NIMODIPINO

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
El nimodipino, posee un efecto fundamentalmente antivasocontrisctor y antiisqumico cerebral. La
vasoconstriccin provocada in vitro por diversas sustancias vasoactivas (p. ej.: serotonina, prostaglandinas
e histamina), por la sangre o por productos de degradacin sangunea se puede prevenir o eliminar con el
nimodipino. El nimodipino tambin posee propiedades neurofarmacolgicas y psicofarmacolgicas. Las
investigaciones realizadas en pacientes con trastornos agudos de la perfusin cerebral han demostrado
que el nimodipino aumenta el flujo sanguneo cerebral. En general, el aumento de la perfusin es mayor en
las regiones cerebrales hipoperfundidas que en las regiones sanas, sin provocar fenmenos de robo.
Mecanismo de accin: El nimodipino es un antagonista del calcio perteneciente al grupo de las 1,4 -
dihidropiridinas. Los procesos contrctiles de las clulas musculares lisas dependen de los iones calcio que
penetran en estas clulas durante las despolarizaciones como corrientes inicas transmembranales lentas.
El nimodipino inhibe el transporte de iones calcio a estas clulas y, por lo tanto, inhibe las contracciones del
msculo liso vascular. En experimentos animales, el nimodipino ejerci un efecto mayor sobre las arterias
cerebrales que sobre las arterias de otras partes del organismo. Por su gran lipofilia, que le permite
atravesar la barrera hematoenceflica se han detectado concentraciones elevadas de nimodipino de hasta
12,5 ng/ml en el lquido cefalorraqudeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con
nimodipino. El bloqueo selectivo de los canales de Ca2+ de las neuronas de determinadas reas
cerebrales, como el hipocampo y la corteza, puede explicar posiblemente el efecto positivo del nimodipino
sobre los dficits de aprendizaje y memoria observados en varios modelos animales. El mismo mecanismo
farmacolgico subyace probablemente al efecto estimulante del flujo sanguneo y antivasoconstrictor
cerebral del nimodipino observado en animales y en el hombre.
El nimodipino disminuye significativamente la lesin neurolgica isqumica en pacientes con vasospasmo
secundario a hemorragia subaracnoidea, mejora la sintomatologa clnica y disminuye la mortalidad.
Estudios farmacolgicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles a las dihidropiridinas
en las neuronas y han proporcionado evidencia adicional de los efectos neuronales directos del nimodipino.
El nimodipino bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo L, y como consecuencia
protege a la neurona de la sobrecarga de calcio que se observa en situaciones de isquemia y en procesos
degenerativos neuronales.
En pacientes con trastornos cognitivos asociados al envejecimiento (trastornos de memoria, concentracin,
deterioro del rendimiento intelectual), con cambios afectivos (labilidad emocional), somticos y
comportamentales (falta de iniciativa), se observ en algunos ensayos clnicos controlados con placebo,
una mejora de esta sintomatologa tras la administracin de 90 mg al da.
Propiedades farmacocinticas
Absorcin: El principio activo nimodipino administrado por va oral se absorbe casi por completo. El
principio activo inalterado y sus metabolitos de primer paso se detectan en plasma a los 10-15 minutos,
despus de la ingesta del comprimido. Despus de la administracin oral repetida (3x30 mg/da), las
concentraciones plasmticas mximas (Cmax) son de 7,3-43,2 ng/ml en individuos de edad avanzada,
alcanzndose stas al cabo de 0,6-1,6 h (tmax). Dosis nicas de 30 mg y 60 mg en sujetos jvenes
provocan concentraciones plasmticas mximas medias de 16+8 ng/ml y 31+12 ng/ml, respectivamente. La
concentracin plasmtica mxima y el rea bajo la curva aumentan proporcionalmente a la dosis hasta la
dosis mxima estudiada (90 mg). Con infusiones continuas de 0,03 mg/kg/h., se alcanzan concentraciones
plasmticas medias en estado de equilibrio de 17,6-26,6 ng/ml. Despus de inyecciones intravenosas en
bolo, las concentraciones plasmticas de nimodipino disminuyen de forma bifsica con semividas de 5-10
min., y aprox. 60 min. Se calcula que, para la administracin IV, el volumen de distribucin (Vss, modelo
bicompartimental) es de 0,9-1,6 l/kg peso corporal. El aclaramiento total (sistmico) es de 0,6-1,9 l/h./kg.
