1

Ashland Specialty Ingredients

Sistemas de Liberao Modificada
Matrizes de Liberao Controlada
3
Sistemas de Liberao Modificada
So sistemas de dosagens desenhados para modular a
absoro e/ou alterar o stio de liberao do ativo a fim de
obter objetivos clnicos especficos impossveis de
alcanar com formas de dosagem convencionais.


4
Sistemas de Liberao Modificada
Categorias

Liberao retardada: Formas de dosagem nas quais a
liberao do frmaco no se inicia imediatamente aps a
administrao

Liberao prolongada: Sistemas que produzem uma
liberao lenta do frmaco e que mantm nveis constantes
de droga no tecido

Liberao em um alvo especfico: Transportadores
direcionam o frmaco para que seja disponibilizado nos
rgos e clulas afetados

5
Benefcios
Teraputicos

- Melhorar a eficcia e reduzir
os efeitos adversos;

- Maior comodidade para o
paciente;

- Aumento da adeso ao
tratamento;

- Rendimento otimizado;

- Novas aplicaes.
Comerciais

-Diferenciao do produto;

-Extenso de linha;

- Potencial maximizado do API;

-Extenso do mercado;

- Custo-benefcio incrementado.

6
Sistemas de Liberao Controlada
Sistemas mais comuns


Sistema Matricial

Sistema Reservatrio

Sistema Osmtico





7
Sistemas Matriciais de Liberao
Hidroflicos
Hidrofbicos
8
Matrizes Hidroflicas
- Mtodo simples, relao
custo-efeito favorvel

- Mecanismos de difuso e
eroso

- No recomendado para ativos
altamente solveis








Polymer + Drug
Water In Drug Out
Gel layer forms upon hydration
Matrix
59%
Multiparticulates
25%
Osmotic
6%
Other
9%
Technology Share
Oral CR Products in the US

9
Klucel
TM
HPC
Grade
Weight
Average
Molecular
Weight
ELF 40,000
EF and EXF 80,000
LF and LXF 95,000
JF and JXF 140,000
GF and GXF 370,000
MF and MXF 850,000
HF and HXF 1,150,000
Uses: binding, hydrophilic matrix, coatings, extrusion
Concentration (%)
V
i
s
c
o
s
i
t
y

(
c
p
s
)

Regular Grind: 250 300 m
Fine (X) Grind: 50 - 80 m
10
Natrosol
TM
HEC
Grade
Molecular
Weight
L 90,000
G 300,000
M 720,000
H and HX 1,000,000
HHX 1,300,000
Uses: hydrophilic matrix, rheology control
HHW*
1,300,000
*finest particle size available gives faster hydration
and gel formation for initial burst control
11
Benecel HPMC, MC y MHEC
Properties:
hydrophilic and thermally gelling
(2208 > 2910 > MC)

Uses:
Controlled release matrix, tablet
binder, rheology control, coatings
as film former
*CR grades available
** Only CR grades available
11
Substitution Grade Nominal Viscosity
Methylcellulose A15 LV PH PRM* 15
A15C PHARM 1500
A4M PHARM 4000
2906 "F" Types F4 PHARM 4
2910 E Types E3 PHARM 3
E5 PHARM 5
E6 PHARM 6
E15 PH PRM* 15
E50 PH PRM* 50
E4M PHARM* 4000
E10M PHARM* 10000
2208 K Types K100 LV PH PRM** 100
K250 PH PRM** 250
K750 PH PRM** 750
K1500 PH PRM** 1500
K4M PHARM* 4000
K15M PHARM* 15000
K35M PHARM* 35000
K100M PHARM* 100000
K200M PHARM* 200000
Methylhydroxyethyl ME 50 PH PRM** 50
ME 350 PH PRM** 350
ME 233 P PHARM 4000
12
Estudo de caso
Objetivo: Investigar os efeitos da hidrofilicidade, peso molecular e a
solubilidade da droga nos sistemas de matrizes hidroflicas.
3 Tipos de polmeros:
Natrosol
TM
HEC mais hidroflico
Benecel
TM
HPMC, Tipo 2208 Hidrofilicidade intermediria
Klucel
TM
HPC menos hidroflico
3 graus de peso molecular:
Low: 3-400,000
Medium: 5-900,000
High: 1-1,200,000
3 Drogas:
Metformina Altamente solvel (728 mg/ml)
Teofilina moderadamente solvel (6.9 mg/ml)
Glipizida escassamente solvel (1.8 mg/ml)
13
Procedimentos
Preparao do comprimido:
Lotes de 1.5 kg por granuladora planetria
30% polmero, 25% API, 44.5% Celulose MC, 0.5%
Estearato de Mg
Peso dos comprimidos 400 mg 25kN
Dissoluo e inchamento:
Metformina e teofilina tampo fosfato pH 6.8
Glipizida 0.5% polissorbato 80 em tampo pH 7.5
14
Metformina
Drug release mainly
diffusion dependent
(0.48 < n < 0.56).

