg)3F "* en la orina.
a proliferacin desproporcionada de un clon tiene como resultado el correspondiente aumento
del nivel srico de su producto molecular secretado. Esta inmunoglobulina monoclonal
%componente G* se detecta f+cilmente como un pico simtrico "omogneo alto %pico G* con
movilidad ;3, b o g en la electroforesis del suero o la orina, pero se requiere
inmunoelectroforesis o inmunofijacin para identificar la clase de cadena ligera y pesada de la
protena. a magnitud del pico G se relaciona con el n!mero de clulas del organismo que
producen este componente; en consecuencia, estas protenas son marcadores de los clones de
clulas ?.
a mayora de los componentes G parecen ser productos normales de un !nico clon que
presenta una proliferacin e#cesiva y no son anmalos en el aspecto cualitativo. ;lgunas
protenas G muestran actividad de anticuerpo, dirigida con mayor frecuencia contra
autoantgenos y antgenos bacterianos. os an+lisis m+s recientes sugieren que la e#presin
de los genes de las inmunoglobulinas que conduce a la produccin de los componentes G tiene
lugar de manera antignicamente dirigida.
a concentracin srica de inmunoglobulinas distintas al componente monoclonal est+, a
menudo, reducida. El deterioro de la produccin de inmunoglobulinas en el mieloma m!ltiple
puede deberse a la presencia de un monocito o un macrfago que suprime la maduracin de
las clulas ? normales "acia clulas plasm+ticas secretoras de anticuerpos.
as discrasias de clulas plasm+ticas varan desde estados asintom+ticos y aparentemente
estables %en que slo est+ presente la protena* "asta neoplasias clnicamente sintom+ticas y
progresivas %p. ej., mieloma m!ltiple*. En raras ocasiones se "an descrito discrasias de clulas
plasm+ticas transitorias en pacientes con "ipersensibilidad a f+rmacos %sulfamidas, fenitona y
penicilina*, probables infecciones vricas y que se "an sometido a ciruga cardaca. a
clasificacin de las discrasias de clulas plasm+ticas se muestra en la tabla 2F742.
GAMMAPATA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO
+resencia de un componente / en suero o en orina en personas asintomticas y
aparentemente sanas.
a incidencia de las gammapatas monoclonales de significado incierto %.G@/* se incrementa
con la edad, desde el 28 en personas con 3: a,os "asta el F8 en pacientes mayores de (7
a,os.
Guc"os casos son, aparentemente, benignos. >o obstante, "asta el 3:8 progresa a una
neoplasia maligna de clulas ? o a un mieloma, que puede no manifestarse desde el punto de
vista clnico "asta 37 a,os despus. a evolucin resulta imposible de predecir. as .G@/
tambin se asocian a otras enfermedades %v. tabla 2F742*. En estas situaciones, los
componentes G sricos pueden representar respuestas inusuales de anticuerpos frente a
estmulos antignicos prolongados.
as pruebas de laboratorio suelen mostrar una concentracin baja de protena G en suero
%'Eg)dl* o en orina %'E77 mg)3F "*, que permanece estable a lo largo del tiempo, niveles
normales de otras inmunoglobulinas sricas y ausencia de lesiones seas lticas o de
proteinuria de ?ence Vones; la mdula sea slo presenta una plasmocitosis moderada.
>o se recomienda ning!n tratamiento. Estos pacientes deben observarse en busca de cambios
clnicos o inmunoqumicos cada F4K meses.
MACROGLOBULINEMIA
%Gacroglobulinemia primaria o de HaldenstrTm*
Discrasia maligna de clulas plasmticas #ue afecta a las clulas 1 #ue sinteti'an y secretan
normalmente "g/.
El 238 de los individuos con gammapata monoclonal tienen macroglobulinemia. En el suero
de apro#imadamente el :8 de los pacientes con linfoma no &odg1in de clulas ? se "allan
peque,os componentes monoclonales /gG; esta circunstancia se denomina linfoma
macroglobulinmico. ;dem+s, en pacientes con leucemia linfoctica crnica u otras
enfermedades linfoproliferativas se encuentran a veces componentes G de tipo /gG.
a macroglobulinemia es una entidad clnica diferente del mieloma y de otras discrasias de
clulas plasm+ticas que se asemeja a una enfermedad linfomatosa. @e desconoce su causa.
os varones resultan afectados con mayor frecuencia que las mujeres y la mediana de edad es
de K: a,os.
Guc"as manifestaciones clnicas de la macroglobulinemia se deben a la gran cantidad de
macroglobulinas de alto peso molecular que circulan en el plasma. ;lgunas de estas protenas
/gG monoclonales son anticuerpos dirigidos contra /g. autloga %factores reumatoideos* o
frente al antgeno / %crioaglutininas*.
SNTOMAS Y SIGNOS
a mayora de los pacientes permanecen asintom+ticos, pero muc"os de ellos presentan
manifestaciones del sndrome de hiperviscosidad: astenia, debilidad, "emorragias cut+neas
y mucosas, alteraciones visuales, cefaleas y diversas manifestaciones neurolgicas
cambiantes. 6uando predominan las anomalas cardiopulmonares, se deben a alteraciones
circulatorias ocasionadas por el aumento del volumen plasm+tico. a sensibilidad al fro o el
fenmeno de Laynaud pueden relacionarse con la presencia de crioglobulinas o de aglutininas
fras. as infecciones bacterianas recurrentes constituyen un problema grave en algunos
pacientes.
a e#ploracin puede descubrir adenopatas generalizadas, p!rpura, "epatosplenomegalia, as
como engrosamiento y estrec"amiento localizado de las venas retinianas, lo que proporciona
un aspecto en Asalc"ic"aB. En el :8 de los pacientes aparece amiloidosis.
DIAGNSTICO
a mayora de los diagnsticos de gammapata monoclonal se preceden del descubrimiento
accidental de unas protenas totales sricas elevadas o de anemia. El diagnstico se establece
mediante la demostracin del pico G caracterstico en la electroforesis de las protenas sricas,
confirm+ndose que es de tipo /gG mediante inmunoelectroforesis o inmunofijacin.
@on caractersticos una anemia moderada, una formacin intensa de "emates en pilas de
monedas y una M@. muy elevada. En ocasiones se produce leucopenia, linfocitosis relativa y
trombocitopenia. -ueden e#istir crioglobulinas, factor reumatoideo o aglutininas fras; en este
!ltimo caso, la prueba de 6oombs directa suele ser positiva. -ueden observarse diferentes
alteraciones de la coagulacin y de la funcin plaquetaria. os resultados de los estudios
sanguneos "abituales pueden ser falsos si e#iste una crioprotena o si la viscosidad est+
notablemente aumentada. as inmunoglobulinas normales est+n reducidas en la mitad de los
pacientes.
a inmunoelectroforesis de la orina concentrada demuestra a menudo la e#istencia de una
cadena ligera monoclonal %en general 1*, pero no es frecuente la presencia de proteinuria de
?ence Vones. En las radiografas seas puede apreciarse osteoporosis, pero son raras las
lesiones lticas. El e#amen de la mdula sea muestra un incremento variable de clulas
plasm+ticas, linfocitos y linfocitos plasmocitoides. -uede encontrarse material -;@4positivo en
las clulas linfoides y el n!mero de mastocitos tambin puede estar aumentado. a biopsia de
los ganglios linf+ticos generalmente se interpreta como un linfoma difuso bien diferenciado o
linfoctico plasmocitoide.
El sndrome de "iperviscosidad puede diagnosticarse por el "allazgo de venas retinianas con
aspecto de Asalc"ic"aB en el e#amen del fondo de ojo. a e#istencia en la retina de
"emorragias, e#udados, microaneurismas y papiledema indica estadios avanzados. a
viscosidad relativa del suero suele ser mayor de F,7 %normal, 2,F42,I* en los pacientes que
presentan este sndrome.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
a evolucin es variable, pero la macroglobulinemia tiende a ser m+s benigna que el mieloma.
a mediana de supervivencia es de :4( a,os. a edad superior a K7 a,os, la anemia y la
crioglobulinemia conllevan una supervivencia m+s reducida.
Es frecuente que los pacientes no precisen tratamiento durante muc"os a,os. @i e#iste
"iperviscosidad, el tratamiento inicial consiste en plasmafresis, que revierte con rapidez los
trastornos "emorr+gicos y neurolgicos causados por los niveles elevados de /gG. ; menudo
se requieren plasmafresis repetidas.
El tratamiento prolongado con f+rmacos alquilantes orales, generalmente clorambucilo, puede
ser necesario en algunos pacientes; sin embargo, puede aparecer to#icidad en la mdula sea
%v.m+s adelante Gieloma m!ltiple*. El clorambucilo puede emplearse en dosis de 7,7E47,7C mg)
1g)d o en pulsos de 7,3: mg)1g)d durante F d cada F4K sem. El melfal+n y la ciclofosfamida,
administrados como en el mieloma m!ltiple, son otras alternativas posibles y puede a,adirse
prednisona oral %2 mg)1g)d durante F d cada F4K sem*. os recientes resultados obtenidos con
an+logos de las purinas como fludarabina y 34clorodeso#iadenosina son esperanzadores y
ofrecen alternativas a los pacientes que no responden a los alquilantes orales "abituales. El
interfern consigue reducir el componente G en algunos pacientes.
MIELOMA M3LTIPLE
%Gieloma de clulas plasm+ticas, mielomatosis*
*nfermedad neoplsica progresiva #ue se caracteri'a por plasmocitomas $tumores de clulas
plasmticas& en la mdula sea y por la sobreproduccin de una inmunoglobulina monoclonal
completa $"g!, "gA, "gD o "g*& o de protena de 1ence Hones $cadenas ligeras 1 o l
monoclonales libres&.
El mieloma m!ltiple suele asociarse a lesiones osteolticas m!ltiples, "ipercalcemia, anemia,
lesin renal y aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas; la produccin de
inmunoglobulinas normales se encuentra alterada. @e calcula que la incidencia es de 34
E)277.777 personas, con una relacin varn5mujer de 2,K52; la mayora de los pacientes
superan los F7 a,os. a prevalencia en la raza negra es el doble que la que presenta la
poblacin blanca.
ETIOLOGA Y PATOGENIA
@e desconoce la etiologa, pero se "a sugerido una relacin con el "erpes virus asociado al
sarcoma de Raposi debido a su "allazgo en las clulas dendrticas cultivadas de pacientes con
mieloma. Este virus codifica un "omlogo de la interleucina K; la interleucina K "umana
favorece el crecimiento del mieloma y estimula la reabsorcin sea.
@e desconoce la clula especfica de origen. El an+lisis de las secuencias de los genes de las
inmunoglobulinas y de los marcadores de superficie celular sugiere la e#istencia de una
transformacin maligna de una clula del centro posgerminal.
ANATOMA PATOLGICA
@e desarrolla una osteoporosis difusa o lesiones osteolticas discretas, generalmente en la
pelvis, la columna, las costillas y el cr+neo. as lesiones se deben a la sustitucin sea por
plasmocitomas e#pansivos o a la secrecin de un factor por las clulas plasm+ticas malignas
%factor activador de los osteoclastos*. as lesiones osteolticas suelen ser m!ltiples, pero en
ocasiones aparecen como una masa intramedular solitaria. os plasmocitomas e#traseos son
raros, pero pueden presentarse en cualquier rgano, especialmente en las vas respiratorias
superiores.
os plasmocitomas producen /g. en apro#imadamente el ::8 de los pacientes con mieloma e
/g; en alrededor del 378; el F78 de estos pacientes con mielomas de tipo /g. e /g; tambin
presentan proteinuira de ?ence Vones. El 2:4378 de los pacientes tienen un mieloma de
cadenas ligeras, de manera que sus clulas plasm+ticas slo secretan cadenas ligeras
monoclonales libres %protena de ?ence Vones 1 o l* y generalmente falta el componente G en
la electroforesis del suero. El subgrupo de pacientes con mieloma de cadenas ligeras tiende a
presentar mayor incidencia de lesiones osteolticas, "ipercalcemia, insuficiencia renal y
amiloidosis que los otros tipos de mieloma. El mieloma /gD supone apro#imadamente el 28 de
los casos; los niveles sricos suelen ser relativamente bajos y es caracterstica una proteinuria
de ?ence Vones intensa %I74C78 de tipo l*. @lo se "an comunicado algunos casos de mieloma
/gE. El mieloma no secretor %componente G no identificable en suero ni orina* es muy raro
%'28 de casos*.
os depsitos de amiloide %v. cap. 2I* se dan en el 278 de los pacientes con mieloma, sobre
todo en aquellos con proteinuria de tipo ?ence Vones.
SNTOMAS Y SIGNOS
as formas de presentacin m+s comunes son el dolor esqueltico ine#plicable y persistente
%sobre todo en espalda o tra#*, la insuficiencia renal y las infecciones bacterianas recurrentes.
@on frecuentes las fracturas patolgicas y los aplastamientos vertebrales; estos !ltimos pueden
conducir a la compresin de la mdula espinal con parapleja. a insuficiencia renal %ri,n de
mieloma* puede deberse a la formacin intensa de cilindros en los t!bulos renales, a atrofia de
las clulas epiteliales tubulares y a fibrosis intersticial. a anemia, a veces con debilidad y
astenia, predomina en ciertos pacientes y algunos muestran manifestaciones del sndrome de
"iperviscosidad %v. Gacroglobulinemia, m+s atr+s*. as adenopatas y la "epatosplenomegalia
son infrecuentes.
DIAGNSTICO
En el paciente con un componente G srico, cualquiera de los tres siguientes "allazgos permite
establecer el diagnstico de mieloma5 agregados de clulas plasm+ticas medulares, lesiones
osteolticas %sin datos sugestivos de carcinoma metast+sico ni enfermedad granulomatosa* o
proteinuria de ?ence Vones mayor de E77 mg)3F ".
os datos de laboratorio muestran una anemia normocrmica normoctica con formacin de
"emates en pilas de monedas. os recuentos de leucocitos y plaquetas suelen ser normales.
a M@. est+ a menudo muy aumentada %a veces 9277 mm)"* y el ?$>, la creatinina y el +cido
!rico est+n elevados con frecuencia en el suero. En algunas ocasiones e#iste un "iato aninico
$anion gap& bajo. a "ipercalcemia aparece en el 278 de los pacientes en el momento del
diagnstico. a concentracin srica de microglobulina b3 est+ elevada a menudo y se
correlaciona con la masa de clulas del mieloma.
a proteinuria es frecuente debido al e#ceso de sntesis y de secrecin de cadenas ligeras
monoclonales libres. os an+lisis de orina con tiras de papel no detectan de forma fiable la
protena de ?ence Vones y la prueba calrica proporciona a menudo resultados errneos; sin
embargo, el +cido sulfosaliclico y el +cido toluenosulfnico son pruebas de deteccin !tiles. a
albuminuria significativa es rara en el mieloma; su presencia sugiere la coe#istencia de
amiloidosis o de enfermedad por depsito de cadenas ligeras.
a electroforesis de protenas sricas muestra un pico G alto, estrec"o y "omogneo en
apro#imadamente el I78 de los casos. a movilidad del pico puede situarse en cualquier punto
desde la regin ;3 "asta la g lenta. El 378 restante de pacientes slo sintetizan cadenas
ligeras monoclonales libres %protena de ?ence Vones* y en la electroforesis srica presentan
"ipogammaglobulinemia sin pico G. >o obstante, en pr+cticamente todos los pacientes con
mieloma de cadenas ligeras aparece un pico G "omogneo en la electroforesis proteca de la
orina concentrada. a inmunoelectroforesis y la inmunofijacin con antisueros monoespecficos
identifican la clase de inmunoglobulina del pico G tanto en suero como en orina.
as radiografas seas pueden mostrar las tpicas lesiones lticas en sacabocados o bien
osteoporosis difusa. as lesiones osteobl+sticas son raras y por ello la gammagrafa sea no
suele ser de utilidad. a R$ s puede resultar !til, sobre todo para predecir el resultado en los
pacientes con enfermedad en fases iniciales.
El aspirado y biopsia de la mdula sea suelen mostrar un aumento del n!mero de clulas
plasm+ticas en diversas etapas de maduracin; su n!mero es normal en raras ocasiones. a
morfologa de las clulas plasm+ticas no se correlaciona con la clase de inmunoglobulina
sintetizada. ;unque los agregados de clulas plasm+ticas son diagnsticos de tumores
medulares, el mieloma es una enfermedad de distribucin focal y a menudo slo se observa
inicialmente una plasmocitosis inespecfica moderada.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
a enfermedad es progresiva, pero el tratamiento correcto mejora tanto la calidad de vida como
su duracin. ;lrededor del K78 de los pacientes tratados presentan una mejora objetiva. a
mediana de la supervivencia es de 3,:4E a,os, pero vara seg!n la e#tensin de la enfermedad
en el momento del diagnstico, las medidas de sostn adecuadas y la respuesta a los
f+rmacos. En el momento del diagnstico, las cifras elevadas de protena G en suero u orina,
los valores altos de 34microglobulina srica, las lesiones seas difusas, la "ipercalcemia, la
anemia y la insuficiencia renal son signos pronsticos desfavorables.
El mantenimiento de la deambulacin resulta esencial para evitar la "ipercalcemia y proteger la
calidad del "ueso. a administracin de analgsicos y de dosis paliativas de radioterapia %2I4
3F.y* en +reas localizadas de afectacin sea sintom+tica alivian el dolor de forma
significativa. @in embargo, la radioterapia puede deteriorar la capacidad del paciente para
recibir dosis citot#icas de quimioterapia sistmica. Dodos los pacientes deben recibir
pamidronato %C7 mg)mes por va i.v.*, el cual reduce las complicaciones esquelticas y
disminuye el dolor seo y la necesidad de analgsicos. Este tratamiento tambin puede mejorar
la supervivencia.
a "idratacin adecuada es fundamental. $0a deshidratacin antes de una sobrecarga de
contraste intravenoso puede desencadenar una insuficiencia renal oligrica aguda en los
pacientes con proteinuria de 1ence Hones.& /ncluso los pacientes con proteinuria de ?ence
Vones masiva prolongada %274E7 g)d* pueden tener una funcin renal poco alterada si est+n
bien "idratados %eliminacin de orina 93.777 ml)d*.
a administracin de prednisona, K74I7 mg)d v.o., es !til para controlar la "ipercalcemia; el
pamidronato puede resultar !til en los casos refractarios %v. m+s atr+s*. ;unque la mayora de
los pacientes no requieren alopurinol, una dosis de E77 mg)d v.o. controla la "iperuricemia. os
antibiticos est+n indicados en las infecciones bacterianas comprobadas, pero no se
recomienda su empleo profil+ctico. a mayor parte de los pacientes slo padecen infecciones
durante la neutropenia inducida por la quimioterapia. En algunos estudios se "a demostrado
que la administracin profil+ctica de inmunoglobulina por va i.v. reduce el riesgo de
infecciones. >o obstante, debe reservarse para pacientes seleccionados con infecciones
recurrentes. a transfusin de concentrados de "emates est+ indicada en la anemia
sintom+tica. a eritropoyetina recombinante es muy eficaz en la recuperacin de la anemia,
sobre todo en los pacientes con alteracin de la funcin renal; sin embargo, su uso debe
limitarse a los pacientes en los que la quimioterapia no consigue elevar la cifra de &b.
Juimioterapia- a respuesta a la quimioterapia se demuestra por un descenso del
componente G en suero u orina. a quimioterapia convencional elimina en raras ocasiones la
protena G; no obstante, el empleo de agentes alquilantes orales %melfal+n o ciclofosfamida*
produce generalmente una mejora objetiva %reduccin :78 del componente G en suero o en
orina*. a mediana de supervivencia puede aumentar en E4( veces.
a prednisona %2 mg)1g)d durante F d cada F4Ksem* u otros corticoides deben emplearse junto
con el melfal+n o la ciclofosfamida. os glucocorticoides tambin pueden utilizarse de forma
aislada para tratar a los pacientes con mieloma recin diagnosticado.
El melfal+n puede administrarse de manera intermitente %7,3: mg)1g)d durante F d cada
F4K sem*. ;lrededor de 3 sem despus de su administracin debe realizarse un recuento
leucocitario en el momento del nadir; si "ay m+s de E.777 leucocitos)ml, puede que la dosis sea
inadecuada. a prednisona en administracin intermitente %2mg)1g)d durante F d cada K sem*
puede mejorar la respuesta al melfal+n. a ciclofosfamida %377mg)d durante :4( d y, a
continuacin, :74277 mg)d como mantenimiento* parece ser tan eficaz como el melfal+n. Dado
que con el empleo de estos f+rmacos pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, deben
vigilarse de manera estrec"a los recuentos de leucocitos y plaquetas.
En una minora de pacientes que responden al tratamiento surge una leucemia aguda no
linfobl+stica o un sndrome mielodispl+sico, que se relacionan probablemente con la duracin
de la e#posicin a los agentes mut+genos %f+rmacos alquilantes e irradiacin*. -or este motivo,
debe prestarse atencin para asegurar que los pacientes reciben el tratamiento durante el
mnimo tiempo necesario. >o se "a demostrado que el mantenimiento de la quimioterapia m+s
all+ de este punto mejore la supervivencia.
a terapia en altas dosis, es decir, el empleo de pautas m+s agresivas con varios f+rmacos y
soporte "ematopoytico, parece prometedora, si bien "a sido difcil demostrar una mejora de la
supervivencia global en ensayos aleatorizados. Dado que debe evitarse la utilizacin de
agentes alquilantes en altas dosis %ya que da,an las clulas madres "ematopoyticas*, debe
considerarse la administracin de vincristina y do#orrubicina en perfusin junto con
de#ametasona oral antes del trasplante. En un estudio se "a comprobado que la terapia en
altas dosis seguida de trasplante autlogo de mdula sea mejora las tasas de remisin y
supervivencia en pacientes que recibieron previamente varios ciclos de quimioterapia
convencional.
El tratamiento de soporte con clulas madres perifricas autlogas "a sustituido en gran
medida al trasplante de mdula sea en los pacientes con mieloma que se someten a
quimioterapia mieloablativa. Este procedimiento debe plantearse en individuos menores de (7
a,os con enfermedad estable o sensible tras varios ciclos de tratamiento con quimioterapia
convencional. @in embargo, la mortalidad relacionada con este tratamiento es elevada.
@e "a ensayado la terapia de mantenimiento con f+rmacos no quimioter+picos como el
interfern, que prolonga la remisin, pero que presenta un efecto escaso sobre la supervivencia
global. @e est+ evaluando el papel de los glucocorticoides.
ENFERMEDADES DE LAS CADENAS PESADAS
Discrasias de clulas plasmticas neoplsicas #ue se caracteri'an por la sobreproduccin de
cadenas pesadas de inmunoglobulinas monoclonales.
En la mayora de las discrasias de clulas plasm+ticas, las protenas G son estructuralmente
similares a las molculas de los anticuerpos normales. En el caso de las enfermedades de las
cadenas pesadas, se producen inmunoglobulinas monoclonales incompletas %paraprotenas
verdaderas*. infocitos o clulas plasm+ticas anmalas secretan los diversos componentes de
las cadenas pesadas %alfa <=, gamma <=, mu <= o delta <=* sin cadenas ligeras. %>o se "a
descrito la enfermedad de la cadena pesada psilon <=.* a mayora de las protenas de
cadenas pesadas son fragmentos de sus contrapartidas normales, con deleciones internas de
longitud variable; estas deleciones parecen ser el resultado de mutaciones estructurales. El
cuadro clnico se asemeja m+s al de un linfoma que al del mieloma m!ltiple.
ENFERMEDAD DE LA CADENA PESADA I;A 4CADENA 5
Qsta es la enfermedad de las cadenas pesadas m+s frecuente y suele aparecer entre los 27 y
los E7 a,os. @e concentra geogr+ficamente en el Nriente Gedio y tiene una estrec"a relacin
con el linfoma mediterr+neo o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. El cuadro
clnico es llamativamente uniforme5 casi todos los pacientes presentan un linfoma abdominal
difuso y un sndrome de malabsorcin. El e#amen "istopatolgico pone de manifiesto una
atrofia de las vellosidades y una infiltracin masiva de la l+mina propia del intestino con
linfocitos, clulas plasm+ticas o inmunoblastos. El infiltrado celular puede ser pleomrfico y no
definitivamente maligno seg!n criterios "istopatolgicos. os ganglios linf+ticos mesentricos
pueden presentar una infiltracin linfoplasmocitaria semejante, pero los ganglios perifricos, la
mdula sea, el "gado y el bazo no suelen estar afectos. En la radiologa sea no se observan
lesiones osteolticas y en la electroforesis de las protenas sricas puede no apreciarse pico G;
a menudo e#iste una banda amplia en las regiones ;3 y b o un descenso de la fraccin g. El
diagnstico inmunoqumico requiere la deteccin de un componente anmalo en la
inmunoelectroforesis reactiva con antisuero anti4/g;, pero no con antisuero anti4cadena ligera.
a protena anmala suele estar presente en las secreciones intestinales y puede encontrarse
en la orina concentrada. >o e#iste proteinuria de ?ence Vones.
@e "an comunicado remisiones prolongadas tras tratamiento con corticoides, f+rmacos
citot#icos y antibiticos de amplio espectro. En vista de la respuesta a los antibiticos aislados
y a la peculiar incidencia geogr+fica del proceso, la enfermedad de la cadena puede
representar una respuesta inmunitaria aberrante frente a un par+sito u otro microorganismo.
Dambin se "a comunicado una forma respiratoria de la enfermedad poco frecuente.
ENFERMEDAD DE LA CADENA PESADA I;G 4CADENA 5
@e "an publicado m+s de 277 casos, principalmente en ancianos y algunos en ni,os. as
enfermedades crnicas asociadas incluyen ;L, sndrome de @jTgren, E@, tbc, miastenia
grave, sndrome "ipereosinfilo, anemia "emoltica autoinmunitaria y tiroiditis. El cuadro clnico
se asemeja al del linfoma maligno, con adenopatas y "epatosplenomegalia como "allazgos
"abituales. En cerca del 3:8 de los pacientes e#iste edema palatino. Dambin se observa
fiebre, infecciones recurrentes y reduccin de las concentraciones de inmunoglobulinas
normales. @on "abituales la anemia, la leucopenia, la trombocitopenia, la eosinofilia y la
presencia de linfocitos atpicos o de clulas plasm+ticas circulantes.
El diagnstico se basa en la demostracin por inmunoelectroforesis o inmunofijacin de
fragmentos de cadenas pesadas monoclonales libres de /g. en suero y orina, sin datos que
indiquen la produccin de una cadena ligera monoclonal asociada. El :78 de los pacientes
presenta una cantidad de componentes sricos monoclonales %a menudo son amplios y
"eterogneos* superior a 2g)dl y el :78 tiene proteinuria mayor de 2g)3F". @e "a comunicado
la presencia de cadenas pesadas pertenecientes a cada una de las subclases de /g., pero la
clase .E es especialmente frecuente. a "istopatologa de la mdula sea y de los ganglios
linf+ticos es variable. as lesiones lticas son raras en las radiografas seas. En la autopsia es
in"abitual "allar depsitos de amiloide.
a mediana de supervivencia es pr#ima a un a,o, pero oscila entre algunos meses y m+s de :
a,os. El fallecimiento suele ser consecuencia de una infeccin bacteriana o de la progresin de
la neoplasia. os agentes alquilantes, la vincristina o los corticoides y la radioterapia pueden
proporcionar remisiones transitorias.
ENFERMEDAD DE LA CADENA PESADA I;M 4CADENA 5
El cuadro clnico de esta rara enfermedad es, por lo general, el de una leucemia linfoctica
crnica o de otra enfermedad linfoproliferativa de larga duracin. os pacientes presentan
principalmente afectacin de vsceras %bazo, "gado, ganglios linf+ticos abdominales* con
pocas adenopatas perifricas. En la mdula sea de 3)E de los pacientes se encuentran
clulas plasm+ticas vacuoladas caractersticas, las cuales, cuando est+n presentes, son
pr+cticamente patognomnicas. -ueden aparecer proteinuria de ?ence Vones %tipo 1* en el 274
2:8 de los pacientes, fracturas patolgicas y amiloidosis. a electroforesis de las protenas
sricas generalmente es normal o muestra "ipogammaglobulinemia.
El diagnstico se realiza por el "allazgo de un componente srico que migra r+pidamente y que
reacciona con el antisuero frente a cadenas m, pero no con el antisuero frente a cadenas
ligeras. Laras veces se encuentran cadenas m libres en la orina. as cadenas ligeras 1
monoclonales no est+n estructuralmente ligadas a las cadenas m, aunque parezcan ser
sintetizadas por las mismas clulas; la razn de este fracaso de la unin no est+ clara, pero
puede deberse a la naturaleza de la delecin en las cadenas pesadas anmalas.
ENFERMEDAD DE LA CADENA PESADA I;D 4CADENA 5
@e "a comunicado un !nico caso. @e trataba de un "ombre anciano con un cuadro clnico
similar al de un mieloma m!ltiple, que presentaba una notable plasmocitosis medular y lesiones
osteolticas craneales. &aba un peque,o pico G en la electroforesis de las protenas sricas,
que reaccion con el antisuero anti4/gD monoespecfico, pero no con otros antisueros
especficos frente a cadenas ligeras o pesadas. >o e#ista proteinuria. a muerte se debi a
insuficiencia renal.
