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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

A UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS


Faculdade de Medicina




Leonardo Martins Caldeira de Deus MED 137













Belo Horizonte
2/ 2010
2
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo III Como Agem os Frmacos: Princpios Gerais

LIGAO DAS MOLCULAS DOS FRMACOS S CLULAS
Um dos princpios bsicos da farmacologia afirma que as molculas dos frmacos
precisam exercer algumas influncias qumicas sobre um ou mais constituintes das clulas
para produzir uma resposta farmacolgica. Para isso, as molculas do frmaco precisam
ligar-se a constituintes especficos de clulas ou tecidos para produzir um efeito, a resposta
fisiolgica (principal foco de pesquisa na farmacologia).


Alvos Proticos para Ligao de Frmacos
H quatro tipos principais de protenas reguladoras que normalmente atuam como
alvos farmacolgicos primrios:
Receptores;
Enzimas;
Molculas carregadoras (transportadoras);
Canais inicos.


Receptores Farmacolgicos
O termo receptor geralmente indica uma molcula de reconhecimento para um
mediador qumico. Contudo, nenhum frmaco completamente especfico em sua ao e, em
muitos casos, ao aumentar a dose de um frmaco, a substncia pode afetar outros alvos alm
de seu alvo principal, e esse efeito pode levar ao aparecimento dos efeitos colaterais.


Especificidade dos Frmacos
Para que um frmaco seja til como instrumento teraputico ou cientfico, ele precisa
agir de modo seletivo sobre clulas e tecidos especficos, ou seja, precisa exibir um alto grau
de especificidade pelo stio de ligao. Contudo, preciso enfatizar que nenhum frmaco age
com especificidade total e, em geral, quanto menor a potncia de um frmaco, maior ser a
dose necessria e, conseqentemente, maior a probabilidade de que outros stios de ao,
diferentes do stio primrio, ganhem importncia. De modo inverso, as protenas que
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funcionam como alvos de frmacos geralmente mostram um alto grau de especificidade pelo
ligante, elas conhecero apenas os ligantes de um tipo especfico e ignoraro as molculas
muito semelhantes.


Interao Frmaco-Receptor, Agonistas Parciais e Conceito de Eficcia
A ligao e a ativao de um receptor representam duas etapas distintas da gerao de
uma resposta mediada por receptor iniciada por um agonista. O frmaco que se liga a um
receptor sem causar sua ativao e, como conseqncia disso, impede que um agonista se
ligue a esse mesmo receptor, recebe a denominao de antagonista.
A tendncia de um frmaco de se ligar aos receptores governada por sua afinidade,
ao passo que a tendncia de um frmaco de, uma vez ligado, ativar o receptor indicada pela
sua eficcia. Dessa forma, os agonistas possuem alta eficcia, enquanto os antagonistas
apresentam eficcia zero (e = 0). Os frmacos que apresentam nveis de eficcia
intermedirios (0 < e < 1), ou seja, que desencadeiam uma resposta tecidual submxima
mesmo quando 100% dos receptores esto ocupados, so conhecidos como agonistas
parciais, e se distinguem dos agonistas plenos, cuja eficcia suficiente para desencadear
uma resposta tecidual mxima (e = 1).


Ligao dos Frmacos aos Receptores
A resposta biolgica resultante da ligao
de um frmaco ao receptor pode ser representada
na forma de uma curva concentrao x efeito (ou
dose x resposta). Nela possvel estimar a
resposta mxima produzida por um frmaco (E
max
)
e a concentrao necessria para produzir 50% da
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resposta mxima (CE
50
). O CE
50
permite comparar a potncia entre drogas, ou seja, a
capacidade da droga de causar uma alterao funcional que pode ser
quantificada (CE
50
Potncia).
A curva concentrao x efeito no pode ser utilizada para
medir a afinidade de frmacos agonistas a seus receptores, pois a
resposta fisiolgica produzida no , via de regra, diretamente
proporcional ocupao dos receptores. Para essa finalidade existem
as curvas concentrao x ligao especfica, que se relaciona
diretamente com a afinidade.

Ativao Constitutiva de Receptores e Agonistas Inversos
A literatura descreve exemplos de receptores com ativao constitutiva, ou seja,
receptores que so ativados mesmo na ausncia de ligantes. Como exemplo, pode-se citar os
receptores para benzodiazepnicos, canabinides, serotonina e alguns outros mediadores. Em
condies normais, essa atividade pode ser baixa o suficiente para no tornar os efeitos
evidentes. Contudo, situaes patolgicas acompanhadas pelo aumento desses receptores
podem torn-la muito significativa.
Nesse contexto so inseridos ao agonistas inversos, drogas com a capacidade de
reduzir a ativao constitutiva. Os agonistas inversos podem ser considerados frmacos com
eficcia negativa (e < 0) , o que os diferencia dos agonistas (e > 0) e dos antagonistas (e = 0).


Modelo de Dois Estados do Receptor
A hiptese dos dois estados postula um equilbrio dinmico entre a forma inativa de
um receptor (R) e a forma ativa do mesmo (R*):
R R*
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Dessa forma, pode-se considerar a eficcia como uma propriedade determinada pela
afinidade relativa de um ligante por R ou R*, onde os agonistas deslocam o equilbrio no
sentido de R*, os antagonistas no deslocam o equilbrio e os agonistas inversos deslocam no
sentido de R.




ANTAGONISMO FARMACOLGICO
Antagonismo Qumico
Consiste na interao entre duas substncias em soluo, resultando em inativao do
efeito farmacolgico do agonista. Um exemplo o uso de agentes quelantes para reduzir a
toxicidade de metais pesados e o uso de protamina para inativa a heparina (reao cido-
base).

Antagonismo Farmacocintico
Consiste na situao em que o antagonista reduz de modo efetivo a concentrao do
frmaco ativo em seu stio de ao, seja por aumentar a taxa de metabolizao ou de excreo
renal, ou por reduzir a velocidade de absoro do frmaco pelo trato gastrointestinal.

Antagonismo por Bloqueio de Receptores
Esse antagonismo envolve dois mecanismos importantes:
a) Antagonismo Competitivo:
Situao comum na qual um
frmaco se liga de modo seletivo a um
tipo especfico de receptor sem ativ-lo,
mas impedindo que um agonista se ligue
a ele. Nessa classificao podem-se
separar dois grupos, o antagonismo
competitivo reversvel e o antagonismo
competitivo irreversvel.
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No antagonismo competitivo reversvel verifica-se uma competio qumica pela
ligao ao stio de ligao do receptor. Portanto, trata-se de um antagonismo supervel, uma
vez que possvel restaurar a ao do agonista apenas com o aumento de sua concentrao.
Na curva com esse tipo de antagonismo possvel observar algumas caractersticas que
sempre se repetem, como o desvio da curva
do logaritmo para a direita sem alterao da
inclinao ou do valor mximo e a relao
linear entre a razo de dose do agonista e a
concentrao do antagonista. J no
antagonismo competitivo irreversvel, o
antagonista se dissocia muito lentamente,
ou mesmo no se dissocia (ligao
covalente) do receptor.
b) Antagonismo No-Competitivo:
Consiste na situao em que o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de
eventos que leva produo de uma resposta pelo agonista. Via de regra, o efeito ser o de
reduzir a inclinao e o valor mximo da curva concentrao x resposta (semelhante ao
antagonismo competitivo irreversvel), embora possa ocorrer tambm algum grau de desvio
para a direita.


Antagonismo Fisiolgico
Descreve a interao entre dois frmacos, cujas aes opostas no organismo tendem a
se anular mutuamente. Um exemplo a histamina que estimula secreo cida, enquanto o
omeprazol inibe a bomba de prtons.


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DESSENSIBILIZAO E TAQUIFILAXIA
Esses dois termos so sinnimos e utilizados para descrever a diminuio do efeito de
um frmaco, que muitas vezes se desenvolve em minutos. J a tolerncia empregada em
situaes semelhantes, mas que levam dias ou semanas para se desenvolver. Muitos
mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenmeno, como:
a) Alterao nos Receptores: ocorre por meio de alterao conformacional do receptor
ou por fosforilao de regies intracelulares de protenas (principalmente a protena
G).
b) Perda de Receptores: a exposio prolongada a agonistas muitas vezes causa uma
diminuio gradual do nmero de receptores expressos na superfcie das clulas, como
conseqncia da internalizao desses receptores (endocitose).
c) Depleo de Mediadores: ocorre depleo de uma substncia intermediria essencial.
d) Alterao no Metabolismo do Frmaco: a administrao repetida de um frmaco
pode aumentar o ritmo de degradao metablica.
e) Adaptao Fisiolgica: Pode ocorrer diminuio do efeito de um frmaco quando
esse efeito anulado por uma resposta homeosttica

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Captulo IV Como Agem os Frmacos: Aspectos Moleculares

ALVOS PARA AO DE FRMACOS
Os principais alvos proticos para ao de frmacos so receptores, canais inicos,
enzimas e molculas carregadoras. Contudo, existem excees para o alvo de alguns
frmacos, como a colchicina, que interage com a protena estrutural tubulina, e ciclosporina,
imunossupressor que interage com protenas citoslicas conhecidas como imunofilinas.

Receptores
So os elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas que coordenam a
funo de todas as diferentes clulas do organismo.

Canais Inicos
Alguns canais inicos incorporam um receptor e se abrem apenas quando o receptor
ocupado por um agonista; outros so regulados por mecanismos diferentes, sendo
particularmente importantes os canais inicos controlados por voltagem. A interao pode ser
indireta, envolvendo uma protena G e outros intermedirios, ou direta, onde o prprio
frmaco liga-se protena do canal e altera sua funo.

Enzimas
Freqentemente a molcula do frmaco um substrato anlogo que age como um
inibidor competitivo da enzima; em outros casos, a ligao irreversvel e no-competitiva.
Os frmacos podem tambm agir como falsos substratos, onde a molcula do frmaco sofre
transformaes qumicas, dando origem a um produto anmalo que perturba a via metablica
normal.

Molculas Transportadoras
Trata-se de protenas carregadoras, cuja finalidade o transporte de ons e pequenas
molculas orgnicas atravs das membranas celulares. As protenas transportadoras
incorporam um stio de reconhecimento que as tornam especficas para uma espcie particular
a ser transportada, e estes stios de reconhecimento podem tambm ser alvos para frmacos
cujo efeito bloquear o sistema de transporte.

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PROTENAS RECEPTORAS
Tipos de Receptores
a) Receptores Ionotrpicos: trata-se de um canal para ons ativado por ligante. Dentre
os quais, pode-se citar o receptor nicotnico da acetilcolina, o receptor GABA
A
e
receptores de glutamato NMDA, AMPA e cainato.
b) Receptores Metabotrpicos: so receptores acoplados a protena G. Dentre os quais,
pode-se citar o receptor muscarnico da acetilcolina, receptores adrenrgico e
receptores de quimiocinas.
c) Receptores Ligados a Quinases: apresenta um domnio extracelular de ligao para o
ligante conectado a um domnio intracelular de natureza enzimtica (quinase). Dentre
os exemplos, pode-se citar o receptor para insulina e para os fatores de crescimento.
d) Receptores Nucleares: so receptores que regulam a transcrio gnica e, muitas
vezes, esto presentes no citoplasma. Dentre os exemplos, pode-se citar os receptores
para hormnios esterides.


Receptores Ionotrpicos
Estrutura Molecular
Estas molculas tm traos estruturais em
comum com outros canais inicos. C recepLor
nlcoLlnlco da aceLllcollna e formado por uma unldade
penLamerlca (
2
, , e ) com dois stios de ligao
para a aceLllcollna necessrlos para a aLlvao do
recepLor. Cada subunldade aLravessa a membrana
quaLro vezes, de
modo que o canal
compreende no
mlnlmo 20 hellces
que aLravessam a
membrana clrculando um poro cenLral. Cuando as moleculas de
acetilcolina se ligam, as subunidades rotacionam, promovendo
a aberLura do canal.


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Mecanismo de Comporta
Os receptores deste tipo controlam os eventos sinpticos mais rpidos do sistema
nervoso. A velocidade abrupta desta resposta significa que o acoplamento entre o receptor e o
canal inico direto. vlido ressaltar que no h etapas bioqumicas intermedirias
envolvidas no processo de transduo.


Receptores Metabotrpicos
Muitos neurotransmissores, com exceo dos peptdeos, podem interagir tanto com os
receptores metabotrpicos quanto com os receptores ionotrpicos, permitindo que a mesma
molcula produza uma ampla variedade de efeitos.

Estrutura Molecular
A estrutura caracterstica dos receptores acoplados protena G compreende uma sete
-hlices transmembrana, semelhantes quelas dos canais inicos, com um domnio N-
terminal extracelular de tamanho varivel e um domnio C-terminal intracelular A terceira
ala citoplasmtica longa a regio da molcula que se acopla protena G.

Mecanismos Alternativos de Ativao dos Receptores
Embora a ativao dos receptores metabotrbicos seja normalmente a conseqncia da
ligao com um agonista, ela tambm pode ocorrer atravs de outros mecanismos. Um
exemplo os Receptores Ativados por Proteases (PAR). Muitas proteases, como a trombina
ativam os PARS removendo a extremidade da cauda N-terminal extracelular, sendo que os
resduos expostos funcionam como um agonista aprisionado. Uma conseqncia deste tipo
de ativao que o receptor pode ser ativado somente uma vez, porque a clivagem no pode
ser revertida, de onde h necessidade de ressntese contnua da protena receptora.

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Protena G e sua Funo
As protenas G englobam uma famlia de protenas residentes na membrana cuja
funo reconhecer os receptores metabotrpicos ativados e transmitir a mensagem para os
sistemas efetores que geram uma resposta celular. As protenas G consistem em trs
subunidades: , e . No estado de repouso, a protena G aparece como um trmero com
o GDP ocupando o stio na subunidade . Quando um receptor metabotrpico ativado por
uma molcula agonista, ocorre uma mudana conformacional envolvendo o domnio
citoplasmtico do receptor, levando-o a adquirir uma alta afinidade para . A associao de
com o receptor fora a dissociao do GDP ligado e sua substituio por GTP, o que, por
sua vez, causa a dissociao do trmero da protena G, liberando a subunidade -GTP e .
Essas so as formas ativas da protena G, que se difunde na membrana e podem se associar a
diversas enzimas e canais inicos, causando a ativao do alvo. A associao das subunidades
com enzimas-alvo pode causar ativao ou inibio, dependendo de qual protena G esteja
envolvida.

A sinalizao concluda quando a hidrlise de GTP para GDP ocorre pela atividade
de GTPase da subunidade . O -GDP resultante ento se dissocia do efetor e se religa com
. A regulao da atividade GTPase pela protena efetora significa que a ativao do efetor
tende a ser autolimitante.
H quatro classes principais de protenas G (G
s
, G
i
, G
o
e G
q
) de importncia
farmacolgica. Esses subtipos apresentam seletividade com respeito aos receptores e aos
efetores com os quais eles se acoplam.


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Subtipos Efeitos Principais
G
s
Estimula a adenilil-ciclase, aumentando a formao de AMPc.

G
i
Inibe a adenilil-ciclase, diminuindo a formao de AMPc.
G
o
Efeitos limitados da subunidade (os efeitos devem
principalmente s subunidades ).
G
q
Ativa fosfolipase C, aumentando a produo do IP
3
e DAG.

Alvos das Protenas G
a) Sistema adenilil-ciclase/ AMP
O AMPc um nucleotdeo sintetizado no interior da clula a partir do ATP, pela ao
de uma enzima ligada membrana, a adenilil-ciclase. Ele um segundo mensageiro
produzido continuamente e inativado por hidrlise atravs da ao de uma famlia de enzimas
conhecidas como fosfodiesterases. Muitos frmacos atuam nos receptores metabotrpicos
aumentando ou diminuindo a atividade cataltica da adenilil-ciclase, e assim elevando ou
diminuindo a concentrao de AMPc dentro da clula.
O AMPc regula muitos aspectos da funo celular, como ativao de protena
quinases, que regulam a funo de muitas protenas celulares diferentes pelo controle da
fosforilao protica.Caso ocorra a ativao de um receptor ligado a G
i
, ocorrer inibio da
adenilil-ciclase. Alm disso, esta enzima poder ser ativada diretamente por certos agentes,
incluindo a forscolina e ons fluoreto.
b) Sistema Fosfolipase C/ Fosfato de Inositol
O PIP
2
(fosfatidilinositl-4,5-difosfato) o substrato de uma enzima ligada
membrana, fosfolipase C (PLC), que efetua sua clivaem em DAG (diacilglicerol) e IP
3

(inositol-1,4,5-trifosfato), os quais atuam como segundo mensageiro. A ativao da PLC por
vrios agonistas mediada atravs de uma protena G
q
. Posteriormente, DAG e IP
3
sofrem
etapas de fosforilao e desfosforilao respectivamente, que culminam com a reciclagem do
PIP
2
. Essa via pode ser inativada pelo metal Li.
O IP
3
produzido se liga a um receptor especfico, que um canal de clcio, no retculo
endoplasmtico, que favorece a liberao de Ca
2+
. J o DAG ativa a protena quinase C, uma
enzima ligada membrana, cuja funo catalisar a fosforilao de vrias protenas
intracelulares.