Unin a las protenas y distribucin: El 97-99% del nimodipino se une a las protenas plasmticas. En
experimentos animales, la radioactividad del 14C- nimodipino atraves la barrera placentaria. Es probable
que en humanos se produzca una distribucin similar, aunque faltan pruebas experimentales en este
sentido. Se ha demostrado en ratas que el nimodipino y/o sus metabolitos aparecen en la leche materna a
una concentracin mucho mayor que en el plasma materno. Las concentraciones de frmaco original
determinadas en leche humana fueron cuantitativamente similares a las concentraciones plasmticas
maternas correspondientes. Despus de la administracin oral e IV, el nimodipino se puede detectar en el
lquido cefalorraqudeo (LCR) a concentraciones de aproximadamente 0,5% de las concentraciones
plasmticas medidas. Esto corresponde aproximadamente a la concentracin de la fraccin libre en
plasma.
Metabolismo, eliminacin y excrecin: El nimodipino se elimina, principalmente, mediante la
deshidrogenacin del anillo dihidropiridnico y la o-desmetilacin oxidativa. La desesterificacin oxidativa, la
hidroxilacin de los grupos 2-metilo y 6-metilo as como la glucuronidacin como reaccin de conjugacin
son otros pasos metablicos importantes. Los tres metabolitos principales que aparecen en plasma
muestran una actividad residual nula o teraputicamente insignificante. Se desconocen los posibles efectos
sobre enzimas hepticos mediante induccin o inhibicin. En el hombre, alrededor del 50% de los
metabolitos se excreta por va renal y el 30% por la bilis. La cintica de eliminacin es lineal. La semivida
del nimodipino vara entre 1,1 y 1,7 horas. La semivida final de 5-10 horas carece de importancia para
establecer el intervalo entre dosis indicado en el prospecto.
Biodisponibilidad: Debido a un amplio metabolismo de primer paso (alrededor del 85-95%) la
biodisponibilidad absoluta es del 5-15%.
TOXICIDAD
Toxicidad aguda: La diferencia entre los valores de DL50 despus de la administracin oral e intravenosa,
en distintas especies de roedores y en perros, indica que despus de la administracin oral de dosis
elevadas, en forma de suspensin, la absorcin del principio activo es incompleta o retrasada. Despus de
la administracin oral, slo se observaron sntomas de intoxicacin en ratones y ratas. Estos sntomas
incluyeron: cianosis leve, disminucin importante de la motilidad y respiracin jadeante. Despus de la
administracin intravenosa, estos signos de intoxicacin se observaron en todas las especies estudiadas,
aadindose adems convulsiones tnico-clnicas.
Tolerabilidad subaguda (IV): Se administr nimodipino por va IV durante un periodo de 3 semanas a
dosis de 0,06; 0,2 y 0,6 mg/kg a dos grupos de ratas Wistar (10 machos y 10 hembras). La sustancia se
emulsion en una solucin de cremofor al 10% y se inyect al caudal venoso. Todos los animales
sobrevivieron el periodo de tratamiento sin sntomas clnicos. Las pruebas hematolgicas y anlisis de
orina no indicaron ningn efecto txico del nimodipino a dichas dosis. Las autopsias realizadas en los
animales de experimentacin despus del final del tratamiento mostraron que los riones de las ratas
macho pesaban significativamente ms. Sin embargo, ni el examen histopatolgico de los riones ni el de
otros sistemas orgnicos revelaron hallazgos patolgicos.
La tolerabilidad local a nivel de los lugares de inyeccin tambin fue buena. Ignorando las diferencias entre
los sexos, se puede afirmar que en todos los casos, se toleraron sin efectos txicos dosis de hasta 0,2
mg/kg administradas por va intravenosa una vez al da durante un periodo de 3 semanas.
