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Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
FISIOPATOLOGIA DE LA PREECLAMPSIA. ES
POSIBLE PREVENIRLA?
Dr. Raffaele Carputo
16 de Mayo de 2013
INTRODUCCIN
La preeclampsia es una enfermedad multisistmica y multifactorial,
caracterizada por la la aparicin de hipertensin y proteinuria por encima de las
20 semanas de gestacin. Se estima que afecta entre un 2-7% de los
embarazos, y a pesar de ser una de las principales causas de mortalidad y
morbilidad materna y neonatal, su etiologa y patognesis an no se conocen
con exactitud.
La fisiopatologa de la preeclampsia probablemente implica tanto factores
maternos como factores feto/placentarios. Anormalidades que ocurren muy
precozmente en el desarrollo de la vasculatura placentaria dan lugar a
hipoperfusin relativa, hipoxia e isquemia, que conducen a su vez a la
liberacin de factores antiangiognicos en la circulacin materna que alteran la
funcin endotelial materna causando hipertensin y otras manifestaciones
tpicas de la enfermedad.
A la luz de los conocimientos actuales el mecanismo fisiopatolgico de la
preeclampsia puede resumirse de forma esquemtica en 5 puntos:
Desarrollo anormal de la placenta (factor placentario).
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Factores inmunologicos
Factores genticos
Disfuncin endotelial sistemica
Inflamacin/infeccin
DESARROLLO ANORMAL DE LA PLACENTA
El papel fundamental de la placenta en la fisiopatologa de la preeclampsia se
apoya en datos epidemiolgicos y experimentales que demuestran que el tejido
placentario es necesario para el desarrollo de la enfermedad (sin placenta no
hay preeclampsia) [1].
1. Remodelacin anormal de arterias espirales
En la implantacin normal el trofoblasto penetra en la decidua materna y en las
arterias espirales, que hasta la semana 9 quedan obstruidas parcialmente por
sus digitaciones plugs intraluminales que las invaden. Estos acmulos
intraluminales son necesarios en las primeras semanas de gestacin para
regular el aporte de oxgeno al embrin, ya que un exceso de vascularizacin
causara un aumento brusco de la tensin de oxgeno que podra ser daino
(un flujo continuo al espacio intervelloso se asocia a prdidas precoces de la
gestacin). Un cierto grado de hipoxia fisiolgica por lo tanto es necesario para
la sntesis de factores angiognicos y de crecimiento por el trofoblasto. En esta
poca la perfusin placentaria es mnima.
Despus de las 9 semanas las arterias espirales se permeabilizan a partir de la
periferia (porcin distal hasta el segmento intramiometrial), proceso que se
completa probablemente haca las 18-20 semanas. En esta segunda fase, las
clulas del trofoblasto reemplazan las clulas endoteliales de las arterias
espirales e invaden la media del vaso, destruyendo el tejido elstico, muscular
y nervioso de esta capa vascular haciendola desaparecer. Como resultado,
estos vasos sufren una transformacin desde pequeas arteriolas musculares
a grandes vasos de capacitancia a baja resistencia, lo que facilita en gran
medida el flujo de sangre a la placenta en comparacin con otras zonas del
tero.
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En la preeclampsia, las clulas del citotrofoblasto se infiltran en la porcin
decidual de las arterias espirales, pero no penetran en su segmento miometrial.
Las arterias espirales por lo tanto no se trasforman en canales vasculares de
gran capacitancia sino que se mantienen estrechas, lo que resulta en una
hipoperfusin placentaria. Este defecto en la placentacin profunda es
conocido y est asociado a resultados adversos como la muerte fetal en el
segundo trimestre, infartos placentarios, desprendimiento de placenta,
restriccin del crecimiento intrauterino (CIR) con o sin preeclampsia, rotura
prematura de membranas y parto prematuro [2].
No se sabe el motivo por el cual la secuencia normal de los acontecimientos en
el desarrollo de la circulacin tero-placentaria no se produce en algunos
embarazos. Los factores vasculares, ambientales, inmunolgicos, y genticos
parecen desempear un papel importante [3].
2. Defectuosa diferenciacin del trofoblasto
Una defectuosa diferenciacin del trofoblasto es probablemente responsable
de una alterada de las arterias espirales [4]. La diferenciacin trofoblastastica
durante la invasin endotelial implica un cambio en la expresin de diferentes
clases de molculas, incluyendo citoquinas, molculas de adhesin, molculas
de la matriz extracelular, metaloproteinasas, etc. Durante la diferenciacin
normal, el trofoblasto modifica la expresin de las molculas de adhesin
caractersticas las clulas epiteliales (integrina alpha6/beta1, alphav/beta5, y E-
cadherina) con las de las clulas endoteliales (integrina alpha1/beta1, alphav/
beta3, y VE-cadheri na), un proceso denomi nado como pseudo-
vasculognesis. Los trofoblastos obtenidos de mujeres con preeclampsia no
muestran este fenmeno.