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Receptores Ligados a Quinases e Receptores Correlatos
Esses receptores medeiam as aes de uma ampla variedade de protenas mediadoras,
incluindo fatores de crescimento e citocinas, e hormnios como a insulina e a leptina, cujos
efeitos so exercidos principalmente ao nvel de transcrio gnica. A maioria desses
receptores consistem em uma cadeia nica com uma nica regio transmembrana helicoidal,
associada a um grande domnio extracelular de ligao ao ligante, e um domnio intracelular
de tamanho e funes variados. Eles tm um papel importante no controle da diviso,
crescimento e diferenciao celulares, assim como na inflamao, reparao tecidual,
apoptose e respostas imunolgicas. Os principais tipos so:
a) Receptores Tirosina Quinase (RTKs): esses receptores fosforilam
resduos de tirosina. Dentre os exemplos, pode-se citar receptores de
crescimento e receptor de insulina.
b) Receptores Serina/ Treonina Quinase: esses receptores fosforilam
resduos de serina e/ ou treonina. O principal exemplo o receptor para o
fator de transformao de crescimento (TGF).
c) Receptores de Citocinas: esses receptores carecem de atividade
enzimtica intrnseca. Quando
ocupados, eles se associam e ativam
uma quinase citoslica, como a Jak.
Dentre os exemplos, pode-se citar
receptor para interferon.
d) Receptor Associado Guanilil-
Ciclase: so similares aos RTKs,
porm a poro enzimtica
guanilil-ciclase uq estimula a
formao de GMPc. O principal exemplo o receptor para ANF.

Mecanismos da Fosforilao Protica e da Cascata das Quinases
A fosforilao de protenas um mecanismo-chave para controlar a funo de
protenas. Fosforilao e desfosforilao so realizadas por quinases e fosfatases,
respectivamente
Em muitos casos, a ligao do ligante ao receptor leva dimerizao. A associao
dos dois domnios de quinases intracelulares permite que ocorra uma autofosforilao mtua
de resduos de tirosina intracelulares. Os resduos de tirosina fosforilados servem ento como
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stios de ancoragem de alta afinidade para outras protenas intracelulares, que constituem o
prximo passo na cascata de transduo de sinal. O resultado final ativar ou inibir, via
fosforilao, diversos fatores de transcrio que migram para o ncleo e suprimem ou
induzem a expresso de determinados genes.
Duas vias importantes so:
A via Ras/Raf/Protena Ativada por Mitgenos (MAP) quinase, que importante na
diviso, crescimento e diferenciaes celulares;
A via Jak/ Stat, ativada por muitas citocinas, a qual controla a sntese e a liberao de
muitos mediadores inflamatrios.


Receptores Nucleares
A famlia inteira de receptores nucleares tratada como fatores de transcio ativados
por ligantes. Eles no esto inseridos em membranas, mas sim presentes na fase solvel da
clula, seja esta o citoplasma ou o nucleoplasma.

Consideraes Estruturais
O domnio N-terminal apresenta alta heterogeneidade e se
liga a outros fatores de transcriao especficos da clula,
modificando a ligao ou atividade do prprio receptor. O
domnio central altamente conservado e apresenta estruturas
denominadas dedos de zinco, cuja funo reconhecimento e
ligao ao DNA. O domnio C-terminal contm o mdulo de
ligao ao ligante, e especfico para cada classe de receptor.




CANAIS INICOS COMO ALVOS DE FRMACOS
Canais inicos consistem em molculas proticas organizadas para formar poros
contendo gua que atravessam a membrana e podem mudar seu estade entre aberto e fechado.
Eles so caracterizados por:
Seletividade por espcies particulares de ons, determinada pelo tamanho e pela
natureza do revestimento do poro (pode ser seletivo para mais de um ction!);
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Natureza do estmulo que controla a transio entre os estados aberto e fechado do
canal;
Arquitetura molecular.

Mecanismo de Comporta
a) Canais Controlados por Voltagem: estes canais se abrem quando a membrana
celular despolarizada. Via de regra, a abertura (ativao) do canal de curta durao,
mesmo quando a despolarizao mantida.
b) Canais Controlados por Ligantes: Correspondem ao receptores ionotrpicos.
c) Canais de Liberao de Clcio: esto presentes no retculo endoplasmtico ou
sarcoplasmtico, e no na membrana plasmtica (ex.: receptor de IP
3
).
d) Canais de Clcio Operados pelas Reservas de Ca
2+
: quando as reservas
intracelulares de Ca
2+
esto esgotadas, canais na membrana plasmtica abrem-se para
permitir sua entrada. Contudo, esse mecanismo no bem elucidado.

Farmacologia dos Canais Inicos
Os frmacos atuam em canais inicos modulando alguns fatores, como:
Ligao a vrios stios da protena do canal, bloqueando o canal ou afetando o
mecanismo de comporta, para facilitar ou inibir a abertura do canal;
Ao indireta por meio receptores metabotrpicos, que atuam na fosforilao de
aminocidos na poro intracelular do canal, facilitando ou inibindo sua abertura.




CONTROLE DA EXPRESSO DE RECEPTORES
A regulao a curto prazo da funo do receptor geralmente ocorre atravs de
dessensibilizao. J a regulao a longo prazo ocorre atravs de aumento ou diminuio da
expresso do receptor. O tratamento com frmacos a longo prazo invariavelmente induz
respostas adaptativas que, particularmente com drogas que agem no sistema nervoso central,
freqentemente constituem a base para a eficcia teraputica

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Captulo V Modo de Atuao dos Frmacos: Aspectos Celulares
Excitao, Contrao e Secreo

REGULAO DOS NVEIS INTRACELULARES DE CLCIO
A maior parte do Ca
2+
na clula em repouso est retida em organelas, especialmente
no retculo endoplasmtico (RE) ou sarcoplasmtico (RS) e nas mitocndrias, uma vez que a
concentrao de Ca
2+
intracelular ([Ca
2+
]
i
) algo em torno de 10
-7
M. J concentrao de Ca
2+

no lquido tecidual ([Ca
2+
]
e
) gira em torno de 2,4mM, havendo assim um grande gradiente de
concentrao que favorece a entrada de Ca
2+
. A [Ca
2+
]
i
mantida baixa por:
Mecanismos de transporte ativo que ejetam o Ca
2+
do citosol, atravs da membrana
plasmtica, e o bombeiam para o RE;
Pela normalmente baixa permeabilidade das membranas plasmtica e do RE ao Ca
2+
.

A regulao do [Ca
2+
]
i
envolve trs mecanismos principais:
Controle da entrada de Ca
2+
;
Controle da extruso de Ca
2+
;
Movimento de Ca
2+
entre o citosol e os locais de armazenamento intracelulares.


Mecanismos de Entrada de Clcio
Canais de Clcio Regulados por Voltagem
So canais altamente seletivos para o Ca
2+
(no conduzem Na
+
e K
+
), que quando
ativados por voltagem, permitem a entrada de quantidades substanciais de Ca
2+
na clula
quando a membrana se despolariza. Eles esto distribudos em cinco subtipos distintos (L, T,
N, P, Q e R
1
). Em geral, os canais L so importantes na regulao da contrao dos msculos
cardaco e liso, os N (e tambm os P/Q) na liberao de neurotransmissores e hormnios,
enquanto os T medeizm a entrada de Ca
2+
nos neurnios.

Canais Regulados Por Ligantes
A maioria dos canais de ctions regulados por ligantes que so ativados por
neutransmissores excitatrios relativamente no seletiva, conduzindo ons Ca
2+
e outros

1
L longa durao, T transitrio, N nem longa durao nem transitrio, P, Q e R so os demais na ordem
alfabtica.
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ctions. Nesse aspecto, o mais importante o receptor de glutamato do tipo NMDA que
apresenta uma permeabilidade ao Ca
2+
particularmente alta, sendo um contribuinte de grande
importncia para a captao de Ca
2+
pelos neurnios ps-sinpticos no SNC. A ativao desse
receptor pode facilitar a entrade de Ca
2+
de tal forma que a clula morre (apoptose) por
ativao de proteases dependentes de Ca
2+
(excitotoxicidade).

Canais de Clcio Operados por Armazenamento
Esto localizados na membrana plasmtica e se abrem para permitir a entrada de Ca
2+

quando as reservas no RE esto reduzidas.


Mecanismos de Extruso de Clcio
O transporte ativo de Ca
2+
para fora da clula, atravs da membrana plamtica, e para
dentro da clula, atravs da membrana do RE ou do RS, depende da atividade de uma ATPase
dependente de Ca
2+
. O clcio tambm retirado da clula por um transportador Na
+
- Ca
2+
(sai
1Ca
2+
e entram 3Na
+
) Nesse processo, transporte ativo secundrio, o gradiente eletroqumico
do Na
+
, e no a hidrlise de ATP, fornece a energia para a extruso de Ca
2+
. Esse
transportador tambm pode funcionar no sentido inverso, caso [Na
+
]
i
aumente
excessivamente.


Mecanismo de Liberao de Clcio
Existem dois tipos principais de canais Ca
2+
na membrana de RE e do RS:
Receptor de Trifosfato Inositol (IP
3
R): um canal inico regulado pelo ligante IP
3
;
Receptor de Rianodina (RyR): so ativados por uma pequena elevao na [Ca
2+
]
i
,
efeito conhecido como liberao de clcio induzida por clcio. A cafena aumenta a
sensibilidade dos RyRs ao Ca
2+
, causando sua liberao no RS mesmo em nveis
basais da [Ca
2+
]
i
.

Papel das Mitocndrias
As mitocndrias acumulam Ca
2+
passivamente, como resultado do potencial
intramitocondrial, que fortemente negativo em relao ao citosol. Essa negatividade
mantida pela extruso ativa de prtons. Esse reservatrio de Ca
2+
s liberando em condies
de hipxia ([ATP]).
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Calmodulina
O Ca
2+
controla funes celulares graas a sua habilidade de regular a atividade de
diversas protenas. Na maioria dos casos, uma protena ligante de Ca
2+
serve de intermediria
entre o Ca
2+
e a protena funcional que esta sendo regulada. Das protenas ligantes a mais
conhecida a calmodulina, um dmero que, quando apresenta os 4 stios de ligao ao Ca
2+

ocupados, sofre uma alterao conformacional, expondo um domnio hidrofbico que atrai e
mantm unidas muitas protenas, afetando assim suas propriedades funcionais.




EXCITAO
Corresponde capacidade de uma clula em apresentar uma resposta eltrica
regenerativa do tipo tudo-ou-nada em resposta despolarizao de sua membrana, conhecida
como potencial de ao.
As principais caractersticas da clula em repouso so:
Potencial de membrana entre -30 e -80 mV, dependendo do tipo de clula;
Permeabilidade da membrana plasmtica a diferentes ons;
Concentrao intracelular dos
ons, especialmente [Ca
2+
]
i
.
O potencial de ao gerado pela
combinao de dois processos:
1. Aumento rpido e transitrio da
permeabilidade ao Na
+
(corrente
de influxo) que ocorre quando a
membrana despolarizada alm
de aproximadamente -50mV;
2. Aumento mais lento e sustentado
da permeabilidade ao K
+

(corrente de efluxo).




19
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Funo dos Canais
Em geral, os potenciais de ao so iniciados por correntes na membrana que causam
a despolarizao da clula. Essas correntes podem ser produzidas pela atividade sinptica,
pela aproximao de um potencial de ao vindo de outra parte da clula, por um estmulo
sensorial ou pela atividade espontnea de um marca-passo.
A excitabilidade das clulas governada pelo estado dos canais de Na
+
e/ou Ca
2+

voltagem dependente e do canal de potssio. Portanto, qualquer evento que aumente o nmero
de canais de sdio ou clcio disponveis, ou que reduza seu limiar de ativao, tende a
aumentar a excitabilidade, enquanto que, aumentando a condutncia de repouso ao K
+
, ela se
reduz.
Os canais controlados por voltagem existem em trs estados:
Em repouso (fechado);
Ativado (aberto);
Inativado (ocluso do canal por um alapo localizado na poro intracelular da
protena do canal. Essa etapa implica no perodo refratrio).




CONTRAO MUSCULAR
O fundamento molecular bsico da contrao a interao entre actina e miosina, com
energia derivada do ATP, iniciada por um aumento da [Ca
2+
]
i
. Existem diferenas entre os
trs tipos de msculo responsveis pelas diferentes reaes a frmacos e mediadores
qumicos, dentre as quais:
20
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Conexo entre os eventos na membrana e aumento da [Ca
2+
]
i
;
Mecanismo pelo qual a [Ca
2+
]
i
regula a contrao.

Msculo Esqueltico
A membrana do tbulo T contm canais de
clcio do tipo L, que respondem despolarizao
da membrana conduzida passivamente ao longo do
tbulo T quando a membrana plasmtica invadida
pelo potencial de ao. Esses canais de clcio esto
muito prximos dos receptores de rianodina (RyR)
na membrana do RS adjacente, e sua ativao
causa a liberao de Ca
2+
do RS. O Ca
2+
liberado se
liga troponina, uma protena que bloqueia a
interao entre a actina e a miosia. Quando ocorre essa ligao, a troponina se afasta,
permitindo que o mecanismo contrtil entre em ao.

Msculo Cardaco
A membrana plasmtica contm muitos
canais de Ca
2+
do tipo L, que se abrem durante o
plat do potencial de ao, permitindo a entrada do
ction na clula, mas no em quantidade suficiente
para ativar o mecanismo contrtil diretamente. Em
vez disso, essa entrada inicial de Ca
2+
atua nos
RyRs para liberar Ca
2+
do RS, produzindo uma
onda secundria de Ca
2+
muito maior.



Msculo Liso
As propriedades do msculo liso variam
consideravelmente nos diversos rgos, e o vnculo
entre os eventos que ocorrem na membrana e a
21
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

contrao menos direta e no to bem conhecida quanto nos outros tipos de msculo. O
potencial de ao , na maioria dos casos, gerado pelos canais de clcio do tipo L, e no pelos
canais de sdio controlados por voltagem, constituindo uma rota importante para a entrada de
Ca
2+
. Contudo, em contraste com os outros dois tecidos musculares, a Liberao de Ca
2+
pode
ocorrer tambm por meio da ativao de receptores (mediadores qumicos), e no
necessariamente pela despolarizao. O mecanismo de contrao do msculo liso ativado
quando a cadeia leve da miosina sofre fosforilao. Soltando-a dos filamentos de actina.




LIBERAO DE MEDIADORES QUMICOS
Os mediadores qumicos que so liberados das clulas pertencem a dois grupos
principais:
Mediadores que so pr-formados e armazenados em vesculas das quais so liberados
por exocitose (ex.: neurotransmissores, hormnios, citocinas, etc.);
Mediadores produzidos em funo da demanda e que so liberados atravs da difuso
ou de transportadores presentes na membrana (ex.: NO, e muitos mediadores
lipdicos).
O Ca
2+
desempenha um papel essencial nos dois casos, pois uma elevao na [Ca
2+
]
i

inicia a exocitose e tambm o principal ativador das enzimas responsveis pela sntese dos
mediadores difusveis.

Exocitose
Envolve a fuso entre a membrana das vesculas sinpticas e a superfcie interna da
membrana plasmtica em resposta a um aumento do [Ca
2+
]
i
. o principal mecanismo de
liberao de transmissores nos sistemas nervoso central e perifrico, assim como nas clulas
endcrinas e mastcitos.
As vesculas contendo transmissores rpidos (ex.: glutamato) esto localizadas junto
s zonas ativas, enquanto as vesculas contendo transmissores lentos (ex.: neuropeptdeos)
esto mais distantes. Graas organizao espacial compacta, a liberao do transmissor
rpido ocorre assim que os canais de clcio prximos se abrem, antes que o Ca
2+
tenha chance
de se difundir atravs do terminal, enquanto a liberao do transmissor lento requer uma
difuso mais ampla de Ca
2+
. Como resultado, a liberao de transmissores rpidos ocorre a
22
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

cada impulso, mesmo em baixas freqncias de estimulao, enquanto a liberao de
transmissores lentos s ocorre em resposta a altas freqncias de estimulao.
Aps a exocitose, a vescula vazia recapturada por endocitose, retornando ao interior
do terminal, onde se funde com a membrana endossmica maior. Do endossomo brotam
novas vesculas, que captam transmissor do citosol atravs de protenas transportadoras
especficas, e se ancoram novamente na membrana pr-sinaptica.
O xido ntrico e os metablitos do cido araquidnico (ex.: prostaglandinas) so dois
exemplos importantes de mediadores que so liberados por difuso atravs da membrana ou
por extruso mediada por carregadores, e no por exocitose. Os mediadores no so
armazenados, escapando da clula assim que so sintetizados. Em ambos os casos, a enzima
de sntese ativada pelo Ca
2+
e o controle da taxa de sntese a cada momento depende da
[Ca
2+
]
i
. Esse tipo de liberao necessariamente mais lento que o mecanismo clssico de
exocitose, mas no caso do xido ntrico, rpido o suficiente para comportar-se como um
verdadeiro transmissor.