171 / TRASTORNOS DEL BAZO
%M. tambin @ndromes de deficiencia esplnica en cap. 2F(.*
-or su estructura y funcin, el bazo se comporta como dos rganos, uno inmunitario, la pulpa
blanca, que consta de vainas linf+ticas periarteriales y de centros germinales, y otro fagoctico,
la pulpa ro%a, que contiene macrfagos y granulocitos que revisten los espacios vasculares %los
cordones y los sinusoides*.
!unciones de la pulpa blanca- a pulpa blanca genera anticuerpos "umorales protectores
%tambin pueden sintetizarse autoanticuerpos inadecuados frente a elementos sanguneos
circulantes, como en la p!rpura trombocitopnica inmunitaria <-D/= o en las anemias
"emolticas inmunitarias positivas a la prueba de 6oombs*. a produccin y maduracin de las
clulas ? y D y de las clulas plasm+ticas tambin tiene lugar en la pulpa blanca, como en otros
rganos linfoides.
!unciones de la pulpa ro%a- a pulpa roja elimina partculas no deseadas %p. ej., bacterias o
elementos sanguneos envejecidos*. En las citopenias inmunitarias %-D/, anemias "emolticas
positivas a la prueba de 6oombs y algunas neutropenias*, la fagocitosis de las clulas
recubiertas de anticuerpos por los macrfagos y granulocitos de la pulpa roja condiciona su
destruccin. a pulpa roja tambin sirve como reservorio de elementos sanguneos,
especialmente de leucocitos y plaquetas. Ntra funcin es la seleccin y e#traccin de los
cuerpos de inclusin de los "emates, como los cuerpos de &einz %precipitados de globina
insoluble*, los cuerpos de &oPell4Volly %fragmentos de n!cleos* y n!cleos completos de
"emates; as, tras la esplenectoma, se encuentran a menudo "emates nucleados y cuerpos
de &oPell4Volly circulantes. a "ematopoyesis, otra funcin de la pulpa roja, normalmente slo
tiene lugar en el bazo durante la vida fetal. Dras sta, la lesin de los sinusoides medulares %p.
ej., por fibrosis o tumores* puede permitir que las clulas madres "ematopoyticas circulen y
repueblen el bazo y el "gado adulto %v. Gielofibrosis en cap. 2E7 y @ndrome mielodispl+sico
en cap. 2EI*.
HIPERESPLENISMO
.on%unto de sndromes en los #ue se asocian citopenia circulante y esplenomegalia.
as principales caractersticas del "iperesplenismo son5 2* esplenomegalia; 3* cifras reducidas
de uno o m+s elementos celulares sanguneos, apareciendo anemia, leucopenia,
trombocitopenia o cualquier combinacin de ellas, en asociacin con "iperplasia de los
precursores medulares del tipo celular deficiente, y E* correccin de las citopenias mediante
esplenectoma.
ETIOLOGA
as anomalas del bazo casi siempre son secundarias a otras enfermedades primarias %v. tabla
2F242*. a cirrosis "ep+tica o la trombosis venosa portal o esplnica que producen una
esplenomegalia congestiva %v. m+s adelante* son causa de "iperesplenismo. as
enfermedades mieloproliferativas, linfoproliferativas, por depsito %p. ej., enfermedad de
.auc"er* y del tejido conjuntivo son las causas m+s frecuentes en los pases de climas
templados, en tanto que las enfermedades infecciosas %p. ej., paludismo y 1ala4azar*
predominan en los trpicos.
PATOGENIA
El mayor secuestro de sangre en un bazo aumentado de tama,o es el principal mecanismo
responsable de las citopenias en el "iperesplenismo, como demuestran los siguientes datos5 2*
en la sangre venosa %no arterial* esplnica se producen importantes reducciones en los
recuentos leucocitarios y plaquetarios. 3* En bazos grandes tiene lugar una acumulacin
desmesurada de "emates o plaquetas marcados con cromo radiactivo %
:2
6r*, lo que indica un
atrapamiento de stos. E* os trasplantes de bazos viables colocados en c+maras de difusin
en la cavidad peritoneal de animales esplenectomizados no tienen efecto sobre los recuentos
de clulas sanguneas, lo que constituye un fuerte argumento contra la e#istencia de un
mediador "umoral esplnico que in"ibe la "ematopoyesis. F* a inyeccin de adrenalina a
animales de laboratorio provoca una contraccin esplnica y una elevacin de los recuentos de
leucocitos y de plaquetas en la sangre perifrica; esta respuesta puede ser desproporcionada
en pacientes con "iperesplenismo, lo que sugiere que el f+rmaco puede liberar el e#ceso de
elementos sanguneos secuestrados.
En la mayora de las anemias "emolticas crnicas se observa esplenomegalia, lo que indica
que el crecimiento esplnico puede estimularse por el aumento de su carga de trabajo %es
decir, el atrapamiento y destruccin de "emates anmalos*. El frecuente crculo vicioso de la
"emlisis que tiene lugar en muc"os estados "emolticos crnicos %como esferocitosis
"ereditaria y talasemia* puede reflejar esta A"ipertrofia de trabajoB, en cuyo caso la
esplenectoma puede representar un beneficio clnico notable. El tejido esplnico, cuando se
estimula para convertirse en "iperpl+sico por una "emlisis crnica, aumenta su funcin de
forma indiscriminada; en consecuencia, la trombocitopenia y la leucopenia tambin son
caractersticas "abituales de muc"as enfermedades "emolticas crnicas. De manera
semejante, pueden producirse citopenias transitorias e inespecficas con frecuencia en
pacientes con esplenomegalia aguda debida a infecciones por diversos microorganismos
circulantes %p. ej., endocarditis bacteriana subaguda, tbc miliar, "epatitis infecciosa, psitacosis y
mononucleosis infecciosa*.
SNTOMAS Y SIGNOS
a mayora de los sntomas y signos de presentacin del "iperesplenismo se relacionan con la
enfermedad subyacente. ;dem+s de la esplenomegalia palpable, pueden encontrarse los
siguientes signos y sntomas5 sensacin de saciedad precoz provocada por compresin del
estmago por el bazo aumentado de tama,o; dolor abdominal en el cuadrante superior
izquierdo o roce esplnico de friccin, que sugieren un infarto esplnico; soplos epig+stricos y
esplnicos secundarios al retorno venoso desmesurado de esplenomegalias masivas, que
pueden presagiar futuras "emorragias por varices esof+gicas y citopenias, que pueden originar
infecciones cuando el recuento absoluto de granulocitos es menor de 2.777 ml, p!rpura o
"emorragias mucosas cuando el recuento de plaquetas es bajo y sntomas de anemia.
APRO!IMACIN DIAGNSTICA
Dado que el "iperesplenismo es el resultado de diversas enfermedades primarias %v. tabla 2F24
2*, la secuencia de los procedimientos diagnsticos viene determinada por los datos obtenidos
en la valoracin clnica del paciente.
&xtensin de sangre perifrica- Guc"as lesiones "ematolgicas se asocian a esplenomegalia
congestiva, por lo que los "allazgos perifricos especficos pueden aportar las claves del
diagnstico etiolgico %p. ej., linfocitosis en la leucemia linfoctica crnica o esferocitosis en la
esferocitosis "ereditaria*. El recuento de plaquetas raras veces es inferior a :7.777)ml y tienen
un volumen plaquetario medio bajo. El recuento de leucocitos est+ disminuido, e#cepto en el
caso de las leucemias. $n n!mero e#cesivo de basfilos, eosinfilos o "emates nucleados o
en l+grima sugiere la presencia de sndromes mieloproliferativos.
&xamen de la mdula sea- os "allazgos en la mdula sea incluyen aumento de la
"iperplasia de la lnea %o lneas* celular que se "alla disminuida en la circulacin y que se
manifiesta como una citopenia perifrica, infiltracin linfocitaria en los sndromes
linfoproliferativos, "iperplasia de elementos mieloides en las enfermedades mieloproliferativas,
aumento de blastos en las leucemias agudas, fibrosis en la metaplasia mieloide, masas que se
ti,en con el -;@ en la amiloidosis y macrfagos cargados de lpidos en la enfermedad de
.auc"er y en otras tesaurismosis.
Acnicas de imagen- a gammagrafa con coloide marcado con tecnecio representa un
mtodo no invasivo fiable mediante el cual se identifica el bazo como una masa en el cuadrante
superior izquierdo y puede detectar la e#istencia de patologa intraesplnica. a D6 puede
delimitar el tama,o del bazo y las anomalas intrnsecas y e#trnsecas caractersticas de
diversas enfermedades. a LG aporta datos similares a los de la D6 y tambin define los
patrones de flujo sanguneo; es especialmente !til en la deteccin de trombosis venosa portal o
esplnica.
&studios de supervivencia y captacin esplnica de hemates y pla5uetas marcados con
+':r- Estos estudios especiales son, en ocasiones, !tiles para valorar el "ipersecuestro cuando
se considera la necesidad de practicar una esplenectoma.
n,lisis de sangre- os an+lisis de sangre pueden contribuir al diagnstico de m!ltiples
enfermedades que cursan con esplenomegalia. $na gammapata monoclonal o una reduccin
de las inmunoglobulinas en la electroforesis srica sugieren la e#istencia de enfermedades
linfoproliferativas o amiloidosis; en las infecciones crnicas %p. ej., paludismo, 1ala4azar,
brucelosis, tbc*, la cirrosis con esplenomegalia congestiva, la sarcoidosis y las enfermedades
vasculares del col+geno puede observarse "ipergammaglobulinemia difusa. El ,cido Crico se
encuentra elevado en los trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos. os valores de
fosfatasa alcalina leucocitaria son altos en los trastornos mieloproliferativos y bajos en la
leucemia mieloide crnica. as pruebas de funcin hep,tica est+n difusamente alteradas en
la esplenomegalia congestiva asociada a cirrosis; una elevacin aislada de la fosfatasa
alcalina srica sugiere infiltracin "ep+tica, como ocurre en los sndromes mieloproliferativos y
linfoproliferativos y en la tbc miliar. a vitamina .'( srica puede estar elevada en las
enfermedades mieloproliferativas, sobre todo en la leucemia mieloide crnica y en la policitemia
vera; los valores elevados se deben al aumento de una protena transportadora de ?23 liberada
por los leucocitos polimorfonucleares.
TRATAMIENTO
a mayora de los pacientes con esplenomegalia requieren el tratamiento de la enfermedad
subyacente en vez de esplenectoma. 6omo los individuos asplnicos son m+s susceptibles a
infecciones sistmicas graves por bacterias encapsuladas %p.ej., Haemophilus influen'ae,
neumococos*, las indicaciones de la esplenectoma o de la radioterapia esplnica deben ser
estrictas %v. tabla 2F243*.
SNDROMES ESPLENOMEGLICOS
Arastornos mieloproliferativos- Estos trastornos incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis
con metaplasia mieloide, la leucemia mieloide crnica y la trombocitemia esencial %v. cap. 2E7*.
El bazo aumenta de tama,o, en particular en la mielofibrosis, en la que la mdula sea est+
fibrosada y el bazo adopta una funcin "ematopoytica creciente. a esplenomegalia puede ser
masiva y, si se cumplen las indicaciones antes mencionadas, la esplenectoma puede resultar
beneficiosa %v. tabla 2F243*.
Arastornos linfoproliferativos- El bazo aumenta de tama,o en la leucemia linfoctica crnica
y en los linfomas, incluida la enfermedad de &odg1in %v. caps. 2EI y 2EC*. a esplenomegalia
suele asociarse a adenopatas, anomalas de las inmunoglobulinas y alteracin de la funcin
linfocitaria %p.ej.,anergia*. El "allazgo de invasin de la mdula sea por elementos linfoides es
!til para el diagnstico.
&nfermedades por depsito de lpidos- En el bazo pueden acumularse glucocerebrsidos
%en la enfermedad de 2aucher* o esfingomielina %en la enfermedad de Eiemann07ic/*. En la
enfermedad de .auc"er, el "iperesplenismo puede ser el !nico problema significativo; la
esplenectoma puede ser beneficiosa, aunque la acumulacin de glucolpidos en el "gado y los
"uesos puede empeorar tras la intervencin quir!rgica %v. tambin cap. 2:7*.
&nfermedades vasculares del col,geno- a esplenomegalia y la leucopenia pueden coe#istir
tanto en el E@ como en la ;L. En esta !ltima, a menudo denominada sndrome de 0elty, la
neutropenia puede ser intensa y asociarse a infecciones frecuentes. @e desconoce la patogenia
de la esplenomegalia en este sndrome y la esplenectoma slo es beneficiosa en cerca de la
mitad de los casos, probablemente debido a que el e#ceso de inmunocomplejos circulantes %p.
ej., factor reumatoideo o /g.* provoca la marginacin de los neutrfilos "acia las paredes
vasculares en toda la circulacin. Dambin debe considerarse la e#istencia de amiloidosis
esplnica en pacientes con ;L y esplenomegalia; una pista frecuente consiste en el dato
asociado de cuerpos de &oPell4Volly en los "emates circulantes.
&splenomegalia congestiva "sndrome de .anti#- El aumento crnico de la presin venosa
esplnica puede ser consecuencia de cirrosis "ep+tica, trombosis de la vena porta o esplnica
o ciertas malformaciones de los vasos venosos portales. a "emorragia asociada a varices
esof+gicas puede empeorar por la trombocitopenia sobrea,adida inducida por la
esplenomegalia. a venografa esplnica y la LG, que pueden demostrar o descartar una
obstruccin portal e#tra"ep+tica, ayudan a establecer el diagnstico. El tipo de tratamiento
depende de la enfermedad subyacente.
ROTURA ESPLNICA
as causas principales de rotura esplnica son5 2* traumatismo fsico, sobre todo en accidentes
de tr+fico y en deportes con contacto corporal, y 3* m+s raramente, como complicacin
espont+nea de un aumento r+pido de tama,o del bazo en una enfermedad fulminante por el
virus de Epstein4?arr %mononucleosis infecciosa o seudolinfoma postrasplante mediado por
dic"o virus*. En esta !ltima, un mdico bienintencionado o un estudiante que realiza una
palpacin vigorosa, pueden romper un bazo fr+gil y aumentado de tama,o de forma aguda. a
rotura de la c+psula esplnica con "emorragia intraabdominal intensa suele resultar
clnicamente evidente tras un traumatismo fsico y puede confirmarse mediante una radiografa
simple del abdomen %prdida de la sombra del psoas izquierdo* o paracentesis, que demuestra
la presencia de sangre libre. as lesiones m+s solapadas, como las que produce una palpacin
enrgica, pueden desencadenar una "emorragia intraesplnica limitada. 6omo en el caso de
los "ematomas subdurales, los "ematomas intraesplnicos pueden crecer de manera gradual
durante semanas o meses, debido a la imbibicin osmtica que acompa,a al desdoblamiento
de la "emoglobina en componentes moleculares m+s peque,os. Este crecimiento esplnico
m+s lento provoca dolor y abombamiento en el cuadrante superior izquierdo y debe conducir al
diagnstico con la ayuda de la D6. En el momento de la esplenectoma, el tejido esplnico
suele "allarse sustituido en gran medida por un quiste de c"ocolate voluminoso, compuesto de
meta"emoglobina y otros productos derivados de la degradacin de la sangre.
172 / ONCOLOGA
.ncer7 proliferacin de clulas cuyo rasgo caracterstico $prdida de los mecanismos
normales de control& tiene como resultado un crecimiento sin regulacin, ausencia de
diferenciacin, invasin de te%idos locales y metstasis.
El c+ncer %neoplasia maligna* puede desarrollarse en cualquier tejido de cualquier rgano y a
cualquier edad. a mayora de los c+nceres son potencialmente curables si se detectan en
fases tempranas. Gediante la realizacin de autoe#ploraciones, los pacientes pueden
reconocer los signos precoces de algunas neoplasias. as pruebas diagnsticas y el
tratamiento son esenciales para obtener unos resultados ptimos. 6uando e#isten posibilidades
razonables de curacin o de paliacin, los mdicos deben discutir todas las opciones
teraputicas.
os pacientes que padecen un c+ncer con pocas probabilidades de curacin necesitan recibir
informacin sobre el tipo de tratamiento que va a llevarse a cabo y los efectos secundarios que
puede ocasionar. -uede requerirse atencin intensiva para las complicaciones relacionadas
con el tratamiento. El apoyo psicolgico del mdico y del equipo sanitario, que debe incluir un
psiquiatra y un asistente social, ayuda al paciente durante el tratamiento %v. 6omplicaciones
m+s adelante*.
os mdicos deben ser sinceros y, no obstante, transmitir una sensacin de optimismo.
;lgunos pacientes deben ser prevenidos de aquellos que "acen falsas promesas de curacin.
El paciente debe sentir que todos los miembros del equipo sanitario est+n interesados y
disponibles para contestar sus preguntas. El mdico debe plantear discusiones sinceras sobre
la atencin en fases terminales y sobre los !ltimos progresos mdicos en el momento oportuno
%v. cap. 3CF*.
CINTICA CELULAR
El tiempo de generacin es el tiempo que tarda una clula en entrar en el ciclo celular
%v.fig.2F342* y dar origen a dos clulas "ijas. as clulas malignas suelen tener un ciclo m+s
corto que otras clulas no malignas. a mayora de stas presenta un porcentaje mayor de
clulas en .7 %fase de reposo*, de manera que e#iste una fraccin de proliferacin m+s
peque,a. El crecimiento tumoral e#ponencial inicial se sigue de una fase de meseta cuando la
muerte celular iguala la tasa de formacin de nuevas clulas "ijas. En comparacin con los
tumores grandes, los tumores peque,os poseen un mayor porcentaje de clulas en el ciclo y,
por tanto, un mayor potencial proliferativo.
a cintica celular desempe,a un papel importante en el dise,o de pautas farmacolgicas
antineopl+sicas. Guc"os f+rmacos slo son eficaces si las clulas se encuentran en el ciclo
celular y algunos slo act!an durante una fase especfica del ciclo. a cintica celular puede
influir en las pautas de dosificacin y administracin del tratamiento.
CRECIMIENTO TUMORAL Y METSTASIS
; medida que el tumor crece, el aporte de nutrientes se realiza por difusin directa desde la
circulacin. a invasin tisular local puede provocar presin sobre los tejidos normales, lo que
puede desencadenar su inflamacin, o bien el tumor puede elaborar sustancias %p. ej.,
colagenasa* que causan su destruccin enzim+tica. ; continuacin, la sntesis de factores de
angiognesis tumoral provoca la formacin de un suministro vascular independiente "acia el
tumor. 6asi desde su inicio, el tumor puede liberar clulas a la circulacin. Empleando modelos
animales se "a calculado que un tumor de 2 cm vierte m+s de 2.777.777 de clulas)3F " en la
circulacin venosa. En animales, las clulas tumorales circulantes mueren generalmente como
consecuencia de traumatismos intravasculares; cuanto m+s tiempo pasa una clula tumoral en
la circulacin, mayores probabilidades tiene de morir. a probabilidad de que una !nica clula
tumoral circulante se convierta en un tumor metast+sico se "a calculado en menos de 252
milln.
as met+stasis se desarrollan cuando las clulas tumorales se ad"ieren al endotelio vascular y
penetran en los tejidos circundantes, siendo capaces de sobrevivir y generar tumores
independientes en localizaciones distantes. De esta manera, se reanuda el crecimiento tumoral,
desorganizando la funcin normal de los tejidos y rganos. os tumores metast+sicos pueden
originar otras met+stasis.
os e#perimentos sugieren que las met+stasis no son un acontecimiento aleatorio y que el
tumor primario puede regular el crecimiento de los tumores metast+sicos %p. ej., en el
carcinoma de clulas renales, la velocidad de crecimiento suele ser similar en los ndulos
primarios y en los metast+sicos*. En teora, la e#tirpacin del tumor primario puede ocasionar
un crecimiento r+pido de las met+stasis.
ANOMALAS MOLECULARES
as mutaciones genticas son parcialmente responsables del crecimiento o la reproduccin de
las clulas malignas. Estas mutaciones alteran el n!mero o la funcin de las protenas
codificadas por genes reguladores del crecimiento y alteran la divisin celular. as dos
categoras principales de genes mutados son los oncogenes y los genes supresores de
tumores.
os oncogenes son formas anmalas de los genes que regulan en condiciones normales el
crecimiento celular. -or ejemplo, el gen ras se encuentra alterado en apro#imadamente el 3:8
de los c+nceres "umanos. a protena Las %codificada por el gen ras* regula o marca la divisin
celular. En la mayora de las situaciones, el gen est+ inactivo, pero en estas clulas malignas la
protena Las est+ activa y permite que las clulas se dividan, incluso aunque stas no deban
"acerlo.
Ntro ejemplo de actividad oncognica implica a las protenas cinasas, enzimas que contribuyen
a regular numerosas actividades celulares, sobre todo en la transmisin de se,ales desde la
membrana celular al n!cleo, de manera que inician la entrada de la clula en el ciclo celular y
controlan otras muc"as funciones. Diversos c+nceres "umanos %como el de vejiga, el de mama
o la leucemia mieloide crnica <G6=* contienen enzimas protenas cinasas con alteraciones
estructurales. 6uando se producen en e#ceso o se modifica su funcin, las cinasas estimulan la
divisin celular de forma continua.
os oncogenes celulares est+n amplificados en varias neoplasias malignas "umanas %p. ej., 64
myc y >4myc en el c+ncer de pulmn de clulas peque,as, >4myc en el neuroblastoma y 64erb
?43 en el c+ncer de mama*. a activacin de los oncogenes no se comprende en su totalidad,
pero pueden contribuir m!ltiples factores, como sustancias qumicas carcinognicas %p. ej., en
el "umo del tabaco* o agentes infecciosos %p. ej., virus*.
a activacin puede producirse como consecuencia de reordenaciones cromosmicas %;D>*.
En el linfoma de ?ur1itt, la t%I;2F* desplaza el locus 64myc "acia el cromosoma I a una
posicin distal al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en el cromosoma 2F,
con lo que se incrementa la sntesis de stas. En la G6, la t%C;33* origina una protena
quimrica que consiste en la fusin de la porcin > terminal del oncogn bcr y la porcin 6
terminal del oncogn abl. Estas translocaciones del ;D> se localizan en los genes
responsables del crecimiento y la proliferacin celular o cerca de ellos.
os genes supresores de tumores generalmente impiden el desarrollo de neoplasias
mediante la codificacin de protenas que evitan el inicio y el crecimiento de los tumores. -or
ejemplo, el gen del retinoblastoma %E1* codifica la protena pL?, que regula el ciclo celular al
detener la replicacin del ;D>. En el E74F78 de todos los c+nceres "umanos se observan
mutaciones en el gen E1, las cuales permiten que las clulas afectadas se dividan de manera
continua.
Ntra protena reguladora importante denominada p:E evita la replicacin del ;D> da,ado en
las clulas normales y promueve la muerte %apoptosis* de las clulas con ;D> anmalo. a p:E
inactiva o alterada permite que las clulas con ;D> anmalo sobrevivan y se dividan. as
mutaciones se transmiten a las clulas "ijas, lo que confiere una elevada probabilidad de
desarrollar una neoplasia. El gen pFA presenta defectos en la mayora de los c+nceres
"umanos.
nomalas cromosmicas %v. cap.3IK tambin*. @i bien en cualquier neoplasia maligna e#iste
"eterogeneidad fenotpica, desde el punto de vista genotpico, se considera que un c+ncer
determinado se origina a partir de un clon de clulas transformadas. @e desconocen los
factores que provocan estos cambios gnicos o cromosmicos en !ltimo trmino; no obstante,
la delecin, translocacin o duplicacin de genes importantes proporciona a la clula cancerosa
una ventaja proliferativa sobre las clulas normales, de manera que puede desarrollarse un
tumor.
En pacientes con ciertos c+nceres se encuentran anomalas cromosmicas %v. tabla 2F342*; por
ejemplo, alrededor del I78 de los pacientes con G6 tienen el cromosoma 0iladelfia %-"*
t%C;33* %v.eucemia mieloide crnica en cap. 2EI*. $tilizando la .K-D como marcador proteico,
se comprueba que slo est+ presente un !nico tipo de isoenzima en los "emates y leucocitos
de los pacientes con G6, mientras que los fibroblastos de estos mismos pacientes contienen
ambos isoenzimas. Estos "allazgos indican que e#iste un cambio cromosmico en las clulas
malignas. a prdida de los alelos localizados en los cromosomas 2(p y 2Iq parece ser un
"ec"o importante en la etiologa del c+ncer colorrectal. Dambin se "a implicado la prdida de
alelos en el cromosoma 2(p en el desarrollo de c+ncer de mama, gliomas, carcinoma pulmonar
y osteosarcoma. @e "a sugerido que "ay loci en los cromosomas 2(p y 2Iq donde se localizan
genes supresores de tumores.
En la poliposis familiar del colon se "a propuesto un mecanismo cromosmico que convierte el
epitelio normal en neopl+sico. En primer lugar, la prdida de un gen supresor en el cromosoma
: provoca que el epitelio se transforme en "iperproliferativo. ; continuacin, un cambio en la
metilacin del ;D> origina la formacin de un adenoma inicial que el oncogn ras convierte en
un adenoma en fase intermedia. 0inalmente, la prdida de un gen supresor en el cromosoma
2I lo transforma en un adenoma en fase tarda y la prdida de otro gen en el cromosoma 2( lo
convierte en c+ncer. Es posible que se precisen otros cambios genticos para que la neoplasia
tenga potencial metast+sico.
El an+lisis cromosmico de las clulas cancerosas puede proporcionar informacin pronstica y
teraputica; por ejemplo, los pacientes con leucemia mielobl+stica aguda y cromosomas
normales presentan un pronstico mejor que cuando se detectan alteraciones cromosmicas.
De modo similar, los pacientes con una translocacin de cromosomas t%2:;2(* siempre
desarrollan una leucemia promieloctica aguda.
En algunas enfermedades congnitas, los cromosomas se rompen con facilidad, lo que supone
que los ni,os presenten un riesgo elevado de padecer una leucemia aguda u otros c+nceres.
Entre ellas se incluyen el sndrome de ?loom %una enfermedad autosmica recesiva rara que
cursa con enanismo, eritema telangiect+sico facial fotosensible y facies caracterstica*, el
sndrome de 0anconi y el sndrome de DoPn %trisoma 32*.
FACTORES AMBIENTALES
os virus asociados a enfermedades malignas en "umanos incluyen los papilomavirus
%carcinoma de cuello uterino*, el citomegalovirus %sarcoma de Raposi*, el virus de Epstein4?arr
%linfoma de ?ur1itt, linfoma inmunobl+stico y carcinoma nasofarngeo* y el virus de la "epatitis ?
%carcinoma "epatocelular*. @e "a vinculado a los retrovirus "umanos con linfomas de clulas D
%virus linfotrfico de clulas D "umanas <&DM42=*, que tienen una predileccin por presentar
afectacin sea y cut+nea, "ipercalcemia y una fase leucmica. El mecanismo de
transformacin neopl+sica del &DM42 consiste en la integracin del provirus %copia de ;D> de
doble filamento del genoma de ;L> vrico* en el interior del genoma celular. El &DM43 se "a
ligado ligeramente con una forma inusual de leucemia de clulas peludas de estirpe D. os tipos
/ y // del M/& se vinculan patognicamente al @/D; %v. cap. 2KE* y los pacientes con @/D; tienen
predisposicin a padecer sarcoma de Raposi y linfomas, que pueden ser de origen vrico.
Entre los par,sitos, 5chistosoma haematobium se "a relacionado con el c+ncer de vejiga, que
suele desarrollarse tras inflamacin crnica y fibrosis. ,pisthorchis sinensis se "a vinculado al
carcinoma de p+ncreas y de conductos biliares.
a carcinognesis 5umica es un proceso que incluye m!ltiples etapas5 2* inicio, en el que
una clula !nica que e#perimenta un episodio carcinognico puede, potencialmente,
convertirse en un clon neopl+sico; 3* promocin, fase reversible en la que la e#istencia continua
de proliferacin clonal neopl+sica depende de una sustancia o agente qumico con escasa
actividad carcinognica; E* progresin, crecimiento irreversible de clulas alteradas
%neopl+sicas*. $n agente con escasa o nula potencia carcinognica %un cocarcingeno* facilita
el efecto carcinognico de otro agente cuando tiene lugar una e#posicin simult+nea. a edad,
el estado endocrino, la dieta, otros agentes e#genos %cocarcingenos o promotores* y el
estado inmunolgico influyen en la carcinognesis qumica. os carcingenos qumicos
"abituales se muestran en la tabla 2F343.
a radiacin ultravioleta es una causa definida de c+ncer cut+neo %p. ej., carcinoma de
clulas basales y escamosas, melanoma y, sobre todo, #eroderma pigmentario*.
as radiaciones ioni<antes son carcinognicas; por ejemplo, los supervivientes de la bomba
atmica que cay en &iros"ima y >agasa1i tienen una incidencia superior a la esperada de
leucemia y otros c+nceres. De forma semejante, cuando se emplea radiacin ionizante en
forma de rayos X para tratar enfermedades no malignas %acn, "ipertrofia tmica o adenoidea y
espondilitis anquilosante*, aumenta la incidencia de c+ncer, entre los que se incluyen leucemias
agudas y crnicas, enfermedad de &odg1in y linfomas no &odg1in, mieloma m!ltiple, anemia
apl+sica que evoluciona a leucemia aguda no linfobl+stica %;>*, mielofibrosis, melanoma y
c+ncer de tiroides. a e#posicin industrial %p. ej., al uranio en mineros* se relaciona con el
desarrollo de c+ncer de pulmn tras un perodo de latencia de 2:437 a,os. a e#posicin
prolongada a irradiacin laboral o a depsitos internos de di#ido de torio predispone a la
aparicin de angiosarcomas y ;>.
a irritacin crnica de la piel desencadena dermatitis crnica y finalmente, en raras
ocasiones, carcinoma de clulas escamosas.