3. Hipoperfusin, hipoxia, isquemia
La hipoperfusin parece ser tanto una causa como una consecuencia del
desarrollo anormal de la placenta [5].
Una relacin causal entre la mala perfusin placentaria, el desarrollo de una
placenta anormal, y la preeclampsia es apoyada por las siguientes
observaciones:
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Una mujer que quede embarazada por un hombre cuya pareja anterior tuvo
preeclampsia tiene mayor riesgo de padecer este trastorno.
Los genes de proteinas claves en el desarrollo de la preeclampsia como sFlt-1
y Flt-1 estn localizados en el cromosoma 13. Fetos con una copia extra de
este cromosoma (p.e, trisoma 13) producen ms de estos productos gnicos
que sus contrapartes normales. De hecho, la incidencia de la preeclampsia en
las madres que llevan fetos con trisoma 13 se incrementa en comparacin con
todas las otras trisomias o los controles normales.
Una mutacin en el locus 12q puede estar relacionado con el sndrome de
HELLP pero no de preeclampsia aislada. Esto sugiere que los factores
genticos determinantes en el sndrome HELLP son diferentes a los de la
preeclampsia. Alteraciones en el ARN no codificante en el locus 12q23 se han
implicado como un posible mecanismo que puede conducir al sndrome HELLP.
Este largo fragmento de ARN no codificante regula un gran conjunto de genes
que pueden ser importantes para la migracin del trofoblasto extravelloso.
DISFUNCIN ENDOTELIAL SISTEMICA
Todas las manifestaciones clnicas de la preeclampsia pueden explicarse como
una respuesta a la disfuncin endotelial sistemica. La hipertensin es causada
por un control alterado endotelial del tono vascular, la proteinuria y el edema
son causados por el aumento de la permeabilidad vascular, y la coagulopata
es el resultado de la expresin endotelial anormal de procoagulantes. Dolor de
cabeza, convulsiones, sntomas visuales, dolor epigstrico, y la restriccin del
crecimiento fetal son las secuelas de la disfuncin endotelial en la vasculatura
de los rganos diana, tales como el cerebro, el hgado, el rin, y la placenta.
Las pruebas de laboratorio que apoyan una disfuncin endotelial generalizada
en mujeres con preeclampsia son:
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Vitamina D
Algunos estudios observacionales han reportado una asociacin entre la
deficiencia de vitamina D y un mayor riesgo de preeclampsia y la aparicin
temprana de la preeclampsia severa, pero un estudio prospectivo de cohortes
en mujeres con alto riesgo de preeclampsia no encontr asociacin.[25].
Prdida de peso
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Los estudios de cohortes de mujeres que se sometieron a ciruga baritrica
sugieren que la prdida de peso reduce significativamente el riesgo de
preeclampsia [26].Adems, un estudio de cohortes de mujeres con
preeclampsia descubri que la prdida de peso entre los embarazos reduce el
riesgo de preeclampsia recurrente.[27].
FARMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
Estudios controlados no han demostrado que la reduccin de la presin arterial
con medicamentos antihipertensivos reduzca el riesgo de preeclampsia,
desprendimiento de placenta o mejora de los resultados materno-fetales, sin
embargo, la terapia hace disminuir la incidencia de hipertensin grave.
XIDO NTRICO
Las mujeres con preeclampsia pueden ser deficientes de xido ntrico, que
media la vasodilatacin arterial e inhibe la agregacin plaquetaria. Sin
embargo, no hay pruebas de alta calidad que la administracin de donantes de
xido ntrico (trinitrato de glicerilo) prevenga la preeclampsia.
BIBLIOGRAFIA
1. Moore-Maxwell CA, Robboy SJ. Placental site trophoblastic tumor arising
from antecedent molar pregnancy. Gynecol Oncol 2004; 92:708.
2. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The "Great
Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep
placentation. Am J Obstet Gynecol 2011; 204:193.
3. Ilekis JV, Reddy UM, Roberts JM. Preeclampsia--a pressing problem: an
executive summary of a National Institute of Child Health and Human
Development workshop. Reprod Sci 2007; 14:508.
4. Huppertz B. Placental origins of preeclampsia: challenging the current
hypothesis. Hypertension 2008; 51:970.