23
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo VI Mediadores Qumicos e Sistema Nervoso Autnomo

Este captulo trata da transmisso qumica no sistema nervoso perifrico e das diversas
maneiras pelas quais esse processo pode ser farmacologicamente alterado.


O SISTEMA NERVOSO PERIFRICO
O sistema nervoso perifrico (SNP) formado pelos elementos principais
apresentados a seguir:
Sistema nervoso autnomo (SNA), que inclui o sistema nervoso entrico;
Nervos eferentes somticos, que inervam os msculos esquelticos;
Nervos aferentes somticos e viscerais.


Anatomia e Fisiologia Bsica do Sistema Nervoso Autnomo
O SNA composto de trs divises anatmicas principais: a simptica, a
parassimptica e o sistema nervoso entrico. O SNA conduz todas as informaes
provenientes do SNC para o resto do corpo, exceto para a inervao motora dos msculos
esquelticos e, alm disso, ele est em grande parte fora da influncia do controle voluntrio.
Os principais processos que ele regula so:
A contrao e o relaxamento da musculatura lisa de vasos e vsceras;
Todas as secrees excrinas e algumas endcrinas;
Os batimentos cardacos;
O metabolismo energtico, particularmente no fgado e nos msculos esquelticos.
Em alguns locais, os sistemas simptico e parassimptico produzem efeitos opostos.
H contudo, outros locais onde apenas uma diviso do sistema autnomo opera. As glndulas
sudorparas e a maioria dos vasos sanguneos, por exemplo, tm apenas invervao simptica,
ao passo que o msculo ciliar do olho tem apenas inervao parassimptica. A musculatura
lisa dos brnquios tem apenas inervao parassimptica (constritora), embora seu tnus seja
altamente sensvel adrenalina circulante, que provavelmente age inibindo a inervao
constritora, e no diretamente sobre o msculo liso. As artrias de resistncia possuem
inervao simptica vasoconstritora, mas no apresentam inervao parassimptica; em vez
disso, o tnus constritor contrabalanado por uma liberao basal de NO proveniente das
24
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

clulas endoteliais. Existem outros exemplos, como as glndulas salivares, onde os dois
sistemas produzem efeitos semelhantes, e no opostos.


Transmissores do Sistema Nervoso Autnomo
Todas as fibras nervosas motoras que deixam o sistema nervoso central liberam
acetilcolina, que age nos receptores nicotnicos (embora, nos gnglios autnomos, uma
pequena parte da excitao seja resultante da ativao de receptores muscarnicos);
Todas as fibras parassimpticas ps-ganglionares liberam acetilcolina, que age nos
receptores muscarnicos;
Todas as fibras simpticas ps-ganglionares liberam noradrenalina, que pode agir
sobre ou -adrenoceptores. A nica exceo consiste na inervao simptica das
glndulas sudorparas, onde a transmisso resulta da ao da acetilcolina sobre
receptores muscarnicos.




ALGUNS PRINCPIOS GERAIS DA TRANSMISSO QUMICA

Sensibilidade por Desnervao
Quando um nervo seccionado e suas terminaes degeneram, a estrutura p ele
inervada torna-se supersensvel substncia transmissora liberada pelas terminaes. Vrios
mecanismos contribuem para a supersensibilidade por desnervao:
Proliferao de receptores;
Perda dos mecanismos de remoo dos transmissores;
Aumento da responsividade ps-juncional (mecanismo desconhecido).
A supersensibilidade tambm pode ocorrer atravs do bloqueio farmacolgico.


Modulao Pr-Sinptica
As interaes em um neurnio podem ser heterotrpicas, nas quais um
neurotransmissor afeta a liberao do outro. Entretanto, tambm ocorrem interaes
23
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

homotrpicas, nas quais o transmissor, ligando-se a auto-receptores pr-sinpticos, afeta as
terminaes nervosas de onde est sendo liberado.

Os receptores pr-sinpticos regulam a liberao dos transmissores, principalmente
influindo na entrada de Ca
2+
na terminao nervosa. A maioria dos receptores pr-sinpticos
do tipo acoplada protena G. A liberao dos transmissores inibida quando a abertura dos
canais de Ca
2+
inibida, ou quando a abertura dos canais de potssio aumentada.


Modulao Ps-Sinptica
Os mediadores qumicos agem com freqncia sobre as estruturas ps-sinpticas de tal
modo que a excitabilidade ou o padro de descarga espontnea dessas estruturas alterado.
Em muitos casos, como na modulao pr-sinptica, isso causado por alteraes no
funcionamento dos canais de clcio e/ou potssio que so mediadas por um segundo
mensageiro.
Os efeitos pr e ps-sinpticos descritos anteriormente freqentemente so referidos
como neuromodulao, porque o mediador age aumentando ou diminuindo a eficcia da
transmisso sinptica, sem, contudo, participar diretamente como transmissor. A
neuromodulao definida de forma imprecisa, mas, de modo geral, envolve processos mais
lentos (que demoram de segundo a dias) do que a neurotransmisso (que ocorrem em
milissegundos) e opera por meio de cascatas de mensageiros intracelulares e no diretamente
sobre os canais inicos controlados por ligantes.

26
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Transmissores alm da Acetilcolina e da Noradrenalina
Os compostos que provavelmente atuam como transmissores no-adrenrgicos e no-
colinrgicos (NANC) incluem o ATP, o peptdeo intestinal vasoativo (VIP), o NYP e o NO,
que agem nas terminaes nervosas ps-ganglionares, bem como a substncia P, a 5-
hidroxitriptamina, o GABA e a dopamina, que desempenham certas funes na transmisso
ganglionar.


Trmino da Ao dos Transmissores
As sinapses de transmisso qumica, com exceo das peptidrgicas, incorporam
invariavelmente um mecanismo para o rpido processamento do transmissor liberado, de
modo que sua ao seja breve e localizada. Nas sinapses colinrgicas, a acetilcolina liberada
rapidamente inativada na fenda sinptica pela acetilcolinesterase. Na maioria dos demais
casos, a ao do transmissor finalizada pela sua captura ativa realizada pelo neurnio pr-
sinptico ou por clulas de suporte, como a glia. Tal captura depende de protenas
transportadoras,sendo cada uma especfica para determinado trasmissor.




ETAPAS BSICAS DA TRANSMISSO NEUROQUMICA: STIOS DE AO DOS
FRMACOS
Todas as etapas mostradas na figura ao
lado (com exceo da difuso dos transmissores
etapa 8) podem ser influenciadas por
frmacos. Por exemplo, as enzimas envolvidas
na sntese ou na inativao de um transmissor
podem ser inibidas, assim como os sistemas de
transporte responsveis pela captao neuronal
e vesicular do transmissor ou de seu precursor.

27
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo VII Transmisso Colinrgica

AES MUSCARNICAS E NICOTNICAS DA ACETILCOLINA

Os receptores para a acetilcolina (ACh) so classificados em muscarnicos e
nicotnicos. As aes muscarnicas correspondem quelas da ACh liberada nas terminaes
nervosas ps-ganglionares parassimpticas, com duas excees importantes:
Vasodilatao Generalizada: consiste em um efeito indireto da ACh sobre o endotlio
dos vasos, promovendo a produo de NO. Esse mecanismo no todo elucidado,
porque o sangue normalmente no possui ACh circulante;
Secreo de Glndulas Sudorparas: inervao colinrgica do sistema nervoso
simptico.
As aes nicotnicas corresponde s aes da ACh sobre os gnglios autnomos dos
sistemas simptico e parassimptico, sobre a placa terminal do msculo voluntrio e sobre as
clulas secretoreas da medula da supra-renal.
A figura abaixo ilustra as aes muscarnicas e nicotnicas da ACh. Doses pequenas e
mdias de ACh produzem uma queda transitria da presso arterial resultante de
vasodilatao arteriolar e uma reduo da freqncia cardaca efeitos muscarnicos que so
abolidos pela atropina. Uma dose grande de ACh, administrada aps a atropina, produz
efeitos nicotnicos: uma elevao inicial da presso arterial, decorrente da estimulao dos
gnglios simpticos e conseqente vasoconstrio, e uma segudna elevao dessa presso,
resultante da secreo de adrenalina.
28
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

RECEPTORES DA ACETILCOLINA

Receptores Nicotnicos
Os receptores nicotnicos da ACh podem ser divididos em trs classes principais:
Musculares: esto confinados juno neuromuscular esqueltica;
Ganglionares: so responsveis pela transmisso nos gnglios simpticos e
parassimpticos;
SNC: esto espalhados por todo o crebro e so heterogneos com respeito sua
composio molecular e localizao.


Receptores Muscarnicos
Os cinco receptores muscarnicos (M
1
M
5
) so acoplados protena G, sendo que os
mpares (M
1
, M
2
e M
3
) acoplam-se protena G
q
(via fosfatos de inositol), enquanto que os
pares (M
2
e M
4
) agem por meio da protena G
i
(inibio de adenilato-ciclase). Alguns desses
receptores encontram-se muito bem localizados:
Receptores M
1
: so encontrados em neurnios do SNC, em neurnios perifricos e nas
clulas parietais do estmago. Atuam como mediadores dos efeitos excitatrios por
produzir diminuio da condutncia ao K
+
e aumentando a secreo cida do
estmago que ocorre aps estimulao vagal.
Receptores M
2
: esto presentes no corao e tambm nas terminaes pr-sinpticas
de neurnios centrais e perifricos. Atuam como mediadores dos efeitos inibitrios por
produzir aumento da condutncia ao K
+
e inibio dos canais de Ca
2+
.
Receptores M
3
: esto presentes na musculatura lisa de modo geral e em glndulas.
Atuam por meio de efeitos excitatrios, estimulando as secrees glandulares e
contrao do msculo liso das vsceras.
Receptores M
4
e M
5
: esto em grande parte confinados ao SNC, e seu papel funcional
no est bem esclarecido.






29
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

FISIOLOGIA DA TRANSMISSO COLINRGICA

Sntese e Liberao de Acetilcolina
A ACh sintetizada no interior da terminao nervosa a partir da colina, que levada
para dentro da terminao por um transportador especfico (no transporta ACh). A colina
livre dentro da terminao nervosa acetilada por uma enzima citoslica, a colina
acetiltransferase (CAT), que transfere o grupo acetil da acetil-coenzima A. A ACh
sintetizada armazenada em vesculas sinpticas, onde sua concentrao muito alta. A
liberao de vesculas ocorre por exocitose desencadeada pela entrade de Ca+2+
na terminao
nervosa.


30
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo IX Hormnios Locais, Inflamao e Reaes Imunolgicas

A resposta inflamatria entra em ao para nos proteger, mas ocasionalmente ela se
descontrola, levando ao desenvolvimento de um espectro de doenas inflamatrias, e nessas
circunstncias que precisamos recorrer terapia com frmacos para atenuar ou abolir a
resposta inflamatria.

COMPONENTES DA REAO INFLAMATRIA AGUDA
A reao inflamatria aguda apresenta dois componentes:
Uma resposta inata, no-adaptativa, que se acredita ter se desenvolvido no incio da
evoluo, e est presente de uma forma ou outra na maioria dos organismos
multicelulares;
A resposta imunolgica adaptativa.
A resposta inata ativada imediatamente aps uma infeco ou leso. Alm disso, ela
tem o papel de impedir que a resposta adaptativa seja dirigida contra as clulas do hospedeiro,
danificando-as. J a resposta imunolgica adaptativa somente desencadeada aps um
patgeno ter sido reconhecido pelo sistema inato.
Os quatro sinais cardinais da inflamao so: dor, calor, rubor e tumor. Um quinto
sinal seria a perda da funo em funo das alteraes que ocorrem localmente nos tecidos,
seja por eventos celulares ou por eventos vasculares.


Resposta Imunolgica Inata
Um importante evento inicial na resposta imunolgica inata o reconhecimento de
padres moleculares associados ao patgeno (PAMPs), que so especficos nos
microrganismos, pelos receptores de reconhecimento pelo padro, ou receptor Toll
(TLR), presentes em macrfagos teciduais. Os PAMPs so componentes altamente
conservados, que so comuns a classes inteiras de patgenos (bactrias, vrus e fungos). Eles
so geralmente componentes estruturais essenciais do patgeno, sendo fundamentais para a
sua sobrevivncia e patogenicidade, como o LPS (lipopolissacardeo) ou o pepetideoglicano
de algumas bactrias.
A interao de um PAMP com os TLRs estimula as clulas dendrticas ou os
macrfagos a responder imediatamente. Vias de sinalizao intracelulares ativam a produo
31
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

das principais citocinas pr-inflamatrias, o TNF-, e a IL-1, assim como outros mediadores
(como prostaglandinas e histamina) que atuam sobre as clulas endoteliais vasculares das
vnulas ps-capilares, provocando a expresso de molculas de adeso da superfcie da ntima
e um aumento na permeabilidade vascular. Isso permite a exudao, para o espao
extravascular, de lquido contendo os componentes das cascatas de enzimas que levam
produo de mais mediadores inflamatrios.
Os leuccitos se aderem s clulas endoteliais atravs de interaes entre suas
integrinas de superfcie celular e as molculas de adeso das clulas endoteliais. Esse
processo permite a migrao dos leuccitos para fora dos vasos, atrados por quimiotaxinas
produzidas durante a ativao dos TLR pelos microrganismos ou como resultado da interao
destes com os tecidos.

Eventos Vasculares e os Mediadores Derivados do Plasma
A dilatao das pequenas arterolas resulta em aumento do fluxo sanguneo, j o
aumento na permeabilidade das vnulas ps-capilares resulta na exsudao de lquido. A
vasodilatao efetuada por mediadores, incluindo histamina, prostaglandina E
2
(PGE
2
) e
prostaciclina (PGI
2
), produzidas atravs da
interao do microrganismo com o tecido.
O exudato lquido contm os
componentes do sistema complemento, do
sistema de coagulao e do sistema
fibrinoltico.
A ativao do sistema complemento
pode ser iniciada por trs vias distintas,
todas levando produo de C3a (estimula
a secreo de mediadores qumicos pelos
mastcitios) e de C3b (adere a superfcie de
um microrganismo facilitando a fagocitose).
O C3b inicia as etapas posteriores da
cascata, levando a formao de C9
polimerizado, que origina um poro na
membrana do microrganismo invasor.
32
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Na ativao do sistema da coagulao e do sistema fibrinoltco, o fator XII ativado
pelo colgeno para XIIa, cujo resultado final a deposio de fibrina nos tecidos para limitar
a extenso da infeco

Eventos Celulares
a) Mastcito:
So clulas que, quando ativadas por IgE, C3a ou C5a liberam as seguintes
substncias: histamina ( a principal), heparina, leucotrienos, PGD
2
, fator de ativao de
palquetas (PAF), fator de crescimento neural e algumas citocinas.
b) Leuccito polimorfonucleares:
Os neutrfilos so clulas que matam os microrganismos atravs da gerao de
produtos txicos do oxignio ou atravs da digesto enzimtica. Se o neutrfilo for
inadequadamente ativado, os produtos txicos do oxignio e as enzimas proteolticas podem
danificar os tecidos do prprio hospedeiro.
Os eosinfilos tm ao mais pronunciada em infeces helmnticas. Suas principais
substncias so a protena catinica eosinoflica, uma peroxidase, a protena bsica principal e
uma neurotoxina.
Os basfilos so muito semelhantes aos mastcitos. So mais pronunciados em
reaes de hipersensibilidade.
c) Moncitos/Macrfagos:
Os moncitos presentes no sangue, quando migram para o tecido, originam os
macrfagos. Estes ltimos, quando ativados, produzem citocinas e quimiocinas. Os
macrfagos ingerem restos teciduais e clulas mortas, assim como fagocitam e matam muitos
microrganismos. Quando estimulados por glicocorticides, eles secretam anexina-1, um
potente polipeptdeo antiinflamatrio.
d) Clulas Endoteliais Vasculares:
As clulas endoteliais secretam NO, que provoca o relaxamento do msculo liso
subjacente, vasodilatao e aumento da liberao de plasma e de clulas sanguneas para a
rea de inflamao. Elas ainda sintetizam e liberam a PGI
2
(agente vasodilatador), a
endotelina (agente vasoconstritor), o ativador de plasminognio, o PAF e vrias citocinas.
As clulas endoteliais tambm expresso molculas de adeso (famlia das ICAM)
bem como receptores de histamina, de acetilcolina e de IL-1.