TRASTORNOS INMUNOLGICOS
os pacientes con trastornos inmunolgicos est+n predispuestos a padecer neoplasias
linforreticulares y deben controlarse de forma peridica; la aparicin de adenopatas recientes o
sospec"osas debe evaluarse mediante biopsia. En pacientes con ata#ia4telangiectasia, la
incidencia de leucemia linfobl+stica aguda %;*, tumores cerebrales y c+ncer g+strico supera
la de la poblacin normal. os pacientes con sndrome de His1ott4;ldric" y
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X tambin est+n sometidos a un mayor riesgo de
presentar linfomas y ;.
os pacientes con inmunodeficiencia, ya sea como resultado de la administracin de f+rmacos
inmunodepresores o de la infeccin por el M/&, est+n en situacin de riesgo de padecer
diversas neoplasias, especialmente linfomas de clulas grandes y sarcoma de Raposi. De
modo similar, los individuos con E@, ;L y sndrome de @jTgren presentan riesgo de
desarrollar linfomas, por lo general de clulas ?, presumiblemente relacionado con alteraciones
del estado inmunolgico.
DIAGNSTICO Y PRUEBAS DE CRIBADO
$na anamnesis y una e#ploracin fsica completas son requisitos imprescindibles para la
realizacin de un diagnstico precoz. os mdicos deben tener en cuenta los factores
predisponentes y deben preguntar de forma especfica sobre la e#istencia de c+nceres
familiares, e#posicin ambiental y enfermedades previas %p. ej., enfermedades
autoinmunitarias, tratamientos inmunodepresores, @/D;*. a revisin por rganos y sistemas es
fundamental y debe incluir preguntas sobre la presencia de astenia, prdida de peso, fiebre,
sudacin nocturna, tos, "emoptisis, "ematemesis, "ematoquecia, cambios en el ritmo intestinal
y dolor persistente. a e#ploracin fsica debe prestar atencin especial a la piel, los ganglios
linf+ticos, los pulmones, las mamas, el abdomen y los testculos y debe realizarse e#ploracin
prost+tica, rectal y vaginal.
os objetivos principales de las pruebas de cribado y de diagnstico precoz del c+ncer son5
disminuir la mortalidad, permitir un tratamiento menos radical y reducir el coste econmico. as
pruebas de cribado que "an conseguido reducir la mortalidad por c+ncer son la e#tensin de
-apanicolau %-ap* %c+ncer de cuello uterino* y la autoe#ploracin mamaria y la mamografa
%c+ncer de mama*. as pruebas de cribado recomendadas por la ;merican 6ancer @ociety se
muestran en la tabla 2F34E. >o obstante, las pruebas de cribado tienen sus propios riesgos5
morbilidad fsica y psicolgica como consecuencia de resultados falsos positivos, tranquilidad
aparente en los pacientes con resultados falsos negativos y morbilidad producida por el propio
procedimiento.
os tumores pueden sintetizar protenas que no producen sntomas clnicos, por ejemplo
gonadotropina corinica "umana 4fetoprotena 4antgeno carcinoembrionario, 6; 23: y 6;
2:E. Estos productos proteicos pueden emplearse como marcadores tumorales en la
evaluacin en serie de los pacientes para determinar la recidiva de la enfermedad o la
respuesta al tratamiento %v. cap. 2FE*.
CLASIFICACIN EN ESTADIOS
$na vez realizado el diagnstico "istolgico, la clasificacin en estadios %es decir, la
determinacin de la e#tensin de la enfermedad* ayuda a tomar decisiones teraputicas y a
definir el pronstico. a clasificacin en estadios clnicos utiliza datos procedentes de la
anamnesis, la e#ploracin fsica y los estudios no invasivos. a clasificacin en estadios
anatomopatolgicos requiere muestras de tejidos. a clasificacin en estadios de neoplasias
especficas se estudian con detalle en otras secciones del Ganual.
a mediastinoscopia %v. cap. K:* es especialmente !til en la clasificacin del c+ncer de
pulmn no microctico; si e#iste afectacin de ganglios linf+ticos mediastnicos, el paciente no
suele beneficiarse de una toracotoma y una reseccin pulmonar.
a biopsia de mdula sea resulta !til para determinar si e#isten met+stasis de un linfoma
maligno o de un c+ncer de pulmn de clulas peque,as. a biopsia es positiva en el :74(78 de
los pacientes con linfoma maligno %grado bajo e intermedio* y en el 2:42I8 de los pacientes
con c+ncer de pulmn de clulas peque,as en el momento del diagnstico.
a extirpacin de los ganglios linf,ticos axilares con posterior e#amen "istopatolgico para
detectar met+stasis %parte del tratamiento quir!rgico* contribuye a definir el estadio del c+ncer
de mama.
a laparotoma en caso de carcinoma de colon permite la intervencin teraputica y la
clasificacin en estadios operativos. a laparotoma con esplenectoma, e#tirpacin de ganglios
linf+ticos y biopsia "ep+tica forma parte integral del estudio de e#tensin de la enfermedad de
&odg1in en determinados pacientes %v. cap. 2EC*.
os an,lisis bio5umicos y en<im,ticos sricos pueden ayudar a la clasificacin en estadios.
a elevacin de las enzimas "ep+ticas %fosfatasa alcalina, D& y ;D* sugiere la presencia de
met+stasis "ep+ticas. $na elevacin de la fosfatasa alcalina y del calcio srico puede ser el
primer indicio de met+stasis seas. $na fosfatasa +cida elevada %in"ibida por tartrato* sugiere
la e#tensin e#tracapsular de un carcinoma de prstata. a "ipoglucemia en ayunas puede
indicar la e#istencia de un insulinoma, un carcinoma "epatocelular o un sarcoma
retroperitoneal. $na elevacin de los valores de ?$> y creatinina puede e#presar una uropata
obstructiva secundaria a una masa plvica, una obstruccin intrarrenal por precipitacin tubular
de protenas del mieloma o una nefropata por +cido !rico en un linfoma o en otros c+nceres.
$na concentracin elevada de +cido !rico suele registrarse en los trastornos mieloproliferativos
y linfoproliferativos. a 4fetoprotena puede estar elevada en los carcinomas "epatocelulares y
los carcinomas testiculares, el antgeno carcinoembrionario @ en el c+ncer de colon, la
gonadotropina corinica "umana b en el coriocarcinoma y el carcinoma testicular, las
inmunoglobulinas sricas en el mieloma m!ltiple y las sondas de ;D> %sonda bcr para
identificar cambios en el cromosoma 33* en la G6.
os estudios de imagen, especialmente D6 y LG, pueden detectar met+stasis en cerebro,
pulmn, mdula espinal y vsceras abdominales como las gl+ndulas suprarrenales, los ganglios
linf+ticos retroperitoneales, el "gado y el bazo. a LG %con gadolinio* es el procedimiento de
eleccin para identificar y evaluar los tumores cerebrales.
a ecografa puede emplearse para estudiar las +reas orbitaria, tiroidea, cardaca, peric+rdica,
"ep+tica, pancre+tica, renal y retroperitoneal. -uede guiar las biopsias percut+neas y
diferenciar un carcinoma renal de un quiste renal benigno. a linfografa detecta el aumento de
tama,o de los ganglios linf+ticos plvicos y lumbares inferiores y resulta !til para la clasificacin
clnica de los pacientes con enfermedad de &odg1in, si bien "a sido sustituida, en general, por
la D6.
as gammagrafas hepatosplnicas pueden identificar met+stasis "ep+ticas y
esplenomegalia. as gammagrafas seas son sensibles en la identificacin de met+stasis
antes de que sean evidentes en las radiografas. Dado que una gammagrafa positiva requiere
la e#istencia de neoformacin sea %es decir, actividad osteobl+stica*, esta tcnica es in!til en
las neoplasias que son puramente lticas %p. ej., mieloma m!ltiple*; en estas enfermedades, la
radiologa sea convencional es la prueba de eleccin. as gammagrafas con galio pueden
facilitar el estudio de e#tensin de las neoplasias linfoides. os estudios con anticuerpos
monoclonales radiomarcados %p. ej., para el antgeno carcinoembrionario o para las clulas del
c+ncer de pulmn de clulas peque,as* proporcionan importantes datos para la clasificacin en
estadios de diversas neoplasias %p. ej., c+ncer de colon o c+ncer de pulmn de clulas
peque,as*.
COMPLICACIONES
as neoplasias malignas pueden producir dolor, emaciacin, neuropata, n+useas, anore#ia,
convulsiones, "ipercalcemia, "iperuricemia, obstruccin e insuficiencias org+nicas.
El taponamiento cardaco se produce a menudo de forma brusca. as causas m+s frecuentes
son el c+ncer de mama, el de pulmn y el linfoma. 6omo el derrame peric+rdico maligno
precede al taponamiento cardaco, los pacientes generalmente tienen antecedentes de dolor u
opresin tor+cica mal definidos que empeoran en dec!bito supino y mejoran con la sedestacin
%v. cap. 37C*. 6on propsitos diagnsticos y teraputicos, debe realizarse una
pericardiocentesis y plantearse una ventana pleuroperic+rdica o una pericardiectoma. El
derrame pleural debe drenarse si provoca sntomas y efectuar un seguimiento para detectar
reacumulacin. @i el derrame se reproduce r+pidamente, deben emplearse drenajes con tubos
de toracostoma y agentes esclerosantes %v.cap.K:*. a compresin de la mdula espinal
requiere atencin inmediata con el fin de evitar morbilidad significativa %v. cap. 2I3*. as
neoplasias malignas pueden producir hipercalcemia %v. cap. 23*. El sndrome de la vena
cava superior, una situacin clnica dram+tica, requiere un tratamiento urgente, aunque no
inmediato %v. cap. I2*.
El dolor en los pacientes con c+ncer metast+sico a menudo se debe a met+stasis seas,
afectacin de nervios o ple#os o a presin ejercida por una masa o un derrame tumoral. El
tratamiento del dolor se estudia en el captulo 2K(.
4ndromes paraneopl,sicos- os sndromes paraneopl+sicos %v. tambin @ntomas y signos
en cap. I2, &ipercalcemia en caps. 23 y 2((* pueden ser el resultado de la sntesis e#cesiva o
ectpica de "ormonas por un tumor, de inmunocomplejos, de la produccin de receptores
ectpicos, de la liberacin de compuestos con actividad fisiolgica o de causa desconocida. a
produccin "ormonal por clulas tumorales incluye la aparicin de "ipoglucemia en ayunas
%insulina originada en un insulinoma*, diarrea %polipptido intestinal vasoactivo producido por un
tumor neuroendocrino como un tumor de clulas de los islotes* e "ipertensin %adrenalina y
noradrenalina liberadas por un feocromocitoma*. a sntesis ectpica de "ormonas incluye la
produccin ectpica de ;6D& y ;D& %carcinoma de pulmn de clulas peque,as y no
peque,as*, "ormona paratiroidea %c+ncer de pulmn de clulas escamosas, c+ncer de cabeza
y cuello, c+ncer de vejiga*, calcitonina %c+ncer de mama, c+ncer de pulmn de clulas
peque,as, carcinoma medular de tiroides* y "ormona estimulante del tiroides %coriocarcinoma
gestacional*. as manifestaciones dependen del tipo de "ormona producida. El #ito del
tratamiento consiste en controlar la enfermedad subyacente, si bien los sntomas pueden
paliarse con f+rmacos, por ejemplo minociclina para la ;D& ectpica, cipro"eptadina para el
sndrome carcinoide o pamidronato y corticoides para la "ipercalcemia.
os sndromes clnicos que se asocian a enfermedades malignas sin productos identificables
son autnticamente paraneopl+sicos y pueden implicar a diversos sistemas org+nicos. os
sndromes paraneopl,sicos neurolgicos %v. cap. 2((* comprenden la degeneracin
cerebelosa subaguda, la esclerosis lateral amiotrfica, la neuropata perifrica sensitiva o
sensoriomotriz, el sndrome de .uillain4?arr, la dermatomiositis, la polimiositis, la miastenia
grave y el sndrome de Eaton4ambert. a mayora de las polineuropatas carcinomatosas son
de causa desconocida y no tienen tratamiento especfico, e#cepto en el caso de la miastenia
grave, que puede tratarse con neostigmina o prednisona.
os sndromes paraneopl,sicos hematolgicos incluyen aplasia pura eritrocitaria, anemia
de las enfermedades crnicas, leucocitosis %reaccin leucemoide*, trombocitosis, eosinofilia,
basofilia y coagulacin intravascular diseminada. ;dem+s, una p!rpura trombocitopnica
idiop+tica y una anemia "emoltica con prueba de 6oombs positiva pueden complicar la
evolucin de los pacientes con neoplasias linfoides malignas o enfermedad de &odg1in.
El sndrome paraneopl,sico renal %glomerulonefritis membranosa* puede aparecer en
pacientes con c+ncer de colon, c+ncer de ovario y linfoma como consecuencia de la presencia
de inmunocomplejos circulantes.
as lesiones cut,neas pigmentadas o queratosis asociadas a neoplasias incluyen la acantosis
nigricans %neoplasias ./*, la melanosis generalizada %linfoma, melanoma, carcinoma
"epatocelular*, la enfermedad de ?oPen %neoplasias de pulmn, ./ y .$* y una gran cantidad
de queratosis seborreicas, es decir, el signo de eser4Drlat %linfoma, neoplasia ./*.
Otros sndromes paraneopl,sicos son la fiebre, la acidosis l+ctica %leucemia, linfoma*, la
"iperlipidemia %mieloma* y la osteoartropata "ipertrfica pulmonar %c+ncer de pulmn o
met+stasis pulmonares de c+ncer renal, timoma, sarcoma y enfermedad de &odg1in*.
El pronstico y el tratamiento del c+ncer se estudian en el captulo 2FF.
CARCINOMA METASTSICO DE ORIGEN PRIMARIO
DESCONOCIDO
*nfermedad maligna metastsica comprobada por biopsia, en la #ue no se puede locali'ar el
tumor primario.
os carcinomas metast+sicos de origen primario desconocido constituyen el 7,:4(8 de todos
los c+nceres. El tratamiento vara a menudo seg!n el tipo tisular, por lo que es necesaria una
evaluacin completa. Deben realizarse una anamnesis y una e#ploracin fsica detalladas,
prestando atencin especial a los signos y sntomas que sugieren la e#istencia de enfermedad
mamaria, plvica, prost+tica, rectal y ./. as pruebas de laboratorio deben incluir "emograma
completo, an+lisis de orina, e#amen de "eces en busca de sangre oculta y bioqumica srica
%incluido an+lisis de antgeno prost+tico especfico en varones*. a e#ploracin radiolgica debe
limitarse a una radiografa tor+cica, una D6 abdominal y una mamografa. >o debe realizarse
tr+nsito intestinal ni enema opaco de forma rutinaria. @i se dispone de tejidos cancerosos, la
tincin con inmunopero#idasa para inmunoglobulinas, los estudios de reordenacin gentica y
la microscopia electrnica ayudan al diagnstico de linfomas de clulas grandes, en tanto que
la tincin con inmunopero#idasa para o gonadotropina corinica "umana b puede sugerir el
diagnstico de tumores de clula germinales. os an+lisis en tejidos de receptores de
estrgenos y progesterona contribuyen a identificar el c+ncer de mama y la tincin con
inmunopero#idasa para antgeno prost+tico especfico ayuda a detectar el c+ncer de prstata.
/ncluso cuando no pueda llevarse a cabo un diagnstico "istolgico preciso, los pacientes con
carcinomas escasamente diferenciados y localizados en las regiones de la lnea media
%p.ej.,mediastino o retroperitoneo*, o pr#imos a stas, deben recibir 3 ciclos de tratamiento que
contenga cisplatino. @i los pacientes responden, se les debe administrar E4F ciclos, dado que
alrededor del :78 de los pacientes presentan intervalos libres de enfermedad prolongados. En
otro tipo de pacientes, algunos mdicos consideran la posibilidad de realizar un ensayo con
pautas basadas en do#orrubicina o paclita#el. En general, las respuestas son moderadas y de
breve duracin. @in embargo, dado que muc"os pacientes ocultan c+nceres primarios
desconocidos, es probable que el tratamiento futuro mejore a medida que se desarrolle
quimioterapia m+s eficaz para diferentes tipos de tumores.
171 / INMUNOLOGA TUMORAL
a comprensin de los mecanismos involucrados en la induccin de la inmunidad y en la
identificacin de antgenos por las clulas efectoras "a mejorado de forma notable en la pasada
dcada a medida que la biologa molecular "a unido sus fuerzas con la inmunologa tumoral
cl+sica. Este mejor entendimiento molecular "a supuesto el desarrollo de numerosas
estrategias teraputicas nuevas. -or ejemplo, las respuestas inmunitarias pueden sufrir
alteraciones importantes cuando se modifica un !nico amino+cido de un antgeno o un
receptor.
os antgenos asociados a tumores "A# son antgenos #ue se encuentran relativamente
restringidos a clulas tumorales. os antgenos especficos de tumores "&A# son antgenos
#ue slo se hallan en clulas tumorales. El desarrollo de tumores a pesar de la presencia de
antgenos, la importancia del reconocimiento inmunitario en la patogenia tumoral y el potencial
para estimular teraputicamente las respuestas inmunitarias son objetos de una intensa
investigacin.
ANTGENOS TUMORALES
Antgenos presentes en clulas tumorales pero no en clulas normales.
a mayora de los tumores inducidos o trasplantados en e#perimentos animales inmunizan a
los receptores singnicos frente a posteriores e#posiciones al mismo tumor, pero no contra el
trasplante de tejidos normales o de otros tumores. os antgenos tumorales se demuestran
especialmente bien en5 2* tumores inducidos por carcingenos qumicos, que tienden a
presentar antgenos especficos que varan de un tumor a otro, incluso entre tumores inducidos
por el mismo carcingeno, y 3* tumores inducidos por virus, que tienden a mostrar reactividad
cruzada entre tumores inducidos por el mismo virus. as infecciones vricas pueden ocasionar
una AautomodificacinB, es decir, nuevos antgenos identificados en relacin con el complejo
principal de "istocompatibilidad %G&6*.
os mecanismos sugeridos de origen de estos antgenos incluyen5 2* nueva informacin
gentica introducida por un virus, como en el caso de las protenas EK y E( del virus del
papiloma "umano en el c+ncer de cuello uterino; 3* alteracin de oncogenes por carcingenos,
que generan directamente una nueva secuencia proteica o provocan la induccin de genes que
no se e#presan en condiciones normales %e#cepto quiz+ durante el desarrollo embrionario*; E*
descubrimiento de antgenos normalmente AenterradosB en la membrana celular, ya que las
clulas neopl+sicas son incapaces de sintetizar los componentes de la membrana %como el
+cido si+lico*, y F* liberacin de antgenos generalmente retenidos en el interior de la clula o
sus organelas cuando mueren las clulas neopl+sicas.
as tcnicas 5ue demuestran la presencia de antgenos tumorales "an mejorado en gran
medida con la clonacin molecular. Diversos antgenos tumorales se "an purificado
directamente a partir de clulas cancerosas y se "an identificado mediante tcnicas
fisicoqumicas, como la espectrometra de masas en t+ndem. -or otra parte, los clones de
clulas D especficos de tumores pueden e#aminarse frente a clulas que no poseen el
antgeno, pero que lo "an adquirido mediante la transfeccin con clones de ;D> plasmdico
con el fin de aislar el clon que e#presa el antgeno. -osteriormente pueden dise,arse pptidos
sintticos para identificar con precisin la localizacin o el eptopo antignico.
@e "an identificado algunos A y &A en c,nceres humanos, como el linfoma de ?ur1itt, el
neuroblastoma, el melanoma maligno, el osteosarcoma, el carcinoma de clulas renales, el
carcinoma de mama y algunos carcinomas ./ y pulmonares. os coriocarcinomas en mujeres
poseen antgenos del G&6 transmitidos por va paterna que pueden servir como ;ED en el
desarrollo de una respuesta inmunitaria, la cual posiblemente contribuye a la curacin completa
de estos tumores mediante quimioterapia. -or desgracia, aunque otros tumores "umanos
pueden presentar ;;D o ;ED antignicos, no todos ellos son inmunognicos en el "usped.
RESPUESTA DEL HUSPED FRENTE A LOS TUMORES
INMUNIDAD CELULAR
a importancia de las clulas linfoides en la inmunidad tumoral se "a demostrado de forma
repetida en modelos e#perimentales animales. @e piensa que la clula A es la principal clula
responsable de la identificacin directa y la destruccin de las clulas tumorales. as clulas D
llevan a cabo una vigilancia inmunolgica, de manera que destruyen las clulas tumorales
recin transformadas tras identificar los ;;D. En el ser "umano pueden crecer clones de clulas
D especficas, los cuales reconocen y destruyen directamente las clulas tumorales autlogas.
as clulas D son las !nicas que tienen capacidad para destruir clulas que e#presan ;;D a
nivel intracelular, ya que los fragmentos peptdicos que proceden de estas protenas
intracelulares pueden unirse a antgenos de clase / del G&6 en la superficie de la clula
tumoral, que a su vez pueden ser reconocidos por receptores e#istentes en la superficie de las
clulas D. -or este motivo, los antgenos que reconocen los linfocitos A citotxicos %D6* no
tienen que ser protenas de la superficie celular, sino que pueden ser protenas intracelulares e
incluso intranucleares. Estas molculas pueden representar dianas inmunoteraputicas ideales
porque pueden estar directamente relacionadas con las alteraciones de la regulacin del
crecimiento celular que se asocian al desarrollo del c+ncer.
@e "a demostrado la presencia de D6 especficos de tumores en neuroblastomas, melanomas
malignos, sarcomas y carcinomas de colon, mama, cuello uterino, endometrio, ovario, testculo,
nasofaringe y ri,n. >o se conoce por completo el significado de las reacciones inmunitarias en
el control del crecimiento tumoral, pero parece probable que las clulas D puedan lesionar las
clulas tumorales in vivo en determinadas circunstancias. as clulas agresoras naturales
"EK#, que pueden destruir clulas tumorales, tambin se encuentran en personas sin tumores.
as clulas >R parecen reconocer determinadas caractersticas comunes de las clulas
tumorales, sobre todo los niveles bajos de molculas de clase / del G&6. ;lgunas clulas D
requieren la presencia de anticuerpos dirigidos frente a las clulas tumorales %citoto#icidad
celular dependiente de anticuerpos* para iniciar las interacciones que conducen a la muerte de
las clulas tumorales.
@i bien son aparentemente menos eficaces que los mecanismos citot#icos mediados por
clulas D, los macrfagos pueden destruir clulas tumorales especficas cuando se activan en
presencia de ;;D, linfocinas %factores solubles* sintetizadas por las clulas D o interfern %/0>*.
Ntras clulas D, denominadas clulas A supresoras, in"iben la produccin de una respuesta
inmunitaria contra los tumores. as clulas presentadoras de antgenos tambin son
fundamentales en la induccin de la respuesta inmunitaria. Estas clulas se encuentran en las
barreras tisulares %p. ej., piel y ganglios linf+ticos*, de manera que presentan nuevos antgenos
a clulas inmunitarias efectoras, como las clulas D.
;dem+s de las diversas poblaciones celulares, las linfocinas producidas por las clulas
inmunitarias estimulan el crecimiento o inducen actividades de otras clulas inmunitarias %v.
tambin cap. 2FF*. Entre estas linfocinas se incluyen la interleucina0( %/43*, tambin conocida
como factor de crecimiento de clulas D, y los interferones. Lecientemente se "an descrito
factores de crecimiento, como la interleucina0'( %/423*, que activan de manera especfica a
los 6D en vez de suprimir las respuestas de clulas D y, por tanto, estimulan las respuestas
inmunitarias antitumorales.
INMUNIDAD HUMORAL
os anticuerpos "umorales que reaccionan con las clulas tumorales in vitro se producen como
respuesta a diversos tumores animales inducidos por carcingenos qumicos o por virus. @e "a
comprobado in vitro la e#istencia de anticuerpos "umorales, dirigidos contra clulas tumorales
"umanas o sus constituyentes, en el suero de pacientes con linfoma de ?ur1itt, melanoma
maligno, osteosarcoma, neuroblastoma y carcinomas de pulmn, mama y ./. >o obstante, la
proteccin mediada por anticuerpos "umorales frente al crecimiento tumoral in vivo slo puede
demostrarse en determinadas leucemias y linfomas animales. -or su parte, la proteccin
mediada por clulas linfoides in vivo tiene lugar en numerosos tumores animales.
A<%+=>)?@A( &<%+%>*A?&')(
os anticuerpos citotxicos, en general, se fijan al complemento y se dirigen contra
antgenos de superficie de densidad relativamente elevada. os anticuerpos @g$ suelen ser
m+s citot#icos en los sistemas de trasplante que los anticuerpos /g..
os anticuerpos estimuladores %anticuerpos bloqueadores* pueden favorecer, en vez de
in"ibir, el crecimiento tumoral. -or lo general son /g. y posiblemente forman complejos con
antgenos solubles. >o se conocen bien los mecanismos y la importancia relativa de tal
potenciacin inmunolgica, pero es posible que intervengan inmunocomplejos solubles y
clulas D supresoras. Dodava no est+ clara la relacin que e#iste entre los anticuerpos
citot#icos y los estimuladores; es decir, se desconoce si estos anticuerpos son distintos entre
s.
ALTERACIONES DE LA INMUNORREACTIVIDAD DEL
HUSPED
os tumores que poseen ;;D son capaces de crecer in vivo, lo que sugiere la e#istencia de una
respuesta deficiente del "usped frente a los ;;D. ; continuacin se e#ponen los posibles
mecanismos5 2* puede desarrollarse una tolerancia inmunolgica especfica a los ;;D %p. ej.,
debido a la e#posicin prenatal a los antgenos, posiblemente de origen vrico*. Es posible que
las clulas D supresoras intervengan de alguna manera. 3* ;gentes qumicos, fsicos o vricos
pueden suprimir la respuesta inmunitaria. $n ejemplo llamativo de esta !ltima "iptesis se
observa en los pacientes con infeccin por el M/&, en quienes el virus destruye de forma
selectiva las clulas D cooperadoras %v. cap. 2KE*. E* El tratamiento, especialmente los
f+rmacos citot#icos y la radioterapia, puede suprimir la respuesta inmunitaria. os pacientes
sometidos a terapia inmunodepresora por trasplante renal presentan una incidencia de tumores
277 veces superior a la esperada, lo que sugiere un deterioro de los mecanismos de vigilancia
inmunolgica. -or lo general, estos tumores son neoplasias malignas linfoides y no c+nceres
m+s prevalentes %p. ej., pulmn, mama, colon o prstata*. os tumores que se "an trasplantado
de manera inadvertida a receptores de ri,ones "umanos sometidos a terapia inmunodepresora
remiten cuando se interrumpe la inmunodepresin. En contraste con estos efectos nocivos de
los f+rmacos inmunodepresores o de la radioterapia, se "a comprobado recientemente que el
pretratamiento de los pacientes con c+ncer con dosis bajas de ciclofosfamida in"ibe las
respuestas de clulas D supresoras frente a vacunas tumorales y otros antgenos, estimulando
as potencialmente la inmunidad tumoral. F* El tumor puede, por s mismo, suprimir la
respuesta inmunitaria. $na inmunidad celular deficiente puede asociarse a recidivas y
diseminacin de los tumores, aunque es difcil determinar cu+l es la causa y cu+l es el efecto.
Esta deficiencia se "a demostrado repetidas veces en varios tumores, de forma m+s
espectacular en la enfermedad de &odg1in, en la que ocurre un defecto variable de la funcin
de las clulas D. Dambin parecen estar implicados una disminucin de la produccin de /43,
un aumento de los receptores de /43 soluble circulante y defectos inducidos en la funcin de
las clulas presentadoras de antgenos. @e "an demostrado defectos funcionales en las clulas
D que infiltran tumores, las cuales pueden superarse por una presentacin antignica suficiente
a cargo de las clulas presentadoras de antgenos y por un sostn de citocinas adecuado. os
defectos de la inmunidad "umoral se asocian con frecuencia a neoplasias en que intervienen
derivados de clulas ? anmalas %como mieloma m!ltiple y leucemia linfoctica crnica*.