5. Yinon Y, Nevo O, Xu J, et al. Severe intrauterine growth restriction
pregnancies have increased placental endoglin levels: hypoxic regulation
via transforming growth factor- beta 3. Am J Pathol 2008; 172:77.
6. van Dijk M, Thulluru HK, Mulders J, et al. HELLP babies link a novel
lincRNA to the trophoblast cell cycle. J Clin Invest 2012; 122:4003.
7. Kleinrouweler CE, Wiegerinck MM, Ris-Stalpers C, et al. Accuracy of
circulating placental growth factor, vascular endothelial growth factor,
Clases de Residentes ao 2013 Fisiopatologa de la preeclampsia.Es posible prevenirla?
Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros 19
soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in the prediction
of pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2012;
119:778.
8. Levine RJ, Thadhani R, Qian C, et al. Urinary placental growth factor and
risk of preeclampsia. JAMA 2005; 293:77.
9. Buhimschi CS, Magloire L, Funai E, et al. Fractional excretion of
angiogenic factors in women with severe preeclampsia. Obstet Gynecol
2006; 107:1103.
10. Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G, et al. Use of uterine artery Doppler
ultrasonography to predict pre- eclampsia and intrauterine growth
restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis. CMAJ
2008; 178:701.
11. Poon LC, Kametas NA, Maiz N, et al. First-trimester prediction of
hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension 2009; 53:812.
12. Buhimschi IA, Zhao G, Funai EF, et al. Proteomic profiling of urine
identifies specific fragments of SERPINA1 and albumin as biomarkers of
preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:551.e1.
13. Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S, et al. Aspirin for prevention
of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic
review. Obstet Gynecol 2003; 101:1319.
14. Duley L, Henderson-Smart DJ, Knight M, King JF. Antiplatelet agents for
preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database
Syst Rev 2004; :CD004659.
15. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of preeclampsia with low-
dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The National
Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-
Fetal Medicine Units. N Engl J Med 1993; 329:1213.
16. Subtil D, Goeusse P, Puech F, et al. Aspirin (100 mg) used for prevention
of pre-eclampsia in nulliparous women: the Essai Rgional Aspirine
Mre-Enfant study (Part 1). BJOG 2003; 110:475.
17. Subtil D, Goeusse P, Houfflin-Debarge V, et al. Randomised comparison
of uterine artery Doppler and aspirin (100 mg) with placebo in nulliparous
women: the Essai Rgional Aspirine Mre-Enfant study (Part 2). BJOG
2003; 110:485.
18. Villa PM, Kajantie E, Rikknen K, et al. Aspirin in the prevention of pre-
eclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO
Trial and a meta-analysis of randomised trials. BJOG 2013; 120:64.
Clases de Residentes ao 2013 Fisiopatologia de la preeclampsia.Es posible prevenirla?
Raffaele Carputo/Manuel Barranco Armenteros 20
19. Visintin C, Mugglestone MA, Almerie MQ, et al. Management of
hypertensive disorders during pregnancy: summary of NICE guidance.
BMJ 2010; 341:c2207.
20. SEGO.Protocolos de la Sociedad Espaola de Ginecologa y Obstetricia.
Trastornos hipertensivos del embarazo, Madrid: SEGO; 2006. Disponible
en www.prosego.com
21. Dodd JM, McLeod A, Windrim RC, Kingdom J. Antithrombotic therapy for
improving maternal or infant health outcomes in women considered at
risk of placental dysfunction. Cochrane Database Syst Rev
2010; :CD006780.
22. Villar J, Abdel-Aleem H, Merialdi M, et al. World Health Organization
randomized trial of calcium supplementation among low calcium intake
pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194:639.
23. Levine RJ, Hauth JC, Curet LB, et al. Trial of calcium to prevent
preeclampsia. N Engl J Med 1997; 337:69.
24. Rumbold A, Duley L, Crowther C, Haslam R. Antioxidants for preventing
pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD004227.
25. Robinson CJ, Alanis MC, Wagner CL, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D
levels in early-onset severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2010;
203:366.e1.
26. Maggard MA, Yermilov I, Li Z, et al. Pregnancy and fertility following
bariatric surgery: a systematic review. JAMA 2008; 300:2286.
27. Mostello D, Jen Chang J, Allen J, et al. Recurrent preeclampsia: the
effect of weight change between pregnancies. Obstet Gynecol 2010;
116:667.
Clases de Residentes ao 2013 Fisiopatologa de la preeclampsia.Es posible prevenirla?
Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros 21