33
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

e) Clulas Natural Killer:
So clulas que matam as clulas-alvo que carecem de ligantes para os receptores
inibitrios presentes nas prprias clulas NK. Os ligantes em questo so as molculas do
complexo principal de histocompatibilidade (MHC).


Resposta Imunolgica Adaptativa

Fase de Induo
As clulas apresentadoras de antgenos (APC) ingerem e processam o antgeno para
apresentar os fragmentos deste para as clulas T
CD4
virgens, no-comprometidas, em conjunto
com as molculas do MHC da classe II, ou para as clulas T
CD8
virgens em conjunto com as
molculas MHC da classe I, tornando-as desta forma equipadas. As clulas T
CD4
+
equipadas
sintetizam e expressam receptores de IL-2 e liberam esta citocina, a qual estimula as clulas
34
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

atravs de ao autcrina, induzindo a produo e a proliferao de clulas T helper (Th
0
). As
citocinas autcrinas (por exemplo, IL-4) induzem a proliferao de algumas clulas Th
0
dando
origem a clulas Th
2
2
, que so responsveis pelo desenvolvimento das respostas imunolgicas
mediadas por anticorpos. Essas clulas Th
2
cooperam com as clulas B e as ativam para
proliferar e dar origem, eventualmente, a clulas B de memria (MB) e plasmcitos (P), que
secretam anticorpos. Outras citocinas autcrinas (por exemplo, IL-2) induzem a proliferao
de algumas das clulas Th
0
, originando clulas Th
l
3
, que secretam citocinas capazes de ativar
macrfagos (responsveis por algumas reaes imunolgicas mediadas por clulas).
As clulas T
CD8
+
equipadas tambm sintetizam e expressam receptores de IL-2 e
liberam IL-2, que estimula as clulas, por ao autcrina, a proliferar e dar origem a clulas T
citotxicas.

Fase de Efetora
a fase que pode ser mediada por anticorpos ou por clulas. Nas respostas mediadas
por anticorpos, existem cinco classes (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), cujas principais funes
so:
Ativao do sistema complemento por meio da exposio do domnio Fc no complexo
antgeno-anticorpo;
Promove a fagocitose de microrganismo por meio da opsonizao dos mesmos;
Ligao superfcie de mastcitos ou de basfilos. Quando antgenos reagem com
esses anticorpos, ocorre desgranulao da clula;
Nas respostas mediadas por clulas, pode-se citar a ao das clulas T
citotxicas
e a
ativao de macrfagos por meio de T
CD4
+
. Os linfcitos T citotxicos podem destruir clulas
infectadas por vrus. A IL-2 secretada pelas clulas T
CD4
+
tambm tem participao na
estimulao da proliferao das clulas T
CD8
+
. J os macrfagos ativados por clulas T
CD4
+

atuam como verdadeiras fbricas para a produo de mediadores qumicos e podem produzir e
secretar no apenas muitas citocinas, mas tambm metablitos txicos do oxignio e proteases
neutras que matam organismos extracelulares, componentes do complemento, eicosanides,
NO, fatores estimulantes de fibroblastos, pirgenos e o fator tecidual que inicia a via
extrnsica da cascata de coagulao, assim como vrios outros fatores de coagulao.

2
As clulas Th
2
produzem citocinas (IL-4, TGF- e IL-10) que estimulam as clulas B, estimulam a
diferenciao e ativao dos eosinfilos e inibem as funes das clulas Th
1
.
3
As clulas Th
1
produzem citocinas (IL-2, TNF- e IFN-) que ativam macrfagos, estimulam os linfcitos
T
CD8
+
e inibem as funes das clulas Th
2
.
33
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Observe que a fase efetora esquematizada no desenho acima se relaciona com a ao
protetora da resposta imunolgica. Quando a resposta desencadeada inadequadamente
como em condies inflamatrias crnicas, por exemplo, na artrite reumatide o
componente Th
1
da resposta imunolgica dominante e os macrfagos ativados (m) liberam
IL-1 e TNF-, os quais, por sua vez, estimulam a liberao de quimiocinas e citocinas
inflamatrias, que tm um papel fundamental na patologia da doena.


Respostas Sistmicas na Inflamao
Alm das alteraes locais observadas na rea de inflamao, ocorrem freqentemente
manifestaes sistmicas, como febre, leucocitose e liberao de protenas de fase aguda
pelo fgado, tais como: protena C-reativa,
2
-macroglobulina, fibrinognio,
1
-antitripsina e
alguns componentes do complemento, as quais, aparentemente, apresentam aes
antimicrobianas. vlido ressaltar que o cortisol tambm aumenta e exerce um importante
efeito contra-regulatrio sobre a resposta inflamatria.




MEDIADORES DA INFLAMAO E DAS REAES IMUNOLGICAS
Histamina
Histidina
Histidina Descarboxilase
> Histamina
Em nvel celular, a histamina encontrada no interior de grnulos de mastcitos e de
basfilos. A liberao estimulada pela interao da clula com C3a, C5a e pela combinao
de antgenos com anticorpos IgE fixados s clulas.
Dentre as aes da histamina, pode-se citar:
Relaxamento de msculo liso do leito vascular Vasodilatao (receptor H
1
);
Aumento da permeabilidade vascular (receptor H
1
)
Contrao do msculo liso dos tratos gastrointestinal, respiratrio e reprodutor
(receptor H
1
);
Estimulao da secreo gstrica (receptor H
2
);
Estimulao cardaca (receptor H
2
);
Inibio da liberao de uma variedade de neurotransmissores (receptor H
3
).

36
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Eicosanides
No so encontrados pr-formados nas clulas, mas so produzidos a partir de
precursores fosfolipdicos quando h necessidade. Eles so implicados no controle de vrios
processos fisiolgicos e esto entre os mediadores e moduladores mais importantes da reao
inflamatria.
Fosfolipdeos
Fosfolipases
> Araquidonato cido Araquidnico (20C)
O cido araquidnico livre metabolizado por diversas vias, incluindo as seguintes:
cido Graxo Ciclooxigenase (COX): as duas principais isoformas, COX-1 e COX-2,
transformam cido araquidnico em prostaglandinas e tromboxanas;
Lipoxigenases: vrios subtipos sintetizam leucotrienos, lipoxinas ou outros
componentes;

Prostanides
O termo "prostanides" abrange as prostaglandinas (PG) e os tromboxanos (TX). As
ciclooxigenases (COXs) atuam sobre o araquidonato, produzindo endoperxidos cclicos
(PGG2 e PGH2).
Aridonato
COX-1 ou COX-2
> PGG
2
e PGH
2

Isomerase ou Sintase
> PGE
2
, PGI
2
, PGD
2
, PGF
2
e TXA
2
A COX-1 est presente na maioria das clulas como uma enzima constitutiva
produtora de prostanides, enquanto que a COX-2 no est normalmente presente, mas
fortemente induzida por estmulos inflamatrios e, por essa razo, acredita-se que ela seja
mais relevante para a terapia da inflamao.
O conjunto de eicosanides assim produzidos varia entre os tipos celulares
dependendo das especficas isomerases ou sintases de endoperxidos presentes.
As enzimas especficas para prostaglandinas esto presentes em altas concentraes no
pulmo, e 95% da PGE
2
, PGE
1
, ou PGF
2
infundidas so inativadas durante a primeira
passagem. A meia-vida da maioria das prostaglandinas na circulao de menos de 1 minuto.
Os receptores para as prostaglandinas so: DP (PGD
2
), FP (PGF
2
), IP (PGI
2
), EP
(PGE
2
), TP (TXA
2
)
As principais aes dos prostanides so:
PGI
2
(prostaciclina): predominantemente do endotlio vascular, atua sobre os
receptores IP. Os efeitos principais consistem em vasodilatao e inibio da
agregao plaquetria.
TXA
2
(tromboxano A
2
): predominantemente das plaquetas, atua sobre os receptores
TP. Os principais efeitos consistem em agregao plaquetria e vasoconstrio.
37
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

PGF
2
: atua sobre os receptores FP, que so encontrados no msculo liso do tero e no
corpo lteo. O principal efeito consiste em contrao do tero.
PGD
2
: deriva particularmente dos mastcitos e atua sobre os receptores DP. Seus
principais efeitos incluem vasodilatao e inibio da agregao plaquetria.
PGE
2
: proeminente nas respostas inflamatrias e constitui um mediador da febre. Os
principais efeitos incluem:
Receptores EP
1
: contrao do msculo liso brnquico e do trato gastrintestinal
(TGI);
Receptores EP
2
: relaxamento do msculo liso brnquico, vascular e do TGI;
Receptores EP
3
: inibio da secreo de cido gstrico, aumento da secreo
gstrica de muco, contrao do tero grvido e do msculo liso do TGI,
inibio da liplise e da liberao de neurotransmissores autnomos.
A resposta inflamatria inevitavelmente acompanhada da liberao de prostanides.
As prostaglandinas PGE
2
, PGI
2
e PGD
2
so em si poderosos vasodilatadores e atuam
sinergicamente com outros vasodilatadores inflamatrios, como histamina e bradicinina. Os
prostanides no aumentam diretamente a permeabilidade das vnulas ps-capilares porm
potencializam este efeito da histamina e da bradicinina. De forma semelhante, eles por si ss
no produzem dor, mas potencializam o efeito da bradicinina ao sensibilizar as fibras C
aferentes

Leucotrienos
So sintetizados a partir do cido araquidnico pelas vias catalisadas pela
lipoxigenase. Essa enzimas so encontradas em pulmes, plaquetas, mastcitos e leuccitos.
Araquidonato
5-lipoxigenase
> LTA
4
LTB
4
, LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
, LTF
4
O LTB
4
consiste em uma srie de compostos de glutadiona, enquanto o LTC
4
, o LTD
4
e o
LTE
4
so cisteinil-leucotrienos.
O LTB
4
atua em receptores especficos, provocando aderncia, quimiotaxia e ativao
de polimorfonucleares e moncitos, alm de estimular a proliferao de macrfagos e
linfcitos e a produo de citocinas por estas clulas. J os cisteinil-leucotrienos provocam:
Contrao da musculatura brnquica;
Vasodilatao na maioria dos vasos, porm constrio coronariana
O LTB
4
um importante mediador em todos os tipos de inflamao, enquanto os
cisteinil-leucotrienos so particularmente importantes na asma.

38
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


Fator de Ativao de Plaquetas (PAF)
O PAF um lipdeo biologicamente ativo, que pode produzir efeitos em concentraes
extremamente baixas. Ele liberado indiretamente por muitas clulas inflamatrias ativadas,
processo que ocorre por meio da fosfolipase A
2
, e atua sobre receptores especficos em muitos
tipos celulares.
As aes farmacolgicas do PAF consistem em vasodilatao, aumento da
permeabilidade vascular, quimiotaxia e ativao de leuccitos (particularmente eosinfilos),
ativao e agregao das plaquetas e contrao do msculo liso. Trata-se de um mediador em
muitos tipos de inflamao, estando implicado na hiper-responsividade brnquica e na fase
tardia da asma.

Bradicinina (BK)
A bradicinina um nonapeptdio extrado a partir de uma -globulina plasmtica, o
cininognio, pela ao da calicrena.
Cininognio
Calicrena
> Bradicinina

Ela convertida pela cininase I num octapeptdio, o BK
1-8
(des-Arg
9
-BK), e inativada
pela cinase II no pulmo. A cinase II uma enzima semelhante ECA e, por essa razo, pode
ser inativada por inibidores da ECA, o que resultar em aumento da capacidade de ao da
bradicinina.
Existem dois subtipos principais de receptores de BK: o B
2
, constitutivamente
presente, e o B
1
, que induzido na presena de inflamao. Existem antagonistas
competitivos seletivos para os receptores B
1
(des-Arg Hoe 140; pA
2
:8) e para os receptores B
2

(icatibanto, pA
2
:9).
Aes farmacolgicas:
Vasodilatao (que amplamente dependente do NO e da PGI
2
produzidos pela clula
endotelial);
Aumento da permeabilidade vascular;
Estimulao das terminaes nervosas para a dor;
Estimulao do transporte epitelial de ons e da secreo de lquidos nas vias areas e
no trato gastrintestinal;
Contrao do msculo liso intestinal e uterino.


39
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Citocinas
As citocinas so peptdeos que, nas reaes imunolgicas e inflamatrias, so
liberados, regulando a ao das clulas inflamatrias e do sistema imune. As superfamlias
das citocinas incluem os interferons (IFN), as interleucinas, o fator de necrose tumoral
(TNF), vrios fatores de crescimento, as quimiocinas e os fatores de estimulao de
colnias. Utilizando tanto mecanismos autcrinos quanto parcrinos, elas exercem efeitos
complexos sobre leuccitos, clulas endoteliais vasculares, mastcitos, fibroblastos, clulas-
tronco hematopoticas e osteoclastos, controlando a proliferao, a diferenciao e/ou a
ativao.
A IL-1 e o TNF- so importantes citocinas inflamatrias primrias, que induzem a
formao de outras citocinas. O IFN- e o IFN- possuem atividade antiviral. J o IFN-
desempenha uma importante funo imunorreguladora e utilizado no tratamento da
esclerose mltipla.

40
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo X Frmacos Antiinflamatrios e Imunossupressores

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES
Esses agentes proporcionam alvio sintomtico de dor e edema em artropatia crnica e
em afeces inflamatrias mais agudas. Tambm proporciona alvio de dor ps-operatria,
dental e menstrual e de cefalias e enxaqueca.

Aes Farmacolgicas
Efeito Antipirtico
Durante a reao inflamatria provocada pela infeco por um microrganismo, os
macrfagos liberam grande quantidade de IL-1, que estimula, no hipotlamo, a gerao de
PGE
2
, prostaglandina responsvel por elevar o ponto de ajuste da temperatura corporal. Nesse
contexto, os AINEs exercem sua ao inibindo a produo de prostaglandinas (PGs) no
hipotlamo. Contudo, h evidncias de que as PGs no sejam os nicos mediadores da febre
e, por isso, os AINEs podem ter um efeito antipirtico adicional por mecanismos ainda
desconhecidos.

Efeito Analgsico
No estudo da dor, os AINES desempenham ao perifrica, diminuindo a produo de
PGs que sensibilizam os nociceptores a mediadores inflamatrios, como a bradicinina. Alm
disso, pode-se citar uma ao central dos AINEs, uma vez que a produo de PGs por leses
inflamatrias facilitam a transmisso de informaes das fibras de dor aferente para os
neurnios de retransmisso no corno posterior.

Efeito Antiinflamatrio
Embora varie no grau em que inibem cada isoforma da COX, o fundamento para a
atividade da maioria dos AINEs a inibio da COX-1 e da COX-2 e, conseqentemente, da
produo de prostaglandinas e de tromboxanos. A COX-1 uma enzima constitutiva expressa
na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue e, portanto, participa da homeostase
dos tecidos, sendo responsvel pela produo de prostaglandinas envolvidas na citoproteo
gstrica, na agregao plaquetria, na auto-regulao do fluxo sanguneo renal e no incio do
parto. J a COX-2 induzida nas clulas inflamatrias quando so ativadas, e, nesse contexto,
so importantes as citocinas inflamatrias primrias (IL-1 e TNF-).
41
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Acredita-se que a ao antiinflamatria dos AINEs esteja relacionada sua inibio de
COX-2, enquanto seus efeitos indesejveis, que acometem principalmente o trato
gastrointestinal (TGI), resultem predominantemente de sua inibio da COX-1.


Mecanismo da Ao Inibitria da Ciclooxigenase
Os AINEs entram no stio cataltico das COXs, impedindo que os cidos graxos do
substrato entrem no domnio cataltico. Normalmente estes frmacos inibem a COX-1
rapidamente por processo competitivo reversvel, enquanto que a inibio da COX-2 demanda
mais tempo e costuma ser irreversvel.
A aspirina, contudo, uma anomalia, pois inativa irreversivelmente a COX-1. Alm
disso, essa droga ainda inibe a expresso do fator de transcrio denominado fator nuclear
B (NFB).