INMUNODIAGNSTICO TUMORAL
os ;;D pueden ser marcadores tumorales !tiles en el diagnstico y el tratamiento de diversos
tumores. $n marcador tumoral ideal slo debe liberarse del tejido tumoral, debe ser especfico
para un tipo tumoral determinado %para dirigir la valoracin diagnstica*, debe ser detectable
con niveles bajos de carga tumoral, debe tener una relacin directa entre la carga celular
tumoral y su concentracin en sangre u otros lquidos corporales y debe estar presente en
todos los pacientes que padecen el tumor. a mayora de los tumores liberan macromolculas
antignicas "acia el interior de la circulacin que pueden detectarse mediante inmunoan+lisis.
;unque son !tiles para controlar a los pacientes en busca de recidivas tumorales posteriores al
tratamiento, ninguno tiene especificidad o sensibilidad suficientes que permitan su aplicacin en
el diagnstico precoz o en programas poblacionales de deteccin de c+ncer.
El antgeno carcinoembrionario %6E;* es un complejo protena4polisac+rido que se "alla en
carcinomas de colon y en el intestino, el p+ncreas y el "gado de fetos normales. $n
inmunoan+lisis sensible puede detectar concentraciones elevadas en la sangre de pacientes
con carcinoma de colon, pero su especificidad es relativamente baja, ya que tambin se
observan pruebas positivas en grandes fumadores y en pacientes con cirrosis, colitis ulcerosa y
otros tipos de c+ncer %como el de mama, p+ncreas, vejiga, ovario y cuello uterino*. a
monitorizacin de los niveles de 6E; puede tener valor para detectar recidivas del c+ncer tras
su e#tirpacin, siempre que se "aya asociado con cifras elevadas de 6E;.
a a4fetoprotena, un producto normal de los "epatocitos fetales, tambin se encuentra en el
suero de pacientes con "epatoma primario, neoplasias del saco vitelino y, a menudo, en
carcinomas embrionarios testiculares u ov+ricos.
a subunidad b de la gonadotropina corinica humana %b4&6.*, medida por
inmunoan+lisis, es el principal marcador clnico en mujeres con neoplasia trofobl+stica
gestacional %>D., un espectro de enfermedades que incluye la mola "idatiforme, la >D. no
metast+sica y la >D. metast+sica <v. tambin Enfermedad trofobl+stica gestacional en cap.
3F2=* y en apro#imadamente 3)E de los varones con coriocarcinoma o c+ncer embrionario
testicular. @e mide la subunidad b porque es especfica para la &6..
El antgeno prost,tico especfico %-@;*, una glucoprotena localizada en las clulas
epiteliales de los conductos de la gl+ndula prost+tica, puede detectarse en concentraciones
bajas en el suero de varones sanos. @eleccionando un lmite superior de la normalidad
apropiado, los an+lisis con anticuerpos monoclonales detectan concentraciones sricas
elevadas de -@; en alrededor del C78 de los pacientes con c+ncer prost+tico avanzado,
incluso en ausencia de enfermedad metast+sica definida. -or este motivo, es m+s sensible que
la fosfatasa +cida prost+tica. >o obstante, dado que sus niveles aumentan en caso de
"ipertrofia prost+tica benigna, es menos especfica. El -@; puede utilizarse para controlar la
aparicin de recidivas una vez establecido el diagnstico y el tratamiento del carcinoma
prost+tico.
El : '(+ resulta clnicamente !til para diagnosticar y controlar el tratamiento del c+ncer de
ovario, si bien cualquier proceso inflamatorio peritoneal puede originar un aumento de sus
niveles circulantes.
El anticuerpo monoclonal radiomarcado .L(-), que reconoce un antgeno
pancarcinomatoso %uno que reconoce carcinomas de cualquier tejido* denominado D;.4(3, se
est+ empleando en estudios de localizacin tumoral con el fin de "allar depsitos tumorales
ocultos. Dambin se est+ investigando el beneficio clnico que supone encontrar estos tumores
ocultos.
INMUNOTERAPIA
Es preferible considerar la inmunoterapia antineopl+sica como una parte de un tema m+s
amplio, la terapia biolgica, o la aplicacin de modificadores de la respuesta biolgica
%GL?*. Estos agentes pueden actuar a travs de uno o m+s mecanismos5 2* estimulacin de la
respuesta antitumoral del "usped al aumentar el n!mero de clulas efectoras o al producir uno
o m+s mediadores solubles %p. ej., linfocinas*; 3* disminucin de los mecanismos supresores
del "usped; E* alteracin de las clulas tumorales para incrementar su inmunogenicidad o
volverlas m+s susceptibles a la destruccin por procesos inmunolgicos, y F* mejora de la
tolerancia del "usped a los f+rmacos citot#icos o la radioterapia %p. ej., estimulando la funcin
de la mdula sea con factor estimulador de colonias de granulocitos o con otros factores
"ematopoyticos*. os tres primeros mecanismos representan la manipulacin de los procesos
inmunolgicos y se consideran formas de inmunoterapia. $n GL? dado puede presentar
efectos inmunolgicos y no inmunolgicos; as, el /0>4a estimula la e#presin de ;;D en las
clulas tumorales y aumenta la actividad de las clulas >R, pero in"ibe directamente la
proliferacin de las clulas tumorales a travs de mecanismos no inmunolgicos.
INMUNOTERAPIA CELULAR PASIVA
a inmunoterapia celular pasiva es un trmino que se emplea cuando se perfunden clulas
efectoras especficas activadas en un paciente y no se inducen o e#panden en el interior de
ste. os primeros intentos consistieron en la reinfusin de linfocitos del paciente despus de
su e#pansin in vitro por e#posicin a /43 %factor de crecimiento de clulas D*. Estas clulas se
denominan clulas agresoras activadas por linfocinas %clulas ;R*. En ocasiones, las
clulas se e#ponen en primer lugar a fito"emaglutinina, un mitgeno linfocitario, con el fin de
e#pandir una amplia variedad de clulas linfoides perifricas. Dales mtodos representan una
e#tensin del trabajo en el que se realizaba una transfusin cruzada de linfocitos alognicos
entre pacientes neopl+sicos despus de intentar una inmunizacin con injertos tumorales. a
disponibilidad de grandes cantidades de /43 recombinante purificada "a permitido que la
tcnica de clulas ;R m+s /43 sea factible, "abindose registrado respuestas objetivas en
algunos pacientes con melanoma y carcinoma renal.
Dado que la infusin de /43 tras la de clulas ;R produce una to#icidad significativa, se est+n
investigando algunas variantes de estos mtodos. $na tcnica consiste en aislar y e#pandir
poblaciones de linfocitos que "an infiltrado tumores in vivo y, por tanto, poseen especificidad
tumoral %denominados linfocitos infiltrantes de tumores </D=*. a infusin de /D permite el
empleo de dosis menores de /43 con efectos antitumorales iguales o superiores. os /D
tambin pueden modificarse genticamente para conseguir que e#presen molculas
tumoricidas y se incremente su citoto#icidad.
Ntra variante de la inmunoterapia celular pasiva consiste en la utilizacin simult+nea de
interfern, que estimula la e#presin de antgenos del G&6 y de ;;D sobre las clulas
tumorales, aumentando as la destruccin de stas por parte de las clulas efectoras
infundidas. >o obstante, las remisiones son infrecuentes.
INMUNOTERAPIA HUMORAL PASIVA
El empleo de anticuerpos antitumorales como forma de inmunoterapia pasiva %en contraste con
la estimulacin activa del sistema inmunitario del "usped* se realiza, al menos, desde "ace un
siglo. a tecnologa de los "ibridomas "a incrementado el potencial de este tipo de tcnicas de
inmunoterapia "umana, ya que permite la deteccin y produccin in vitro de anticuerpos
antitumorales monoclonales dirigidos frente a diversas neoplasias animales y "umanas.
@e "a utilizado suero antilinfoctico en las leucemias linfocticas crnicas y en los linfomas de
clulas ? y D, obteniendo disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o del tama,o
de los ganglios linf+ticos. ;lgunos estudios sobre anticuerpos monoclonales murinos contra
diversos antgenos asociados a melanomas malignos y linfomas "an comprobado respuestas
significativas; en la actualidad se emplean Aanticuerpos "umanizadosB para evitar la reaccin
inmunitaria contra las inmunoglobulinas de ratones.
Ntra variante es la conjugacin de anticuerpos antitumorales monoclonales con to#inas %como
ricina, difteria* o con radioistopos, de modo que los anticuerpos cedan estos agentes t#icos
de forma especfica a las clulas tumorales. $n nuevo mtodo, en el que se utilizan
mecanismos celulares y "umorales, es el desarrollo de anticuerpos biespecficos, en los que se
une un anticuerpo que reacciona con la clula tumoral con un segundo anticuerpo que
reacciona con una clula efectora citot#ica, lo que origina que esta !ltima se dirija m+s
especficamente contra el tumor.
INMUNOTERAPIA ESPECFICA ACTIVA
as tcnicas dise,adas para inducir inmunidad celular teraputica en el "usped que padece
un tumor son m+s prometedoras que los mtodos de inmunoterapia pasiva. a induccin de
inmunidad en un "usped que no consigui desarrollar una respuesta eficaz en primera
instancia requiere procedimientos especiales para presentar los antgenos tumorales a las
clulas efectoras del "usped. 6on este objetivo se emplean clulas tumorales intactas,
antgenos tumorales definidos e inmunoestimuladores generales.
@e "an utilizado clulas tumorales autctonas %clulas procedentes del "usped*, despus
de irradiacin, tratamiento con neuraminidasa, conjugacin con "aptenos o "ibridacin in vitro
con lneas celulares a largo plazo, en pacientes con carcinoma renal y melanoma maligno,
entre otros. G+s recientemente se "an empleado con #ito en estudios animales tcnicas que
utilizan clulas tumorales modificadas genticamente para producir molculas
inmunoestimuladoras %incluidas citocinas como el factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos o la /43, molculas coestimuladoras como la ?(42 y molculas
alognicas de clase / del G&6* y ya se est+n evaluando en ensayos clnicos en "umanos.
as clulas tumorales alognicas %clulas procedentes de otros pacientes* se "an utilizado
en pacientes con leucemias linfobl+sticas agudas y leucemias mielobl+sticas agudas. En primer
lugar, se induce la remisin con quimioterapia intensiva y radioterapia; a continuacin se
inyectan clulas tumorales alognicas irradiadas junto con vacuna de bacilo de 6almette4
.urin %?6.* u otros adyuvantes %v. m+s adelante*. En algunas series, pero no en la mayora,
se "an descrito remisiones prolongadas o mejora de las tasas de reinduccin,
as vacunas basadas en antgenos tumorales definidos se encuentran entre los mtodos
m+s prometedores en inmunoterapia antineopl+sica. $na ventaja del empleo de antgenos
definidos radica en que puede evaluarse f+cilmente la eficacia de la tcnica de inmunizacin,
ya que se dispone de un punto terminal definido %es decir, respuestas medibles frente a un
pptido especfico*. $n n!mero creciente de antgenos tumorales se "an identificado
inequvocamente como diana de clulas D especficas procedentes de pacientes con c+ncer,
que incluyen antgenos con una secuencia normal que se e#presan de forma inapropiada en el
tumor y antgenos derivados de genes que "an mutado durante el desarrollo del tumor %p. ej.,
oncogenes*. os linfomas de clulas ? poseen un antgeno !nico que procede de la regin
variable de la secuencia de inmunoglobulinas que se e#presan clonalmente %el idiotipo*. Este
"ec"o es caracterstico de las clulas tumorales pero vara entre los pacientes.
a inmunidad celular %incluidas las clulas D citot#icas* frente a antgenos especficos bien
definidos puede inducirse in vitro utilizando pptidos sintticos cortos unidos a adyuvantes o a
clulas presentadoras de antgenos autlogas %impulso antignico*. Estas clulas
presentadoras de antgenos se reintroducen por va intravenosa y estimulan las clulas D del
paciente para que respondan a los antgenos peptdicos AimpulsadosB. os primeros ensayos
clnicos realizados "an obtenido respuestas notables. a inmunizacin con secuencias de
idiotipos que sintetizan y e#presan las clulas de linfomas ? "a demostrado tasas de respuesta
significativas.
Dambin puede inducirse una inmunidad especfica de antgeno con virus recombinantes %como
adenovirus o virus vacuna* que e#presan ;;D como el 6E;. @e est+ evaluando la eficacia
antitumoral de estos virus suministradores de antgenos.
INMUNOTERAPIA INESPECFICA
os interferones %/0>* derivados de leucocitos %/0>4a e /0>4g* o fibroblastos %/0>4b*, o
sintetizados en bacterias mediante tcnicas de gentica recombinante, son glucoprotenas con
actividad antitumoral y antivrica, que pueden originarse parcialmente a partir de mecanismos
mediados inmunolgicamente. Dependiendo de la dosis, los /0> pueden estimular o reducir las
funciones inmunitarias "umorales y celulares, as como afectar la actividad de los macrfagos y
las clulas >R. os /0> tambin in"iben la divisin y ciertos procesos de sntesis en diversas
clulas. os ensayos clnicos realizados en "umanos "an indicado que los /0> presentan
actividad antitumoral en la leucemia de clulas peludas, la leucemia mieloide crnica y el
sarcoma de Raposi asociado al @/D;. ;unque en menor grado, tambin se "a observado cierta
reactividad en los linfomas no &odg1in, el mieloma m!ltiple y el carcinoma de ovario. >o
obstante, los /0> son bastante t#icos, de manera que los pacientes pueden desarrollar fiebre,
malestar general, leucopenia, alopecia y mialgias.
os adyuvantes bacterianos %p. ej., bacilo tuberculoso atenuado <?6.=, e#tractos de ?6.
<p.ej., residuos e#trados con metanol= o suspensiones destruidas de .orynebacterium parvum*
se "an empleado en ensayos aleatorizados con o sin antgeno tumoral a,adido para tratar una
amplia variedad de c+nceres, generalmente asociados a quimioterapia intensiva o radioterapia.
a inyeccin directa de ?6. en el interior de ndulos de melanoma casi siempre conduce a la
remisin de los ndulos inyectados y, en ocasiones, de ndulos distantes no inyectados. a
instilacin intravesical de ?6. en pacientes con carcinoma superficial de vejiga "a logrado la
prolongacin de los intervalos libres de enfermedad, como consecuencia, posiblemente, de
mecanismos inmunolgicos. ;lgunos estudios sugieren que los residuos e#trados con metanol
pueden contribuir a prolongar la remisin inducida por citost+ticos en la leucemia mielobl+stica
aguda y que la adicin de ?6. a la poliquimioterapia puede aumentar la supervivencia en los
pacientes que padecen carcinomas de ovario y, probablemente, linfomas no &odg1in. @in
embargo, numerosos estudios no "an demostrado beneficio alguno.
177 / PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ANTINEOPLSICO
-ara que el tratamiento del c+ncer tenga #ito deben eliminarse todas las clulas cancerosas,
tanto en la localizacin primaria como en las +reas de e#tensin locorregional o metast+sicas
en otras regiones del organismo. as principales modalidades teraputicas son la ciruga y la
radioterapia %para la enfermedad local y locorregional* y la quimioterapia %para las
localizaciones sistmicas*. Ntros mtodos importantes son la "ormonoterapia %para c+nceres
seleccionados, p. ej., prstata, mama, endometrio o "gado*, la inmunoterapia %modificadores
de la respuesta biolgica que favorecen la destruccin celular mediante mecanismos
inmunitarios endgenos y vacunas antitumorales* y la termoterapia %crioterapia y calor*. a
politerapia combina las ventajas de cada una de las modalidades anteriores.
as definiciones clnicas de los trminos oncolgicos ayudan a clarificar los objetivos y el
progreso de la terapia. El primer paso "acia una posible curacin consiste en alcanzar la
remisin completa o la respuesta completa, que requiere la desaparicin de la enfermedad
clnicamente evidente. Estos pacientes pueden parecer curados, pero todava pueden albergar
clulas neopl+sicas viables que, con el transcurso del tiempo, originar+n una recidiva. $na
respuesta parcial consiste en una reduccin superior al :78 en el tama,o de una masa o
masas tumorales; la respuesta parcial puede suponer una paliacin y una prolongacin de la
vida significativas, pero el nuevo crecimiento tumoral resulta inevitable. os pacientes tambin
pueden no mostrar respuesta-
El intervalo entre la desaparicin del c+ncer y la recidiva se denomina intervalo libre de
enfermedad o supervivencia libre de enfermedad- De forma semejante, la duracin de la
respuesta es el tiempo que transcurre desde la respuesta parcial "asta el momento de la
progresin. a supervivencia es el tiempo entre el diagnstico y el fallecimiento.
CIRUGA
a ciruga es la forma m+s antigua de tratamiento antineopl+sico eficaz. a ciruga curativa
requiere que el tumor se encuentre localizado o que tenga una diseminacin locorregional
limitada, lo cual permite una reseccin en bloque. Esto se aplica, sobre todo, a los c+nceres de
vejiga, mama, cuello uterino, colon, endometrio, laringe, cabeza y cuello, ri,n, pulmn, ovarios
y testculos. En las situaciones en que no pueda llevarse a cabo una reseccin en bloque, la
politerapia con radioterapia, quimioterapia o quimiorradiacin puede reducir el tama,o del
c+ncer, "acindolo susceptible de ser curado mediante reseccin quir!rgica.
os c+nceres curables con ciruga aislada se muestran en la tabla 2FF42. as cuestiones
detalladas sobre el tratamiento quir!rgico se estudian en los captulos que tratan c+nceres de
rganos especficos.
RADIOTERAPIA
a radioterapia puede administrarse mediante diversos mtodos. El m+s frecuente consiste en
un "az e#terno aplicado con un acelerador lineal, que produce una gran cantidad de fotones
%radiacin g*. a radioterapia con "az de neutrones se utiliza en algunos tumores que
presentan m+rgenes tisulares estrec"os. a radioterapia con "az de electrones tiene una
penetracin tisular muy corta y se emplea principalmente para tratar c+nceres cut+neos o
superficiales. a terapia con protones, si bien es de disponibilidad muy limitada, proporciona
una profundidad muy estrec"a de e#posicin de campo con m+rgenes ntidos. a braquiterapia
implica la colocacin de una fuente radiactiva potente en el interior del lec"o tumoral %p. ej., en
prstata o cerebro* mediante agujas, con lo que se suministra una dosis muy alta en un campo
peque,o. os istopos radiactivos sistmicos pueden utilizarse como tratamiento de rganos
que poseen receptores para su captacin %c+ncer de tiroides* o como paliacin de una
diseminacin sea generalizada %p. ej., radiostroncio para el c+ncer de prstata metast+sico*.
a radioterapia curativa generalmente requiere la e#istencia de enfermedad local o
locorregional que puede englobarse en el interior del campo de irradiacin.
as lesiones que produce la radiacin en las clulas son aleatorias e inespecficas, con efectos
complejos sobre el ;D>. a eficacia de la terapia depende del da,o celular que sobrepasa la
capacidad normal de reparacin. En general, la reparacin del tejido normal es m+s eficaz que
la del tejido canceroso, lo cual permite una muerte celular diferencial.
a radioterapia es curativa en numerosos c+nceres %v. tabla 2FF42*. a radioterapia combinada
con ciruga %c+nceres de cabeza y cuello, laringe o !tero* o con quimioterapia y ciruga
%sarcomas o c+nceres de mama, esfago, pulmn o recto* mejora las tasas de curacin que
obtiene la terapia tradicional con una !nica modalidad. a fototerapia, la forma de politerapia
m+s reciente, emplea un derivado porfirnico %una protoporfirina*, que se ad"iere y
posteriormente ilumina el tumor, permitiendo una captacin selectiva de la radiacin.
a radioterapia proporciona un control paliativo importante del c+ncer, incluso cuando no es
posible la curacin. -or ejemplo, en los tumores cerebrales, prolonga la capacidad funcional del
paciente; en los c+nceres que provocan compresin medular, puede eliminar las deficiencias
neurolgicas; en el sndrome de la vena cava superior, reduce la posibilidad de muerte brusca y
en las met+stasis sintom+ticas o dolorosas, suele controlar los sntomas.
#UIMIOTERAPIA
El f+rmaco quimioteraputico ideal slo debera tener como objetivo destruir las clulas
cancerosas sin mostrar efectos adversos ni to#icidad sobre las clulas normales. -or
desgracia, no e#isten tales f+rmacos, ya que el margen teraputico entre la muerte de clulas
cancerosas y la de clulas normales es estrec"o. ; pesar de este "ec"o, la quimioterapia,
incluso con f+rmacos aislados, logra la curacin en determinados c+nceres %p. ej.,
coriocarcinoma, leucemia de clulas peludas y leucemia linfoctica crnica*. 6on mayor
frecuencia, las pautas que emplean varios f+rmacos con mecanismos, lugares de accin
intracelular y efectos t#icos diferentes %para reducir el posible componente de to#icidad*
deparan tasas de curacin significativas %p. ej., leucemia aguda, c+ncer de vejiga y testculo,
enfermedad de &odg1in, linfoma maligno, c+ncer de pulmn de clulas peque,as y c+ncer
nasofarngeo*.
El fracaso in vivo de las pautas de quimioterapia que "aban demostrado eficacia in vitro "a
conducido a la realizacin de estudios amplios sobre la resistencia a f+rmacos. $n mecanismo
identificado, la resistencia multifarmacolgica, se debe a la e#istencia de varios genes que
limitan la funcin de los f+rmacos en las clulas cancerosas del paciente. &asta a"ora, los
intentos de alterar esta resistencia no "an resultado satisfactorios.
os f+rmacos quimioteraputicos eficaces m+s "abituales se describen en la tabla 2FF43.
POLITERAPIA Y TERAPIA ADYUVANTE
El #ito limitado del tratamiento con ciruga o radioterapia aisladas condujo al descubrimiento
de que la combinacin de ciruga y radioterapia poda incrementar la supervivencia libre de
enfermedad y la tasa de curacin en algunos tumores %p. ej, c+nceres ginecolgicos,
pulmonares, larngeos y de cabeza y cuello*. Estas modalidades se centran en el control
locorregional, por lo que se a,ade quimioterapia como tratamiento adyuvante con el fin de
eliminar las clulas cancerosas que se encuentran m+s all+ de la regin limitada. a
5uimioterapia adyuvante puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de
curacin en alrededor de un E78 en casos de c+ncer de mama en mujeres y "ombres, c+ncer
de colon %estadios ?3 y 6 de Du1es*, c+ncer de vejiga avanzado y c+ncer de ovario. Este #ito
"a conducido al empleo de quimioterapia o radioterapia antes de la ciruga, denominado
terapia de induccin "o neoadyuvante#- Esta estrategia "a mejorado la supervivencia en los
c+nceres de mama inflamatorio y avanzado, pulmn %estadios ///; y ?*, nasofaringe y vejiga.
OTRAS MODALIDADES TERAPUTICAS
HORMONOTERAPIA
a "ormonoterapia aditiva o ablativa puede influir en la evolucin de algunos c+nceres, pero
debe tenerse en cuenta que slo es paliativa y no curativa. a orquiectoma tiene un valor
paliativo notable en el c+ncer metast+sico de prstata, de manera que suele prolongar la
supervivencia E4: a,os. @u eficacia est+ en funcin de la poblacin de clulas cancerosas que
dependen de la testosterona. Ntros c+nceres con receptores "ormonales en sus clulas %p. ej.,
mama, endometrio, ovario* a menudo pueden recibir tratamiento paliativo con "ormonoterapia
ablativa. Este #ito favoreci el empleo de "ormonas como tratamiento farmacolgico de estos
tumores. os estrgenos poseen un efecto paliativo eficaz en el c+ncer de prstata, pero
incrementan el riesgo de cardiopatas. Estas observaciones condujeron al tratamiento con
in"ibidores de la secrecin de gonadotropinas. a leuprolida, un an+logo sinttico de la
"ormona liberadora de gonadotropinas, in"ibe la secrecin de gonadotropinas y la produccin
posterior de andrgenos gonadales y resulta tan eficaz como la orquiectoma en la paliacin del
c+ncer de prstata. /ncluso puede lograrse un bloqueo andrognico m+s completo mediante la
adicin de un antiandrgeno oral %flutamida o bicalutamida*, que limita la unin de los
andrgenos a sus receptores; esta combinacin parece prolongar la supervivencia libre de
enfermedad en K423 meses m+s que la leuprolida o la orquiectoma aisladas.
De manera semejante, la ablacin estrognica %mediante ooforectoma* presenta efectos
paliativos en el c+ncer de mama avanzado. El tamo#ifeno, una "ormona oral, puede ligarse a
los receptores de estrgenos presentes en las clulas del c+ncer de mama y tiene efectos
paliativos tan eficaces como la ooforectoma. Lesulta particularmente eficaz en el c+ncer de
mama metast+sico que afecta a mujeres posmenop+usicas. 6omo terapia adyuvante en el
c+ncer de mama, prolonga la duracin de la supervivencia libre de enfermedad, mejora la tasa
de curacin en las pacientes con receptores positivos en un 374E78 y reduce el riesgo de
c+ncer de mama contralateral en apro#imadamente un K78. En la tabla 2FF43 se muestra la
"ormonoterapia con m+s detalle.
MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLGICA
os interferones, las interleucinas y el factor de necrosis tumoral %0>D* son protenas biolgicas
que act!an en las respuestas inmunitarias %de proteccin*. @on sintetizados por clulas del
sistema inmunitario como una respuesta protectora fisiolgica cuando e#iste una invasin por
virus. En dosis farmacolgicas, muestran eficacia paliativa en algunos tipos de c+ncer.
os interferones "an demostrado actividad en determinados c+nceres. En la leucemia de
clulas peludas se "an comprobado tasas de respuesta completa del K74I78. En la leucemia
mieloide crnica, "asta el 378 de los pacientes pueden alcanzar la remisin completa %estado
negativo para el cromosoma 0iladelfia*. El interfern puede prolongar la supervivencia libre de
enfermedad %2343F meses* tras la quimioterapia eficaz en el mieloma y algunas formas de
linfoma. a supervivencia se prolonga parcialmente en los pacientes con melanoma y c+ncer
de clulas renales. En el sarcoma de Raposi produce una paliacin esttica. os efectos
t#icos del interfern incluyen astenia, n+useas, leucopenia, escalofros, fiebre y mialgias.
as interleucinas, principalmente la linfocina interleucina43 producida por clulas D activadas,
se "an utilizado con efecto paliativo moderado en el c+ncer de clulas renales. Ntras
interleucinas, como el 0>D, se encuentran en estudio.
HIPERTERMIA Y CRIOTERAPIA
El calentamiento del lec"o tumoral %"asta F2W6* para favorecer la muerte celular mediante el
empleo de f+rmacos o radioterapia se "a ensayado con slo una eficacia parcial. a criociruga
%utilizando una sonda directamente en el interior de la masa tumoral* obtiene efectos paliativos
moderados en el c+ncer "ep+tico y el c+ncer de mama inoperable.
TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
NUSEAS Y VMITOS
os antiemticos previenen o alivian las n+useas y los vmitos, que generalmente aparecen al
utilizar radioterapia abdominal y numerosos f+rmacos quimioteraputicos, sobre todo cuando
se administran combinados. En algunas ocasiones, las n+useas y los vmitos son funcionales
%v. Mmitos funcionales en cap. 32* o se deben al propio c+ncer. -or este motivo, siempre debe
buscarse y corregirse la causa subyacente.
a estimulacin del centro del vmito en el bulbo raqudeo puede tener su origen en la zona
gatillo quimiorreceptora %a.b*, la corteza cerebral o el aparato vestibular o bien puede iniciarse
directamente en regiones perifricas %p. ej., mucosa g+strica*. ;l parecer, los antiemticos
act!an en estas +reas, pero su mecanismo de accin no se comprende por completo. En
general, la terapia farmacolgica es m+s eficaz como profila#is que como tratamiento de las
n+useas y los vmitos.
os antagonistas de los receptores de la serotonina son los f+rmacos disponibles m+s
eficaces para el tratamiento de las n+useas y los vmitos asociados a la radioterapia, la
quimioterapia y diversos procesos patolgicos. El ondansetrn y el granisetrn no tienen
pr+cticamente efectos t#icos, si bien pueden aparecer cefalea y, m+s raramente, "ipotensin
ortost+tica, con el uso del ondansetrn. Estos f+rmacos constituyen el tratamiento antiemtico
de primera lnea; su principal desventaja radica en su elevado coste.
os antidopaminrgicos incluyen muc"as de las fenotiazinas %p. ej., proclorperazina,
flufenazina*, que parecen actuar mediante la depresin selectiva de la a.b y, en menor
medida, del centro del vmito. Estos f+rmacos de segunda lnea son !tiles para tratar n+useas
y vmitos leves o moderados. Dado que la mayora de las fenotiazinas %salvo la tioridazina y la
mesoridazina* parecen ser igualmente eficaces si se administran en dosis suficientes, la
eleccin del f+rmaco depende de la consideracin de sus efectos secundarios.
a metoclopramida estimula la movilidad del tracto ./ superior, incrementa el tono y la
amplitud de las contracciones g+stricas y aumenta el peristaltismo duodenal y yeyunal. El
resultado es una aceleracin del vaciamiento g+strico y del tr+nsito intestinal.
a metoclopramida act!a como antiemtico por sus efectos gastrocinticos y, adem+s, parece
tener algunos efectos antidopaminrgicos centrales. os efectos secundarios m+s importantes
son los sntomas e#trapiramidales, que se relacionan, en parte, con la dosis. El benadril
protege de estos efectos. Ntros efectos secundarios incluyen la somnolencia y la astenia. Est+
contraindicada cuando la estimulacin de la movilidad ./ pueda resultar peligrosa %obstruccin
mec+nica o perforacin*, en el feocromocitoma y en individuos epilpticos o que reciben otros
f+rmacos que ocasionan reacciones e#trapiramidales. @u empleo como antiemtico "a sido
sustituido en gran medida por los antagonistas de los receptores de la serotonina.