Se investigaron las tolerabilidades sistmicas y locales en un estudio de toxicidad de 4 semanas de
duracin con administracin intravenosa a perros a dosis de 0,02, 0,06 y 0,2 mg/kg en una mezcla de
etanol y polietilenglicol 400. Las pruebas clnicas y analticas as como los exmenes macroscpicos e
histopatolgicos no revelaron ningn dao causado por la sustancia.
En otro estudio, se administraron 150 g de nimodipino/kg/h., en forma de goteo intravenoso durante 8 horas
al da 7 veces por semana durante un periodo total de 4 semanas a perros beagle (2 machos y 2 hembras).
La sustancia se disolvi en la mezcla de disolventes anteriormente indicada como alternativa a la solucin
Ringer; los animales control recibieron infusiones de las cantidades correspondientes de la mezcla de
disolventes sola. El nimodipino se toler sin desarrollo de sntomas clnicos. En un segundo estudio
subagudo realizado en perros, se administr una dosis de 1,2 mg/kg/da mediante infusin IV durante 8
horas al da (1,5 ml/kg/h.) durante 4 semanas, que provoc disminuciones de la presin arterial y un
aumento de la frecuencia cardiaca 1 hora despus de la infusin. Las pruebas hematolgicas y bioqumicas
as como los anlisis de orina no indicaron ningn tipo de alteraciones provocadas por la sustancia de
prueba. Los exmenes macroscpicos e histopatolgicos tampoco proporcionaron hallazgos patolgicos.
Tolerabilidad subcrnica (oral): En perros, la administracin oral de 10 mg/kg dos veces por semana,
durante 13 semanas, provoc una disminucin del peso corporal, disminucin del hematcrito,
hemoglobina y hemates, aumento de la frecuencia cardiaca y alteracin de la presin arterial. Tolerabilidad
crnica: Se trataron ratas con nimodipino mezclado con la comida, en dosis diarias de hasta
aproximadamente 90 mg/kg/da durante dos aos. Dosis de hasta 15 mg/kg/da fueron toleradas por los
machos y las hembras sin producir ningn dao manifiesto. No se apreciaron indicios de efectos
oncognicos de la sustancia. Las mismas dosis de nimodipino fueron administradas a ratones como un
aditivo al alimento durante 21 meses. Este estudio tampoco proporcion pruebas de actividad tumorgena.
En un estudio de un ao de duracin realizado en perros, se investig la tolerabilidad sistmica. Dosis de
hasta 2,5 mg/kg demostraron ser inocuas, mientras que 6,25 mg/kg provocaron cambios
electrocardiogrficos debido a alteraciones de la perfusin miocrdica. Sin embargo, a esta dosis no se
hallaron alteraciones histopatolgicas a nivel del corazn.
Toxicologa de la reproduccin:
Estudios de fertilidad en ratas. La fertilidad de las ratas macho y hembra y de las generaciones
posteriores no se alter a dosis de hasta 30 mg/kg/da.
Estudios de embriotoxicidad. La administracin de 10 mg/kg/da a ratas gestantes durante la
embriognesis no mostr efectos nocivos. Dosis de 30 mg/kg/da y mayores inhibieron el
crecimiento, provocando una disminucin del peso fetal y a 100 mg/ kg/da un incremento del
nmero de embriones muertos in tero. No se observaron efectos teratgenos.
Estudios de embriotoxicidad realizados en conejos con dosis de hasta 10 mg/kg/da por va oral no
proporcionaron indicios de otros efectos teratgenos u otros efectos embriotxicos. Desarrollo
perinatal y postnatal. Se realizaron estudios en ratas con dosis de hasta 30 mg/kg/da. En un
estudio, se observ un aumento de la mortalidad perinatal y postnatal y un retraso del desarrollo
fsico con dosis de 10 mg/kg/da y ms. No se logr confirmar estos hallazgos en estudios
posteriores.
Estudios especiales de tolerabilidad: Estudios de carcinogenicidad. Un estudio realizado a lo largo de
toda la vida con ratas que recibieron nimodipino a dosis de hasta 1.800 ppm (aproximadamente 90
mg/kg/da) con la comida durante dos aos no proporcion pruebas de un potencial oncognico. De forma
anloga, un estudio a largo plazo en el cual se administraron a ratones 500 mg/kg/da por va oral durante
21 meses, no proporcion pruebas de que el nimodipino tuviera un potencial oncognico.