Drug diffusion rates
exceed polymer swelling
and
erosion.
Time (hours)

Drug Released (%)
15
Metformina
Time (hours)
Water Uptake (% of dry weight)
Water uptake does
not predict drug
release.
16
Metformina
Time (hours)
Tablet Mass Loss (% of dry weight)
Erosion does
not predict
drug release.
17
Metformina
Increasing MW
I
n
c
r
e
a
s
i
n
g

H
y
d
r
o
p
h
i
l
i
c
i
t
y

K4M K15 K100M
18
Teofilina
Erosion and diffusion
(0.55 < n < 0.91).

Lower MW yields
faster release.

HPMC shows overall
slower release with
limited MW effects.



Time (hours)

Drug Released (%)
Drug Released (%)
Time (hours)

19
Glipizida
n ~ 1

Release depends on
erosion, not swelling,
so matrix dissolution is
the limiting factor.

Limited HPMC MW
effects.
Time (hours)

Drug Released (%)
Drug Released (%)
Time (hours)

Drug Released (%)
Time (hours)

20
Glipizida
Water Uptake (% of dry weight)
Water Uptake (% of dry weight)
Time (hours)
Drug release is not
related to water
uptake.
21
Glipizida
Time (hours)
Tablet Mass Loss (% of dry weight)
Drug release
is related to
erosion.
22
Glipizida
Increasing MW
I
n
c
r
e
a
s
i
n
g

H
y
d
r
o
p
h
i
l
i
c
i
t
y

K4M K15 K100M
K4M K15 K100M
23
Concluses
A hidrofilicidade do polmero, seu peso molecular e a solubilidade do
frmaco so crticos para o desenho da matriz hidroflica.
Para drogas altamente solveis, o peso molecular e a hidrofilicidade
tm pouco efeito sobre a liberao da droga.
A rpida difuso da droga supera os efeitos de inchamento e a
eroso.
A medida que a solubilidade da droga diminui, o inchamento e a
eroso se tornam os fatores de controle, especialmente para HPC e
HEC.
Baixos pesos moleculares e alta hidrofilicidade ocasionam uma
rpida eroso e liberao da droga.
A liberao de drogas de matrizes de HPMC menos afetada pelo
peso molecular.
A associao hidrofbica dos grupos metoxi, ocasionam
resistncia eroso.
24
HPMC para liberao controlada
o polmero mais usado no mundo para matrizes hidroflicas.
Os formuladores elegem graus (PM) especficos baseados na solubilidade e
no perfil desejados.
Limitada quantidade de graus disponveis devido conveno histrica e a
escala comercial de produo
preciso o uso de mesclas para alcanar os perfis buscados
25
Estudo de caso: Glipizida
Ativo muito pouco solvel
A liberao de 50% em 12 hs impossvel de alcanar
com os graus padro de HPMC (K100 LV, K4M, K15M)
Frmula:
25% Glipizida
44.5% Celulose Microcristalina
30% Polmero (K100LV, K250, K750, K1500, K4M, blends)
0.5% Estearato de magnsio
26
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25
%

G
l
i
p
i
z
i
d
e

R
e
l
e
a
s
e
d
Time (Hr)
Benecel HPMC K100 LV
Benecel HPMC K4M
Benecel HPMC K15M
Benecel HPMC K100M
Liberao de Glipizida utilizando HPMC
Release profiles in this area
require blends of commercially
available grades
Matrix tablets:
25% Drug,
30% Polymer,
44.5%
Microcrystalline
cellulose
27
As misturas podem ser problemticas
A determinao da proporo dos componentes um
processo extenso de testes tentativa e erro
O componente de maior peso molecular domina a
liberao
Variabilidade lote a lote: uma distribuio mais ampla de
PM faz com que a liberao seja menos consistente
Quality by Design (QbD): coloca em nfase a
previsibilidade.
28
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25
%