El dronabinol, D4C4tetra"idrocannabinol %D&6*, est+ aprobado para tratar las n+useas y los
vmitos provocados por la quimioterapia en pacientes que no responden al tratamiento
antiemtico convencional. El D&6 es el componente psicoactivo principal de la mari"uana. @e
desconoce su mecanismo de accin antiemtica, pero los cannabinoides se unen a receptores
opioides en el prosencfalo y pueden in"ibir de forma indirecta el centro del vmito. Este
f+rmaco se "a abandonado casi por completo porque su biodisponibilidad oral es variable,
resulta ineficaz en el caso de n+useas y vmitos producidos por pautas de quimioterapia
basadas en el platino y presenta efectos secundarios significativos %p. ej., somnolencia,
"ipotensin ortost+tica, sequedad de boca, cambios de "umor y alteraciones de los sentidos
visual y temporal*.
-or su estructura y funcin, el bazo se comporta como dos rganos, uno inmunitario, la pulpa
blanca, que consta de vainas linf+ticas periarteriales y de centros germinales, y otro fagoctico,
la pulpa ro%a, que contiene macrfagos y granulocitos que revisten los espacios vasculares %los
cordones y los sinusoides*.
!unciones de la pulpa blanca- a pulpa blanca genera anticuerpos "umorales protectores
%tambin pueden sintetizarse autoanticuerpos inadecuados frente a elementos sanguneos
circulantes, como en la p!rpura trombocitopnica inmunitaria <-D/= o en las anemias
"emolticas inmunitarias positivas a la prueba de 6oombs*. a produccin y maduracin de las
clulas ? y D y de las clulas plasm+ticas tambin tiene lugar en la pulpa blanca, como en otros
rganos linfoides.
!unciones de la pulpa ro%a- a pulpa roja elimina partculas no deseadas %p. ej., bacterias o
elementos sanguneos envejecidos*. En las citopenias inmunitarias %-D/, anemias "emolticas
positivas a la prueba de 6oombs y algunas neutropenias*, la fagocitosis de las clulas
recubiertas de anticuerpos por los macrfagos y granulocitos de la pulpa roja condiciona su
destruccin. a pulpa roja tambin sirve como reservorio de elementos sanguneos,
especialmente de leucocitos y plaquetas. Ntra funcin es la seleccin y e#traccin de los
cuerpos de inclusin de los "emates, como los cuerpos de &einz %precipitados de globina
insoluble*, los cuerpos de &oPell4Volly %fragmentos de n!cleos* y n!cleos completos de
"emates; as, tras la esplenectoma, se encuentran a menudo "emates nucleados y cuerpos
de &oPell4Volly circulantes. a "ematopoyesis, otra funcin de la pulpa roja, normalmente slo
tiene lugar en el bazo durante la vida fetal. Dras sta, la lesin de los sinusoides medulares %p.
ej., por fibrosis o tumores* puede permitir que las clulas madres "ematopoyticas circulen y
repueblen el bazo y el "gado adulto %v. Gielofibrosis en cap. 2E7 y @ndrome mielodispl+sico
en cap. 2EI*.
HIPERESPLENISMO
.on%unto de sndromes en los #ue se asocian citopenia circulante y esplenomegalia.
as principales caractersticas del "iperesplenismo son5 2* esplenomegalia; 3* cifras reducidas
de uno o m+s elementos celulares sanguneos, apareciendo anemia, leucopenia,
trombocitopenia o cualquier combinacin de ellas, en asociacin con "iperplasia de los
precursores medulares del tipo celular deficiente, y E* correccin de las citopenias mediante
esplenectoma.
ETIOLOGA
as anomalas del bazo casi siempre son secundarias a otras enfermedades primarias %v. tabla
2F242*. a cirrosis "ep+tica o la trombosis venosa portal o esplnica que producen una
esplenomegalia congestiva %v. m+s adelante* son causa de "iperesplenismo. as
enfermedades mieloproliferativas, linfoproliferativas, por depsito %p. ej., enfermedad de
.auc"er* y del tejido conjuntivo son las causas m+s frecuentes en los pases de climas
templados, en tanto que las enfermedades infecciosas %p. ej., paludismo y 1ala4azar*
predominan en los trpicos.
PATOGENIA
El mayor secuestro de sangre en un bazo aumentado de tama,o es el principal mecanismo
responsable de las citopenias en el "iperesplenismo, como demuestran los siguientes datos5 2*
en la sangre venosa %no arterial* esplnica se producen importantes reducciones en los
recuentos leucocitarios y plaquetarios. 3* En bazos grandes tiene lugar una acumulacin
desmesurada de "emates o plaquetas marcados con cromo radiactivo %
:2
6r*, lo que indica un
atrapamiento de stos. E* os trasplantes de bazos viables colocados en c+maras de difusin
en la cavidad peritoneal de animales esplenectomizados no tienen efecto sobre los recuentos
de clulas sanguneas, lo que constituye un fuerte argumento contra la e#istencia de un
mediador "umoral esplnico que in"ibe la "ematopoyesis. F* a inyeccin de adrenalina a
animales de laboratorio provoca una contraccin esplnica y una elevacin de los recuentos de
leucocitos y de plaquetas en la sangre perifrica; esta respuesta puede ser desproporcionada
en pacientes con "iperesplenismo, lo que sugiere que el f+rmaco puede liberar el e#ceso de
elementos sanguneos secuestrados.
En la mayora de las anemias "emolticas crnicas se observa esplenomegalia, lo que indica
que el crecimiento esplnico puede estimularse por el aumento de su carga de trabajo %es
decir, el atrapamiento y destruccin de "emates anmalos*. El frecuente crculo vicioso de la
"emlisis que tiene lugar en muc"os estados "emolticos crnicos %como esferocitosis
"ereditaria y talasemia* puede reflejar esta A"ipertrofia de trabajoB, en cuyo caso la
esplenectoma puede representar un beneficio clnico notable. El tejido esplnico, cuando se
estimula para convertirse en "iperpl+sico por una "emlisis crnica, aumenta su funcin de
forma indiscriminada; en consecuencia, la trombocitopenia y la leucopenia tambin son
caractersticas "abituales de muc"as enfermedades "emolticas crnicas. De manera
semejante, pueden producirse citopenias transitorias e inespecficas con frecuencia en
pacientes con esplenomegalia aguda debida a infecciones por diversos microorganismos
circulantes %p. ej., endocarditis bacteriana subaguda, tbc miliar, "epatitis infecciosa, psitacosis y
mononucleosis infecciosa*.
SNTOMAS Y SIGNOS
a mayora de los sntomas y signos de presentacin del "iperesplenismo se relacionan con la
enfermedad subyacente. ;dem+s de la esplenomegalia palpable, pueden encontrarse los
siguientes signos y sntomas5 sensacin de saciedad precoz provocada por compresin del
estmago por el bazo aumentado de tama,o; dolor abdominal en el cuadrante superior
izquierdo o roce esplnico de friccin, que sugieren un infarto esplnico; soplos epig+stricos y
esplnicos secundarios al retorno venoso desmesurado de esplenomegalias masivas, que
pueden presagiar futuras "emorragias por varices esof+gicas y citopenias, que pueden originar
infecciones cuando el recuento absoluto de granulocitos es menor de 2.777 ml, p!rpura o
"emorragias mucosas cuando el recuento de plaquetas es bajo y sntomas de anemia.
APRO!IMACIN DIAGNSTICA
Dado que el "iperesplenismo es el resultado de diversas enfermedades primarias %v. tabla 2F24
2*, la secuencia de los procedimientos diagnsticos viene determinada por los datos obtenidos
en la valoracin clnica del paciente.
&xtensin de sangre perifrica- Guc"as lesiones "ematolgicas se asocian a esplenomegalia
congestiva, por lo que los "allazgos perifricos especficos pueden aportar las claves del
diagnstico etiolgico %p. ej., linfocitosis en la leucemia linfoctica crnica o esferocitosis en la
esferocitosis "ereditaria*. El recuento de plaquetas raras veces es inferior a :7.777)ml y tienen
un volumen plaquetario medio bajo. El recuento de leucocitos est+ disminuido, e#cepto en el
caso de las leucemias. $n n!mero e#cesivo de basfilos, eosinfilos o "emates nucleados o
en l+grima sugiere la presencia de sndromes mieloproliferativos.
&xamen de la mdula sea- os "allazgos en la mdula sea incluyen aumento de la
"iperplasia de la lnea %o lneas* celular que se "alla disminuida en la circulacin y que se
manifiesta como una citopenia perifrica, infiltracin linfocitaria en los sndromes
linfoproliferativos, "iperplasia de elementos mieloides en las enfermedades mieloproliferativas,
aumento de blastos en las leucemias agudas, fibrosis en la metaplasia mieloide, masas que se
ti,en con el -;@ en la amiloidosis y macrfagos cargados de lpidos en la enfermedad de
.auc"er y en otras tesaurismosis.
Acnicas de imagen- a gammagrafa con coloide marcado con tecnecio representa un
mtodo no invasivo fiable mediante el cual se identifica el bazo como una masa en el cuadrante
superior izquierdo y puede detectar la e#istencia de patologa intraesplnica. a D6 puede
delimitar el tama,o del bazo y las anomalas intrnsecas y e#trnsecas caractersticas de
diversas enfermedades. a LG aporta datos similares a los de la D6 y tambin define los
patrones de flujo sanguneo; es especialmente !til en la deteccin de trombosis venosa portal o
esplnica.
&studios de supervivencia y captacin esplnica de hemates y pla5uetas marcados con
+':r- Estos estudios especiales son, en ocasiones, !tiles para valorar el "ipersecuestro cuando
se considera la necesidad de practicar una esplenectoma.
n,lisis de sangre- os an+lisis de sangre pueden contribuir al diagnstico de m!ltiples
enfermedades que cursan con esplenomegalia. $na gammapata monoclonal o una reduccin
de las inmunoglobulinas en la electroforesis srica sugieren la e#istencia de enfermedades
linfoproliferativas o amiloidosis; en las infecciones crnicas %p. ej., paludismo, 1ala4azar,
brucelosis, tbc*, la cirrosis con esplenomegalia congestiva, la sarcoidosis y las enfermedades
vasculares del col+geno puede observarse "ipergammaglobulinemia difusa. El ,cido Crico se
encuentra elevado en los trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos. os valores de
fosfatasa alcalina leucocitaria son altos en los trastornos mieloproliferativos y bajos en la
leucemia mieloide crnica. as pruebas de funcin hep,tica est+n difusamente alteradas en
la esplenomegalia congestiva asociada a cirrosis; una elevacin aislada de la fosfatasa
alcalina srica sugiere infiltracin "ep+tica, como ocurre en los sndromes mieloproliferativos y
linfoproliferativos y en la tbc miliar. a vitamina .'( srica puede estar elevada en las
enfermedades mieloproliferativas, sobre todo en la leucemia mieloide crnica y en la policitemia
vera; los valores elevados se deben al aumento de una protena transportadora de ?23 liberada
por los leucocitos polimorfonucleares.
TRATAMIENTO
a mayora de los pacientes con esplenomegalia requieren el tratamiento de la enfermedad
subyacente en vez de esplenectoma. 6omo los individuos asplnicos son m+s susceptibles a
infecciones sistmicas graves por bacterias encapsuladas %p.ej., Haemophilus influen'ae,
neumococos*, las indicaciones de la esplenectoma o de la radioterapia esplnica deben ser
estrictas %v. tabla 2F243*.
SNDROMES ESPLENOMEGLICOS
Arastornos mieloproliferativos- Estos trastornos incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis
con metaplasia mieloide, la leucemia mieloide crnica y la trombocitemia esencial %v. cap. 2E7*.
El bazo aumenta de tama,o, en particular en la mielofibrosis, en la que la mdula sea est+
fibrosada y el bazo adopta una funcin "ematopoytica creciente. a esplenomegalia puede ser
masiva y, si se cumplen las indicaciones antes mencionadas, la esplenectoma puede resultar
beneficiosa %v. tabla 2F243*.
Arastornos linfoproliferativos- El bazo aumenta de tama,o en la leucemia linfoctica crnica
y en los linfomas, incluida la enfermedad de &odg1in %v. caps. 2EI y 2EC*. a esplenomegalia
suele asociarse a adenopatas, anomalas de las inmunoglobulinas y alteracin de la funcin
linfocitaria %p.ej.,anergia*. El "allazgo de invasin de la mdula sea por elementos linfoides es
!til para el diagnstico.
&nfermedades por depsito de lpidos- En el bazo pueden acumularse glucocerebrsidos
%en la enfermedad de 2aucher* o esfingomielina %en la enfermedad de Eiemann07ic/*. En la
enfermedad de .auc"er, el "iperesplenismo puede ser el !nico problema significativo; la
esplenectoma puede ser beneficiosa, aunque la acumulacin de glucolpidos en el "gado y los
"uesos puede empeorar tras la intervencin quir!rgica %v. tambin cap. 2:7*.
&nfermedades vasculares del col,geno- a esplenomegalia y la leucopenia pueden coe#istir
tanto en el E@ como en la ;L. En esta !ltima, a menudo denominada sndrome de 0elty, la
neutropenia puede ser intensa y asociarse a infecciones frecuentes. @e desconoce la patogenia
de la esplenomegalia en este sndrome y la esplenectoma slo es beneficiosa en cerca de la
mitad de los casos, probablemente debido a que el e#ceso de inmunocomplejos circulantes %p.
ej., factor reumatoideo o /g.* provoca la marginacin de los neutrfilos "acia las paredes
vasculares en toda la circulacin. Dambin debe considerarse la e#istencia de amiloidosis
esplnica en pacientes con ;L y esplenomegalia; una pista frecuente consiste en el dato
asociado de cuerpos de &oPell4Volly en los "emates circulantes.
&splenomegalia congestiva "sndrome de .anti#- El aumento crnico de la presin venosa
esplnica puede ser consecuencia de cirrosis "ep+tica, trombosis de la vena porta o esplnica
o ciertas malformaciones de los vasos venosos portales. a "emorragia asociada a varices
esof+gicas puede empeorar por la trombocitopenia sobrea,adida inducida por la
esplenomegalia. a venografa esplnica y la LG, que pueden demostrar o descartar una
obstruccin portal e#tra"ep+tica, ayudan a establecer el diagnstico. El tipo de tratamiento
depende de la enfermedad subyacente.
ROTURA ESPLNICA
as causas principales de rotura esplnica son5 2* traumatismo fsico, sobre todo en accidentes
de tr+fico y en deportes con contacto corporal, y 3* m+s raramente, como complicacin
espont+nea de un aumento r+pido de tama,o del bazo en una enfermedad fulminante por el
virus de Epstein4?arr %mononucleosis infecciosa o seudolinfoma postrasplante mediado por
dic"o virus*. En esta !ltima, un mdico bienintencionado o un estudiante que realiza una
palpacin vigorosa, pueden romper un bazo fr+gil y aumentado de tama,o de forma aguda. a
rotura de la c+psula esplnica con "emorragia intraabdominal intensa suele resultar
clnicamente evidente tras un traumatismo fsico y puede confirmarse mediante una radiografa
simple del abdomen %prdida de la sombra del psoas izquierdo* o paracentesis, que demuestra
la presencia de sangre libre. as lesiones m+s solapadas, como las que produce una palpacin
enrgica, pueden desencadenar una "emorragia intraesplnica limitada. 6omo en el caso de
los "ematomas subdurales, los "ematomas intraesplnicos pueden crecer de manera gradual
durante semanas o meses, debido a la imbibicin osmtica que acompa,a al desdoblamiento
de la "emoglobina en componentes moleculares m+s peque,os. Este crecimiento esplnico
m+s lento provoca dolor y abombamiento en el cuadrante superior izquierdo y debe conducir al
diagnstico con la ayuda de la D6. En el momento de la esplenectoma, el tejido esplnico
suele "allarse sustituido en gran medida por un quiste de c"ocolate voluminoso, compuesto de
meta"emoglobina y otros productos derivados de la degradacin de la sangre.
El c+ncer %neoplasia maligna* puede desarrollarse en cualquier tejido de cualquier rgano y a
cualquier edad. a mayora de los c+nceres son potencialmente curables si se detectan en
fases tempranas. Gediante la realizacin de autoe#ploraciones, los pacientes pueden
reconocer los signos precoces de algunas neoplasias. as pruebas diagnsticas y el
tratamiento son esenciales para obtener unos resultados ptimos. 6uando e#isten posibilidades
razonables de curacin o de paliacin, los mdicos deben discutir todas las opciones
teraputicas.
os pacientes que padecen un c+ncer con pocas probabilidades de curacin necesitan recibir
informacin sobre el tipo de tratamiento que va a llevarse a cabo y los efectos secundarios que
puede ocasionar. -uede requerirse atencin intensiva para las complicaciones relacionadas
con el tratamiento. El apoyo psicolgico del mdico y del equipo sanitario, que debe incluir un
psiquiatra y un asistente social, ayuda al paciente durante el tratamiento %v. 6omplicaciones
m+s adelante*.
os mdicos deben ser sinceros y, no obstante, transmitir una sensacin de optimismo.
;lgunos pacientes deben ser prevenidos de aquellos que "acen falsas promesas de curacin.
El paciente debe sentir que todos los miembros del equipo sanitario est+n interesados y
disponibles para contestar sus preguntas. El mdico debe plantear discusiones sinceras sobre
la atencin en fases terminales y sobre los !ltimos progresos mdicos en el momento oportuno
%v. cap. 3CF*.
CINTICA CELULAR
El tiempo de generacin es el tiempo que tarda una clula en entrar en el ciclo celular
%v.fig.2F342* y dar origen a dos clulas "ijas. as clulas malignas suelen tener un ciclo m+s
corto que otras clulas no malignas. a mayora de stas presenta un porcentaje mayor de
clulas en .7 %fase de reposo*, de manera que e#iste una fraccin de proliferacin m+s
peque,a. El crecimiento tumoral e#ponencial inicial se sigue de una fase de meseta cuando la
muerte celular iguala la tasa de formacin de nuevas clulas "ijas. En comparacin con los
tumores grandes, los tumores peque,os poseen un mayor porcentaje de clulas en el ciclo y,
por tanto, un mayor potencial proliferativo.
a cintica celular desempe,a un papel importante en el dise,o de pautas farmacolgicas
antineopl+sicas. Guc"os f+rmacos slo son eficaces si las clulas se encuentran en el ciclo
celular y algunos slo act!an durante una fase especfica del ciclo. a cintica celular puede
influir en las pautas de dosificacin y administracin del tratamiento.
CRECIMIENTO TUMORAL Y METSTASIS
; medida que el tumor crece, el aporte de nutrientes se realiza por difusin directa desde la
circulacin. a invasin tisular local puede provocar presin sobre los tejidos normales, lo que
puede desencadenar su inflamacin, o bien el tumor puede elaborar sustancias %p. ej.,
colagenasa* que causan su destruccin enzim+tica. ; continuacin, la sntesis de factores de
angiognesis tumoral provoca la formacin de un suministro vascular independiente "acia el
tumor. 6asi desde su inicio, el tumor puede liberar clulas a la circulacin. Empleando modelos
animales se "a calculado que un tumor de 2 cm vierte m+s de 2.777.777 de clulas)3F " en la
circulacin venosa. En animales, las clulas tumorales circulantes mueren generalmente como
consecuencia de traumatismos intravasculares; cuanto m+s tiempo pasa una clula tumoral en
la circulacin, mayores probabilidades tiene de morir. a probabilidad de que una !nica clula
tumoral circulante se convierta en un tumor metast+sico se "a calculado en menos de 252
milln.
as met+stasis se desarrollan cuando las clulas tumorales se ad"ieren al endotelio vascular y
penetran en los tejidos circundantes, siendo capaces de sobrevivir y generar tumores
independientes en localizaciones distantes. De esta manera, se reanuda el crecimiento tumoral,
desorganizando la funcin normal de los tejidos y rganos. os tumores metast+sicos pueden
originar otras met+stasis.
os e#perimentos sugieren que las met+stasis no son un acontecimiento aleatorio y que el
tumor primario puede regular el crecimiento de los tumores metast+sicos %p. ej., en el
carcinoma de clulas renales, la velocidad de crecimiento suele ser similar en los ndulos
primarios y en los metast+sicos*. En teora, la e#tirpacin del tumor primario puede ocasionar
un crecimiento r+pido de las met+stasis.
ANOMALAS MOLECULARES
as mutaciones genticas son parcialmente responsables del crecimiento o la reproduccin de
las clulas malignas. Estas mutaciones alteran el n!mero o la funcin de las protenas
codificadas por genes reguladores del crecimiento y alteran la divisin celular. as dos
categoras principales de genes mutados son los oncogenes y los genes supresores de
tumores.
os oncogenes son formas anmalas de los genes que regulan en condiciones normales el
crecimiento celular. -or ejemplo, el gen ras se encuentra alterado en apro#imadamente el 3:8
de los c+nceres "umanos. a protena Las %codificada por el gen ras* regula o marca la divisin
celular. En la mayora de las situaciones, el gen est+ inactivo, pero en estas clulas malignas la
protena Las est+ activa y permite que las clulas se dividan, incluso aunque stas no deban
"acerlo.
Ntro ejemplo de actividad oncognica implica a las protenas cinasas, enzimas que contribuyen
a regular numerosas actividades celulares, sobre todo en la transmisin de se,ales desde la
membrana celular al n!cleo, de manera que inician la entrada de la clula en el ciclo celular y
controlan otras muc"as funciones. Diversos c+nceres "umanos %como el de vejiga, el de mama
o la leucemia mieloide crnica <G6=* contienen enzimas protenas cinasas con alteraciones
estructurales. 6uando se producen en e#ceso o se modifica su funcin, las cinasas estimulan la
divisin celular de forma continua.
os oncogenes celulares est+n amplificados en varias neoplasias malignas "umanas %p. ej., 64
myc y >4myc en el c+ncer de pulmn de clulas peque,as, >4myc en el neuroblastoma y 64erb
?43 en el c+ncer de mama*. a activacin de los oncogenes no se comprende en su totalidad,
pero pueden contribuir m!ltiples factores, como sustancias qumicas carcinognicas %p. ej., en
el "umo del tabaco* o agentes infecciosos %p. ej., virus*.
a activacin puede producirse como consecuencia de reordenaciones cromosmicas %;D>*.
En el linfoma de ?ur1itt, la t%I;2F* desplaza el locus 64myc "acia el cromosoma I a una
posicin distal al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en el cromosoma 2F,
con lo que se incrementa la sntesis de stas. En la G6, la t%C;33* origina una protena
quimrica que consiste en la fusin de la porcin > terminal del oncogn bcr y la porcin 6
terminal del oncogn abl. Estas translocaciones del ;D> se localizan en los genes
responsables del crecimiento y la proliferacin celular o cerca de ellos.
os genes supresores de tumores generalmente impiden el desarrollo de neoplasias
mediante la codificacin de protenas que evitan el inicio y el crecimiento de los tumores. -or
ejemplo, el gen del retinoblastoma %E1* codifica la protena pL?, que regula el ciclo celular al
detener la replicacin del ;D>. En el E74F78 de todos los c+nceres "umanos se observan
mutaciones en el gen E1, las cuales permiten que las clulas afectadas se dividan de manera
continua.
Ntra protena reguladora importante denominada p:E evita la replicacin del ;D> da,ado en
las clulas normales y promueve la muerte %apoptosis* de las clulas con ;D> anmalo. a p:E
inactiva o alterada permite que las clulas con ;D> anmalo sobrevivan y se dividan. as
mutaciones se transmiten a las clulas "ijas, lo que confiere una elevada probabilidad de
desarrollar una neoplasia. El gen pFA presenta defectos en la mayora de los c+nceres
"umanos.
nomalas cromosmicas %v. cap.3IK tambin*. @i bien en cualquier neoplasia maligna e#iste
"eterogeneidad fenotpica, desde el punto de vista genotpico, se considera que un c+ncer
determinado se origina a partir de un clon de clulas transformadas. @e desconocen los
factores que provocan estos cambios gnicos o cromosmicos en !ltimo trmino; no obstante,
la delecin, translocacin o duplicacin de genes importantes proporciona a la clula cancerosa
una ventaja proliferativa sobre las clulas normales, de manera que puede desarrollarse un
tumor.
En pacientes con ciertos c+nceres se encuentran anomalas cromosmicas %v. tabla 2F342*; por
ejemplo, alrededor del I78 de los pacientes con G6 tienen el cromosoma 0iladelfia %-"*
t%C;33* %v.eucemia mieloide crnica en cap. 2EI*. $tilizando la .K-D como marcador proteico,
se comprueba que slo est+ presente un !nico tipo de isoenzima en los "emates y leucocitos
de los pacientes con G6, mientras que los fibroblastos de estos mismos pacientes contienen
ambos isoenzimas. Estos "allazgos indican que e#iste un cambio cromosmico en las clulas
malignas. a prdida de los alelos localizados en los cromosomas 2(p y 2Iq parece ser un
"ec"o importante en la etiologa del c+ncer colorrectal. Dambin se "a implicado la prdida de
alelos en el cromosoma 2(p en el desarrollo de c+ncer de mama, gliomas, carcinoma pulmonar
y osteosarcoma. @e "a sugerido que "ay loci en los cromosomas 2(p y 2Iq donde se localizan
genes supresores de tumores.
En la poliposis familiar del colon se "a propuesto un mecanismo cromosmico que convierte el
epitelio normal en neopl+sico. En primer lugar, la prdida de un gen supresor en el cromosoma
: provoca que el epitelio se transforme en "iperproliferativo. ; continuacin, un cambio en la
metilacin del ;D> origina la formacin de un adenoma inicial que el oncogn ras convierte en
un adenoma en fase intermedia. 0inalmente, la prdida de un gen supresor en el cromosoma
2I lo transforma en un adenoma en fase tarda y la prdida de otro gen en el cromosoma 2( lo
convierte en c+ncer. Es posible que se precisen otros cambios genticos para que la neoplasia
tenga potencial metast+sico.
El an+lisis cromosmico de las clulas cancerosas puede proporcionar informacin pronstica y
teraputica; por ejemplo, los pacientes con leucemia mielobl+stica aguda y cromosomas
normales presentan un pronstico mejor que cuando se detectan alteraciones cromosmicas.
De modo similar, los pacientes con una translocacin de cromosomas t%2:;2(* siempre
desarrollan una leucemia promieloctica aguda.
En algunas enfermedades congnitas, los cromosomas se rompen con facilidad, lo que supone
que los ni,os presenten un riesgo elevado de padecer una leucemia aguda u otros c+nceres.
Entre ellas se incluyen el sndrome de ?loom %una enfermedad autosmica recesiva rara que
cursa con enanismo, eritema telangiect+sico facial fotosensible y facies caracterstica*, el
sndrome de 0anconi y el sndrome de DoPn %trisoma 32*.
FACTORES AMBIENTALES
os virus asociados a enfermedades malignas en "umanos incluyen los papilomavirus
%carcinoma de cuello uterino*, el citomegalovirus %sarcoma de Raposi*, el virus de Epstein4?arr
%linfoma de ?ur1itt, linfoma inmunobl+stico y carcinoma nasofarngeo* y el virus de la "epatitis ?
%carcinoma "epatocelular*. @e "a vinculado a los retrovirus "umanos con linfomas de clulas D
%virus linfotrfico de clulas D "umanas <&DM42=*, que tienen una predileccin por presentar
afectacin sea y cut+nea, "ipercalcemia y una fase leucmica. El mecanismo de
transformacin neopl+sica del &DM42 consiste en la integracin del provirus %copia de ;D> de
doble filamento del genoma de ;L> vrico* en el interior del genoma celular. El &DM43 se "a
ligado ligeramente con una forma inusual de leucemia de clulas peludas de estirpe D. os tipos
/ y // del M/& se vinculan patognicamente al @/D; %v. cap. 2KE* y los pacientes con @/D; tienen
predisposicin a padecer sarcoma de Raposi y linfomas, que pueden ser de origen vrico.