Estudio de mutagenicidad. El nimodipino ha sido objeto de estudios extensos de mutagenicidad. Los
ensayos realizados para determinar la induccin de mutaciones gnicas y cromosmicas no han
proporcionado pruebas evidentes de efectos mutagnicos.
INDICACIONES TERAPEUTICAS y POSOLOGIA
Nota: Las indicaciones acompaadas del smbolo [] no han sido aprobadas por las Agencias
Sanitarias
Prevencin del deterioro neurolgico ocasionado por vasospasmo cerebral secundario a hemorragia
subaracnoidea por rotura de aneurisma o de origen traumtico. Reduccin de la incidencia y severidad del
dficit isqumico asociado a una hemorragia subaracnoidea (incluye todos los grados del I a V de Hunt y
Hess)
Prevencin del deterioro neurolgico ocasionado por vasospasmo cerebral secundario a
hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma: El tratamiento se inicia con la administracin
intravenosa de nimodipino seguida de su administracin oral, tal y como se especifica a continuacin: El
tratamiento se inicia con la infusin intravenosa continua de 1 mg/h., de nimodipino durante 2 horas
(aproximadamente 15 g/kg/h.). Si se tolera bien, y no se observan descensos pronunciados de la presin
arterial, al cabo de 2 horas se aumenta la dosis a 2 mg/h. de nimodipino (aproximadamente 30 g/kg/h.). En
pacientes con peso corporal inferior a 70 kg o presin arterial inestable, debera iniciarse el tratamiento con
dosis de 0,5 mg/h. de nimodipino , o menos si se considera necesario. En la prevencin del deterioro
neurolgico secundario a hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma el procedimiento
recomendado es administrar nimodipino durante 5-14 das, seguido de una administracin de 2
comprimidos de 30 mg, 6 veces al da (6x60 mg de nimodipino) durante otros 7 das aproximadamente.
Nota : El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma debe iniciarse
cuanto antes y como mximo 4 das despus de la hemorragia y se continuar durante el periodo de
mximo riesgo de aparicin de vasospasmo, es decir, durante un periodo de entre 5-14 das despus de la
hemorragia subaracnoidea. Si durante la administracin de Nimotop, el origen de la hemorragia es tratado
quirrgicamente, se continuar el tratamiento IV con Nimotop en el periodo postoperatorio durante al
menos 5 das. Despus de finalizar la infusin, se recomienda continuar con la administracin oral de
nimodipino durante 7 das aproximadamente. El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea
de origen traumtico debe iniciarse como mximo 24 horas despus del trauma, inmediatamente despus
de que se haya diagnosticado sangre en el espacio subaracnoideo, y continuar durante 7-10 das. Despus
de finalizar la infusin, se recomienda continuar con la administracin de nimodipino oral a intervalos de 4
horas durante otros 11-14 das hasta una duracin total del tratamiento (IV + oral) de 21 das
En la prevencin del deterioro neurolgico secundario a hemorragia subaracnoidea de origen
traumtico: El tratamiento debe administrarse lo antes posible despus de establecer el diagnstico, en
general al efectuar una TC craneal en el momento del ingreso, dentro de las primeras 24 horas despus del
traumatismo y durante 7-10 das. Al finalizar la terapia de infusin, se recomienda continuar con la
administracin oral de 60 mg (2x30 mg), en forma de comprimidos orales, cada cuatro horas durante 11-14
das, hasta sumar 21 das de tratamiento. En pacientes que desarrollen reacciones adversas, si es
necesario, se reducir la dosis o se interrumpir el tratamiento. Una funcin heptica alterada, puede
aumentar la biodisponibilidad del nimodipino debido a una disminucin del metabolismo de primer paso y a
una reduccin del aclaramiento metablico. Por ello, pueden ser ms marcadas tanto su accin
farmacolgica como las reacciones adversas (p. ej., disminucin de la presin arterial). En estos casos, se
realizar un ajuste adecuado de la dosis, si se considera procedente, en funcin de la presin arterial y si
es necesario, se considerar la suspensin del tratamiento.
