Gelca Danies, Paula Parra, Mario Vengoechea, Viviana Vergara
INTRODUCCIN
El endotelio forma una monocapa celular que recubre la superficie interior de los vasos sanguneos. Constituye el 1% de la masa corporal con una superficie de unos 5.000 m2 1. El endotelio es un rgano endocrino, paracrino y autocrino cuya alteracin representa el evento crtico inicial de la aterotrombosis. Las clulas endoteliales pueden sintetizar sustancias con efectos antagnicos, de forma que existe un equilibrio que garantiza un adecuado tono muscular y un estado anticoagulante, antiagregante plaquetario, fibrinoltico y antiinflamatorio en circunstancias de salud.
Si las condiciones a las que son sometidas las clulas endoteliales se modifican, por hiperlipemia, estrs oxidativo, hipertensin, diabetes mellitus o txicos ambientales, estas clulas variarn su fenotipo hacia un estado proinflamatorio, lo cual implica una menor disponibilidad local de xido ntrico (NO), mayor sntesis de molculas de adhesin que atraern leucocitos y plaquetas, incremento de permeabilidad y sntesis de citocinas, que favorecern la proliferacin y migracin de clulas musculares lisas y fibroblastos. Este conjunto de cambios reciben el nombre de disfuncin endotelial.
La disfuncin endotelial se relaciona con el riesgo cardiovascular de un sujeto determinado, lo cual sugiere que los estudios de funcin endotelial podran utilizarse en la valoracin de nuevas estrategias para el tratamiento de la aterotrombosis. En este artculo se repasar la fisiopatologa de la funcin endotelial, los mtodos de evaluacin y los tratamientos para revertir la disfuncin endotelial, con particular atencin a los aspectos relacionados con la diabetes mellitus.
ORGANIZACIN DEL ENDOTELIO VASCULAR
Cada clula endotelial tiene una superficie luminal y una superficie hacia el espacio subendotelial con diferentes protenas de membrana. Asimismo, entre las clulas endoteliales se establecen unos puentes de unin que regulan la permeabilidad. Su estructura y funcin pueden variar en funcin del territorio vascular considerado. Esta heterogeneidad tiene repercusiones en la estructura del citoesqueleto, uniones intercelulares, matriz de fibronectina y expresin de molculas de adhesin3. El aspecto de las clulas depende de las fuerzas de cizallamiento y est regulada por protenas contrctiles, similares a las encontradas en el msculo liso, que se continan con las conexiones intercelulares
FUNCIONES DEL ENDOTELIO
Regulacin de la permeabilidad vascular
La barrera endotelial est constituida por las propias clulas y los mecanismos de unin intercelular, los cuales intervienen en la integridad de la estructura endotelial y en el control de la migracin, crecimiento y diferenciacin celulares. La permeabilidad endotelial puede incrementarse por trombina o histamina, permitiendo el paso de macromolculas (transporte paracelular). Tambin existe paso de molculas a travs de formacin de vesculas y endocitosis. Numerosos nutrientes, incluyendo algunos cidos grasos como el cido linoleico, alteran la integridad endotelial. El aumento de niveles de NO pueden incrementar la permeabilidad inducida por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) o factor de necrosis tumoral (TNF). Otras molculas que aumentan la permeabilidad son la angiotensina II o la interleucina 1. Regulacin del tono vasomotor
El endotelio mantienen el tono vascular a travs del equilibrio entre sustancias vasodilatadoras como NO, prostaciclina (PGI2) y factor hiperpolarizante derivado de endotelio (EDHF) y sustancias vasoconstrictoras como angiotensina II, endotelina-1, aniones superxido y tromboxano A2. Cuando el equilibrio se rompe, por estrs oxidativo fundamentalmente, la balanza se inclina hacia una vasodilatacin disminuida.
Regulacin de la hemostasia y la trombosis
Las clulas endoteliales ejercen acciones antiagregantes a travs de la sntesis de NO y PGI2, anticoagulantes por medio de antitrombina III, protena S, e inhibidor del factor tisular, y fibrinolticas, a travs del activador tisular del plasmingeno (t-PA). Pero tambin, tras su activacin, son capaces de desarrollar un estado protrombtico sintetizando cofactores de adhesin para plaquetas como el factor de von Willebrand, fibronectina, trombospondina y factores de la coagulacin como el factor V. Pueden ser activadas por LDL oxidadas, citocinas o TNF-, expresando factor tisular que interacciona con el factor VIIa para formar trombina1. Las LDL oxidadas disminuyen tambin la actividad del inhibidor del factor tisular.