Entre los par,sitos, 5chistosoma haematobium se "a relacionado con el c+ncer de vejiga, que
suele desarrollarse tras inflamacin crnica y fibrosis. ,pisthorchis sinensis se "a vinculado al
carcinoma de p+ncreas y de conductos biliares.
a carcinognesis 5umica es un proceso que incluye m!ltiples etapas5 2* inicio, en el que
una clula !nica que e#perimenta un episodio carcinognico puede, potencialmente,
convertirse en un clon neopl+sico; 3* promocin, fase reversible en la que la e#istencia continua
de proliferacin clonal neopl+sica depende de una sustancia o agente qumico con escasa
actividad carcinognica; E* progresin, crecimiento irreversible de clulas alteradas
%neopl+sicas*. $n agente con escasa o nula potencia carcinognica %un cocarcingeno* facilita
el efecto carcinognico de otro agente cuando tiene lugar una e#posicin simult+nea. a edad,
el estado endocrino, la dieta, otros agentes e#genos %cocarcingenos o promotores* y el
estado inmunolgico influyen en la carcinognesis qumica. os carcingenos qumicos
"abituales se muestran en la tabla 2F343.
a radiacin ultravioleta es una causa definida de c+ncer cut+neo %p. ej., carcinoma de
clulas basales y escamosas, melanoma y, sobre todo, #eroderma pigmentario*.
as radiaciones ioni<antes son carcinognicas; por ejemplo, los supervivientes de la bomba
atmica que cay en &iros"ima y >agasa1i tienen una incidencia superior a la esperada de
leucemia y otros c+nceres. De forma semejante, cuando se emplea radiacin ionizante en
forma de rayos X para tratar enfermedades no malignas %acn, "ipertrofia tmica o adenoidea y
espondilitis anquilosante*, aumenta la incidencia de c+ncer, entre los que se incluyen leucemias
agudas y crnicas, enfermedad de &odg1in y linfomas no &odg1in, mieloma m!ltiple, anemia
apl+sica que evoluciona a leucemia aguda no linfobl+stica %;>*, mielofibrosis, melanoma y
c+ncer de tiroides. a e#posicin industrial %p. ej., al uranio en mineros* se relaciona con el
desarrollo de c+ncer de pulmn tras un perodo de latencia de 2:437 a,os. a e#posicin
prolongada a irradiacin laboral o a depsitos internos de di#ido de torio predispone a la
aparicin de angiosarcomas y ;>.
a irritacin crnica de la piel desencadena dermatitis crnica y finalmente, en raras
ocasiones, carcinoma de clulas escamosas.
TRASTORNOS INMUNOLGICOS
os pacientes con trastornos inmunolgicos est+n predispuestos a padecer neoplasias
linforreticulares y deben controlarse de forma peridica; la aparicin de adenopatas recientes o
sospec"osas debe evaluarse mediante biopsia. En pacientes con ata#ia4telangiectasia, la
incidencia de leucemia linfobl+stica aguda %;*, tumores cerebrales y c+ncer g+strico supera
la de la poblacin normal. os pacientes con sndrome de His1ott4;ldric" y
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X tambin est+n sometidos a un mayor riesgo de
presentar linfomas y ;.
os pacientes con inmunodeficiencia, ya sea como resultado de la administracin de f+rmacos
inmunodepresores o de la infeccin por el M/&, est+n en situacin de riesgo de padecer
diversas neoplasias, especialmente linfomas de clulas grandes y sarcoma de Raposi. De
modo similar, los individuos con E@, ;L y sndrome de @jTgren presentan riesgo de
desarrollar linfomas, por lo general de clulas ?, presumiblemente relacionado con alteraciones
del estado inmunolgico.
DIAGNSTICO Y PRUEBAS DE CRIBADO
$na anamnesis y una e#ploracin fsica completas son requisitos imprescindibles para la
realizacin de un diagnstico precoz. os mdicos deben tener en cuenta los factores
predisponentes y deben preguntar de forma especfica sobre la e#istencia de c+nceres
familiares, e#posicin ambiental y enfermedades previas %p. ej., enfermedades
autoinmunitarias, tratamientos inmunodepresores, @/D;*. a revisin por rganos y sistemas es
fundamental y debe incluir preguntas sobre la presencia de astenia, prdida de peso, fiebre,
sudacin nocturna, tos, "emoptisis, "ematemesis, "ematoquecia, cambios en el ritmo intestinal
y dolor persistente. a e#ploracin fsica debe prestar atencin especial a la piel, los ganglios
linf+ticos, los pulmones, las mamas, el abdomen y los testculos y debe realizarse e#ploracin
prost+tica, rectal y vaginal.
os objetivos principales de las pruebas de cribado y de diagnstico precoz del c+ncer son5
disminuir la mortalidad, permitir un tratamiento menos radical y reducir el coste econmico. as
pruebas de cribado que "an conseguido reducir la mortalidad por c+ncer son la e#tensin de
-apanicolau %-ap* %c+ncer de cuello uterino* y la autoe#ploracin mamaria y la mamografa
%c+ncer de mama*. as pruebas de cribado recomendadas por la ;merican 6ancer @ociety se
muestran en la tabla 2F34E. >o obstante, las pruebas de cribado tienen sus propios riesgos5
morbilidad fsica y psicolgica como consecuencia de resultados falsos positivos, tranquilidad
aparente en los pacientes con resultados falsos negativos y morbilidad producida por el propio
procedimiento.
os tumores pueden sintetizar protenas que no producen sntomas clnicos, por ejemplo
gonadotropina corinica "umana a4fetoprotena b4antgeno carcinoembrionario, 6; 23: y 6;
2:E. Estos productos proteicos pueden emplearse como marcadores tumorales en la
evaluacin en serie de los pacientes para determinar la recidiva de la enfermedad o la
respuesta al tratamiento %v. cap. 2FE*.
CLASIFICACIN EN ESTADIOS
$na vez realizado el diagnstico "istolgico, la clasificacin en estadios %es decir, la
determinacin de la e#tensin de la enfermedad* ayuda a tomar decisiones teraputicas y a
definir el pronstico. a clasificacin en estadios clnicos utiliza datos procedentes de la
anamnesis, la e#ploracin fsica y los estudios no invasivos. a clasificacin en estadios
anatomopatolgicos requiere muestras de tejidos. a clasificacin en estadios de neoplasias
especficas se estudian con detalle en otras secciones del Ganual.
a mediastinoscopia %v. cap. K:* es especialmente !til en la clasificacin del c+ncer de
pulmn no microctico; si e#iste afectacin de ganglios linf+ticos mediastnicos, el paciente no
suele beneficiarse de una toracotoma y una reseccin pulmonar.
a biopsia de mdula sea resulta !til para determinar si e#isten met+stasis de un linfoma
maligno o de un c+ncer de pulmn de clulas peque,as. a biopsia es positiva en el :74(78 de
los pacientes con linfoma maligno %grado bajo e intermedio* y en el 2:42I8 de los pacientes
con c+ncer de pulmn de clulas peque,as en el momento del diagnstico.
a extirpacin de los ganglios linf,ticos axilares con posterior e#amen "istopatolgico para
detectar met+stasis %parte del tratamiento quir!rgico* contribuye a definir el estadio del c+ncer
de mama.
a laparotoma en caso de carcinoma de colon permite la intervencin teraputica y la
clasificacin en estadios operativos. a laparotoma con esplenectoma, e#tirpacin de ganglios
linf+ticos y biopsia "ep+tica forma parte integral del estudio de e#tensin de la enfermedad de
&odg1in en determinados pacientes %v. cap. 2EC*.
os an,lisis bio5umicos y en<im,ticos sricos pueden ayudar a la clasificacin en estadios.
a elevacin de las enzimas "ep+ticas %fosfatasa alcalina, D& y ;D* sugiere la presencia de
met+stasis "ep+ticas. $na elevacin de la fosfatasa alcalina y del calcio srico puede ser el
primer indicio de met+stasis seas. $na fosfatasa +cida elevada %in"ibida por tartrato* sugiere
la e#tensin e#tracapsular de un carcinoma de prstata. a "ipoglucemia en ayunas puede
indicar la e#istencia de un insulinoma, un carcinoma "epatocelular o un sarcoma
retroperitoneal. $na elevacin de los valores de ?$> y creatinina puede e#presar una uropata
obstructiva secundaria a una masa plvica, una obstruccin intrarrenal por precipitacin tubular
de protenas del mieloma o una nefropata por +cido !rico en un linfoma o en otros c+nceres.
$na concentracin elevada de +cido !rico suele registrarse en los trastornos mieloproliferativos
y linfoproliferativos. a a4fetoprotena puede estar elevada en los carcinomas "epatocelulares y
los carcinomas testiculares, el antgeno carcinoembrionario @ en el c+ncer de colon, la
gonadotropina corinica "umana b en el coriocarcinoma y el carcinoma testicular, las
inmunoglobulinas sricas en el mieloma m!ltiple y las sondas de ;D> %sonda bcr para
identificar cambios en el cromosoma 33* en la G6.
os estudios de imagen, especialmente D6 y LG, pueden detectar met+stasis en cerebro,
pulmn, mdula espinal y vsceras abdominales como las gl+ndulas suprarrenales, los ganglios
linf+ticos retroperitoneales, el "gado y el bazo. a LG %con gadolinio* es el procedimiento de
eleccin para identificar y evaluar los tumores cerebrales.
a ecografa puede emplearse para estudiar las +reas orbitaria, tiroidea, cardaca, peric+rdica,
"ep+tica, pancre+tica, renal y retroperitoneal. -uede guiar las biopsias percut+neas y
diferenciar un carcinoma renal de un quiste renal benigno. a linfografa detecta el aumento de
tama,o de los ganglios linf+ticos plvicos y lumbares inferiores y resulta !til para la clasificacin
clnica de los pacientes con enfermedad de &odg1in, si bien "a sido sustituida, en general, por
la D6.
as gammagrafas hepatosplnicas pueden identificar met+stasis "ep+ticas y
esplenomegalia. as gammagrafas seas son sensibles en la identificacin de met+stasis
antes de que sean evidentes en las radiografas. Dado que una gammagrafa positiva requiere
la e#istencia de neoformacin sea %es decir, actividad osteobl+stica*, esta tcnica es in!til en
las neoplasias que son puramente lticas %p. ej., mieloma m!ltiple*; en estas enfermedades, la
radiologa sea convencional es la prueba de eleccin. as gammagrafas con galio pueden
facilitar el estudio de e#tensin de las neoplasias linfoides. os estudios con anticuerpos
monoclonales radiomarcados %p. ej., para el antgeno carcinoembrionario o para las clulas del
c+ncer de pulmn de clulas peque,as* proporcionan importantes datos para la clasificacin en
estadios de diversas neoplasias %p. ej., c+ncer de colon o c+ncer de pulmn de clulas
peque,as*.
COMPLICACIONES
as neoplasias malignas pueden producir dolor, emaciacin, neuropata, n+useas, anore#ia,
convulsiones, "ipercalcemia, "iperuricemia, obstruccin e insuficiencias org+nicas.
El taponamiento cardaco se produce a menudo de forma brusca. as causas m+s frecuentes
son el c+ncer de mama, el de pulmn y el linfoma. 6omo el derrame peric+rdico maligno
precede al taponamiento cardaco, los pacientes generalmente tienen antecedentes de dolor u
opresin tor+cica mal definidos que empeoran en dec!bito supino y mejoran con la sedestacin
%v. cap. 37C*. 6on propsitos diagnsticos y teraputicos, debe realizarse una
pericardiocentesis y plantearse una ventana pleuroperic+rdica o una pericardiectoma. El
derrame pleural debe drenarse si provoca sntomas y efectuar un seguimiento para detectar
reacumulacin. @i el derrame se reproduce r+pidamente, deben emplearse drenajes con tubos
de toracostoma y agentes esclerosantes %v.cap.K:*. a compresin de la mdula espinal
requiere atencin inmediata con el fin de evitar morbilidad significativa %v. cap. 2I3*. as
neoplasias malignas pueden producir hipercalcemia %v. cap. 23*. El sndrome de la vena
cava superior, una situacin clnica dram+tica, requiere un tratamiento urgente, aunque no
inmediato %v. cap. I2*.
El dolor en los pacientes con c+ncer metast+sico a menudo se debe a met+stasis seas,
afectacin de nervios o ple#os o a presin ejercida por una masa o un derrame tumoral. El
tratamiento del dolor se estudia en el captulo 2K(.
4ndromes paraneopl,sicos- os sndromes paraneopl+sicos %v. tambin @ntomas y signos
en cap. I2, &ipercalcemia en caps. 23 y 2((* pueden ser el resultado de la sntesis e#cesiva o
ectpica de "ormonas por un tumor, de inmunocomplejos, de la produccin de receptores
ectpicos, de la liberacin de compuestos con actividad fisiolgica o de causa desconocida. a
produccin "ormonal por clulas tumorales incluye la aparicin de "ipoglucemia en ayunas
%insulina originada en un insulinoma*, diarrea %polipptido intestinal vasoactivo producido por un
tumor neuroendocrino como un tumor de clulas de los islotes* e "ipertensin %adrenalina y
noradrenalina liberadas por un feocromocitoma*. a sntesis ectpica de "ormonas incluye la
produccin ectpica de ;6D& y ;D& %carcinoma de pulmn de clulas peque,as y no
peque,as*, "ormona paratiroidea %c+ncer de pulmn de clulas escamosas, c+ncer de cabeza
y cuello, c+ncer de vejiga*, calcitonina %c+ncer de mama, c+ncer de pulmn de clulas
peque,as, carcinoma medular de tiroides* y "ormona estimulante del tiroides %coriocarcinoma
gestacional*. as manifestaciones dependen del tipo de "ormona producida. El #ito del
tratamiento consiste en controlar la enfermedad subyacente, si bien los sntomas pueden
paliarse con f+rmacos, por ejemplo minociclina para la ;D& ectpica, cipro"eptadina para el
sndrome carcinoide o pamidronato y corticoides para la "ipercalcemia.
os sndromes clnicos que se asocian a enfermedades malignas sin productos identificables
son autnticamente paraneopl+sicos y pueden implicar a diversos sistemas org+nicos. os
sndromes paraneopl,sicos neurolgicos %v. cap. 2((* comprenden la degeneracin
cerebelosa subaguda, la esclerosis lateral amiotrfica, la neuropata perifrica sensitiva o
sensoriomotriz, el sndrome de .uillain4?arr, la dermatomiositis, la polimiositis, la miastenia
grave y el sndrome de Eaton4ambert. a mayora de las polineuropatas carcinomatosas son
de causa desconocida y no tienen tratamiento especfico, e#cepto en el caso de la miastenia
grave, que puede tratarse con neostigmina o prednisona.
os sndromes paraneopl,sicos hematolgicos incluyen aplasia pura eritrocitaria, anemia
de las enfermedades crnicas, leucocitosis %reaccin leucemoide*, trombocitosis, eosinofilia,
basofilia y coagulacin intravascular diseminada. ;dem+s, una p!rpura trombocitopnica
idiop+tica y una anemia "emoltica con prueba de 6oombs positiva pueden complicar la
evolucin de los pacientes con neoplasias linfoides malignas o enfermedad de &odg1in.
El sndrome paraneopl,sico renal %glomerulonefritis membranosa* puede aparecer en
pacientes con c+ncer de colon, c+ncer de ovario y linfoma como consecuencia de la presencia
de inmunocomplejos circulantes.
as lesiones cut,neas pigmentadas o queratosis asociadas a neoplasias incluyen la acantosis
nigricans %neoplasias ./*, la melanosis generalizada %linfoma, melanoma, carcinoma
"epatocelular*, la enfermedad de ?oPen %neoplasias de pulmn, ./ y .$* y una gran cantidad
de queratosis seborreicas, es decir, el signo de eser4Drlat %linfoma, neoplasia ./*.
Otros sndromes paraneopl,sicos son la fiebre, la acidosis l+ctica %leucemia, linfoma*, la
"iperlipidemia %mieloma* y la osteoartropata "ipertrfica pulmonar %c+ncer de pulmn o
met+stasis pulmonares de c+ncer renal, timoma, sarcoma y enfermedad de &odg1in*.
El pronstico y el tratamiento del c+ncer se estudian en el captulo 2FF.
CARCINOMA METASTSICO DE ORIGEN PRIMARIO
DESCONOCIDO
*nfermedad maligna metastsica comprobada por biopsia, en la #ue no se puede locali'ar el
tumor primario.
os carcinomas metast+sicos de origen primario desconocido constituyen el 7,:4(8 de todos
los c+nceres. El tratamiento vara a menudo seg!n el tipo tisular, por lo que es necesaria una
evaluacin completa. Deben realizarse una anamnesis y una e#ploracin fsica detalladas,
prestando atencin especial a los signos y sntomas que sugieren la e#istencia de enfermedad
mamaria, plvica, prost+tica, rectal y ./. as pruebas de laboratorio deben incluir "emograma
completo, an+lisis de orina, e#amen de "eces en busca de sangre oculta y bioqumica srica
%incluido an+lisis de antgeno prost+tico especfico en varones*. a e#ploracin radiolgica debe
limitarse a una radiografa tor+cica, una D6 abdominal y una mamografa. >o debe realizarse
tr+nsito intestinal ni enema opaco de forma rutinaria. @i se dispone de tejidos cancerosos, la
tincin con inmunopero#idasa para inmunoglobulinas, los estudios de reordenacin gentica y
la microscopia electrnica ayudan al diagnstico de linfomas de clulas grandes, en tanto que
la tincin con inmunopero#idasa para a4fetoprotena o gonadotropina corinica "umana b
puede sugerir el diagnstico de tumores de clula germinales. os an+lisis en tejidos de
receptores de estrgenos y progesterona contribuyen a identificar el c+ncer de mama y la
tincin con inmunopero#idasa para antgeno prost+tico especfico ayuda a detectar el c+ncer de
prstata.
/ncluso cuando no pueda llevarse a cabo un diagnstico "istolgico preciso, los pacientes con
carcinomas escasamente diferenciados y localizados en las regiones de la lnea media
%p.ej.,mediastino o retroperitoneo*, o pr#imos a stas, deben recibir 3 ciclos de tratamiento que
contenga cisplatino. @i los pacientes responden, se les debe administrar E4F ciclos, dado que
alrededor del :78 de los pacientes presentan intervalos libres de enfermedad prolongados. En
otro tipo de pacientes, algunos mdicos consideran la posibilidad de realizar un ensayo con
pautas basadas en do#orrubicina o paclita#el. En general, las respuestas son moderadas y de
breve duracin. @in embargo, dado que muc"os pacientes ocultan c+nceres primarios
desconocidos, es probable que el tratamiento futuro mejore a medida que se desarrolle
quimioterapia m+s eficaz para diferentes tipos de tumores.
a comprensin de los mecanismos involucrados en la induccin de la inmunidad y en la
identificacin de antgenos por las clulas efectoras "a mejorado de forma notable en la pasada
dcada a medida que la biologa molecular "a unido sus fuerzas con la inmunologa tumoral
cl+sica. Este mejor entendimiento molecular "a supuesto el desarrollo de numerosas
estrategias teraputicas nuevas. -or ejemplo, las respuestas inmunitarias pueden sufrir
alteraciones importantes cuando se modifica un !nico amino+cido de un antgeno o un
receptor.
os antgenos asociados a tumores "A# son antgenos #ue se encuentran relativamente
restringidos a clulas tumorales. os antgenos especficos de tumores "&A# son antgenos
#ue slo se hallan en clulas tumorales. El desarrollo de tumores a pesar de la presencia de
antgenos, la importancia del reconocimiento inmunitario en la patogenia tumoral y el potencial
para estimular teraputicamente las respuestas inmunitarias son objetos de una intensa
investigacin.
ANTGENOS TUMORALES
Antgenos presentes en clulas tumorales pero no en clulas normales.
a mayora de los tumores inducidos o trasplantados en e#perimentos animales inmunizan a
los receptores singnicos frente a posteriores e#posiciones al mismo tumor, pero no contra el
trasplante de tejidos normales o de otros tumores. os antgenos tumorales se demuestran
especialmente bien en5 2* tumores inducidos por carcingenos qumicos, que tienden a
presentar antgenos especficos que varan de un tumor a otro, incluso entre tumores inducidos
por el mismo carcingeno, y 3* tumores inducidos por virus, que tienden a mostrar reactividad
cruzada entre tumores inducidos por el mismo virus. as infecciones vricas pueden ocasionar
una AautomodificacinB, es decir, nuevos antgenos identificados en relacin con el complejo
principal de "istocompatibilidad %G&6*.
os mecanismos sugeridos de origen de estos antgenos incluyen5 2* nueva informacin
gentica introducida por un virus, como en el caso de las protenas EK y E( del virus del
papiloma "umano en el c+ncer de cuello uterino; 3* alteracin de oncogenes por carcingenos,
que generan directamente una nueva secuencia proteica o provocan la induccin de genes que
no se e#presan en condiciones normales %e#cepto quiz+ durante el desarrollo embrionario*; E*
descubrimiento de antgenos normalmente AenterradosB en la membrana celular, ya que las
clulas neopl+sicas son incapaces de sintetizar los componentes de la membrana %como el
+cido si+lico*, y F* liberacin de antgenos generalmente retenidos en el interior de la clula o
sus organelas cuando mueren las clulas neopl+sicas.
as tcnicas 5ue demuestran la presencia de antgenos tumorales "an mejorado en gran
medida con la clonacin molecular. Diversos antgenos tumorales se "an purificado
directamente a partir de clulas cancerosas y se "an identificado mediante tcnicas
fisicoqumicas, como la espectrometra de masas en t+ndem. -or otra parte, los clones de
clulas D especficos de tumores pueden e#aminarse frente a clulas que no poseen el
antgeno, pero que lo "an adquirido mediante la transfeccin con clones de ;D> plasmdico
con el fin de aislar el clon que e#presa el antgeno. -osteriormente pueden dise,arse pptidos
sintticos para identificar con precisin la localizacin o el eptopo antignico.
@e "an identificado algunos A y &A en c,nceres humanos, como el linfoma de ?ur1itt, el
neuroblastoma, el melanoma maligno, el osteosarcoma, el carcinoma de clulas renales, el
carcinoma de mama y algunos carcinomas ./ y pulmonares. os coriocarcinomas en mujeres
poseen antgenos del G&6 transmitidos por va paterna que pueden servir como ;ED en el
desarrollo de una respuesta inmunitaria, la cual posiblemente contribuye a la curacin completa
de estos tumores mediante quimioterapia. -or desgracia, aunque otros tumores "umanos
pueden presentar ;;D o ;ED antignicos, no todos ellos son inmunognicos en el "usped.
RESPUESTA DEL HUSPED FRENTE A LOS TUMORES
INMUNIDAD CELULAR
a importancia de las clulas linfoides en la inmunidad tumoral se "a demostrado de forma
repetida en modelos e#perimentales animales. @e piensa que la clula A es la principal clula
responsable de la identificacin directa y la destruccin de las clulas tumorales. as clulas D
llevan a cabo una vigilancia inmunolgica, de manera que destruyen las clulas tumorales
recin transformadas tras identificar los ;;D. En el ser "umano pueden crecer clones de clulas
D especficas, los cuales reconocen y destruyen directamente las clulas tumorales autlogas.
as clulas D son las !nicas que tienen capacidad para destruir clulas que e#presan ;;D a
nivel intracelular, ya que los fragmentos peptdicos que proceden de estas protenas
intracelulares pueden unirse a antgenos de clase / del G&6 en la superficie de la clula
tumoral, que a su vez pueden ser reconocidos por receptores e#istentes en la superficie de las
clulas D. -or este motivo, los antgenos que reconocen los linfocitos A citotxicos %D6* no
tienen que ser protenas de la superficie celular, sino que pueden ser protenas intracelulares e
incluso intranucleares. Estas molculas pueden representar dianas inmunoteraputicas ideales
porque pueden estar directamente relacionadas con las alteraciones de la regulacin del
crecimiento celular que se asocian al desarrollo del c+ncer.
@e "a demostrado la presencia de D6 especficos de tumores en neuroblastomas, melanomas
malignos, sarcomas y carcinomas de colon, mama, cuello uterino, endometrio, ovario, testculo,
nasofaringe y ri,n. >o se conoce por completo el significado de las reacciones inmunitarias en
el control del crecimiento tumoral, pero parece probable que las clulas D puedan lesionar las
clulas tumorales in vivo en determinadas circunstancias. as clulas agresoras naturales
"EK#, que pueden destruir clulas tumorales, tambin se encuentran en personas sin tumores.
as clulas >R parecen reconocer determinadas caractersticas comunes de las clulas
tumorales, sobre todo los niveles bajos de molculas de clase / del G&6. ;lgunas clulas D
requieren la presencia de anticuerpos dirigidos frente a las clulas tumorales %citoto#icidad
celular dependiente de anticuerpos* para iniciar las interacciones que conducen a la muerte de
las clulas tumorales.
@i bien son aparentemente menos eficaces que los mecanismos citot#icos mediados por
clulas D, los macrfagos pueden destruir clulas tumorales especficas cuando se activan en
presencia de ;;D, linfocinas %factores solubles* sintetizadas por las clulas D o interfern %/0>*.
Ntras clulas D, denominadas clulas A supresoras, in"iben la produccin de una respuesta
inmunitaria contra los tumores. as clulas presentadoras de antgenos tambin son
fundamentales en la induccin de la respuesta inmunitaria. Estas clulas se encuentran en las
barreras tisulares %p. ej., piel y ganglios linf+ticos*, de manera que presentan nuevos antgenos
a clulas inmunitarias efectoras, como las clulas D.
;dem+s de las diversas poblaciones celulares, las linfocinas producidas por las clulas
inmunitarias estimulan el crecimiento o inducen actividades de otras clulas inmunitarias %v.
tambin cap. 2FF*. Entre estas linfocinas se incluyen la interleucina0( %/43*, tambin conocida
como factor de crecimiento de clulas D, y los interferones. Lecientemente se "an descrito
factores de crecimiento, como la interleucina0'( %/423*, que activan de manera especfica a
los 6D en vez de suprimir las respuestas de clulas D y, por tanto, estimulan las respuestas
inmunitarias antitumorales.
INMUNIDAD HUMORAL
os anticuerpos "umorales que reaccionan con las clulas tumorales in vitro se producen como
respuesta a diversos tumores animales inducidos por carcingenos qumicos o por virus. @e "a
comprobado in vitro la e#istencia de anticuerpos "umorales, dirigidos contra clulas tumorales
"umanas o sus constituyentes, en el suero de pacientes con linfoma de ?ur1itt, melanoma
maligno, osteosarcoma, neuroblastoma y carcinomas de pulmn, mama y ./. >o obstante, la
proteccin mediada por anticuerpos "umorales frente al crecimiento tumoral in vivo slo puede
demostrarse en determinadas leucemias y linfomas animales. -or su parte, la proteccin
mediada por clulas linfoides in vivo tiene lugar en numerosos tumores animales.
ANTICUERPOS ANTITUMORALES
os anticuerpos citotxicos, en general, se fijan al complemento y se dirigen contra
antgenos de superficie de densidad relativamente elevada. os anticuerpos @g$ suelen ser
m+s citot#icos en los sistemas de trasplante que los anticuerpos /g..
os anticuerpos estimuladores %anticuerpos bloqueadores* pueden favorecer, en vez de
in"ibir, el crecimiento tumoral. -or lo general son /g. y posiblemente forman complejos con
antgenos solubles. >o se conocen bien los mecanismos y la importancia relativa de tal
potenciacin inmunolgica, pero es posible que intervengan inmunocomplejos solubles y
clulas D supresoras. Dodava no est+ clara la relacin que e#iste entre los anticuerpos
citot#icos y los estimuladores; es decir, se desconoce si estos anticuerpos son distintos entre
s.
ALTERACIONES DE LA INMUNORREACTIVIDAD DEL HUSPED
os tumores que poseen ;;D son capaces de crecer in vivo, lo que sugiere la e#istencia de una
respuesta deficiente del "usped frente a los ;;D. ; continuacin se e#ponen los posibles
mecanismos5 2* puede desarrollarse una tolerancia inmunolgica especfica a los ;;D %p. ej.,
debido a la e#posicin prenatal a los antgenos, posiblemente de origen vrico*. Es posible que
las clulas D supresoras intervengan de alguna manera. 3* ;gentes qumicos, fsicos o vricos
pueden suprimir la respuesta inmunitaria. $n ejemplo llamativo de esta !ltima "iptesis se
observa en los pacientes con infeccin por el M/&, en quienes el virus destruye de forma
selectiva las clulas D cooperadoras %v. cap. 2KE*. E* El tratamiento, especialmente los
f+rmacos citot#icos y la radioterapia, puede suprimir la respuesta inmunitaria. os pacientes
sometidos a terapia inmunodepresora por trasplante renal presentan una incidencia de tumores
277 veces superior a la esperada, lo que sugiere un deterioro de los mecanismos de vigilancia
inmunolgica. -or lo general, estos tumores son neoplasias malignas linfoides y no c+nceres
m+s prevalentes %p. ej., pulmn, mama, colon o prstata*. os tumores que se "an trasplantado
de manera inadvertida a receptores de ri,ones "umanos sometidos a terapia inmunodepresora
remiten cuando se interrumpe la inmunodepresin. En contraste con estos efectos nocivos de
los f+rmacos inmunodepresores o de la radioterapia, se "a comprobado recientemente que el
pretratamiento de los pacientes con c+ncer con dosis bajas de ciclofosfamida in"ibe las
respuestas de clulas D supresoras frente a vacunas tumorales y otros antgenos, estimulando
as potencialmente la inmunidad tumoral. F* El tumor puede, por s mismo, suprimir la
respuesta inmunitaria. $na inmunidad celular deficiente puede asociarse a recidivas y
diseminacin de los tumores, aunque es difcil determinar cu+l es la causa y cu+l es el efecto.