Efeitos Indesejveis Comuns
A inibio da produo de PGs por COX-1 (constitutiva) resulta em alteraes na
auto-regulao vascular renal, na inibio da agregao plaquetria e, principalmente, no
comprometimento TGI. Neste ltimo, o principal rgo acometido o estmago, uma vez que
a inibio da sntese de PGE
2
, responsvel pela diminuio da secreo cida e pelo aumento
da produo de muco, pode resultar em perfuraes, lceras ou hemorragias. Nesse contexto,
os frmacos seletivos para COX-2 apresentam menor toxicidade gastrointestinal
A COX-1 sempre foi considerada a principal fonte de PGI
2
antiagregante. Contudo,
estudos mostram que alguns indivduos dependem de COX-2 para sintetizar esse importante
regulador da funo cardiovascular. Dessa forma, a perturbao desse mecanismo pode
aumentar episdios trombticos, incluindo infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral.
Esse episdio comprova um desfecho desapontador para uma estratgia teraputica
aparentemente promissora com o uso de inibidores seletivos para a COX-2. Assim, o uso
crnico dos clssicos AINEs deve ser combinado com estratgias gastroprotetoras, como
omeprazol (inibidor de bomba de prtons) ou misoprostol (um anlogo de prostaglandina).
Os AINEs tambm podem causar insuficincia renal aguda em indivduos suscetveis,
como recm nascidos, idosos e pacientes com doenas cardacas, hepticas e/ou renais. Isso
ocorre atravs da inibio da biossntese de PGE
2
e PGI
2
, prostanides envolvidos na
42
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

manuteno do fluxo sanguneo renal, especificamente na vasodilatao compensatria
mediada por PGE
2
, que ocorre em resposta ao da norepinefrina ou da angiotensina II.
Os AINEs ainda podem desencadear outros efeitos adversos menos comuns, como
distrbios da medula ssea e alteraes hepticas. Alm disso, todos (exceto os inibidores da
COX-2) impedem a agregao plaquetria e, portanto, podem prolongar os sangramentos.


Alguns AINEs Importantes
Aspirina
A aspirina (cido acetilsaliclico) o mais antigo AINE. Ela atua inativando
irreversivelmente as ciclooxigenases COX-1 e COX-2. Alm de suas aes antiinflamatrias,
a aspirina inibe a agregao plaquetria e, hoje em dia, sua principal importncia clnica
reside no tratamento do infarto do miocrdio. Estudos ainda avaliam o uso de aspirina
associado reduo da incidncia de cncer colorretal e de doena de Alzheimer.
O cido acetilsaliclico um cido fraco e, por essa razo, permanece protonado no
interior do estmago, o que favorece o processo de absoro apesar de a maior parte da
absoro ocorrer no leo. Aproximadamente 75% de toda aspirina absorvida metabolizada
pelo fgado. Nesse processo, as estearases hepticas hidrolisam o cido acetilsaliclico,
produzindo salicilato. Este composto tem aes antiinflamatrias e pode ser utilizado em
preparaes tpicas. Com baixas doses, sua eliminao segue uma cintica de primeira ordem
(meia-vida de 4h) e, com altas doses, cintica de saturao (meia-vida de mais de 15h).
Se for administrada concomitantemente com o varfarina, a aspirina pode causar
aumento potencialmente perigoso no risco de sangramento por deslocar a varfarina das
protenas plasmticas.

Paracetamol
Ainda que o paracetamol tenha excelente atividade analgsica e antipirtica, que pode
ser atribuda inibio da sntese de PGs no SNC, tem fraca atividade antiinflamatria e no
compartilha os efeitos adversos gstricos e plaquetrios dos outros AINEs. Uma possvel
explicao para esses eventos benficos a inibio da COX-3, embora isso ainda no seja
conclusivo.
O paracetamol administrado por via oral e bem absorvido, sendo alcanadas as
concentraes plasmticas mximas em 30-60 minutos. A meia vida plasmtica das doses
teraputicas de 2-4h, mas, com doses txicas, pode se estender de 4-8h.
43
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Doses txicas (10-15g) causam hipatotoxicidade potencialmente fatal. Isso ocorre
quando as enzimas hepticas que catalisam as reaes normais de conjugao ficam saturadas,
fazendo com que o frmaco seja metabolizado por oxidases de funo mista, resultando na
produo de N-acetil-p-benzoquinona imina. Esta ltima extremamente txica e, se no for
inativada por conjugao com glutationa, pode reagir com protenas celulares, promovendo
necrose tanto no fgado quanto nos tbulos renais.
Os sintomas iniciais de intoxicao aguda pelo paracetamol so nuseas e vmitos,
sendo a hepatotoxicidade uma manifestao tardia que ocorre 24-48h mais tarde. Se a
intoxicao for detectada precocemente, a leso heptica poder ser prevenida por
administrao de agentes que aumentam a formao de glutationa no fgado (acetilcistena por
via intravenosa ou metionina por via oral).


Agentes Seletivos para a COX-2 (Coxibes)
Os riscos de precipitar eventos cardiovasculares devem ser cuidadosamente
considerados antes do tratamento com qualquer inibidor da COX-2. O celecoxibe e o
etoricoxibe so medicamentos utilizados para o alvio sintomtico no tratamento de
osteoartrite e artrite reumatide. Eles so administrados por via oral, possuem boa absoro,
sendo a concentrao plasmtica mxima atingida em 1-3h. So metabolizados
principalmente no fgado (mais de 99%). Em razo do papel potencial da COX-2 no
fechamento de lceras, ambos os frmacos devem ser evitados, se possvel, por pacientes com
doena preexistente.
O parecoxibe um terceiro medicamento, empregado por via parenteral, intravenosa
ou intramuscular, utilizado no tratamento de curto prazo de dor ps-operatria. Aps a
injeo, o paracoxibe convertido em valdecoxibe por hidrlise enzimtica no fgado. Este
ltimo ativo e atinge a concentrao mxima em 30-60min, sendo metabolizado pelo fgado
e excretado na urina.




ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
H trs grupos: antagonistas dos receptores H
1
, H
2
e H
3
. O termo genrico anti-
histamnico refere-se, convencionalmente, apenas aos antagonistas do receptor H
1
. O principal
44
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

efeito clnico dos antagonistas do receptor H
2
a inibio da secreo gstrica. Atualmente
existem vrios agonistas e antagonistas do receptor H
3
4
, cujo potencial para uso clnico para
doenas do SNC est sob investigao.

Antagonista do Receptor H
1
(anti-histamnicos)
Dentre as principais aes farmacolgicas, verifica-se inibio do aumento da
permeabilidade vascular e diminuio da contrao da musculatura lisa dos brnquios,
intestino e tero mediada pela histamina. Alguns frmacos so sedativos razoavelmente
potentes e podem ser usados por esta ao (difenidramina). Contudo, alguns no so capazes
de atravessar a barreira hematoenceflica e, portanto, no atuam no SNC (cetirizina e
terfenadina). Outros frmacos mais recentes, que no possuem ao sedativa, so a
loratadina e a mezolastina. Ainda h aqueles que desempenham ao antiemtica (evita o
vmito), como a prometazina.
Eles so administrados por via oral, possuem boa absoro, sendo a concentrao
plasmtica mxima atingida em 3-6h. So metabolizados no fgado e excretados na urina.




FRMACOS USADOS NA GOTA
A gota uma doena metablica na qual a concentrao de urato no plasma se eleva
em razo de superproduo ou por comprometimento da eliminao de cido rico.
Caracteriza-se por crises intermitentes muito dolorosas de artrite aguda produzida pela
deposio de cristais de urato de sdio, o que desencadeia uma resposta inflamatria. Os
frmacos utilizados nessa doena tm a ao de inibir a sntese ou aumentar a excreo de
cido rico, inibir a migrao de leuccitos para a articulao inflamada e efeito
antiinflamatrio e analgsico geral.


Alopurinol
Alopurinol
Xantina Oxidase
> Aloxantina
Hipoxantina
Xantina Oxidase
> Xantina
Xantina Oxidase
> cido rico


4
O receptor H
3
est presente em neurnios secretores de histamina.
43
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

O alopurinol convertido em aloxantina um eficaz inibidor no-competitivo da
enzima xantina oxidase, responsvel pela sntese de cido rico. Por essa razo, o alopurinol
o frmaco de escolha no tratamento a longo prazo da gota, mas no tem efeito no tratamento
de uma crise aguda e pode at exacerbar a inflamao. Deve ser utilizado com um AINE.
O alopurinol administrado por via oral, possui boa absoro, sendo sua meia-vida
plasmtica de 2-3h. J como aloxantina, possui meia-vida de 18-30h. O medicamento
eliminado via renal.


Agentes Uricosricos (probenecida e sulfimpirazona)
So medicamentos que aumentam a eliminao de cido rico por ao direta sobre o
tbulo renal. Trata-se de frmacos utilizados como profilticos para pacientes com gota
recorrente grave que tenham reaes adversas intensas ao alopurinol. Deve ser utilizado com
um AINE.


Colchicina
um frmaco que tem um efeito especfico na artrite gotosa e pode ser usado tanto
para prevenir como para aliviar as crises agudas. Ela impede a migrao de neutrfilos para a
articulao. A colchicina administrada por via oral, possui boa absoro, sendo a
concentrao plasmtica mxima alcanada em at 1h. eliminada em parte no TGI e em
parte na urina.




FRMACOS ANTI-REUMATIDES
A doena artrtica consiste em alteraes articulares, que provavelmente representam
uma reao auto-imune, compreendendo inflamao, proliferao da sinvia e eroso da
cartilagem e do osso. Os frmacos mais frequentemente utilizados na terapia so os ARMDs
(anti-reumatides modificadores da doena) e os AINEs.



46
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Frmacos Anti-Reumatides Modificadores da Doena (ARMDs)
Os ARMDs, geralmente, melhoram os sintomas e podem reduzir a atividade da doena
na artrite reumatide, conforme deduzido pela reduo do nmero de articulaes com edema
e dor. Seus efeitos clnicos geralmente tm incio lento (meses), sendo habitual fornecer
cobertura com AINE durante essa fase de induo. Esto includos, nesta categoria, o
metotrxato, a sulfassalazina, compostos de ouro, a penicilamina e cloroquina.




FRMACOS IMUNOSSURESSORES
Consiste em medicamentos utilizados na terapia de doenas auto-imunes e com o
objetivo de prevenir e/ou tratar rejeies de transplantes. Podem ser caracterizados,
aproximadamente, como:
Frmacos que inibem a produo ou a ao da IL-2 (ciclosporina e tacrolimo);
Frmacos que inibem a expresso de genes de citocinas (corticosterides);
Frmacos que inibem a sntese de purinas ou pirimidinas (azatioprina e micofenolato
de mofetila);
Frmacos que bloqueiam as molculas de superfcie dos linfcitos T envolvidas na
sinalizao (agentes base de anticorpos monoclonais).


Ciclosporina
Trata-se de um peptdeo de ao imunossupressora e que no envolve citotoxicidade.
Suas principais aes de relevncia so:
Diminuio da proliferao clonal de clulas T, primariamente por inibio da sntese
de IL-2 e possivelmente tambm por diminuio da expresso dos receptores para IL-2;
Reduo da induo e proliferao clonal de clulas T citotxicas a partir de clulas T
precursoras CD8
+
;
Reduo da funo das clulas T efetoras que so responsveis pelas respostas
mediadas por clulas (por exemplo, reduo da hipersensibilidade tardia);
Alguma reduo das respostas das clulas B dependentes das clulas T.
A ciclosporina mal absorvida por via oral e, portanto, pode ser administrada por
infuso venosa. Sua concentrao mxima alcanada em 3-4h, com meia-vida plasmtica de
47
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

24h. Trata-se de uma droga que se acumula nos tecidos. Aps o metabolismo no fgado, o
frmaco eliminado na bile.
Dentre os efeitos adversos, destaca-se o efeito nefrotxico, que pode ser acompanhado
por hepatotoxicidade e hipertenso. A ciclosporina no tem efeito depressor sobre a medula
ssea.


Tacrolimos
Trata-se de medicamentos semelhantes ciclosporina, porm mais intensos. Dentre os
exemplos, pode-se citar o pimecrolimos (uso tpico para eczema atpico) e o sirolimos
(usado para prevenir rejeio de rgos depois de transplante).
O tacrolimos pode ser administrado por via oral, tpica ou intravenosa.
metabolizado pelo fgado e possui meia-vida plasmtica de 7h. Os efeitos adversos do
tacrolimos so semelhantes aos da ciclosporina, porm mais intensos.


Glicocorticides, Azatioprina e Micofenolato Mofetil
Os glicocorticides so imunossupressores principalmente pela sua capacidade de
restringir, como a ciclosporina, a proliferao clonal de clulas Th, atravs da reduo da
transcrio do gene da IL-2.
A azatioprina interfere na sntese de purinas e citotxica. Ela metabolizada,
produzindo mercaptopurina, um anlogo da purina que inibe a sntese de DNA. Ela deprime
reaes mediadas imunes mediadas por clulas e por anticorpos. Seu principal efeito adverso
consiste em depresso da medula ssea.
O micofenolato mofetil, no organismo, convertido em cido micofenlico, que
restringe a proliferao dos linfcitos T e B e diminui a produo de clulas T citotxicas ao
inibir a inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima essencial na biossntese de purinas.
As clulas T e B dependem particularmente dessa via, de modo que a droga possui ao
bastante seletiva sobre essas clulas.


48
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XI Agentes Anestsicos Gerais

Os anestsicos gerais so administrados sistemicamente e exercem seus principais
efeitos no SNC, em contraste com os anestsicos locais, que funcionam bloqueando a
conduo dos impulsos nos nervos sensitivos perifricos. Observa-se que compostos muito
simples e no reativos produzem efeitos narcticos, com o caso do gs xennio.
Para que um frmaco seja til como anestsico, ele tem que ser prontamente
controlvel, de forma que a induo e a recuperao sejam rpidas, permitindo que o nvel de
anestesia seja ajustado conforme o necessrio durante a cirurgia. A inalao , ainda, a via de
administrao mais comum para os anestsicos, embora a induo seja executada,
usualmente, com agentes intravenosos.

MECANISMO DE AO DOS FRMACOS ANESTSICOS

Teoria Lipdica
Nos seres humanos, a potncia anestsica
usualmente expressa como a concentrao
alveolar mnima (CAM), necessria para abolir a
resposta inciso cirrgica em 50% dos indivduos.
O grfico
5
ao lado corrobora com a teoria lipdica,
a qual postula que a potncia anestsica est
intimamente correlacionada com a solubilidade
lipdica, e no com a estrutura qumica.


Efeitos nos Canais Inicos
Muitos anestsicos so capazes, nas concentraes alcanadas durante a anestesia, de
inibir a funo dos receptores excitatrios, como os receptores ionotrpicos do glutamato, da
acetilcolina ou da 5-hidroxitriptamina, bem como reforar a funo dos receptores inibitrios,

3
O coeficiente de partio leo-gua (P) definido como a relao das concentraes de uma substncia em
leo e em gua. Para se determinar o valor de P, realiza-se um experimento no qual se misturam uma quantidade
conhecida da substncia em volumes determinados de uma mistura heterognea de gua e com solvente orgnico
imiscvel. Para se calcular P utiliza-se a seguinte expresso:

49
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

como o GABA
A
e a glicina. O canal de potssio com domnio de dois poros conhecido
como TREK outro canal especificamente sensvel ao anestsico. Ele ativado, reduzindo
assim a excitabilidade da membrana, por baixas concentraes dos anestsicos volteis.
Assim, essas alteraes nos canais inicos tm como alvo domnios hidrofbicos especficos
das protenas do canal.




EFEITOS DOS ANESTSICOS NO SISTEMA NERVOSO
A anestesia envolve trs principais alteraes neurofisiolgicas: inconscincia, perda
da resposta ao estmulo doloroso (analgesia) e perda dos reflexos (relaxamento muscular). Em
doses supra-anestsicas, todos os agentes anestsicos podem causar morte pela perda dos
reflexos cardiovasculares e por paralisia respiratria.
Ao nvel celular, os agentes anestsicos afetam a transmisso sinptica, ao invs da
conduo axonal. A inibio da transmisso sinptica pode ser devida :
Inibio da ao do transmissor;
Reduo na liberao do transmissor excitatrio;
Reduo da excitabilidade da clula ps-sinptica.
Embora esses trs efeitos tenham sido descritos, a maioria dos estudos sugere que os dois
ltimos sejam os fatores principais. Alm disso, a transmisso inibitria mediada pelo GABA
aumentada pela maioria dos anestsicos.
Apesar de todas as partes do sistema nervoso serem afetadas pelos agentes anestsicos,
os principais alvos parecem ser o tlamo, crtex e hipocampo. Ainda, os anestsicos, mesmo
em baixas concentraes, causam amnsia de curto prazo. Alm disso, a maioria dos agentes
anestsicos (com excees, como a cetamina e os benzodiazepnicos) produz efeitos
neurofisiolgicos semelhantes e diferem principalmente em relao s suas propriedades
farmacolgicas e toxicidade.