Interaccin con las clulas sanguneas
Los leucocitos interaccionan con las clulas endoteliales a travs de sustancias quimiotcticas y molculas de adhesin celular expresadas por el propio endotelio. Entre las primeras se encuentra el factor activador plaquetario (PAF), interleucina 8 o la protena quimiotctica para monocitos (MCP-1,) que facilitan la migracin de monocitos y linfocitos al interior del vaso. Las molculas de adhesin: selectinas, integrinas y miembros de la familia de inmunoglobulinas, median desde el contacto hasta la migracin de los leucocitos a travs del endotelio. La molcula de adhesin celular vascular-1 (VCAM-1) y la molcula de adhesin intercelular -1 (ICAM-1), pertenecientes a la familia de las inmunoglobulinas, al igual que las selectinas, pueden regularse al alza por citocinas inflamatorias presentes en zonas donde se acumula LDL oxidada. Las clulas endoteliales elaboran tambin un amplio espectro de citocinas, aunque su fuente principal en la pared vascular son los monocitos activados y macrfagos.
FACTORES DE RIESGO PARA EL ENDOTELIO.
Los factores de riesgo vascular (dislipidemias, hipertensin arterial, diabetes, tabaquismo y otros) actuaran agrediendo al endotelio. Daan el endotelio y conducen al espasmo, trombosis y aterosclerosis, y aunque la mayora son hereditarios (hipertensin, dislipidemias, diabetes, obesidad, etc), el entorno influye mucho y se pueden modificar las tendencias genticas.
Es conveniente iniciar la prevencin en etapas tempranas, la aterosclerosis comienza desde el nacimiento y progresa en relacin directa con los factores de riesgo. Inicialmente se produce una disfuncin endotelial que se evidencia a travs de la prdida de la accin vasodilatadora de la acetilcolina.
Ms adelante se producen lesiones que facilitan la adhesin de leucocitos-monocitos que entran a la pared vascular, as como partculas de LDL que se oxidan. Estas LDL oxidadas penetran en los linfocitos-monocitos que se transforman en macrfagos. Dado que tienen capacidad de expulsar las LDL se siguen cargando transformndose en clulas espumosas que finalmente estallarn quedando ncleos lipdicos en el seno de la pared. Simultneamente las fibras musculares lisas migran a la capa subendotelial segregando fibras colgenas que rodean el ncleo lipdico constituyndose la placa de ateroma.
Los niveles elevados de colesterol y particularmente LDL pueden ser la causa de la prdida inicial de la funcin endotelial que origina todo el proceso. Esta parece ser la conclusin del Estudio de Reduccin del Colesterol en Isquemia y Funcin Endotelial (RECIFE, sigla del ingls Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of Endothelium), llevado a cabo por el equipo de investigadores del Montreal Heart Institute, en Canad, bajo la conduccin de la doctora Jocelyn.
Aunque vivimos en la era de la tecnologa ms sofisticada, es bueno recordar que la salud depende muchas veces de actos bastante simples. Las ltimas sesiones cientficas de la American Heart Association (AHA, Asociacin Americana del Corazn), junto a las pesquisas genticas, la investigacin farmacolgica y la innovacin tcnica, han dedicado un amplsimo espacio a insistir en la prevencin de las enfermedades cardiovasculares, que ya son la primera causa de muerte en el mundo desarrollado.
Se conoce a los responsables fundamentales: obesidad, colesterol, diabetes, hipertensin, tabaquismo y vida sedentaria. Los cuatro primeros formaran el cuarteto mortal del que hablan los cardilogos, y los dos ltimos seran los teloneros que redondean el escenario. Un conjunto con una caracterstica fundamental: al contrario de otros factores, como la edad o la herencia gentica, sus componentes son controlables.
Se puede actuar sobre ellos con conductas apropiadas, con prevencin y, llegado el caso, con el cumplimiento riguroso de tratamientos farmacolgicos cada vez ms certeros. Hipertensin arterial sistmica: Tanto de la presin mnima (diastlica) como de la mxima (sistlica) por encima de 160, cuando sta se encuentra permanentemente elevada, se relaciona con aterosclerosis coronaria en un 50% de los casos.
La dislipidemias: Son las relaciones entre colesterol total y colesterol bueno (HDL) mayor de 5. Para unos, el HDL menor de 30mg% es el factor ms indicativo de riesgo de aterosclerosis; para otros es la LDL mayor de 140 a 150 mg%. Sin duda lo ms indicativo es la relacin LDL/HDL que debe ser menor de 3 a 3,5.
El tabaquismo: Est muy difundido y no hay lugar a dudas de que produce, al igual que los otros factores, disfuncin del endotelio. Es el factor ms descartable.
La diabetes: Es una enfermedad no curable con dao severo a nivel del endotelio, que se une a la hipertensin y dislipidemias para producir la aterosclerosis extensa con dao a mltiples rganos. Obesidad: Por su asociacin con la diabetes, hipertensin, dislipidemias y sedentarismo.
Sedentarismo: Es la falta de actividad fsica regular.