Esta deficiencia se "a demostrado repetidas veces en varios tumores, de forma m+s
espectacular en la enfermedad de &odg1in, en la que ocurre un defecto variable de la funcin
de las clulas D. Dambin parecen estar implicados una disminucin de la produccin de /43,
un aumento de los receptores de /43 soluble circulante y defectos inducidos en la funcin de
las clulas presentadoras de antgenos. @e "an demostrado defectos funcionales en las clulas
D que infiltran tumores, las cuales pueden superarse por una presentacin antignica suficiente
a cargo de las clulas presentadoras de antgenos y por un sostn de citocinas adecuado. os
defectos de la inmunidad "umoral se asocian con frecuencia a neoplasias en que intervienen
derivados de clulas ? anmalas %como mieloma m!ltiple y leucemia linfoctica crnica*.
INMUNODIAGNSTICO TUMORAL
os ;;D pueden ser marcadores tumorales !tiles en el diagnstico y el tratamiento de diversos
tumores. $n marcador tumoral ideal slo debe liberarse del tejido tumoral, debe ser especfico
para un tipo tumoral determinado %para dirigir la valoracin diagnstica*, debe ser detectable
con niveles bajos de carga tumoral, debe tener una relacin directa entre la carga celular
tumoral y su concentracin en sangre u otros lquidos corporales y debe estar presente en
todos los pacientes que padecen el tumor. a mayora de los tumores liberan macromolculas
antignicas "acia el interior de la circulacin que pueden detectarse mediante inmunoan+lisis.
;unque son !tiles para controlar a los pacientes en busca de recidivas tumorales posteriores al
tratamiento, ninguno tiene especificidad o sensibilidad suficientes que permitan su aplicacin en
el diagnstico precoz o en programas poblacionales de deteccin de c+ncer.
El antgeno carcinoembrionario %6E;* es un complejo protena4polisac+rido que se "alla en
carcinomas de colon y en el intestino, el p+ncreas y el "gado de fetos normales. $n
inmunoan+lisis sensible puede detectar concentraciones elevadas en la sangre de pacientes
con carcinoma de colon, pero su especificidad es relativamente baja, ya que tambin se
observan pruebas positivas en grandes fumadores y en pacientes con cirrosis, colitis ulcerosa y
otros tipos de c+ncer %como el de mama, p+ncreas, vejiga, ovario y cuello uterino*. a
monitorizacin de los niveles de 6E; puede tener valor para detectar recidivas del c+ncer tras
su e#tirpacin, siempre que se "aya asociado con cifras elevadas de 6E;.
a a4fetoprotena, un producto normal de los "epatocitos fetales, tambin se encuentra en el
suero de pacientes con "epatoma primario, neoplasias del saco vitelino y, a menudo, en
carcinomas embrionarios testiculares u ov+ricos.
a subunidad b de la gonadotropina corinica humana %b4&6.*, medida por
inmunoan+lisis, es el principal marcador clnico en mujeres con neoplasia trofobl+stica
gestacional %>D., un espectro de enfermedades que incluye la mola "idatiforme, la >D. no
metast+sica y la >D. metast+sica <v. tambin Enfermedad trofobl+stica gestacional en cap.
3F2=* y en apro#imadamente 3)E de los varones con coriocarcinoma o c+ncer embrionario
testicular. @e mide la subunidad b porque es especfica para la &6..
El antgeno prost,tico especfico %-@;*, una glucoprotena localizada en las clulas
epiteliales de los conductos de la gl+ndula prost+tica, puede detectarse en concentraciones
bajas en el suero de varones sanos. @eleccionando un lmite superior de la normalidad
apropiado, los an+lisis con anticuerpos monoclonales detectan concentraciones sricas
elevadas de -@; en alrededor del C78 de los pacientes con c+ncer prost+tico avanzado,
incluso en ausencia de enfermedad metast+sica definida. -or este motivo, es m+s sensible que
la fosfatasa +cida prost+tica. >o obstante, dado que sus niveles aumentan en caso de
"ipertrofia prost+tica benigna, es menos especfica. El -@; puede utilizarse para controlar la
aparicin de recidivas una vez establecido el diagnstico y el tratamiento del carcinoma
prost+tico.
El : '(+ resulta clnicamente !til para diagnosticar y controlar el tratamiento del c+ncer de
ovario, si bien cualquier proceso inflamatorio peritoneal puede originar un aumento de sus
niveles circulantes.
El anticuerpo monoclonal radiomarcado .L(-), que reconoce un antgeno
pancarcinomatoso %uno que reconoce carcinomas de cualquier tejido* denominado D;.4(3, se
est+ empleando en estudios de localizacin tumoral con el fin de "allar depsitos tumorales
ocultos. Dambin se est+ investigando el beneficio clnico que supone encontrar estos tumores
ocultos.
INMUNOTERAPIA
Es preferible considerar la inmunoterapia antineopl+sica como una parte de un tema m+s
amplio, la terapia biolgica, o la aplicacin de modificadores de la respuesta biolgica
%GL?*. Estos agentes pueden actuar a travs de uno o m+s mecanismos5 2* estimulacin de la
respuesta antitumoral del "usped al aumentar el n!mero de clulas efectoras o al producir uno
o m+s mediadores solubles %p. ej., linfocinas*; 3* disminucin de los mecanismos supresores
del "usped; E* alteracin de las clulas tumorales para incrementar su inmunogenicidad o
volverlas m+s susceptibles a la destruccin por procesos inmunolgicos, y F* mejora de la
tolerancia del "usped a los f+rmacos citot#icos o la radioterapia %p. ej., estimulando la funcin
de la mdula sea con factor estimulador de colonias de granulocitos o con otros factores
"ematopoyticos*. os tres primeros mecanismos representan la manipulacin de los procesos
inmunolgicos y se consideran formas de inmunoterapia. $n GL? dado puede presentar
efectos inmunolgicos y no inmunolgicos; as, el /0>4a estimula la e#presin de ;;D en las
clulas tumorales y aumenta la actividad de las clulas >R, pero in"ibe directamente la
proliferacin de las clulas tumorales a travs de mecanismos no inmunolgicos.
INMUNOTERAPIA CELULAR PASIVA
a inmunoterapia celular pasiva es un trmino que se emplea cuando se perfunden clulas
efectoras especficas activadas en un paciente y no se inducen o e#panden en el interior de
ste. os primeros intentos consistieron en la reinfusin de linfocitos del paciente despus de
su e#pansin in vitro por e#posicin a /43 %factor de crecimiento de clulas D*. Estas clulas se
denominan clulas agresoras activadas por linfocinas %clulas ;R*. En ocasiones, las
clulas se e#ponen en primer lugar a fito"emaglutinina, un mitgeno linfocitario, con el fin de
e#pandir una amplia variedad de clulas linfoides perifricas. Dales mtodos representan una
e#tensin del trabajo en el que se realizaba una transfusin cruzada de linfocitos alognicos
entre pacientes neopl+sicos despus de intentar una inmunizacin con injertos tumorales. a
disponibilidad de grandes cantidades de /43 recombinante purificada "a permitido que la
tcnica de clulas ;R m+s /43 sea factible, "abindose registrado respuestas objetivas en
algunos pacientes con melanoma y carcinoma renal.
Dado que la infusin de /43 tras la de clulas ;R produce una to#icidad significativa, se est+n
investigando algunas variantes de estos mtodos. $na tcnica consiste en aislar y e#pandir
poblaciones de linfocitos que "an infiltrado tumores in vivo y, por tanto, poseen especificidad
tumoral %denominados linfocitos infiltrantes de tumores </D=*. a infusin de /D permite el
empleo de dosis menores de /43 con efectos antitumorales iguales o superiores. os /D
tambin pueden modificarse genticamente para conseguir que e#presen molculas
tumoricidas y se incremente su citoto#icidad.
Ntra variante de la inmunoterapia celular pasiva consiste en la utilizacin simult+nea de
interfern, que estimula la e#presin de antgenos del G&6 y de ;;D sobre las clulas
tumorales, aumentando as la destruccin de stas por parte de las clulas efectoras
infundidas. >o obstante, las remisiones son infrecuentes.
INMUNOTERAPIA HUMORAL PASIVA
El empleo de anticuerpos antitumorales como forma de inmunoterapia pasiva %en contraste con
la estimulacin activa del sistema inmunitario del "usped* se realiza, al menos, desde "ace un
siglo. a tecnologa de los "ibridomas "a incrementado el potencial de este tipo de tcnicas de
inmunoterapia "umana, ya que permite la deteccin y produccin in vitro de anticuerpos
antitumorales monoclonales dirigidos frente a diversas neoplasias animales y "umanas.
@e "a utilizado suero antilinfoctico en las leucemias linfocticas crnicas y en los linfomas de
clulas ? y D, obteniendo disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o del tama,o
de los ganglios linf+ticos. ;lgunos estudios sobre anticuerpos monoclonales murinos contra
diversos antgenos asociados a melanomas malignos y linfomas "an comprobado respuestas
significativas; en la actualidad se emplean Aanticuerpos "umanizadosB para evitar la reaccin
inmunitaria contra las inmunoglobulinas de ratones.
Ntra variante es la conjugacin de anticuerpos antitumorales monoclonales con to#inas %como
ricina, difteria* o con radioistopos, de modo que los anticuerpos cedan estos agentes t#icos
de forma especfica a las clulas tumorales. $n nuevo mtodo, en el que se utilizan
mecanismos celulares y "umorales, es el desarrollo de anticuerpos biespecficos, en los que se
une un anticuerpo que reacciona con la clula tumoral con un segundo anticuerpo que
reacciona con una clula efectora citot#ica, lo que origina que esta !ltima se dirija m+s
especficamente contra el tumor.
INMUNOTERAPIA ESPECFICA ACTIVA
as tcnicas dise,adas para inducir inmunidad celular teraputica en el "usped que padece
un tumor son m+s prometedoras que los mtodos de inmunoterapia pasiva. a induccin de
inmunidad en un "usped que no consigui desarrollar una respuesta eficaz en primera
instancia requiere procedimientos especiales para presentar los antgenos tumorales a las
clulas efectoras del "usped. 6on este objetivo se emplean clulas tumorales intactas,
antgenos tumorales definidos e inmunoestimuladores generales.
@e "an utilizado clulas tumorales autctonas %clulas procedentes del "usped*, despus
de irradiacin, tratamiento con neuraminidasa, conjugacin con "aptenos o "ibridacin in vitro
con lneas celulares a largo plazo, en pacientes con carcinoma renal y melanoma maligno,
entre otros. G+s recientemente se "an empleado con #ito en estudios animales tcnicas que
utilizan clulas tumorales modificadas genticamente para producir molculas
inmunoestimuladoras %incluidas citocinas como el factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos o la /43, molculas coestimuladoras como la ?(42 y molculas
alognicas de clase / del G&6* y ya se est+n evaluando en ensayos clnicos en "umanos.
as clulas tumorales alognicas %clulas procedentes de otros pacientes* se "an utilizado
en pacientes con leucemias linfobl+sticas agudas y leucemias mielobl+sticas agudas. En primer
lugar, se induce la remisin con quimioterapia intensiva y radioterapia; a continuacin se
inyectan clulas tumorales alognicas irradiadas junto con vacuna de bacilo de 6almette4
.urin %?6.* u otros adyuvantes %v. m+s adelante*. En algunas series, pero no en la mayora,
se "an descrito remisiones prolongadas o mejora de las tasas de reinduccin,
as vacunas basadas en antgenos tumorales definidos se encuentran entre los mtodos
m+s prometedores en inmunoterapia antineopl+sica. $na ventaja del empleo de antgenos
definidos radica en que puede evaluarse f+cilmente la eficacia de la tcnica de inmunizacin,
ya que se dispone de un punto terminal definido %es decir, respuestas medibles frente a un
pptido especfico*. $n n!mero creciente de antgenos tumorales se "an identificado
inequvocamente como diana de clulas D especficas procedentes de pacientes con c+ncer,
que incluyen antgenos con una secuencia normal que se e#presan de forma inapropiada en el
tumor y antgenos derivados de genes que "an mutado durante el desarrollo del tumor %p. ej.,
oncogenes*. os linfomas de clulas ? poseen un antgeno !nico que procede de la regin
variable de la secuencia de inmunoglobulinas que se e#presan clonalmente %el idiotipo*. Este
"ec"o es caracterstico de las clulas tumorales pero vara entre los pacientes.
a inmunidad celular %incluidas las clulas D citot#icas* frente a antgenos especficos bien
definidos puede inducirse in vitro utilizando pptidos sintticos cortos unidos a adyuvantes o a
clulas presentadoras de antgenos autlogas %impulso antignico*. Estas clulas
presentadoras de antgenos se reintroducen por va intravenosa y estimulan las clulas D del
paciente para que respondan a los antgenos peptdicos AimpulsadosB. os primeros ensayos
clnicos realizados "an obtenido respuestas notables. a inmunizacin con secuencias de
idiotipos que sintetizan y e#presan las clulas de linfomas ? "a demostrado tasas de respuesta
significativas.
Dambin puede inducirse una inmunidad especfica de antgeno con virus recombinantes %como
adenovirus o virus vacuna* que e#presan ;;D como el 6E;. @e est+ evaluando la eficacia
antitumoral de estos virus suministradores de antgenos.
INMUNOTERAPIA INESPECFICA
os interferones %/0>* derivados de leucocitos %/0>4a e /0>4g* o fibroblastos %/0>4b*, o
sintetizados en bacterias mediante tcnicas de gentica recombinante, son glucoprotenas con
actividad antitumoral y antivrica, que pueden originarse parcialmente a partir de mecanismos
mediados inmunolgicamente. Dependiendo de la dosis, los /0> pueden estimular o reducir las
funciones inmunitarias "umorales y celulares, as como afectar la actividad de los macrfagos y
las clulas >R. os /0> tambin in"iben la divisin y ciertos procesos de sntesis en diversas
clulas. os ensayos clnicos realizados en "umanos "an indicado que los /0> presentan
actividad antitumoral en la leucemia de clulas peludas, la leucemia mieloide crnica y el
sarcoma de Raposi asociado al @/D;. ;unque en menor grado, tambin se "a observado cierta
reactividad en los linfomas no &odg1in, el mieloma m!ltiple y el carcinoma de ovario. >o
obstante, los /0> son bastante t#icos, de manera que los pacientes pueden desarrollar fiebre,
malestar general, leucopenia, alopecia y mialgias.
os adyuvantes bacterianos %p. ej., bacilo tuberculoso atenuado <?6.=, e#tractos de ?6.
<p.ej., residuos e#trados con metanol= o suspensiones destruidas de .orynebacterium parvum*
se "an empleado en ensayos aleatorizados con o sin antgeno tumoral a,adido para tratar una
amplia variedad de c+nceres, generalmente asociados a quimioterapia intensiva o radioterapia.
a inyeccin directa de ?6. en el interior de ndulos de melanoma casi siempre conduce a la
remisin de los ndulos inyectados y, en ocasiones, de ndulos distantes no inyectados. a
instilacin intravesical de ?6. en pacientes con carcinoma superficial de vejiga "a logrado la
prolongacin de los intervalos libres de enfermedad, como consecuencia, posiblemente, de
mecanismos inmunolgicos. ;lgunos estudios sugieren que los residuos e#trados con metanol
pueden contribuir a prolongar la remisin inducida por citost+ticos en la leucemia mielobl+stica
aguda y que la adicin de ?6. a la poliquimioterapia puede aumentar la supervivencia en los
pacientes que padecen carcinomas de ovario y, probablemente, linfomas no &odg1in. @in
embargo, numerosos estudios no "an demostrado beneficio alguno.
-ara que el tratamiento del c+ncer tenga #ito deben eliminarse todas las clulas cancerosas,
tanto en la localizacin primaria como en las +reas de e#tensin locorregional o metast+sicas
en otras regiones del organismo. as principales modalidades teraputicas son la ciruga y la
radioterapia %para la enfermedad local y locorregional* y la quimioterapia %para las
localizaciones sistmicas*. Ntros mtodos importantes son la "ormonoterapia %para c+nceres
seleccionados, p. ej., prstata, mama, endometrio o "gado*, la inmunoterapia %modificadores
de la respuesta biolgica que favorecen la destruccin celular mediante mecanismos
inmunitarios endgenos y vacunas antitumorales* y la termoterapia %crioterapia y calor*. a
politerapia combina las ventajas de cada una de las modalidades anteriores.
as definiciones clnicas de los trminos oncolgicos ayudan a clarificar los objetivos y el
progreso de la terapia. El primer paso "acia una posible curacin consiste en alcanzar la
remisin completa o la respuesta completa, que requiere la desaparicin de la enfermedad
clnicamente evidente. Estos pacientes pueden parecer curados, pero todava pueden albergar
clulas neopl+sicas viables que, con el transcurso del tiempo, originar+n una recidiva. $na
respuesta parcial consiste en una reduccin superior al :78 en el tama,o de una masa o
masas tumorales; la respuesta parcial puede suponer una paliacin y una prolongacin de la
vida significativas, pero el nuevo crecimiento tumoral resulta inevitable. os pacientes tambin
pueden no mostrar respuesta-
El intervalo entre la desaparicin del c+ncer y la recidiva se denomina intervalo libre de
enfermedad o supervivencia libre de enfermedad- De forma semejante, la duracin de la
respuesta es el tiempo que transcurre desde la respuesta parcial "asta el momento de la
progresin. a supervivencia es el tiempo entre el diagnstico y el fallecimiento.
CIRUGA
a ciruga es la forma m+s antigua de tratamiento antineopl+sico eficaz. a ciruga curativa
requiere que el tumor se encuentre localizado o que tenga una diseminacin locorregional
limitada, lo cual permite una reseccin en bloque. Esto se aplica, sobre todo, a los c+nceres de
vejiga, mama, cuello uterino, colon, endometrio, laringe, cabeza y cuello, ri,n, pulmn, ovarios
y testculos. En las situaciones en que no pueda llevarse a cabo una reseccin en bloque, la
politerapia con radioterapia, quimioterapia o quimiorradiacin puede reducir el tama,o del
c+ncer, "acindolo susceptible de ser curado mediante reseccin quir!rgica.
os c+nceres curables con ciruga aislada se muestran en la tabla 2FF42. as cuestiones
detalladas sobre el tratamiento quir!rgico se estudian en los captulos que tratan c+nceres de
rganos especficos.
RADIOTERAPIA
a radioterapia puede administrarse mediante diversos mtodos. El m+s frecuente consiste en
un "az e#terno aplicado con un acelerador lineal, que produce una gran cantidad de fotones
%radiacin g*. a radioterapia con "az de neutrones se utiliza en algunos tumores que
presentan m+rgenes tisulares estrec"os. a radioterapia con "az de electrones tiene una
penetracin tisular muy corta y se emplea principalmente para tratar c+nceres cut+neos o
superficiales. a terapia con protones, si bien es de disponibilidad muy limitada, proporciona
una profundidad muy estrec"a de e#posicin de campo con m+rgenes ntidos. a braquiterapia
implica la colocacin de una fuente radiactiva potente en el interior del lec"o tumoral %p. ej., en
prstata o cerebro* mediante agujas, con lo que se suministra una dosis muy alta en un campo
peque,o. os istopos radiactivos sistmicos pueden utilizarse como tratamiento de rganos
que poseen receptores para su captacin %c+ncer de tiroides* o como paliacin de una
diseminacin sea generalizada %p. ej., radiostroncio para el c+ncer de prstata metast+sico*.
a radioterapia curativa generalmente requiere la e#istencia de enfermedad local o
locorregional que puede englobarse en el interior del campo de irradiacin.
as lesiones que produce la radiacin en las clulas son aleatorias e inespecficas, con efectos
complejos sobre el ;D>. a eficacia de la terapia depende del da,o celular que sobrepasa la
capacidad normal de reparacin. En general, la reparacin del tejido normal es m+s eficaz que
la del tejido canceroso, lo cual permite una muerte celular diferencial.
a radioterapia es curativa en numerosos c+nceres %v. tabla 2FF42*. a radioterapia combinada
con ciruga %c+nceres de cabeza y cuello, laringe o !tero* o con quimioterapia y ciruga
%sarcomas o c+nceres de mama, esfago, pulmn o recto* mejora las tasas de curacin que
obtiene la terapia tradicional con una !nica modalidad. a fototerapia, la forma de politerapia
m+s reciente, emplea un derivado porfirnico %una protoporfirina*, que se ad"iere y
posteriormente ilumina el tumor, permitiendo una captacin selectiva de la radiacin.
a radioterapia proporciona un control paliativo importante del c+ncer, incluso cuando no es
posible la curacin. -or ejemplo, en los tumores cerebrales, prolonga la capacidad funcional del
paciente; en los c+nceres que provocan compresin medular, puede eliminar las deficiencias
neurolgicas; en el sndrome de la vena cava superior, reduce la posibilidad de muerte brusca y
en las met+stasis sintom+ticas o dolorosas, suele controlar los sntomas.
#UIMIOTERAPIA
El f+rmaco quimioteraputico ideal slo debera tener como objetivo destruir las clulas
cancerosas sin mostrar efectos adversos ni to#icidad sobre las clulas normales. -or
desgracia, no e#isten tales f+rmacos, ya que el margen teraputico entre la muerte de clulas
cancerosas y la de clulas normales es estrec"o. ; pesar de este "ec"o, la quimioterapia,
incluso con f+rmacos aislados, logra la curacin en determinados c+nceres %p. ej.,
coriocarcinoma, leucemia de clulas peludas y leucemia linfoctica crnica*. 6on mayor
frecuencia, las pautas que emplean varios f+rmacos con mecanismos, lugares de accin
intracelular y efectos t#icos diferentes %para reducir el posible componente de to#icidad*
deparan tasas de curacin significativas %p. ej., leucemia aguda, c+ncer de vejiga y testculo,
enfermedad de &odg1in, linfoma maligno, c+ncer de pulmn de clulas peque,as y c+ncer
nasofarngeo*.
El fracaso in vivo de las pautas de quimioterapia que "aban demostrado eficacia in vitro "a
conducido a la realizacin de estudios amplios sobre la resistencia a f+rmacos. $n mecanismo
identificado, la resistencia multifarmacolgica, se debe a la e#istencia de varios genes que
limitan la funcin de los f+rmacos en las clulas cancerosas del paciente. &asta a"ora, los
intentos de alterar esta resistencia no "an resultado satisfactorios.
os f+rmacos quimioteraputicos eficaces m+s "abituales se describen en la tabla 2FF43.
POLITERAPIA Y TERAPIA ADYUVANTE
El #ito limitado del tratamiento con ciruga o radioterapia aisladas condujo al descubrimiento
de que la combinacin de ciruga y radioterapia poda incrementar la supervivencia libre de
enfermedad y la tasa de curacin en algunos tumores %p. ej, c+nceres ginecolgicos,
pulmonares, larngeos y de cabeza y cuello*. Estas modalidades se centran en el control
locorregional, por lo que se a,ade quimioterapia como tratamiento adyuvante con el fin de
eliminar las clulas cancerosas que se encuentran m+s all+ de la regin limitada. a
5uimioterapia adyuvante puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de
curacin en alrededor de un E78 en casos de c+ncer de mama en mujeres y "ombres, c+ncer
de colon %estadios ?3 y 6 de Du1es*, c+ncer de vejiga avanzado y c+ncer de ovario. Este #ito
"a conducido al empleo de quimioterapia o radioterapia antes de la ciruga, denominado
terapia de induccin "o neoadyuvante#- Esta estrategia "a mejorado la supervivencia en los
c+nceres de mama inflamatorio y avanzado, pulmn %estadios ///; y ?*, nasofaringe y vejiga.
OTRAS MODALIDADES TERAPUTICAS
HORMONOTERAPIA
a "ormonoterapia aditiva o ablativa puede influir en la evolucin de algunos c+nceres, pero
debe tenerse en cuenta que slo es paliativa y no curativa. a orquiectoma tiene un valor
paliativo notable en el c+ncer metast+sico de prstata, de manera que suele prolongar la
supervivencia E4: a,os. @u eficacia est+ en funcin de la poblacin de clulas cancerosas que
dependen de la testosterona. Ntros c+nceres con receptores "ormonales en sus clulas %p. ej.,
mama, endometrio, ovario* a menudo pueden recibir tratamiento paliativo con "ormonoterapia
ablativa. Este #ito favoreci el empleo de "ormonas como tratamiento farmacolgico de estos
tumores. os estrgenos poseen un efecto paliativo eficaz en el c+ncer de prstata, pero
incrementan el riesgo de cardiopatas. Estas observaciones condujeron al tratamiento con
in"ibidores de la secrecin de gonadotropinas. a leuprolida, un an+logo sinttico de la
"ormona liberadora de gonadotropinas, in"ibe la secrecin de gonadotropinas y la produccin
posterior de andrgenos gonadales y resulta tan eficaz como la orquiectoma en la paliacin del
c+ncer de prstata. /ncluso puede lograrse un bloqueo andrognico m+s completo mediante la
adicin de un antiandrgeno oral %flutamida o bicalutamida*, que limita la unin de los
andrgenos a sus receptores; esta combinacin parece prolongar la supervivencia libre de
enfermedad en K423 meses m+s que la leuprolida o la orquiectoma aisladas.
De manera semejante, la ablacin estrognica %mediante ooforectoma* presenta efectos
paliativos en el c+ncer de mama avanzado. El tamo#ifeno, una "ormona oral, puede ligarse a
los receptores de estrgenos presentes en las clulas del c+ncer de mama y tiene efectos
paliativos tan eficaces como la ooforectoma. Lesulta particularmente eficaz en el c+ncer de
mama metast+sico que afecta a mujeres posmenop+usicas. 6omo terapia adyuvante en el
c+ncer de mama, prolonga la duracin de la supervivencia libre de enfermedad, mejora la tasa
de curacin en las pacientes con receptores positivos en un 374E78 y reduce el riesgo de
c+ncer de mama contralateral en apro#imadamente un K78. En la tabla 2FF43 se muestra la
"ormonoterapia con m+s detalle.
MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLGICA
os interferones, las interleucinas y el factor de necrosis tumoral %0>D* son protenas biolgicas
que act!an en las respuestas inmunitarias %de proteccin*. @on sintetizados por clulas del
sistema inmunitario como una respuesta protectora fisiolgica cuando e#iste una invasin por
virus. En dosis farmacolgicas, muestran eficacia paliativa en algunos tipos de c+ncer.
os interferones "an demostrado actividad en determinados c+nceres. En la leucemia de
clulas peludas se "an comprobado tasas de respuesta completa del K74I78. En la leucemia
mieloide crnica, "asta el 378 de los pacientes pueden alcanzar la remisin completa %estado
negativo para el cromosoma 0iladelfia*. El interfern puede prolongar la supervivencia libre de
enfermedad %2343F meses* tras la quimioterapia eficaz en el mieloma y algunas formas de
linfoma. a supervivencia se prolonga parcialmente en los pacientes con melanoma y c+ncer
de clulas renales. En el sarcoma de Raposi produce una paliacin esttica. os efectos
t#icos del interfern incluyen astenia, n+useas, leucopenia, escalofros, fiebre y mialgias.
as interleucinas, principalmente la linfocina interleucina43 producida por clulas D activadas,
se "an utilizado con efecto paliativo moderado en el c+ncer de clulas renales. Ntras
interleucinas, como el 0>D, se encuentran en estudio.
HIPERTERMIA Y CRIOTERAPIA
El calentamiento del lec"o tumoral %"asta F2W6* para favorecer la muerte celular mediante el
empleo de f+rmacos o radioterapia se "a ensayado con slo una eficacia parcial. a criociruga
%utilizando una sonda directamente en el interior de la masa tumoral* obtiene efectos paliativos
moderados en el c+ncer "ep+tico y el c+ncer de mama inoperable.
TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
NUSEAS Y VMITOS
os antiemticos previenen o alivian las n+useas y los vmitos, que generalmente aparecen al
utilizar radioterapia abdominal y numerosos f+rmacos quimioteraputicos, sobre todo cuando
se administran combinados. En algunas ocasiones, las n+useas y los vmitos son funcionales
%v. Mmitos funcionales en cap. 32* o se deben al propio c+ncer. -or este motivo, siempre debe
buscarse y corregirse la causa subyacente.
a estimulacin del centro del vmito en el bulbo raqudeo puede tener su origen en la zona
gatillo quimiorreceptora %a.b*, la corteza cerebral o el aparato vestibular o bien puede iniciarse
directamente en regiones perifricas %p. ej., mucosa g+strica*. ;l parecer, los antiemticos
act!an en estas +reas, pero su mecanismo de accin no se comprende por completo. En
general, la terapia farmacolgica es m+s eficaz como profila#is que como tratamiento de las
n+useas y los vmitos.
os antagonistas de los receptores de la serotonina son los f+rmacos disponibles m+s
eficaces para el tratamiento de las n+useas y los vmitos asociados a la radioterapia, la
quimioterapia y diversos procesos patolgicos. El ondansetrn y el granisetrn no tienen
pr+cticamente efectos t#icos, si bien pueden aparecer cefalea y, m+s raramente, "ipotensin
ortost+tica, con el uso del ondansetrn. Estos f+rmacos constituyen el tratamiento antiemtico
de primera lnea; su principal desventaja radica en su elevado coste.
os antidopaminrgicos incluyen muc"as de las fenotiazinas %p. ej., proclorperazina,
flufenazina*, que parecen actuar mediante la depresin selectiva de la a.b y, en menor
medida, del centro del vmito. Estos f+rmacos de segunda lnea son !tiles para tratar n+useas
y vmitos leves o moderados. Dado que la mayora de las fenotiazinas %salvo la tioridazina y la
mesoridazina* parecen ser igualmente eficaces si se administran en dosis suficientes, la
eleccin del f+rmaco depende de la consideracin de sus efectos secundarios.
a metoclopramida estimula la movilidad del tracto ./ superior, incrementa el tono y la
amplitud de las contracciones g+stricas y aumenta el peristaltismo duodenal y yeyunal. El
resultado es una aceleracin del vaciamiento g+strico y del tr+nsito intestinal.
a metoclopramida act!a como antiemtico por sus efectos gastrocinticos y, adem+s, parece
tener algunos efectos antidopaminrgicos centrales. os efectos secundarios m+s importantes
son los sntomas e#trapiramidales, que se relacionan, en parte, con la dosis. El benadril
protege de estos efectos. Ntros efectos secundarios incluyen la somnolencia y la astenia. Est+
contraindicada cuando la estimulacin de la movilidad ./ pueda resultar peligrosa %obstruccin
mec+nica o perforacin*, en el feocromocitoma y en individuos epilpticos o que reciben otros
f+rmacos que ocasionan reacciones e#trapiramidales. @u empleo como antiemtico "a sido
sustituido en gran medida por los antagonistas de los receptores de la serotonina.