EFEITOS DOS ANESTSICOS NO SISTEMA NERVOSO
Todos os anestsicos diminuem a contratilidade cardaca, porm seus efeitos sobre o
dbito cardaco e sobre a presso sangunea variam. O N
2
O aumenta a descarga simptica e a
30
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

concentrao plasmtica de noradrenalina e, conseqentemente, aumenta a freqncia
cardaca e a presso sangunea. J os halotanos e outros anestsicos halogenados tm efeito
oposto. Contudo, os frmacos anestsicos halogenados provavelmente causam arritmias
cardacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes.
Com exceo do N
2
O e da cetamina, todos os anestsicos deprimem marcantemente a
respirao e aumentam a PCO2 arterial.




ANESTSICOS INALATRIOS
Os anestsicos inalatrios consistem em pequenas molculas lipossolveis que cruzam
rapidamente as membranas alveolares e, portanto, os pulmes so a nica via
quantitativamente importante pela qual esses frmacos entram e saem do corpo. Alm disso,
vlido acrescentar que a barreira hematoenceflica livremente permevel aos anestsicos, de
forma que a concentrao do anestsico no crebro muito prxima daquela encontrada no
sangue.
O coeficiente de partio leo:gs uma medida da solubilidade na gordura,
determina a potncia de um anestsico e tambm influencia a cintica de sua distribuio no
corpo. Seu principal efeito que uma alta solubilidade retarda a recuperao da anestesia. J o
coeficiente de partio sangue:gs o principal fator que determina a velocidade de
induo e de recuperao de um anestsico inalatrio e, quanto menor o valor desse
coeficiente, mais rpida ser a induo e a recuperao (isto , coeficientes baixos significam
que o anestsico interage muito fracamente com o sangue e, portanto, no ficar retido no
mesmo). Se um anestsico com baixo valor de coeficiente de partio sangue:gs for
adicionado ao ar inalado em uma concentrao que, em equilbrio, produza anestesia
cirrgica, rapidamente ser alcanado um valor de presso parcial do anestsico na corrente
sangunea (isto , anestesia com o mnimo de movimentos respiratrios e em um tempo muito
curto). O mesmo princpio se aplica em reverso para a remoo do frmaco, com a
recuperao sendo mais rpida com o agente de baixa solubilidade.
Devido a elevada lipossolubilidade dos anestsicos, pacientes muito gordos demoram
mais para entrar numa fase de equilbrio associada a fase sangue:gs. Nesses casos, quanto
maior a ventilao alveolar, mais rapidamente ser alcanado o equilbrio.

31
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ANESTSICOS INALATRIOS INDIVIDUAIS
Halotano
O halotano um anestsico inalatrio amplamente usado, j que a induo e a
recuperao so relativamente rpidas. Ele altamente potente e pode, facilmente, produzir
insuficincia respiratria e cardiovascular e, por isso, a concentrao administrada precisa ser
controlada com preciso.
Como efeito adverso, o halotano sensibiliza o corao adrenalina, predispondo-o a
arritmias. Isso muito importante em cirurgias do feocromocitoma. Outro efeito adverso, mas
pouco comum a hipertermia maligna, sndrome causada pela produo de calor no
msculo esqueltico, devido liberao excessiva de Ca
2+
do retculo sarcoplasmtico. O
resultado contratura muscular, acidose, aumento do metabolismo e conseqentemente
aumento dramtico da temperatura corporal que pode ser fatal se no tratado imediatamente
com dantroleno, um frmaco relaxante muscular que bloqueia esses canais de clcio.


xido Nitroso (N
2
O)
um gs que apresenta caractersticas vantajosas, como rpida ao (coeficiente de
partio sangue:gs) e poder analgsico efetivo, o que permite seu uso durante o parto.
Contudo, at mesmo a 80% em uma mistura com gs inspirado, o N
2
O no produz anestesia
cirrgica (baixa potncia) e, portanto, no utilizado como por si prprio como um
anestsico, e sim freqentemente utilizado como um adjunto para os anestsicos volteis,
permitindo que estes sejam usados em menores concentraes.
Trata-se de um gs desprovido de qualquer efeito txico srico, porm a exposio
prolongada (>6h) causa inativao da metionina sintase, uma enzima necessria par a sntese
de DNA e de protena, resultando em depresso da medula ssea que pode causar anemia e
leucopenia. Assim, seu uso deve ser evitado em pacientes com anemia relacionada com
deficincia de vitamina B
12
.


Enflurano
um ter halogenado similar ao halotano em sua potncia e na velocidade moderada
de induo. Ele foi introduzido como uma alternativa ao metoxiflurano, j que menos
lipossolvel e produz menos F
-
durante seu metabolismo (menor toxicidade renal). Contudo,
32
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pode causar convulses, tanto durante a induo quanto em seguida recuperao anestsica.
Ele ainda pode causar hipertermia maligna.


Esoflurano, Desflurano e Sevoflurano
O isoflurano , no momento, o anestsico voltil mais amplamente utilizado.
similar ao enflurano, porm sem propriedades epileptognicas. Contudo, por ser um potente
dilatador coronariano, pode precipitar isquemia miocrdica em pacientes com doena
coronariana.
O desflurano quimicamente similar ao isoflurano, porm sua menor solubilidade no
sangue e na gordura significa que a induo e a recuperao so mais rpidas. Por essa razo,
um anestsico til para o uso em cirurgias pequenas com altas no mesmo dia. Contudo,
um irritante respiratrio, podendo causar tosse e laringospasmo.
O sevoflurano similar ao desflurano, porm mais potente e no causa irritao
respiratria. Contudo, assim como os outros anestsicos halogenados, pode causar hipertermia
maligna.




AGENTES ANESTSICOS INTRAVENOSOS
Os anestsicos intravenosos agem muito mais rpido que os inalatrios, produzindo
inconscincia em cerca de 20s. Contudo, so mais comumente usados para induo da
anestesia, seguidos por um agente inalatrio (exceto propofol e cetamina)

Tiopental
O tiopental o nico barbitrico remanescente usado como anestsico. Apresenta
uma ao rpida por transpassar facilmente a barreira hematoenceflica. Possui curta durao
(cerca de 5min) por causa da redistribuio, principalmente para o msculo (vascularizao).
lentamente metabolizado e com probabilidade de acumular-se na gordura corporal,
portanto, pode causar efeito prolongado se administrado repetidamente. No possui efeito
analgsico e pode causar vasoespasmo grave se injetado acidentalmente na artria.


33
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Etomidato
similar ao tiopental, porm metabolizado mais rapidamente. Apresenta menor
risco de depresso cardiovascular, podendo causar movimentos involuntrios durante a
induo, com possvel risco de supresso das supra-renais.


Propofol
similar ao tiopental, porm tem vantagem de ser rapidamente metabolizado, o que
permite recuperao rpida sem qualquer efeito de ressaca. Isso permite que ele seja usado em
infuso contnua para manter a anestesia cirrgica sem a necessidade de agente inalatrio
algum. Por isso altamente indicado para cirurgias simples com alta no mesmo dia.


Cetamina
Produz um estado similar anestesia e profunda analgesia. Diferentemente dos demais
agentes anestsicos intravenosos, a cetamina, provavelmente, atua bloqueando a ativao de
receptores de glutamato tipo NMDA. Ela produz uma anestesia dissociativa, na qual o
paciente pode permanecer consciente, embora com amnsia e insensvel dor.

34
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Captulo XII Anestsicos Locais e outros Frmacos que afetam os
Canais de Sdio

Nesse tpico sero discutidos anestsicos locais, que atuam principalmente por
bloqueio dos canais de sdio e modificao do comportamento de controle de comporta.


ANESTSICOS LOCAIS
Embora muitos frmacos bloqueiem os canais de sdio controlados por voltagem e
inibam a gerao do potencial de ao, os nicos nessa categoria clinicamente teis so os
anestsicos locais, vrios antiepilpticos e os antiarrtmicos de classe I. Os anestsicos locais
so bases fracas
6
, constitudas por uma parte aromtica unida por uma ligao ster ou amida,
com valores de pK
a
entre 8 e 9, de modo que so principalmente, mas no completamente,
ionizadas em pH fisiolgico. Os compostos contendo ster so geralmente inativadas no
plasma e nos tecidos (principalmente fgado) por esterases inespecficas. As amidas so mais
estveis, e estes anestsicos, em geral, tm meias-vidas plasmticas mais longas.


Mecanismo de Ao
Os anestsicos locais bloqueiam o incio e a propagao dos potenciais de ao por
impedirem o aumento de condutncia de Na
+
voltagem-dependente. A principal ao desses
frmacos bloquear os canais de sdio, fechando fisicamente o poro transmembrana. Alm
disso, por se tratarem de bases fracas, a atividade dos anestsicos locais fortemente
dependente do pH, aumentando em pH alcalino (forma no-ionizada = absoro) e
reduzindo em pH cido. Isto porque o composto precisa penetrar a bainha nervosa e a
membrana do axnio para chegar extremidade interna do canal de sdio (onde reside o stio
de ligao aos anestsicos locais). Essa dependncia do pH justifica a resistncia de tecidos
inflamados (pH cido) a anestsicos locais.
Os anestsicos locais quaternrios, devido a estrutura qumica, sempre apresentam
carga e, por essa razo, possuem funcionamento do lado de dentro da membrana. Para isso os
canais de sdio precisam estar em seu estado aberto pouco antes de aparecer o efeito do

6
A benzocalna e um anesLeslco local aLlplco, pols no possul grupo bslco.
33
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

bloqueio. J com anestsicos locais
tercirios, o bloqueio pode se desenvolver
mesmo com os canais fechados.
O desenho ao lado esquematiza o
funcionamento de anestsicos locais
tercirios e quaternrios. Conforme o
esquema, o local de bloqueio no canal
pode ser alcanado atravs do porto
aberto na superfcie interna na membrana
pela molcula qumica carregada BH
+

(via hidroflica) ou diretamente da
membrana pela molcula qumica B no-
carregada (via hidrofbica).
Muitos anestsicos locais mostram dependncia do uso (a profundidade do bloqueio
aumenta com a freqncia do potencial de ao). Isso ocorre:
Porque as molculas de anestsico tm acesso ao canal mais rapidamente quando o
canal est aberto;
Porque as molculas de anestsico tm afinidade maior por canais inativados do que
pelos canais em repouso.
A dependncia do uso tem importncia principalmente em relao aos efeitos antiarrtimicos e
antiepilpticos dos bloqueadores dos canais de sdio.
O bloqueio por anestsico em fibras de menor dimetro mais rpido que em fibras de
maior calibre e, por essa razo, as fibras nociceptivas so bloqueadas mais rapidamente que as
motoras. Os anestsicos locais bloqueiam a conduo na seguinte ordem: axnios curtos
mielinizados, axnios no-mielinizados, axnios longos mielinizados. A transmisso
nociceptiva e simptica , portanto, bloqueada antes.


Efeitos Adversos e Farmacocintica dos Anestsicos Locais
Os anestsicos locais de ster so rapidamente hidroxilados pela colinesterase,
enquanto que os de amida so metabolizados no fgado. As meias-vidas plasmticas de ambos
so geralmente curtas, cerca de duas horas.
Os efeitos adversos resultam principalmente do escape dos anestsicos locais na
circulao sistmica. Os principais so:
36
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Efeitos sobre o SNC: confuso, agitao e tremores, prosseguindo para convulses e
depresso respiratria;
Efeitos cardiovasculares: depresso miocrdica e vasodilatao, levando a uma queda
na presso sangnea;
Reaes ocasionais de hipersensibilidade.
Os anestsicos locais variam na rapidez com que penetram nos tecidos e na sua durao de
ao. A lidocana penetra nos tecidos prontamente e apropriada para a aplicao superficial;
j a bupivacana tem uma durao de ao particularmente longa.




OUTROS FRMACOS QUE AFETAM OS CANAIS DE SDIO
A tetrodotoxina (TTX), isolada do peixe baiacu, e saxitoxina (STX), produzida por
microrganismos presentes na mar vermelha, so toxinas que, diferente dos anestsicos
convencionais, atuam exclusivamente pelo lado de fora da membrana, sendo que sua
associao ou dissociao so independentes de o canal estar aberto ou fechado. Ambas so
molculas complexas que exibem uma poro guanidnio com carga positiva. O on
guanidnio capaz de passar pelos canais de sdio sensveis voltagem, e esta parte da
molcula e do TTX ou da STX aloja-se no canal, enquanto o restante da molcula bloqueia a
sua abertura externa. Alguns canais de sdio sensveis voltagem so insensveis TTX ,
notavelmente aqueles do msculo cardaco e dos neurnios sensoriais perifricos
nociceptivos, o ltimo sendo de interesse como um possvel alvo para os novos agentes
analgsicos.

37
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Captulo XIII Frmacos Analgsico

MECANISMOS NEURAIS DE DOR
Basicamente, os mecanismos neurais da dor consistem em:
Neurnio aferente nociceptivo perifrico, que ativado por estmulos nociceptivos;
Mecanismos centrais pelos quais a aferncia gera sensao de dor.


Neurnios Aferentes Nociceptivos
A dor
7
associa-se atividade de impulsos em fibras aferentes primrias de pequeno
dimetro dos nervos perifricos. Esses nervos tm terminaes sensitivas que so ativadas por
estmulos mecnicos, trmicos ou qumicos. Contudo, so fibras que apresentam um limiar
mais elevado e, portanto, s so ativadas por estmulos de intensidade nociceptivas.
No homem, duas fibras tm relevncia no estudo da dor:
Fibra C: so fibras no-mielinizadas, com baixa velocidade de conduo. Relacionam-
se com dor em queimao, surda e difusa. Esse grupo conhecido como nociceptores
polimodais;
Fibra A: so fibras mielinizadas ligadas a mecanorreceptores com limiar alto.
Relacionam-se com dor aguda e bem localizada.
Os corpos celulares das fibras
aferentes nociceptivas situam-se nos
gnglios da raiz dorsal. As fibras
entram na medula espinhal atravs
das razes dorsais, terminando na
substncia cinzenta do corno
posterior. Os neurnios aferentes
no-mielinizados contm vrios
neuropeptdeos, particularmente a
substncia P e o peptdeo relacionado
ao gene da calcitonina (CGRP). Estes

7
importante ressaltar uma pequena diferena: a nocicepo o mecanismo pelo qual estmulos perifricos
nocivos so transmitidos ao sistema nervoso central; j a dor uma experincia subjetiva, nem sempre associada
nocicepo (p. ex.: uma espetada de lpis pode doer ou no, mesmo que a intensidade do estmulo nociceptivo
se mantenha.
38
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

so liberados como mediadores nas terminaes centrais e perifricas e desempenham
importante papel na patologia da dor.

Modulao na Via Nociceptiva

A dor aguda consiste em um estmulo nociceptivo excessivo dando origem a uma
sensao intensa e desagradvel. J as dores crnicas resulta de aberraes da via fisiolgica,
dando origem a hiperalgesia, aumento da intensidade da dor associada a um estmulo nocivo
leve, alodinia, dor provocada por um estmulo no-nocivo, ou dor espontnea, dor sem
qualquer estmulo precipitante.
A hiperalgesia envolve sensibilizao das terminaes nervosas nociceptivas
perifricas e facilitao central da transmisso no nvel do corno posterior e tlamo
alteraes definidas como neuroplasticidade. O componente perifrico deve-se ao de
mediadores como a bradicinina e as prostaglandinas atuando sobre as terminaes nervosas. O
componente central reflete a facilitao da transmisso sinptica (sensibilizao) e deve-se
ao da substncia P, do CGRP, bem como do Fator de crescimento neural (NGF), um
mediador produzido pelos tecidos perifricos, particularmente na inflamao, que atua
especificamente sobre os neurnios aferentes nociceptivos, aumentando sua excitabilidade
eltrica, a quimiossensibilidade e o contedo de peptdeos e tambm promovendo a formao
de contatos sinpticos. O aumento da produo de NGF pode ser importante mecanismo pelo
qual a transmisso nociceptiva torna-se facilitada na leso tecidual, levando a hiperalgesia.
39
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

A citao de neurnios sensitivos nociceptivos depende, como em outros neurnios,
de canais de sdio controlados pela voltagem. No corno posterior, a facilitao bloqueada
por antagonistas do receptor NMDA, tambm pelos antagonistas da substncia P e por
inibidores da sntese da sntese do NO. Por essa razo, muitos antiepilpticos e antiarrtmicos,
que atuam por bloqueio de canais de sdio, tambm encontram aplicao clnica como
analgsicos.