G
l
i
p
i
z
i
d
e

R
e
l
e
a
s
e
d
Time (Hr)
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25
%

G
l
i
p
i
z
i
d
e

R
e
l
e
a
s
e
d
Time (Hr)
Benecel HPMC K100 LV
Benecel HPMC K250
Benecel HPMC K750
Benecel HPMC K1500
Benecel HPMC K4M
Benecel HPMC K15M
Benecel HPMC K100M
Liberao de Glipizida
29
Benefcios dos graus customizados de
Benecel
Aumentam a previsibilidade e a reprodutibilidade dos
perfis de liberao de drogas.
Reduzem os tempos de investigao e desenvolvimento
necessrios para otimizar a proporo da mistura.
Reduz o tempo de fabricao


30
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25
%

G
l
i
p
i
z
i
d
e

R
e
l
e
a
s
e
d
Time (Hr)
K4M/K100LV HPMC Blend
Ampla variabilidade
Mdia de 3
lotes
Liberao de Glipizida
31
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25
%

G
l
i
p
i
z
i
d
e

R
e
l
e
a
s
e
d
Time (Hr)
Benecel HPMC K750
Reduo da variabilidade;
Maior velocidade de
liberao
Mdia de 3
lotes com
Benecel
HPMC 750 PH
PRM


Liberao de Glipizida
32
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25
%

G
l
i
p
i
z
i
d
e

R
e
l
e
a
s
e
d
Time (Hr)
K4M/K100LV HPMC Blend
Benecel HPMC K750
Reduo da variabilidade;
Maior velocidade de
liberao

Ampla variabilidade
Liberao de Glipizida
33
Concluses
Os componentes individuais apresentam diferentes perfis
que suas misturas anlogas
Devido mistura, o componente de maior peso molecular
domina a liberao e se produz uma diminuio da
velocidade de dissoluo.
A variabilidade pode ser reduzida significativamente

Benecel K750 PH PRM HPMC, desvio padro <5%

Misturas anlogas desvio padro >10%

34
Sistema Reservatrio de Liberao
Consiste em um ncleo que contm o ativo, rodeado por
uma pelcula ou membrana, que controla a liberao do
frmaco.





35
Aquarius

Control SRX Film Coating Systems

Sistema de revestimento formulado com um componente
insolvel, EC, combinado a um componente solvel, HPC
que confere certa porosidade pelcula formada.

Plastificante

Antiaderente

Solvente: etanol : gua (90:10)

Disponvel em 3 graus principais de porosidade

36
EC disperso aquosa:
coalescncia das partculas em
presena de calor e plastificante
Aquarius SRX: solvente orgnico
solvata totalmente a EC, relaxando
as cadeias polimricas e formando
uma pelcula coesiva ao secar
Substrato
(comp, pellets
de aucar ou
MCC ou outras
partculas)

Mecanismo de formao do filme
37
Aquarius Control SRX Film Coating Systems
Aplicado a Venlafaxina Pellets
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
0 5 10 15 20 25 30
SRX1
SRX2
SRX3
38
Aquarius

Control SRX Film Coating Systems




Tipo Grau Aplicao
Zero
Porosidade
EX19093 Drogas altamente solveis
16 hs de dissoluo
Baixa
Porosidade
EKX19102 Drogas de alta a mdia
solubilidade
80% liberao em 10 - 16 hs
Alta
Porosidade
EKX 19103 Drogas de mdia a baixa
solubilidade
80% liberao em 3 12 hs
39
Estudo de caso: revestimento de matriz de liberao
prolongada com Aquarius SRX
Comprimidos com frmaco de alta solubilidade e alta
concentrao
Venlafaxina 100 e 300 mg
Metiformina 500 e 1000 mg

Matriz: Klucel HXF (36%) e Benecel K100 (30%)