Estilo de vida: Stress, agitacin, intranquilidad, ira, manas, depresiones, alcohol, drogas, etc.
DISFUNCIN ENDOTELIAL Y DIABETES
La diabetes tipo 2 est aumentando rpidamente en el mundo. Su impacto en la morbimortalidad cardiovascular implica que pueda ser considerada actualmente como una enfermedad cardiovascular. El riesgo cardiovascular asociado a la diabetes comienza aos antes de su diagnstico. Se postula que, tanto la diabetes como la aterotrombosis, tienen un nexo etiopatgnico comn que se iniciara por incremento del estrs oxidativo intracelular, seguido de activacin de clulas inflamatorias. Dichos cambios produciran disfuncin de las clulas del pncreas y resistencia a la insulina en individuos ms predispuestos genticamente y, de forma paralela, el estrs oxidativo generar disfuncin endotelial sistmica.
Se ha observado que la disfuncin de las clulas ocurre tras exposicin a niveles elevados de glucemia y cidos grasos libres, especialmente en fase postprandial. Recientemente se ha demostrado que concentraciones elevadas de glucosa aumentan los radicales libres intramitocondriales, disminuyendo la primera fase de la secrecin de insulina, al menos en parte, a travs de la supresin de actividad del enzima gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa. Los cidos grasos libres aumentan asimismo, la generacin de radicales libres y, junto a niveles elevados de glucosa, producen a largo plazo dao pancretico28. Las clulas son muy sensibles al estrs oxidativo por su bajo contenido en enzimas antioxidantes. El estrs oxidativo modifica directamente el fenotipo en las clulas endoteliales incrementando la expresin gnica de citocinas proinflamatorias y molculas de adhesin, introduciendo el concepto etiopatognico de inflamacin crnica de bajo grado, la cual tambin contribuye al mecanismo patognico de resistencia a la insulina y aparicin de la diabetes mellitus.
La microalbuminuria podra considerarse un equivalente de disfuncin endotelial sistmica y se relaciona con la inflamacin crnica de bajo grado, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes.
En la diabetes mellitus tipo 1 se podra decir que la disfuncin endotelial precede a la aparicin de microalbuminuria aunque existen estudios contradictorios. En los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 existe una relacin directa y progresiva entre disfuncin endotelial, inflamacin y excrecin urinaria de albmina. La hiperglucemia intracelular puede ocasionar disfuncin endotelial a travs de varios mecanismos: en primer lugar, por incremento de la sntesis de sorbitol y fructosa por accin de la aldosa reductasa y sorbitol deshidrogenasa, procesos acompaados de oxidacin de NADPH a NADP+ y reduccin de NAD+ a NADH. Se produce tambin alteracin de las vas de sealizacin intracelular, como activacin de la protein cinasa C y sus mltiples consecuencias: sntesis de VEGF, disminucin de la actividad de la sintetasa de NO o aumento de endotelina-1, e inhibicin de la fosforilacin de la protena cinasa akt, y con ello disminucin de la disponibilidad de NO. En tercer lugar, se produce aumento de hexosamina-6-fosfato y, secundariamente, N-acetilglucosamina, con el consiguiente aumento de actividad del factor de transcripcin SP-1, que aumenta la expresin del inhibidor del activador del plasmingeno- 1 (PAI-1) y factor transformador de crecimiento 1 (TGF-1).
Por ltimo, la glicacin no enzimtica de protenas, con formacin de productos de glicosilacin avanzada (AGE). Los AGE pueden ser reconocidos por receptores especficos en diferentes clulas, incluyendo macrfagos y clulas endoteliales y, a travs de la va de sealizacin intracelular del factor de transcripcin NF-kB, este proceso aumenta la expresin de trombomodulina, factor tisular, ICAM-1 y citocinas. La sobreproduccin de anin superxido en mitocondrias es debida a la propia hiperglucemia intracelular y fundamental para la activacin de las cuatro vas mencionadas. As pues, el estrs oxidativo estara en la gnesis de la disfuncin inicial pancretica, y la hiperglucemia generara ms estrs oxidativo, como se demuestra por niveles aumentados de hidroperxidos lipdico y excrecin aumentada de 8-iso-PGF2 en pacientes con diabetes mellitus. Los factores de crecimiento que se han relacionado con la evolucin y complicaciones de la diabetes mellitus son TGF-, factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) y factor de crecimiento endotelial (EGF), que juegan un papel importante en la aparicin de nefropata. El TNF- interviene en la aparicin de resistencia a la insulina y disfuncin endotelial y el VEGF interviene en la retinopata. Recientemente se han publicado revisiones sobre la disfuncin endotelial relacionada con la diabetes y el papel de las molculas de adhesin en el sndrome metablico.