El nimodipino no se administrar a pacientes con insuficiencia heptica grave (p. ej., cirrosis heptica). En
pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtracin glomerular <20 ml/min.) deber evaluarse
cuidadosamente la necesidad del tratamiento y se realizarn exploraciones de seguimiento de la funcin
renal a intervalos regulares.
Profilaxis de la migraa []: Adultos: Inicialmente, 120 mg por va oral en dosis divididas. Tambin se han
recomendado dosis de 60 mg 4 veces al da [1]. La respuesta no es inmediata sino que los efectos del
frmaco se observan al cabo de 1-2 meses de iniciado el tratamiento
En los ancianos el tratamiento se iniciar con las menores dosis indicadas para los adultos. Las dosis
mximas son de 360 mg/dia .El uso del nimodipino en nios y adolescentes no ha sido establecido
Hemodialisis intermitente: el nimodipino se une en gran medida a los protenas del plasma y no es
eliminado por hemodilisis.
CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS
La administracin crnica previa de los frmacos antiepilpticos fenobarbital, fenitona o carbamazepina
disminuye notablemente la biodisponibilidad del nimodipino administrado por va oral. Por lo tanto, no se
recomienda el uso concomitante de nimodipino oral y estos antiepilpticos. No se administrar en pacientes
afectos de cirrosis heptica.
Se proceder con precaucin en pacientes con hipotensin (presin arterial sistlica inferior a 100 mm Hg).
A pesar de que el tratamiento con Nimodipino no ha sido asociado con aumentos en la presin intracraneal,
se utilizar con precaucin en casos de retencin hdrica del tejido cerebral (edema cerebral generalizado)
o si existe una hipertensin intracraneal marcada.
En casos de insuficiencia heptica, renal grave (tasa de filtracin glomerular <20 ml/min.) y/o deterioro
grave de la funcin cardiovascular, se evaluar cuidadosamente la necesidad de administrar Nimodipino y
se realizarn exploraciones de seguimiento a intervalos regulares.
No se dispone de estudios sobre la toxicidad en la reproduccin despus de la administracin parenteral de
Nimodipino. Si es necesario administrar Nimodipino durante el embarazo, se sopesarn cuidadosamente
los beneficios y riesgos potenciales en funcin de la gravedad del cuadro clnico. Por va oral, slo se
utilizar durante el embarazo en caso de indicacin estricta.
INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION
La administracin simultnea del antagonista de los receptores H2 cimetidina o del anticonvulsivante cido
valproico aumenta la concentracin mxima plasmtica y la biodisponibilidad de nimodipino.
Se carece de experiencia sobre el uso concomitante de Nimodipino con neurolpticos o antidepresivos.
La administracin crnica previa de los frmacos antiepilpticos fenobarbital, fenitona o carbamazepina
disminuye notablemente la biodisponibilidad del nimodipino administrado por va oral. Por lo tanto, no se
recomienda el uso concomitante de nimodipino oral y estos antiepilpticos.
En pacientes que toman frmacos antihipertensivos, el nimodipino puede potenciar el efecto
antihipertensivo de la medicacin concomitante. Algunos estudios limitados sugieren que los efectos
inotrpicos negativos del nimodipino pueden ser aditivos con los del diltiazem. Si es posible se evitarn
combinaciones con otros antagonistas del calcio (p. ej., nifedipino, diltiazem o verapamilo) o con la a-
metildopa. Sin embargo, si es imprescindible administrar una combinacin de este tipo, se monitorizar,
especialmente la presin arterial del paciente.
En un estudio realizado con primates, la administracin simultnea del medicamento anti-HIV, zidovudina
(AZT) IV, y un bolus de nimodipino IV result en un aumento de la AUC de zidovudina, mientras que el
volumen de distribucin y el aclaramiento se redujeron significativamente.
Si se administran simultneamente medicamentos potencialmente nefrotxicos (p. ej., aminoglucsidos,
cefalosporinas, furosemida), se puede producir un deterioro de la funcin renal. En estos casos, se
monitorizar cuidadosamente la funcin renal y si se observa un deterioro de la misma se considerar la
suspensin del tratamiento.