Substncia Gelatinosa e Teoria do Controle da Comporta
As clulas da lmina II do corno posterior
(substncia gelatinosa, SG) so principalmente
interneurnios inibitrios curtos que se projetam
lmina I e lmina V e regulam a transmisso na
primeira sinapse da via nociceptiva entre as fibras
aferentes primrias e os neurnios de transmisso do
trato espinotalmico. A SG rica em peptdeos
opiides e receptores para opiides, e pode ser local
importante de ao para frmacos semelhantes
morfina.

Controles Inibitrios Descendentes
As vias descendentes constituem um dos
mecanismos de controle da comporta. Uma parte chave
desse sistema descendente a rea cinzenta
periaquedutal (CPA) do mesencfalo. A CPA recebe
aferncias de muitas outras regies cerebrais, inclusive
do hipotlamo, crtex e tlamo, sendo a principal via
atravs da qual aferncias corticais e outras atuam sobre
o controle da comporta nos impulsos nociceptivos no
corno posterior.
Dois transmissores importantes nessa via so a
5-hidroxitriptamina e a encefalina, que atuam,
diretamente ou atravs de interneurnios, inibindo a descarga de neurnios espinotalmicos.
Tanto a CPA quanto a SG so particularmente ricas em neurnios contendo encefalinas.

60
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


Dor neuroptica
uma doena neurolgica que afeta a via sensitiva e pode produzir dor crnica
intensa, sem guardar relao com qualquer leso tecidual perifrica. Isto ocorre em distrbios
do SNC, tais como AVC e esclerose mltipla, ou condies associadas leso nervosa
perifrica, como leso mecnica, neuropatia diabtica ou infeco pelo herpes zoster.
A parte simptica do SN tambm desempenha uma papel, pois os neurnios sensitivos
lesados podem exprimir receptores -adrenrgicos e desenvolver uma sensibilidade
noradrenalina, a qual expressada em situaes de ativao do simptico. Trata-se de uma
dor de difcil controle com os frmacos analgsicos convencionais.


Sinalizao Qumica na Via Nociceptiva
Quimiossensibilidade das Terminaes Nervosas Nociceptivas
Um excesso de estmulos mecnicos ou trmicos obviamente pode causar dor aguda,
mas a persistncia de tal dor depois de removido o estmulo reflete alterao do ambiente
qumico dos aferentes de dor. Os principais grupos de substncias que estimulam as
terminaes nervosas na pele so:
a) Receptor Vanilide (TRPV1): um receptor com caractersticas polimodais, que
responde a agonistas, como a capsaicina, bem como a outros estmulos, incluindo
temperaturas excessivas (~45C), pH < 5,5. A capsaicina, substncia das pimentas,
um potente agonista TRPV1 e, portanto, estimula a abertura de canais permeveis a
Na
+
, Ca
2+
e outros ctions, causando despolarizao e incio de potenciais de ao;
b) Cininas: compreende a bradicinina e a calidina. A bradicinina potente na produo
da dor, uma vez que atua sobre receptores B
2
de neurnios nociceptivos, os quais
ativam uma protena quinase C (PKC), que fosforila TRPV1 e facilita a abertura do
canal aos ons;
c) Prostaglandinas: so liberadas na reao inflamatria ou sob ao da bradicinina
(efeito de auto-sensibilizao). As prostaglandinas no causam dor por si s, mas,
devido a sensibilizao das terminaes nervosas (inibio de canais de K
+
ou
facilitao de canais de Na
+
), intensificam o efeito produtor de dor de outros agentes,
como 5-hidroxitriptamina ou bradicinina;


61
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

ANALGSICOS
Frmacos Semelhantes Morfina
O termo opiide aplica-se a substncia, endgena ou sinttica, que produza efeitos
semelhantes aos da morfina e que sejam bloqueados por antagonistas como a naloxona.

Aspectos Qumicos
Os principais grupos de frmacos discutido so os seguintes:
a) Anlogos da Morfina: so compostos com estrutura estreitamente relacionada da
morfina e que costuma ser sintetizados a partir dela. Podem ser agonistas (morfina,
herona e codena), agonistas parciais (nalorfina e levalorfano) ou antagonistas
(naloxona).

b) Derivados Sintticos:
Srie da Fenilpiperidina: a petidina foi o
primeiro frmaco semelhante morfina inteiramente
sinttico. A fentanila um derivado mais potente, sendo
usados por via intravenosa para dor crnica ou por meio
de adesivos para complementar a ao da anestesia.

Srie da Metadona: a metadona tem
ao mais longa que a da morfina, guardando grande semelhana
com esta. O dextropropoxifeno muito semelhante e foi utilizado
para tratar dor leve ou moderada, mas cardiotxico.

Srie do Benzomorfano: diferem da morfina em seu perfil de
ligao a receptores. Os mais importantes so pentazocina e
ciclazocina.
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Derivados da Tebana: a etorfina um frmaco semelhante morfina e
altamente potente, contudo utilizado na prtica veterinria.

Receptor Opiide
Existem trs tipos de receptores de opiides, denominados , ,
5
, que medeiam os
principais efeitos farmacolgicos dos opiceos. Contudo, estudos sugerem que os receptores
sejam responsveis pela maioria dos efeitos analgsicos dos opiides e por alguns efeitos
adversos importantes (depresso respiratria, euforia, sedao e dependncia). Ainda, a
maioria dos opiides analgsicos so agonistas dos receptores .

Mecanismo de Ao
Todos os receptores de opiides esto ligados atravs de protenas G para inibio de
adenil ciclase, assim reduzindo o contedo intracelular de AMPc. Tambm facilitam a
abertura dos canais de potssio (hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de clcio
voltagem dependente ([Ca]
i
= inibio da liberao de transmissor). Esses efeitos de
membrana reduzem a excitabilidade neuronal.
Em nvel espinal, os opides, em especial a morfina, inibem a transmisso de impulsos
nociceptivos atravs do corno posterior e suprime os reflexos espinhais nociceptivos, mesmo
nos pacientes com transeco da medula espinhal.

Aes Farmacolgicas
Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no trato gastrointestinal.
Analgesia
Euforia (contentamento)
Depresso respiratria = PCO2
motilidade gstrica = constipao
Nuseas e vmitos (40%)
Miose (estimula ncleo oculomotor)
Suprime a tosse (agente antitussgeno);
A depresso respiratria resulta da diminuio da sensibilidade do centro respiratria
PCO2. O efeito local da morfina e de outros opiceos sobre os neurnios do plexo mioentrico
inibitrio, associado hiperpolarizao decorrente de aumento da condutncia de K
+
.
Outro efeito da morfina a liberao de histamina por mastcitos por ao no
relacionada aos receptores opiides, o que resulta em constrio brnquica e hipotenso.
Portanto, a morfina no deve ser utilizada em pacientes asmticos. Alm disso, h evidncias
de que o sistema imune deprimido por abuso dos opiceos por longo tempo, levando a
aumento da suscetibilidade a infeces.
63
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Tolerncia e Dependncia
A tolerncia para a morfina desenvolve-se rapidamente, sendo acompanhada pela
sndrome da dependncia fsica. O mecanismo de tolerncia pode envolver supra-regulao
adaptativa da adenil ciclase, uma vez que a infra-regulao dos receptores no um fator
importante. Portanto, os dependentes podem tomar doses 50 vezes acida da dose analgsica
normal de morfina com depresso respiratria relativamente pequena, mas acentuadas
constipao e miose. Contudo, em ambientes clnicos, a dose de opiceo necessria para
alvio efetivo da dor pode aumentar em decorrncia do desenvolvimento de tolerncia, mas
no constitui um grande problema.
A dependncia compreende dois componentes:
Dependncia Fsica: associada sndrome de abstinncia que dura alguns dias ou
semanas, com sintomas de agitao, coriza, diarria, tremores e piloereo;
Dependncia Psicolgica: associada ao desejo compulsivo, dura messes ou anos.
Contudo ela raramente ocorre em pacientes que estejam recebendo opiides como
analgsicos.
Certos analgsicos opiides, como a codena, a pentazocina, a buprenorfina e o
tramadol, tm muito menos probabilidade de causar dependncia fsica ou psicolgica.

Aspectos Farmacocinticos
A absoro dos opiides varia de acordo com o frmaco utilizado. A morfina, por
exemplo, apesar de ser lentamente absorvida, pode ser usada como dose oral para dor crnica
(liberao lenta), bem como por injeo intravenosa ou intramuscular para dor aguda (rpida
ao). A meia vida plasmtica da maioria dos anlogos da morfina de 3-6h. o metabolismo
heptico a principal modalidade de inativao, geralmente por conjugao com
glicurondeo. Esses compostos conjugados de morfina pode ser eliminados pelas fezes ou
ento pela urina, de modo que a dose precisa ser reduzida em casos de insuficincia renal.

Efeitos Adversos
A super dosagem aguda com morfina resulta em coma e depresso respiratria,
caracteristicamente com miose. tratada com naloxona por via intravenosa, a qual tambm
serve como teste para diagnostico, pois a falha de resposta naloxona sugere que a
intoxicao no tenha sido causada por opiceos.


64
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Outros Analgsicos Opiceos
A dimorfina (herona) o derivado diacetilado da morfina. No corpo, rapidamente
desacetilada morfina, e seus efeitos so indistinguveis aps a administrao oral. No
entanto, em razo de sua maior lipossolubilidade, atravessa a barreira hematoenceflica mais
rapidamente que a morfina e d maior afluncia quando injetada por via intravenosa. Sua
nica vantagem sobre a morfina a maior solubilidade, que permite que menores volumes
sejam dados por via oral, por via subcutnea ou por via intratecal. Exerce o mesmo efeito
depressor respiratrio que a morfina e, se dada por via intravenosa, tem mais probabilidade de
causar dependncia.
A codena (3-metilmorfina) possui uma potncia analgsica de 20% ou menos que a
morfina. Ela produz o mesmo grau de depresso respiratria que a morfina, mas a resposta
limitada at em doses altas significa que quase nunca um problema na prtica.
A petidina (meperidina) preferida morfina para analgesia durante trabalho de
parto, porque no reduz a fora da contrao uterina. A metadona tambm
farmacologicamente semelhante morfina, sendo a principal diferena que sua durao de
ao consideravelmente mais longa (meia-vida plasmtica > 24h) e, por essa razo, ela
amplamente usada como meio de tratar a dependncia morfina.

63
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XIV Frmacos usados no Tratamento das Infeces e do
Cncer

A BASE MOLECULAR DA QUIMIOTERAPIA
Os quimioterpicos so substncias qumicas designadas para serem txicas ao
organismo patognico (ou clulas cancerosas), porm incuas para o hospedeiro. Essa
toxicidade seletiva depende da descoberta das diferenas bioqumicas entre o patgeno e o
hospedeiro que possam ser adequadamente exploradas.


Reaes Bioqumicas como Alvos Potenciais

Reaes de Classe I
Consiste em interferir em reaes que utilizam a glicose e outras fontes de carbono
para produzir ATP e compostos carbnicos simples. Contudo no so alvos promissores, j
que as clulas bacterianas e humanas usam mecanismos similares. Alm disso, mesmo que a
oxidao da glicose fosse bloqueada, muitos outros compostos (aminocidos, lactato, etc.)
poderiam ser utilizados pelas bactrias como fonte alternativa de energia.

Reaes de Classe II
Consiste em interferir em vias que utilizam a energia e os compostos de classe I para
fazerem pequenas molculas. Nesse caso so importantes as vias presentes nas clulas do
patgeno e ausentes na clula do hospedeiro, bem como vias comuns a ambos, desde que haja
uma sensibilidade diferencial aos frmacos.
Folato: a biossntese do folato um exemplo de uma via metablica encontrada nas
bactrias, porm no em seres humanos. O folato necessrio para a sntese de DNA,
tanto nas bactrias quanto nos homens e, portanto, estes ltimos tm que obt-lo a
partir da alimentao. Dessa forma, uma estratgia quimioterpica a muito utilizada
a administrao de sulfonamidas, as quais competem com o PABA pela enzima
envolvida na sntese de folato e, assim, inibem o metabolismo bacteriano. Como a
maioria das espcies de bactrias no apresenta os mecanismos necessrios para o
transporte de folato pr-formado a partir domeio extracelular , o resultado a morte.
A utilizao do folato, na forma de tetraidrofolato, como um co-fator na sntese
66
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

de timidilato um exemplo de uma via em que se observa uma sensibilidade
diferencial das enzimas humanas e bacterianas a substncias qumicas. Esta via
praticamente idntica nos microrganismos e nos seres humanos, porm uma das
enzimas-chave, a diidrofolato redutase, que reduz o diidrofolato a tetraidrofolato,
muitas vezes mais sensvel ao antagonista do folato (trimetoprima) nas bactrias do
que nos seres humanos.
O uso de bloqueio seqencial atravs de uma combinao de dois frmacos,
que afetam a mesma via no parasita em diferentes pontos, como, por exemplo,
sulfonamidas e antagonistas do folato, pode ter mais xito do que a administrao de
qualquer um desses frmacos isoladamente. Alm disso, concentraes menores so
efetivas quando os dois so usados em conjunto.

Reaes de Classe III
Consiste em interferir em vias que convertem as pequenas molculas em
macromolculas como protenas, cidos nuclicos e peptdeoglicano.
Sntese de Peptdeoglicano: A parede celular da maioria das bactrias contm
peptideoglicanos, uma substncia que no ocorre nos eucariontes. A sntese desse
constituinte uma etapa vulnervel e pode ser bloqueada em vrios pontos por
antibiticos, como ciclosserina, vancomicina e as penincilinas.
Sntese Protica: O ribossomo bacteriano consiste em uma subunidade 50S e em uma
subunidade 30S, enquanto que no ribossomo dos mamferos as subunidades so 60S e
40S. Assim, os antibiticos podem afetar a sntese protica em qualquer um de seus
estgios.
Sntese de cido Nuclico: possvel interferir com a sntese de cido nuclico de
cinco maneiras diferentes: inibio da sntese de nucleotdeos, alterao das
propriedades de pareamento das bases no molde, inibio da DNA ou RNA-
polimerase, inibio da DNA-girase (topoisomerase) ou pelo efeito direto no prprio
DNA.


Estruturas Formadas da Clula como Alvos Potenciais
A membrana plasmtica bacteriana similar s das clulas dos mamferos, porm ela
pode ser mais facilmente alterada em certas espcies bacterianas e fngicas. As polimixinas
so antibiticos peptdeos catinicos, contendo tanto grupos hidroflicos quanto lipoflicos,
67
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

que tm efito seletivo nas membranas celulares bactrias. Elas agem como detergentes,
alterando os componentes fosfolipdicos da estrutura da membrana, destruindo assim a clula.
No caso das clulas fngicas, a presena de ergosterol possibilita o desenvolvimento de
frmacos que inibem a sntese ds esteride, como os azis, ou mesmo que agem como
ionforo, causando extravasamento de ctions, como polienos (anfotericina e nistatina).
O funcionamento dos microtbulos pode ser alterado por diversos agentes, como os
benzoimidazis (albendazol), que exercem sua ao anti-helmntica ligando-se seletivamente
tubulina do parasita, ou como a vimblastina e vincristina, que agem como agentes
anticancergenos que comprometem o funcionamento dos microtbulos durante a meiose.



RESISTNCIA AOS FRMACOS ANTIBACTERIANOS
O fenmeno da resistncia impe srias restries s opes disponveis para o
tratamento clnico de muitas infeces bacterianas. A resistncia a antibiticos nas bactrias
dissemina-se de trs maneiras:
Transferncia de bactrias entre as pessoas;
Transferncia dos genes da resistncia entre as bactrias;
Transferncia de genes da resistncia entre os elementos genticos no interior da
bactria, nos transposons.

Determinantes Genticos da Resistncia ao Antibitico
A taxa de mutaes espontneas nas populaes bacterianas muito baixa, cerca de
1:10.000. Entretanto, como provvel que existam muito mais clulas que isto na evoluo de
uma infeco, a probabilidade de uma mutao causar desde alterao na sensibilidade ao
frmaco at resistncia ao frmaco pode ser bastante elevada. Contudo, felizmente, uns
poucos mutantes no so suficientes para produzir resistncia, pois a reduo drstica na
populao pelo antibitico usualmente possibilita a prevalncia das defesas naturais do
hospedeiro.
Os plasmdeos consistem em alas fechadas de DNA que podem compreender um
nico gene ou at tantos quanto 500 ou at mesmo mais. Muito da resistncia aos frmacos
encontrada na prtica clnica determinada por plasmdeos.
Alguns segmentos de DNA (transposons) so prontamente transferidos (transpostos)
de um plasmdeo para o outro, e tambm do plasmdeo para o cromossomo, ou vice-versa.
68
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Contudo, ao contrrio dos plasmdeos, os transposons no so capazes de replicar-se
independentemente. Assim, os transposons podem transportar um ou mais genes de
resistncia e, ainda, podem pegar carona em um plasmdeo para uma nova bactria.