Revestimento Aquarius Control SRX alta porosidade

Dissoluo: aparato 1, 100 rpm, tampo 6,8

Desafio: evitar o efeito de exploso inicial da matriz
40
Revestimento de matriz de liberao prolongada
com Aquarius SRX
41
Revestimento de matriz de liberao prolongada
com Aquarius SRX

42
Revestimento de matriz de liberao prolongada
com Aquarius SRX
43
Revestimento de matriz de liberao prolongada
com Aquarius SRX
Ashland Specialty Ingredients
Introduo pellets
45
Partculas com tamanho entre 100 m e 2 mm
As partculas so geralmente revestidas com sistemas de liberao
modificada (liberao retardada ou sustentada).
A dose final do medicamento obtida pela combinao de vrias
unidades do material multiparticulado (dentro de uma cpsula ou
comprimido)
Aps a ingesto da cpsula ou comprimido, esse se desintegra para
liberar as partculas rapidamente

Caractersticas de um multiparticulado
46

Drug-loaded pellets ( non-pareils)

Grnulos ( irregulares ou esferonizados)

Cristais de API

Complexos API:resinas de troca inica

Mini comprimidos

Tipos de materiais multiparticulados
47
Exemplos
1. Grnulos esferonizados 2. Drug-loaded Non-pareils 3. Cristais de API
4. Grnulos regulares 5. Complexo API:resina de
troca inica
6. Mini comprimidos
48


Estreita distribuio de tamanho de partculas

Esfrico

Superfcie lisa

Densidade uniforme

Robusto


Caractersticas ideais de um multiparticulado
49
Vantagens Clnicas

Isolamento de ativos incompatveis
Possibilidade de combinao de pellets com
diferentes taxas de liberao
Reduzido risco de dose dumping
Reduzido risco de irritao do TGI
Menor variao de biodisponibilidade
Partculas <1 mm apresentam comportamento similar
aos lquidos quanto ao esvaziamento gstrico
Boa distribuio no TGI
Vantagens do uso de pellets
50
Fcil mistura de APIs incompatveis
Partculas esfricas so facilmente misturadas
Podem ser facilmente adicionadas numa cpsula de
gelatina dura
Vantagens dos pellets no processo produtivo
51
Exemplos de produtos multiparticulados
Brand Name API Company Form
Effexor XR Venlafaxine HCl Wyeth ER pellets in a capsule
Creon Pancrelipase Solvay/Abbott DR pellets in a capsule
Adderal XR Amphetamines Shire ER pellets in a capsule
Amrix Cyclobenzapine HCl Cephalon ER pellets in a capsule
Ultrase MT Pancrelipase Axcan Pharma DR pellets in a capsule
Cymbalta Duloxetine HCl Lilly DR pellets in a capsule
Nexium Esomeprazole Mg AstraZeneca DR pellets in a tablet
Detrol LA Tolteradine tartrate Pfizer ER pellets in a capsule
[ER = extended release; DR = Delayed(enteric) release]
52

AAS liberao
modificada
Um produto antigo
com novo apelo
(produto da Malsia)
Vendido pelo dobro
do preo do produto
convencional da
Bayer

Vantagens de Marketing exemplo 1
53

Vitamina C de
liberao modificada
Um produto antigo
com novo apelo
(produto da Roche -
Sua)



Vantagens de Marketing exemplo 2
54
Diclofenaco de
liberao modificada
Olfen
Um produto antigo
com novo apelo
(produto da Mepha -
Sua)
Uma nova
apresentao para um
produto consagrado, e
fora de patente -
Voltaren


Vantagens de Marketing exemplo 3
55
Layering
Aplicao do API na superfcie de uma partcula
inerte (acar, amido, celulose microcristalina)
Mtodos de fabricao de pellets
56
Camadas