La administracin intravenosa simultnea de b-bloqueantes puede provocar una disminucin adicional de la
presin arterial y una potenciacin mutua de la accin intropa negativa, que podra conducir a una
descompensacin de una insuficiencia cardiaca previa. Se evitar la administracin intravenosa simultnea
de b-bloqueantes y nimodipine, ya que esto podra producir una disminucin marcada de la presin arterial.
Por la experiencia obtenida con el antagonista del calcio nifedipino, cabe esperar que la rifampicina, a
consecuencia de la induccin enzimtica, acelere el metabolismo del nimodipino. Por lo tanto, la eficacia
del frmaco podra verse reducida si se administra simultneamente con rifampicina.
Dosis elevada de sales de calcio pueden antagonizar los efectos de los antagonistas del calcio al aumentar
los niveles de calcio extracelular
Algunos datos preclnicos sugieren que los calcio antagonistas pueden reducir eficacia del porfimer o la
verteporfina en la terapia fotodinmica
El zumo de pomelo inhibe el metabolismo oxidativo de las dihidropiridinas lo cual podra resultar en un
aumento de las concentraciones plasmticas del nimodipino. Por ello no se recomienda la ingesta
concomitante de zumo de pomelo y nimodipino.
REACCIONES ADVERSAS
Se han observado las siguientes reacciones adversas:
Efectos sobre el tracto gastrointestinal: nuseas y molestias gastrointestinales. En la prevencin
del deterioro neurolgico ocasionado por vasospamo cerebral secundario a hemorragia
subaracnoidea. En casos aislados: leo.
Efectos sobre el sistema nervioso: vrtigo y cefaleas. En pacientes con sntomas de deterioro
mental relacionado con la edad: sensacin de debilidad; en algunos pacientes pueden aparecer
sntomas de hiperactivacin del SNC, como insomnio, agitacin motora, excitacin y sudoracin y,
en algn caso, comportamiento agresivo. En casos aislados: puede aparecer hipercinesia y estado
de nimo depresivo
Efectos sobre el sistema cardiovascular: una disminucin marcada de la presin arterial, sobre todo
cuando los valores iniciales son elevados, enrojecimiento de la piel, sudoracin, sensacin de
calor, disminucin de la frecuencia cardiaca (bradicardia) o ms raramente un aumento de la
misma (taquicardia).
Efectos sobre la sangre y los componentes sanguneos: excepcionalmente trombopenia.
Otros efectos secundarios: en pacientes con sntomas de deterioro mental relacionado con la edad,
edema perifrico.
Slo para Nimodipino parenteral: Elevacin de las transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma-
glutamiltransferasa (g-GT), deterioro de la funcin renal con un aumento de la urea y/o creatinina sricas.
Extrasstoles. Reacciones locales: flebitis (con la infusin de Nimodipino no diluido en venas perifricas).
SOBREDOSIFICACION
Sntomas de intoxicacin: Los sntomas previsibles de una sobredosificacin aguda son una disminucin
marcada de la presin arterial, taquicardia o bradicardia y, despus de la administracin oral, molestias
gastrointestinales y nuseas. Tratamiento de la intoxicacin: En caso de sobredosificacin aguda, se
interrumpir inmediatamente el tratamiento con Nimotop. Las medidas de urgencia se orientarn por los
sntomas. Si la sustancia se ingiri por va oral, se debe considerar el lavado gstrico con adicin de carbn
activado como medida teraputica de urgencia. En caso de hipotensin marcada se puede administrar
dopamina o noradrenalina por va intravenosa. Dado que no se conoce un antdoto especfico, el
tratamiento posterior de otros efectos secundarios se orientar por los sntomas ms llamativos.
PRESENTACION
ADMON Comp. recub. 30 mg
BRAINAL Comp. 30 mg
KENESIL Comp. 30 mg
NIMOTOP Comp. 30 mg
NIMOTOP IV Frasco infusor 10 mg/50 ml
REMONTAL Comp. recub. 30 mg
REMONTAL Sol. iny. 10 mg/50 ml