El dronabinol, D4C4tetra"idrocannabinol %D&6*, est+ aprobado para tratar las n+useas y los
vmitos provocados por la quimioterapia en pacientes que no responden al tratamiento
antiemtico convencional. El D&6 es el componente psicoactivo principal de la mari"uana. @e
desconoce su mecanismo de accin antiemtica, pero los cannabinoides se unen a receptores
opioides en el prosencfalo y pueden in"ibir de forma indirecta el centro del vmito. Este
f+rmaco se "a abandonado casi por completo porque su biodisponibilidad oral es variable,
resulta ineficaz en el caso de n+useas y vmitos producidos por pautas de quimioterapia
basadas en el platino y presenta efectos secundarios significativos %p. ej., somnolencia,
"ipotensin ortost+tica, sequedad de boca, cambios de "umor y alteraciones de los sentidos
visual y temporal*.
CITOPENIAS
Durante la radioterapia o la quimioterapia pueden aparecer anemia, leucopenia y
trombocitopenia. 6on niveles de &to menores del E78 se producen sntomas clnicos y una
disminucin de la eficacia de la radioterapia. En raras ocasiones se requieren transfusiones de
concentrados de "emates, pero se emplea eritropoyetina recombinante para tratar la astenia
neopl+sica y los requerimientos de "emates. En general, la administracin de 27742:7 $)1g
por va s.c. E)sem %27.777$ es una dosis apropiada para un adulto* es muy eficaz y reduce o
elimina la necesidad de transfusiones. a trombocitopenia significativa %recuentos de plaquetas
'27.777)ml*, sobre todo si e#iste "emorragia, puede tratarse mediante transfusiones de
concentrados de plaquetas. a trombopoyetina recombinante ya est+ disponible y
probablemente reducir+ de manera notable estas necesidades de transfusiones.
a neutropenia %recuento absoluto de neutrfilos '2.777)ml* es la citopenia con mayor
relevancia clnica ya que origina fiebre neutropnica e incrementa el riesgo de infecciones. 0a
fiebre IAJ K. en un paciente granulocitopnico debe considerarse una urgencia. a evaluacin
del paciente neutropnico debe incluir la realizacin inmediata de cultivos de sangre, esputo,
orina y "eces. a e#ploracin debe centrarse en los posibles lugares de formacin de abscesos
%p. ej., retina, odos, recto*. a ausencia de neutrfilos supone que los signos tpicos de un
absceso pueden no resultar evidentes, por lo que la presencia de dolor y sensibilidad focal
pueden ser pistas de un absceso incipiente.
$n paciente estable puede recibir tratamiento con una pauta intensiva ambulatoria en muc"as
instituciones, pero en ausencia de un programa definido, precisa "ospitalizacin. El tratamiento
con antibiticos de amplio espectro debe comenzarse de inmediato tras obtener cultivos de
sangre, esputo, orina y cualquier lesin cut+nea sospec"osa. @i e#isten infiltrados pulmonares
difusos, el mdico debe incluir la neumona por +neumocystis carinii en el diagnstico
diferencial e instaurar terapia emprica, sobre todo en pacientes con leucemia o linfoma. En
presencia de estos infiltrados, la pauta antibitica debe incluir trimetoprima4sulfameto#azol, un
aminoglucsido y una cefalosporina. En pacientes con un catter venoso permanente son
frecuentes las infecciones por grampositivos, por lo que debe a,adirse vancomicina. @i persiste
la fiebre tras 3F ", debe a,adirse una penicilina semisinttica %p. ej., ticarcilina* y si contin!a
durante (34237 ", debe considerarse la posible etiologa f!ngica y a,adirse anfotericina ? al
programa teraputico.
$na adquisicin teraputica importante durante la sepsis o la fiebre en un paciente
neutropnico es la terapia con citocinas como el factor estimulante de colonias de granulocitos
%.46@0 o, como alternativa, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos
<.G46@0=*. El .46@0 %: mg)1g)d por va s.c. o en perfusin* es el f+rmaco de eleccin y debe
introducirse cuando aparezca fiebre o sepsis.
OTROS EFECTOS ADVERSOS HABITUALES
a enteritis producida por radioterapia abdominal puede aliviarse con f+rmacos antidiarreicos.
a mucositis secundaria a radioterapia puede imposibilitar la ingestin oral y desencadenar
malnutricin y prdida de peso. El empleo de medidas simples %p. ej., utilizacin de analgsicos
y lidocana tpica antes de las comidas, dieta blanda sin ctricos, evitacin de temperaturas
e#tremas* permite que el paciente coma y mantenga su peso. @i estas medidas simples
fracasan, puede plantearse la alimentacin enteral con una sonda pl+stica fle#ible %Dob"off*
mientras el intestino delgado sea normal desde el punto de vista funcional. En casos de
mucositis y diarrea o de un intestino con alteraciones funcionales, puede sustituirse por
alimentacin parenteral. El dolor puede ser un problema importante, pero puede tratarse con
f+rmacos, radioterapia local o ciruga %v. cap. 2K(*. De manera semejante, debe identificarse la
e#istencia de depresin. a discusin abierta de los temores del paciente alivia con frecuencia
su ansiedad; en la actualidad se dispone de un amplio arsenal teraputico para tratar la
depresin %v. cap. 2IC*.
CNCER INCURABLE
$n concepto errneo "abitual es que algunos c+nceres son intratables. ;unque el c+ncer
puede ser incurable, el paciente puede recibir tratamiento. El trmino tratamiento significa m+s
que el simple empleo de ciruga, radioterapia o quimioterapia; implica la atencin global del
paciente. En los pacientes cuyos c+nceres no responden a estas modalidades teraputicas, la
utilizacin de un f+rmaco quimioteraputico ineficaz con el fin de A"acer algoB constituye una
medicina de escasa calidad. El tratamiento adecuado de estos pacientes %y de todos los
pacientes neopl+sicos* comprende el soporte nutricional, el tratamiento eficaz del dolor, los
cuidados paliativos, as como el apoyo psiqui+trico y social. -or encima de todo, el paciente
debe conocer que el equipo clnico no le abandonar+ porque no e#ista tratamiento especfico o
porque no "aya resultado eficaz. Debe considerarse y discutirse con el paciente la posibilidad
de participar en ensayos de investigacin bien controlados, en caso de e#istir y ser apropiados.
os programas de atencin domiciliaria y de otros tipos de atencin en fase terminal son una
parte fundamental del tratamiento antineopl+sico. -ara m+s informacin concerniente a los
pacientes con enfermedad incurable, vase captulo 3CF.
179 / ENFERMEDADES HEMATOLGICAS Y NEOPLASIAS
MALIGNAS ASOCIADAS AL SIDA
a aparicin de citopenias progresivas %anemia, trombocitopenia, leucopenia* es frecuente en
los pacientes infectados por el M/&. os mecanismos fisiopatolgicos son multifactoriales e
incluyen efectos directos del M/& sobre las clulas precursoras "ematopoyticas, alteraciones
en el microambiente de la mdula sea y destruccin inmunolgica de las clulas sanguneas
perifricas. a intensidad de estos cambios se relaciona con las infecciones y las neoplasias
malignas sobrea,adidas en el @/D; y los efectos mielodepresores de los tratamientos
antirretrovirales, antiinfecciosos y antineopl+sicos.
El @/D; se "a vinculado directamente con una mayor incidencia de neoplasias malignas. El
sarcoma de Raposi, los linfomas no &odg1in y el c+ncer de cuello uterino son enfermedades
que definen el @/D; en los pacientes infectados por el M/&. Ntras enfermedades neopl+sicas
que se asocian al @/D; son la enfermedad de &odg1in, el c+ncer anal, el c+ncer testicular, el
melanoma y otros c+nceres cut+neos y los linfomas primarios del @>6. @e "an registrado
casos de leiomiosarcomas como una rara complicacin de la infeccin por el M/& en ni,os.
EVALUACIN DE LA MDULA SEA
as indicaciones de la evaluacin de la mdula sea en los pacientes infectados por el M/&
incluyen la valoracin de citopenias, la clasificacin en estadios de neoplasias malignas y el
cultivo en busca de infecciones ocultas. El e#amen de la mdula sea puede detectar /.
avium4intracellular, /. tuberculosis, criptococos, Histoplasma, =oxoplasma, citomegalovirus,
parvovirus "umano ?2C, +neumocystis carinii y 0eishmania.
a morfologa de la mdula sea es inespecfica en los pacientes con @/D;; la mayora de ellos
presentan una mdula normocelular o "ipercelular, a pesar de la e#istencia de citopenias
perifricas. @on "abituales la plasmocitosis leve a moderada, los agregados linfoides, el
incremento del n!mero de "istiocitos y los cambios displ+sicos en las clulas "ematopoyticas.
os depsitos de "ierro generalmente est+n normales o aumentados %p. ej., como en los
defectos de reutilizacin del "ierro*.
&asta el F78 de los pacientes "ospitalizados con @/D; tienen una prueba de antiglobulina
directa positiva, lo que representa la e#istencia de /g. o complemento sobre los "emates. Este
"allazgo no suele conllevar una "emlisis clnicamente relevante.
os pacientes infectados por el M/& tambin pueden tener un anticoagulante l!pico con
prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial activada en ausencia de "emorragia. Este
"ec"o tiene una mayor relevancia cuando se asocian trastornos que pueden predisponer a la
di+tesis "emorr+gica %trombocitopenia, alteracin cualitativa de la funcin plaquetaria,
"ipoprotrombinemia*. El defecto tambin puede conducir a la aparicin de trombosis.
ANEMIA
a anemia por defectos en la reutilizacin del "ierro %anemia de las enfermedades crnicas,
v.cap. 23(* aparece en apro#imadamente el 3:8 de los pacientes infectados por el M/&
asintom+ticos. ; medida que se desarrolla el @/D; clnico, pr+cticamente todos los pacientes
presentan anemia.
Durante la evolucin del @/D; suelen implicarse numerosas infecciones como causa de esta
anemia progresiva, pero dos de ellas resultan particularmente problem+ticas5 la infeccin
crnica por el parvovirus "umano ?2C reduce el n!mero de precursores eritrocitarios en
presencia de una eritropoyesis ya deficiente como consecuencia de la infeccin por el M/& y la
frecuente infeccin secundaria por /ycobacterium avium4intracellulare tambin provoca una
anemia intensa. El e#amen y el cultivo de la mdula sea facilitan a menudo el diagnstico. a
terapia antirretroviral tambin puede ser un factor involucrado en la anemia progresiva.
TRATAMIENTO
Debe buscarse y tratarse la causa principal de la anemia %p. ej., infeccin, inflamacin, c+ncer*.
@in embargo, la anemia sintom+tica de cualquier etiologa puede aliviarse mediante la
transfusin de concentrados de "emates. os pacientes que requieren transfusiones
sanguneas como consecuencia de la administracin de zidovudina %;aD* y quienes tienen una
cifra de eritropoyetina endgena :77 m$)ml pueden disminuir sus requerimientos
transfusionales e incrementar su concentracin de &b mediante la administracin de
eritropoyetina. Qsta tambin puede emplearse para tratar la anemia asociada al tratamiento
antineopl+sico. a anemia causada por parvovirus puede mejorarse con preparados
comerciales de inmunoglobulina intravenosa. En el caso de la anemia debida a /. avium4
intracellulare es necesario el tratamiento de dic"a infeccin.
TROMBOCITOPENIA
a incidencia de trombocitopenia inmunitaria casi iguala la de anemia; suele aparecer durante
la fase asintom+tica de la infeccin por el M/&. En general, los pacientes presentan
"emorragias mucosas moderadas %epista#is, gingivorragias* o facilidad para formar equimosis.
as manifestaciones clnicas son menores de las que se podran esperar por los recuentos
plaquetarios. @e "an identificado diferentes mecanismos inmunolgicos %p. ej., enfermedad por
inmunocomplejos, anticuerpos glucoproteicos antiplaquetarios, interacciones con la membrana
de los megacariocitos*. ; diferencia de los individuos que padecen p!rpura trombocitopnica
idiop+tica %inmunolgica* %-D/, v. cap. 2EE*, estos pacientes presentan "emorragias graves en
raras ocasiones, tienen remisiones espont+neas con frecuencia y responden "abitualmente al
tratamiento antirretroviral.
TRATAMIENTO
El empleo de g4globulina intravenosa en dosis altas puede elevar el recuento de plaquetas en
caso de "emorragia clnicamente significativa o como forma de preparacin para una
intervencin quir!rgica. a respuesta a los corticoides es muc"o menos duradera en la
trombocitopenia asociada al M/& que en la -D/, sin olvidar el problema que supone la
inmunodepresin adicional que inducen. a esplenectoma es segura y relativamente eficaz,
pero debe reservarse para pacientes muy seleccionados que "an presentando episodios
repetidos de trombocitopenia sintom+tica.
Ntros tipos de terapias, como la administracin de dosis repetidas de g4globulina intravenosa,
/g. anti4L"7%D*, vincristina, danazol e interfern, "an deparado respuestas variables.
LEUCOPENIA
a neutropenia es frecuente durante la evolucin del @/D;. ;unque la "ematopoyesis ineficaz
y la "ipocelularidad medular son factores implicados, las neutropenias significativas %recuento
absoluto de neutrfilos '2.777)ml* suelen ser resultado de los tratamientos antirretrovirales,
antivricos y antif!ngicos. os factores de crecimiento "ematopoytico %factor estimulante de
colonias de granulocitos, que aumenta el n!mero de neutrfilos, y factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrfagos, que incrementa la cantidad de neutrfilos, eosinfilos y
monocitos* pueden contrarrestar los efectos neutropnicos de estos f+rmacos. a respuesta
slo se mantiene durante la administracin del factor de crecimiento.
El M/& origina de forma caracterstica una linfocitopenia 6DF
Z
; la cifra de 6DF
Z
puede
emplearse como marcador del estado M/&. os datos m+s recientes que muestran un
incremento de las cifras de 6DF
Z
con la politerapia farmacolgica refuerzan a!n m+s el valor
pronstico de este marcador %v. tambin cap. 2E:*.
FRMACOS ANTIRRETROVIRALES
os f+rmacos antirretrovirales que se utilizan en el tratamiento de la infeccin por el M/& se "an
asociado con m!ltiples efectos t#icos "ematolgicos, que son m+s "abituales en los pacientes
con enfermedad avanzada %recuento de 6DF377)ml*. Entre los an+logos de los nuclesidos,
el ;aD induce un defecto metablico en los precursores eritrocitarios y eleva el volumen
corpuscular medio. El ;aD, la estavudina, la zalcitabina y la didanosina se relacionan con la
aparicin de anemia y neutropenia, aunque la estavudina provoca una menor incidencia de
citopenias en individuos que no "an recibido tratamiento previo cuando se compara con el ;aD.
a incidencia de trombocitopenia es muc"o menor y los pacientes con trombocitopenia
asociada al M/& responden a menudo a la terapia antirretroviral.
os in"ibidores de la proteasa %indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir* pueden provocar
citopenias, adenopatas, alteracin de la funcin esplnica y linfocitopenia, pero son m+s
frecuentes en estadios avanzados. Estos f+rmacos no aumentan la to#icidad "ematolgica de
forma significativa cuando se utilizan con an+logos de los nuclesidos.
a delavirdina, un in"ibidor no nuclesido de la transcriptasa inversa, puede asociarse a
citopenias, eosinofilia, equimosis, alteracin de la funcin esplnica y prolongacin del tiempo
de tromboplastina parcial. Dambin se "a relacionado con una reduccin de la neutropenia
cuando se utiliza en combinacin con ;aD. a nevirapina se vincula con mayor frecuencia a
neutropenia, anemia y, en menor medida, trombocitopenia.
SARCOMA DE .APOSI
%M. tambin cap. 23K.*
El sarcoma de Raposi %@R* es la neoplasia maligna m+s frecuente en los pacientes con @/D;.
En Estados $nidos y Europa, m+s del C78 de los casos de @R se diagnostican entre varones
"omose#uales y bise#uales con @/D;. Esta y otras observaciones epidemiolgicas sugieren
que otro agente, posiblemente transmitido por va se#ual, puede ser la causa del @R. El
descubrimiento de una secuencia de ;D> similar a un virus "erpes en el @R asociado al @/D;,
denominado virus "erpes @R o virus "erpes "umano I %M&&I*, y el "allazgo de esta secuencia
en el semen y otras secreciones corporales de pacientes con @R asociado al @/D; apoya esta
teora. Dambin se "an encontrado las secuencias de ;D> del M&&I en el @R cl+sico y en el
@R endmico africano. El virus puede detectarse varios a,os antes del desarrollo del @R. El
genoma del M&&I tambin se "a identificado en linfomas primarios de cavidades asociadas al
M/&.
PATOGENIA
a clula de origen del @R es, probablemente, una clula endotelial vascular o displ+sica que
deriva de una clula precursora mesenquimatosa, la cual puede transformarse por e#posicin a
un agente infeccioso. El gen transactivador del M/&42 $=A=& y su producto gnico %protena tat*
estimulan el crecimiento de las clulas del @R en cultivo. Este "ec"o puede alterar los
receptores celulares y desencadenar la e#presin de receptores para oncostatn4G e
interleucina %/*4K. -osteriormente, las clulas del @R producen /4K, la cual act!a como un
factor autocrino que mantiene el crecimiento de estas clulas, y citocinas paracrinas, que
pueden estimular la proliferacin de otras clulas mesenquimatosas e inducir angiognesis.
SNTOMAS Y SIGNOS
El @R suele presentarse como una placa o una lesin elevada eritematosa o viol+cea, que
puede aumentar de tama,o y sangrar. as lesiones pueden provocar gran incomodidad y
alteraciones funcionales, sobre todo si se localizan en la boca, la cara, las plantas de los pies,
los genitales o las ingles. 6uando un @R aparece en personas con @/D;, no se comporta como
una enfermedad quiescente como ocurre en otras circunstancias.
a afectacin cutaneomucosa puede incluir los ganglios linf+ticos locales, con formacin
posterior de adenopatas y linfedema masivo. El @R tambin puede afectar la mucosa ./,
originando "emorragia y molestias en el tracto ./ superior. Estas lesiones se visualizan mejor
mediante endoscopia alta y pueden confirmarse con biopsia. El @R tambin puede lesionar
otros rganos, incluidos pulmn e "gado, y causar el fallecimiento.
TRATAMIENTO
@e "an empleado diversas terapias locorregionales, como la inyeccin de vinblastina,
bleomicina o interfern en las lesiones cut+neas, radioterapia local con "az e#terno y
crioterapia, con resultados variables.
a terapia sistmica con interfern en dosis elevadas "a deparado tasas de respuesta de "asta
el :78, pero su uso est+ limitado por la to#icidad y la necesidad de que el paciente sea
inmunocompetente %recuento de 6DF 377)ml*. @e "an utilizado numerosos f+rmacos
quimioter+picos, aislados y en combinacin, con tasas de respuesta del 374I78. Entre ellos se
encuentran alcaloides %vinblastina y vincristina*, etopsido, do#orrubicina, bleomicina y
paclita#el. El empleo de dosis modificadas de do#orrubicina, bleomicina y vinblastina "an
mostrado recientemente buenas tasas de respuesta, pero conllevan una to#icidad significativa
%p. ej., alopecia, n+useas, vmitos, mielodepresin, fibrosis pulmonar y cardioto#icidad*. El
perodo libre de sntomas puede prolongarse con esta pauta, pero su efecto sobre la
supervivencia global, sobre todo en pacientes con met+stasis viscerales, se limita a varios
meses.
os f+rmacos m+s recientes para tratar el @R son las antraciclinas, como daunorrubicina y
do#orrubicina, encapsuladas en liposomas. Este nuevo sistema de suministro mejora diferentes
par+metros farmacocinticos, como la concentracin plasm+tica pico, con lo que se incrementa
la eficacia y se reduce la to#icidad. En un amplio ensayo en fase ///, la daunorrubicina liposomal
"a resultado tan eficaz como la poliquimioterapia.
Entre los f+rmacos e#perimentales se "allan la /4F, que regula a la baja la e#presin de /4K, y
el oncostatn4G, los +cidos retinoicos, que regulan la e#presin de citocinas e inducen la
diferenciacin celular y los in"ibidores de la angiognesis.
LINFOMAS NO HODG.IN
%M. tambin cap. 2EC.*
&asta el 278 de los pacientes infectados por el M/& desarrollan un linfoma no &odg1in %>&*;
esta incidencia es K7 veces superior a la que presentan los individuos no infectados. os
pacientes con @/D; y larga duracin de la infeccin son los que tienen m+s riesgo de padecer
estos procesos.
a mayora de los >& son linfomas de clulas ? agresivos con subtipos "istolgicos de alto
grado, como linfomas inmunobl+sticos y linfomas difusos de clulas peque,as no "endidas
%?ur1itt o no ?ur1itt*. El >& asociado al M/& generalmente est+ diseminado en el momento del
diagnstico y afecta con frecuencia localizaciones e#traganglionares, como la mdula sea y el
tracto ./, y lugares que son inusuales en los >& no asociados al M/&, como el @>6 y las
cavidades corporales %pleural, peric+rdica y peritoneal*.
PATOGENIA
os mecanismos patognicos implicados en los >& asociados al M/& dependen del subtipo
"istopatolgico y la localizacin anatmica de la enfermedad. -or ejemplo, el virus de Epstein4
?arr, que puede provocar e#pansin clonal de clulas ?, se detecta en la mayora de los
linfomas de tipo ?ur1itt y en casi todos los linfomas del @>6 asociados al M/&, pero es
in"abitual en otros linfomas inmunobl+sticos. De manera similar, los reordenamientos del
oncogn 64myc y las mutaciones del gen supresor de tumores pFA son caractersticas de los
linfomas difusos de clulas peque,as no "endidas y menos frecuentes en los linfomas
inmunobl+sticos.
SNTOMAS SIGNOS Y DIAGNSTICO
$n paciente con @/D; y un >& suele presentarse con una masa de crecimiento r+pido en uno
o m+s ganglios linf+ticos o en una localizacin e#traganglionar, o con sntomas sistmicos %?*,
que incluyen prdida de peso %9278 del peso corporal*, sudacin nocturna o fiebre. a
presencia de linfocitos anmalos en la circulacin o de citopenias inesperadas puede indicar
afectacin de la mdula sea, la cual puede comprobarse mediante biopsia. a realizacin de
una D6 tor+cica y abdominal y de otras +reas de afectacin clnica es importante para definir el
estadio y la e#tensin de la enfermedad y para planificar el tratamiento. a elevada incidencia
de afectacin del @>6 es la razn para e#aminar el 6L en el momento del diagnstico.
PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El mal estado general, la afectacin de la mdula sea, los antecedentes de infecciones
oportunistas y los subtipos "istolgicos de alto grado son factores de mal pronstico.
El tratamiento de eleccin del >& agresivo es la poliquimioterapia sistmica, generalmente en
combinacin con tratamiento antirretroviral, antibiticos profil+cticos y factores de crecimiento
"ematolgico. a quimioterapia provoca una mielodepresin intensa y puede ser difcil de
tolerar en los pacientes con @/D; avanzado. @e "an dise,ado pautas con dosis modificadas
para estos pacientes. os antecedentes de infecciones oportunistas suelen determinar la
tolerancia al tratamiento. a terapia simult+nea antirretroviral, antibacteriana y antif!ngica
disminuye la tolerancia. >o obstante, en el caso de que un individuo debute con un >& como
enfermedad que define el @/D; y sin infecciones oportunistas relevantes previas, la
poliquimioterapia enrgica y las medidas de sostn como se indica anteriormente pueden
resultar curativas.
a radiacin adyuvante puede ser eficaz para tratar los linfomas voluminosos o para controlar
sntomas como el dolor o la "emorragia tumoral.
LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
;pro#imadamente el 378 de los linfomas asociados al M/& son linfomas primarios del @>6. El
@>6 como localizacin e#traganglionar es inusual en los pacientes sin esta infeccin y slo
aparece en el 2438 de los casos. En los pacientes con @/D; es un linfoma de clulas ? con
"istologa de grado intermedio o alto.
os individuos afectados suelen presentar cefalea, convulsiones, deficiencias neurolgicas
%p.ej., par+lisis de nervios craneales* o cambios en su estado mental. Este trastorno debe
diferenciarse de otras lesiones cerebrales ocupantes de espacio, como la to#oplasmosis; los
linfomas tienen tendencia a presentar escasas lesiones grandes en la regin periventricular, en
tanto que en el caso de la to#oplasmosis suele "aber m!ltiples lesiones m+s peque,as. a
biopsia puede confirmar el diagnstico, sobre todo si el paciente no tiene anticuerpos frente a
=oxoplasma y las lesiones no responden al tratamiento antiparasitario.
El tratamiento del linfoma del @>6 consiste en la administracin de dosis elevadas de
corticoides, con el fin de reducir r+pidamente los sntomas secundarios al edema cerebral, y
radioterapia. @i bien este tratamiento puede producir una eliminacin radiolgica completa, el
pronstico es infausto %supervivencia 'K meses*. a barrera "ematoencef+lica impide que la
mayora de los f+rmacos quimioter+picos penetren con fiabilidad en el @>6, lo que reduce la
eficacia de la poliquimioterapia.
ENFERMEDAD DE HODG.IN
%M. tambin cap. 2EC.*
a enfermedad de &odg1in no es una neoplasia maligna que defina el @/D;, pero parece
presentarse con mayor frecuencia %especialmente los subtipos de celularidad mi#ta y deplecin
linfoctica* en caso de infeccin por el M/&, sobre todo en usuarios de drogas por va parenteral.
>o obstante, esta asociacin puede deberse simplemente a la incidencia relacionada con la
edad de ambas entidades. En los individuos con @/D;, la enfermedad de &odg1in muestra un
comportamiento m+s agresivo y responde peor al tratamiento.
a enfermedad de &odg1in tipo deplecin linfoctica puede superponerse con los linfomas
anapl+sicos Ri42. a infeccin monoclonal con virus de Epstein4?arr se demuestra a menudo
en esta poblacin.
CNCER DE CUELLO UTERINO
%M. tambin cap. 3F2.*
a incidencia de neoplasia cervical intraepitelial en las mujeres infectadas por el M/& se
incrementa a medida que disminuyen el recuento de 6DF y la funcin del sistema inmunitario.
El K78 de las mujeres infectadas por el M/& tienen displasia cervical, demostrable mediante
e#tensin de -apanicolaou, lo cual resalta la importancia que posee el cribado citolgico y la
colposcopia en el tratamiento de estas mujeres. a patogenia de las neoplasias malignas
asociadas al virus del papiloma "umano %M-&* en los pacientes infectados por el M/& puede
estar en relacin con los efectos de las oncoprotenas EK y E(, presentes en los subtipos 2K y
2I del M-&, sobre los genes supresores de tumores pFA y E1. -or otra parte, puede e#istir una
interaccin sinrgica entre el M-& y el M/&, de manera que se aumente la e#presin gnica a
travs de factores transactivadores como el E3 y el gen =A=.
El c+ncer de cuello uterino es m+s e#tenso y m+s difcil de curar en las mujeres M/& positivas
que en las mujeres M/& negativas. a tasa de recidiva tras el tratamiento convencional es
elevada.
CNCER ANAL
%M. tambin cap. EF.*
El mecanismo que origina el c+ncer anal de clulas escamosas asociado al M/& puede ser
similar a los que se implican en el desarrollo del c+ncer de cuello uterino. En los pacientes M/&
positivos, el incremento aparente del c+ncer anal puede estar m+s relacionado con la conducta
"omose#ual masculina y la presencia de M-& que con la infeccin por el M/&. a displasia anal
aparece con frecuencia en estos individuos y los c+nceres de clulas escamosas pueden ser
muy agresivos. 6omo tratamiento se "an utilizado la e#tirpacin quir!rgica, la radioterapia y la
poliquimioterapia con mitomicina o cisplatino y :4fluorouracilo.