En el sndrome metablico otros mecanismos agravan la disfuncin endotelial. La hipertensin agrava la microangiopata y a nivel renal se asocia a una menor disponibilidad de NO, favoreciendo una vasoconstriccin glomerular, descenso de filtracin y proteinuria. La dislipemia del paciente diabtico se caracteriza por HDL bajo, triglicridos aumentados y LDL pequeas y densas, ms aterognicas. Especialmente en fase postprandial aumentan los quilomicrones y VLDL, ms susceptibles a la oxidacin, con la consiguiente disfuncin endotelial postprandial. La obesidad incrementa los niveles de TNF- y cidos grasos no esterificados (NEFAs) que pueden causar resistencia a la insulina en las clulas endoteliales. Los niveles disminuidos de adiponectina se han relacionado con disfuncin endotelial y peor pronstico en sujetos diabticos.
DISFUNCIN ENDOTELIAL EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL
La alteracin de la funcin endotelial, que se manifiesta por el desorden del control del tono vasomotor, est presente, tanto en grandes arterias y venas como en la microvasculatura, en diversas enfermedades cardiovasculares como hipertensin sistmica, hipertensin pulmonar, ateroesclerosis, insuficiencia cardaca. Adems, muchos de los factores de riesgo asociados con enfermedad cardiovascular como tabaquismo, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, hipoestrogenismo, hiperhomocisteinemia tambin estn asociadas con disfuncin endotelial.
Estas asociaciones sugieren que podran existir mecanismos comunes a travs de los cuales la funcin endotelial se perturba. El grado de deterioro de la funcin endotelial se considera un predictor de futuros accidentes cardiovasculares. Esta observacin indica que la disfuncin endotelial no slo es un marcador de enfermedad vascular sino que adems contribuye a la progresin de la misma. En este contexto se ha demostrado que intervenciones teraputicas que disminuyen el nmero de accidentes cardiovasculares tambin mejoran la funcin vasomotora endotelial.
Ms an, el grado de mejora del tono vasomotor en respuesta a intervenciones teraputicas, aparece como una medida potencial de la eficiencia del tratamiento. En la hipertensin arterial el endotelio vascular est deteriorado y promueve cambios funcionales de la pared vascular. Los pacientes hipertensos tienen deprimida la relajacin dependiente de endotelio y este trastorno est asociado a una menor bioactividad del NO. Numerosos trabajos de Panza y col. muestran que el aumento de flujo sanguneo en el antebrazo en respuesta a distintos agonistas que estimulan la produccin de NO, como acetilcolina, sustancia P y bradicinina, es significativamente menor en pacientes hipertensos que en normotensos.
Como tambin muestra la figura esta diferencia desaparece cuando ambos grupos son previamente tratados con NGmonometil- L-arginina (L-NMMA), un inhibidor de la NOS y adems, los hipertensos presentan una respuesta vasodilatadora conservada al nitroprusiato de sodio, dador de NO que acta directamente sobre el msculo liso vascular. Estos resultados confirman que en la hipertensin la disfuncin endotelial efectivamente est asociada a una menor biodisponibilidad de NO. Ms an, Plavnik y col. obtuvieron resultados similares en una poblacin sana, sin factores de riesgo, con presin sistlica normal-alta, y Taddei y col. lo detectaron en personas normotensas con antecedentes familiares de hipertensin.
Estas observaciones indican que la disfuncin endotelial representa un cambio temprano en aquellos sujetos que desarrollarn hipertensin en el futuro y que por lo tanto puede ser el disparador del desarrollo de hipertensin, hallazgo que permite acentuar la atencin en esta poblacin y prevenir complicaciones futuras. Si la disfuncin endotelial es promotora de hipertensin, esto podra explicar la asociacin entre hipertensin y otras patologas que alteran la funcin endotelial como diabetes, obesidad, hipercolesterolemia. La ausencia de la respuesta relajante mediada por NO, se manifiesta tambin en un aumento de la contraccin del msculo liso vascular en respuesta a diversos vasoconstrictores como, endotelina a travs de sus receptores ETA y ETB, serotonina estimulando su receptor 5-HT2A y noradrenalina interactuando con el receptor 1- adrenrgico. Ms an, en pacientes hipertensos se encontraron aumentos de los niveles circulantes de vasoconstrictores como endotelina y tromboxano-A2. Si bien el deterioro de la relajacin vascular dependiente de endotelio es un marcador de disfuncin, la menor disponibilidad
Endotelio vascular e hipertensin de NO tambin genera un endotelio con efectos pro- inflamatorios, pro-trombticos y pro-coagulantes. Esto hace que la disminucin de la vasodilatacin mediada por flujo o por acetilcolina se encuentre asociada con el aumento de marcadores plasmticos de disfuncin endotelial, como el factor de von Willebrand y molculas endoteliales de adhesin celular. El incremento de clulas endoteliales circulantes parece ser una manifestacin de severo dao endotelial.