57
Camadas - Equipamentos
Mtodos de fabricao de pellets
Granulao
Esferonizao
Secagem
Aplicao
Revestimento
58
Extruso/esferonizao
Processo que consiste numa granulao para
produzir partculas esfricas. O API parte integral da
formulao
Mtodos de fabricao de pellets
59
Extruso / Esferonizao
Granulao
Extruso Esferonizao
Secagem
1. Convencional
2. High shear
1. Estufa
2. Leito
fluidizado
60
Exemplo de extrusores
Extrusor de rolos
Extrusor de rosca sem fim axial
Extrusor de pisto
61
Material extrusado
quebrado e
esferonizado no
esferonizador
O esferonizador
possui um disco com
ranhuras que gira
em alta velocidade
Extrusado deve ser
facilmente quebrado
e deve ter
plasticidade
suficiente para
facilitar a formao
do pellet
Etapa da esferonizao
Esquema do esferonizador
Etapas de formao do pellet no esferonizador
62
Por que MCC tem sido largamente empregado
na fabricao de pellets?
Boa absoro de gua/ formao de massa mida
com boa caracterstica para extruso
Libera gua (plastificante) numa taxa adequada
durante a extruso
Forma extrusado que quebra facilmente
Forma pellets robustos
Problemas relacionados MCC
Desintegrao deficiente
Pode aglutinar com o API, dificultando a dissoluo

Formulao de Pellets
63
Idealmente, um excipiente para pellet deve:
1. Auxiliar a extruso, lubrificando a massa mida
2. Auxiliar a esferonizao, formando uma massa
plstica
3. Formar pellets redondos, que desintegram
rapidamente e no retardam a liberao do API
4. Aumentar a solubilidade de APIs pouco solveis
5. No deve reagir com o API

Alternativas para formular
Polyplasdone XL e XL-10 apresenta o potencial para
auxiliar nos processos de extruso/esferonizao porque
apresenta os benefcios da MCC, e tambm ajuda na
liberao mais rpida do API
64
A resistncia e as propriedades fsicas dos
pellets de celulose microcristalina so afetadas
pelo solvente utilizado na aglutinao,
principalmente por misturas de etanol/gua

> [ ] H2O na mistura = pellets maiores, mais
densos e menos friveis

> [ ] etanol na mistura = pellets menores, menos
densos e mais porosos
Influncia do solvente na granulao
65
Pellets formados com gua so resistentes e
bem formados, porm pouco compressveis

Pellets formados com Etanol 95% so porosos e
razoalvelmente compressveis

Ideal ajustar a proporo de lcool e gua para a
obteno do pellet ideal para o seu processo

Influncia do solvente na granulao
66
Comparao de pellets feitos com MCC e
Crospovidona
APAP Pellets
MCC
MCC
Crospovidone
Crospovidone
Verheyen, et al, Drug Dev & Ind Pharm, 35 (11): 1325-1332 (2009)
HCTZ Pellets
67
Exemplo de formulao usando PLASDONE
e POLYPLASDONE
Ingredientes %
Esomeprazol Mg 30.7
Celulose microcristalina 34.9
Polyplasdone XL-10 30.7
Plasdone (K29/32) 3.7
420 g de gua para 1.0 kg da mistura de
ps
68
Processo de fabricao
1. Granulao
2. Extruso
3. Esferonizao
Secagem dos pellets no leito fluidizado
69
Condies de processo
Parmetros Set Point
Granulao
Misturador (rpm) 100
Tempo de granulao (min) depois da adio da gua 5
Extruso
Malha (mm) 1.0
Taxa de alimentao (rpm) Manual
Velocidade do impelidor (rpm) 30
Esferonizao
Velocidade do disco (rpm) 2000
Tempo de esferonizao (min) 3,5
Secagem
Temperatura do ar de entrada (C) 65
Temperatura do ar de sada (C) 40
Tempo de secagem (min) 40
Umidade no pellet final (% w/w) 3.0
70
Caractersticas dos pellets obtidos
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

Q
3

/

%
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
D
e
n
s
i
t
y

d
i
s
t
r
i
b
u
t
i
o
n

q
3
*
10 50 100 500 1000 5000
Particle size / m
71
Resultados de dissoluo
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70
P
e
r
c
e
n
t

D
r
u
g

D
i
s
s
o
l
v
e
d

Time (min)
Uncoated Pellets
Pellets (10% Enteric Coating)
Pellets (15% Enteric Coating)
Pellets (20% Enteric Coating)
72
Suporte Ashland para pellets
73
DVIDAS????
Daniela Galter
+55 (11) 3649-0435
+55 (11) 981-359-844

dgalter@ashland.com



74
Expanding the Possibilities of
Pharmaceutical Applications