A Transferncia dos Genes de Resistncia entre as Bactrias
Dos principais mecanismos de transferncia gnica descritos abaixo, o mais
importante a conjugao, sendo os outros de pouca importncia.
Transformao: um processo que ocorre principalmente em ambiente aqutico.
Nele a bactria doadora morre, o que propicia a degradao do DNA que solvel no
meio. A bactria receptora, ento, engloba o fragmento de DNA, o qual passa por uma
anlise para identificar se o mesmo tem origem bacteriana. Em caso afirmativo, o
fragmento de DNA incorporado durante o processo de replicao, o que origina uma
clula filha com a variabilidade







Transduo: o fago infecta a bactria e coordena o metabolismo desta para produzir
novos vrus. Durante a produo do capsdeo, para armazenar o material gentico
virtico, pode ocorrer um erro que culmina com a produo de um fagcito defectivo
em cujo interior encontra-se o DNA barteriano com uma ou duas fitas. Nesse
processo, tanto a bactria doadora, quanto a bactria receptora devem compartilhar do
mesmo receptor par o fago em questo. Logo, a probabilidade de ocorrer esse processo
maior em bactrias com maior proximidade filogentica.







Replicao
Bactria Recombinante
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Conjugao: nesse processo, normalmente, ocorre a transferncia de uma fita do
DNA plasmidial por meio do pili sexual da bactria doadora. O plasmdeo conjugativo
o responsvel pela decodificao para formar o pili sexual. Vale ainda ressaltar que
nem todo plasmdeo conjugativo.





Mecanismos Bioqumicos de Resistncia aos Antibiticos
Os principais mecanismos so os seguintes:
Produo de enzimas que inativam o frmaco: por exemplo, as -lactamases, que
inativam a penicilina; as acetiltransferases, que inativam o cloranfenicol; e as quinases
e outras enzimas, que inativam os aminoglicosdeos;
Alterao dos locais de ligao do frmaco: isso ocorre com os aminoglicosdeos,
eritromicina e penicilina;
Reduo da captura do frmaco pela bactria: isso ocorre por meio de efluxo
dependente de energia, sendo exemplificado para as tetraciclinas;
Alterao das vias enzimticas: por exemplo, a diidrofolato redutase torna-se
insensvel trimetoprima.

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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XV Frmacos Antibacteriano

A parede celular dos microrganismos gram-positivos uma estrutura relativamente
simples, de 15-50nm de espessura. Consiste em cerca de 50% de peptidoglicanos, em cerca de
40-45% de polmeros cidos (que resultam da elevada polaridade da superfcie celular e que
apresentam carga negativa) e em cerca de 5-10% de protenas e polissacardios. A camada de
polmeros fortemente polares influencia a penetrao de molculas ionizadas e favorece a
entrada de compostos com carga positiva, como a estreptomicina, na clula.
A parede celular dos microrganismos gram-negativos muito mais complexa. A partir
da membrana plasmtica, de dentro para fora, consiste nos seguintes componentes:
Um espao periplasmtico, que contm enzimas e outros componentes;
Camada de peptidoglicano de 2 nm de espessura (5% da massa da parede celular);
Membrana externa, que consiste numa dupla camada de lipdios, semelhante, em
alguns aspectos, membrana plasmtica; contm molculas de protena e, em sua face
interna, apresenta lipoprotenas ligadas ao peptidoglicano;
Polissacardios complexos
8
, que representam importantes componentes da superfcie
externa; os quais constituem os principais determinantes da antigenicidade do
microrganismo.

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM COM A SNTESE OU COM
A AO DO FOLATO
Sulfonamidas
A sulfanilamida um anlogo estrutural do PABA (precursor do cido flico) e
compete com este pela enzima diidropteroato sintetase. Assim, a ao da sulfonamida
inibir o crescimento bacteriano (efeito bacteriosttico), j que o folato essencial para a
sntese dos precursores do DNA e do RNA. A resistncia aos frmacos, que comum,
mediada por plasmdeo e resulta da sntese de uma enzima bacteriana insensvel ao frmaco.
Alm disso as sulfonamidas no tm efeito na presena de pus, uma vez que as bactrias
utilizam diretamente timidina e purina presentes no local da degenerao tecidual.
As sulfonamidas so prontamente absorvidas no trato gastrintestinal e alcana
concentraes mximas no plasma em 4-6h. Os efeitos adversos incluem a cristalria e as
hipersensibilidades. Elas ainda podem cruzar as barreiras placentria e hematoenceflica. Os

8
Os polissacardios complexos constituem as endotoxinas.
71
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

principais exemplos so: sulfadiazina, sulfadimidina, sulfametoxazol, sulfametopirazina
(longa durao) e sulfassalazina ( absoro no TGI).

Trimetoprima
Trata-se de um antagonista do folato, cuja similaridade qumica prxima o suficiente
para enganar a diidrofolato redutase bacteriana, que muitas vezes mais sensvel
trimetoprima que a enzima equivalente nos seres humanos. Por isso um agente
bacteriosttico.
A trimetoprima prontamente absorvida no trato gastrintestinal e alcana altas
concentraes nos pulmes e nos rins, e concentraes razoavelmente elevadas no lquido
cefalorraquidiano (LCR). Por se tratar de uma base fraca, sua eliminao pelos rins aumenta
com a diminuio do pH urinrio.




ANTIBITICOS -LACTMICOS
Penicilina
Todos os antibiticos -lactmicos interferem na sntese do peptideoglicano da parede
celular bacteriana. Aps a sua fixao a stios de ligao na bactria (denominados protenas
de ligao da penicilina, das quais pode haver sete ou mais tipos em diferentes
microrganismos), os antibiticos -lactmicos inibem a enzima de transpeptidao que forma
ligaes cruzadas das cadeias peptdicas ligadas ao arcabouo do peptidoglicano. O evento
bactericida final consiste na inativao de um inibidor
das enzimas autolticas na parede celular, levando lise
da bactria.
Uma das primeiras penicilinas foi a
benzilpenicilina, que ocorrem naturalmente e ainda o
frmaco de primeira escolha para muitas infeces. Suas principais restries so a baixa
absoro pelo TGI (administrao por injeo) e a susceptibilidade s -lactamases
bacterianas. Por meio de modificaes laterais no ncleo da penicilina, vrias compostos
semi-sintticos foram preparados. Assim, penicilinas resistentes -lactamases
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

(flucloxacilina) e penicilinas de largo espectro (ampicilina, pivampicilina e amoxicilina
9
)
foram produzidas.
As penincilinas podem ser administradas via oral ou intramuscular, dependendo da
cintica de absoro pelo TGI. Por no serem solveis nos lipdeos, elas no entram nas
clulas dos mamferos e no cruzam, portanto, a barreira hematoenceflica, a menos que as
meninges estejam inflamadas, caso em que alcanam prontamente concentraes teraputicas
efetivas tambm do LCR. A maior parte das penicilinas excretada rapidamente pelos rins, o
que acarreta em uma meia-vida plasmtica curta.


Cefalosporinas e Cefamicinas
As cefalosporinas e as cefamicinas, agentes
hidrossolveis e relativamente estveis em cido, foram
inicialmente extradas de fungos e, ao longo dos anos, da
mesma forma que a penicilina, foram modificadas quimicamente para reduzir a
susceptibilidade s -lactamases. Assim, os membros originais do grupo, como a cefradina, a
cefalexina e o cefradoxil, foram amplamente substitudos por frmacos de segunda
gerao, como a cefotaxima, a ceftazidima e a ceftriaxona.
O mecanismo de ao desses agentes similar ao das penicilinas, ou seja, interferncia
com a sntese de peptideoglicano bacteriano depois da ligao com as protenas ligadoras dos
-lactmicos. A resistncia a esse grupo de frmacos aumentou por causa das -lactamases.
Algumas cefalosporinas podem ser administradas oralmente, porm a maioria
administrada via intramuscular, parenteral ou intravenosa. Elas se distribuem amplamente
pelo corpo e algumas, principalmente os frmacos de segunda gerao, podem atravessar a
barreira hematoenceflica. A eliminao se d pela bile e por via renal.


Cabapenens e Monobactmicos
As carbapenens e os monobactmicos foram
desenvolvidos para enfrentar os microrganismos gram-
negativos produtores de -lactamase resistentes
penicilina.

9
A amoxilina , s vezes, combinada com um inibidor da - lactamase, o cido clavulnico.
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Os carbapenens possuem um espectro muito amplo de atividade antimicrobiana, sendo
ativo contra muitos microrganismos gram-positivos e gram-negativos aerbios e anaerbios.
O imipenem
10
um dos principais exemplos e, originalmente, era resistente a todas as -
lactamases. Contudo, alguns microrganismos possuem agora genes cromossmicos
codificando -lactamases que hidrolisam o imipenem.
Dentre os monobactmicos, o principal o aztreonam, um
-lactmico efetivo apenas contra bastonetes aerbicos gram-
negativos (Pseudomonas sp., Neisseria meningitidis e Haemophilus
influenzae), no apresentando ao contra microrganismos gram-
positivos ou anaerbios. Uma vantagem desse medicamento que ele no causa reaes
alrgicas nos indivduos sensveis penicilina.




AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE COMPROMETEM A SNTESE PROTICA
BACTERIANA

Tetraciclinas
Aps a captura pelos microrganismos sensveis por transporte ativo, as tetraciclinas
atuam inibindo a sntese protica. O mecanismo de ao consiste em competir com o tRNA
pelo stio de ligao A na unidade 50S e, dessa forma, interferir no processo de montagem da
protena. As tetraciclinas so consideradas bacteriostticas, e no bactericida.
As tetraciclinas so antibiticos de amplo espectro. O grupo inclui a tetraciclina, a
oxitetraciclina, a doxiciclina e a minociclina. A resistncia apresentada a esses frmacos
de origem plasmidial e, como os genes que controlam a resistncia s tetraciclinas esto
intimamente associados aos genes para resistncia aos outros antibiticos, os microrganismos
podem desenvolver resistncia a muitos frmacos simultaneamente.
A absoro da maioria das tetraciclinas pelo TGI irregular e incompleta, porm pode
melhorar na ausncia de alimentos, uma vez que essa droga um quelante de metais como Fe
e Ca. Portanto, a ingesto de leite concomitante ao medicamento diminui o processo de
absoro do frmaco. Dentre os efeitos adversos mais comuns, podem-se citar distrbios

10
O imipenem usado com a cilastina, que bloqueia sua degradao no rim.
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gastrointestinais e hipovitaminose B. Alm disso, por serem agentes quelantes, as tetraciclinas
se depositam nos ossos e dentes em crescimento, causando manchas ou deformidades sseas.


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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Cloranfenicol
Assim como a eritromicina e a clindamicina, o cloranfenicol se liga subunidade
50S do ribossomo bacteriano para inibir a sntese protica. Trata-se de um antibitico
bacteriosttico de amplo espectro, incluindo gram-positivas, gram-negativas e riqutsias. A
resistncia produzida pela enzima cloranfenicol acetiltransferase, mediada por plasmdeo.
A administrao oral acompanhada por uma absoro rpida e completa, sendo
amplamente distribudo nos tecidos, incluindo o LCR. um frmaco inativado no fgado e
eliminado na urina. O efeito adverso mais importante a depresso severa e idiossincrsica da
medula ssea, resultando em pancitopenia. Portanto, o cloranfenicol deve ser reservado para
as infeces srias nas quais o benefcio do frmaco supere sua toxicidade hematolgica
incomum, porm sria. Ainda pode-se citar os distrbios gastrointestinais secundrios
alterao da flora indgena intestinal.


Aminoglicosdeos
Os principais agentes aminoglicosdeos so a gentaminicina, a estreptomicina, a
amicacina, a tobramicina, a netilmicina e a neomicina. O mecanismo de ao consiste na
ligao desses antibiticos bactericidas na subunidade 30S, o que acarreta alteraes na
conformao do mRNA, interrompendo ou gerando snteses proticas com erros. So agentes
efetivos contra muitos microrganismos gram-negativos e contra alguns microrganismos gram-
positivos, sendo amplamente utilizados contra microrganismos entricos gram-negativos e na
sepse. Os aminoglicosdeos apresentam ao mnima contra microrganismos anaerbios. A
resistncia consiste na inativao desses frmacos por enzimas microbianas ou na deficincia
na penetrao, sendo que esta ltima pode ser largamente superada pelo uso concomitante de
penicilina e/ou vancomicina. Os aminoglicosdeos so polictions (altamente polarizados) e,
portanto, no so absorvidos pelo trato gastrintestinal, sendo usualmente administrado por via
intramuscular ou intravenosa. Ele cruza a barreira placentria, mas no a hematoenceflica.
Os efeitos adversos de maior risco so a ototoxicidade, com leses progressivas das clulas
sensitivas da cclea e do vestbulo, e a nefrotoxicidade, com leses dos tbulos renais.


Macroldeos
Os principais macroldeos so a eritromicina, a claritromicina e a azitromicina. O
mecanismo de ao consiste na ligao desses frmacos na subunidade 50S, o que inibe a
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

sntese protica por impedir o processo de translocao do tRNA. Os frmacos ligam-se
mesma unidade 50S do ribossomo bacteriano que o cloranfenicol e a clindamicina, e os trs
frmacos podem competir se administrados conjuntamente.
O espectro antimicrobiano da eritromicina muito similar ao da penicilina, e ela
mostrou ser uma alternativa segura e efetiva para os pacientes sensveis penicilina. A
eritromicina efetiva contra bactrias e espiroquetas gram-positivas e tem excelente ao
contra o Toxoplasma gondii, destruindo o cisto. A resistncia pode ocorrer em virtude de uma
alterao controlada por plasmdeo no stio de ligao da eritromicina no ribossomo
bacteriano. Os trs medicamentos descritos acima podem ser administrados oral e
parenteralmente e se difundem prontamente na maioria dos tecidos, porm no cruzam a
barreira hematoenceflica e h pouca penetrao no lquido sinovial. Os macroldeos entram
e, na verdade, concentram-se nos fagcitos e, por essa razo, podem reforar a morte de
bactrias que vivem no interior de macrfagos. Os efeitos desses frmacos no sistema
citocromo P450 podem afetar a biodisponibilidade de outros frmacos.
A principal via de eliminao por meio da bile. Dentre os efeitos adversos, podem-se
citar os distrbios gastrintestinais, que so comuns e no srios, as reaes de
hipersensibilidade, febre, distrbios da audio e ictercia colesttica.


Estreptograminas
A quinupristina e a dalfopristina so os principais membros deste grupo. O
mecanismo de ao inibir a formao de protena ligando-se subunidade 50S do ribossomo
bacteriano. A dalfopristina altera a estrutura do ribossomo de modo a promover a ligao da
quinupristina, o que provavelmente explica a efetividade melhorada dos frmacos quando
administrados em conjunto. Ambas as drogas so degradadas no fgado e precisam ser
administradas por infuso intravenosa. Dentre os efeitos adversos, podem-se citar inflamao
e dor no local da infuso, artralgia, mialgia e nuseas, vmitos e diarria.


Lincosamidas
A clindamicina ativa contra cocos gram-positivos, incluindo muitos estafilococos
resistentes penicilina e muitas bactrias anaerbicas, tais como as espcies Bacteroides. Seu
mecanismo de ao envolve a inibio da sntese protica atravs de uma ao similar dos
macroldeos e do cloranfenicol.
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Esse medicamento pode ser administrado oral ou parenteralmente, sendo amplamente
distribudo nos tecidos (incluindo ossos), mas no cruza a barreira hematoenceflica. Trata-se
de um medicamento metabolizado no fgado e eliminado na bile ou na urina. Os efeitos
adversos consistem principalmente em distrbios gastrintestinais, podendo ocorrer a colite
pseudomembranosa
11
, uma situao potencialmente letal.


Oxalazidononas
uma nova classe de agentes antibacterianos, sendo a linezolida seu primeiro
membro. O mecanismo de ao consiste na inibio da ligao tRNA-metionina ao ribossomo
80S. um medicamento ativo contra uma ampla variedade de bactrias gram-positivas e
bactrias anaerbias. O frmaco est usualmente restrito infeces bacterianas srias onde
outros antibiticos falharam. A linezolida pode ser administrada oralmente ou por infuso
intravenosa e seus principais efeitos adversos incluem trombocitopenia, diarria e nusea.


cido Fusdico
um antibitico esteride de pequeno espectro, ativo principalmente contra bactrias
gram-positivas. O mecanismo de ao consiste na ligao desses frmacos na subunidade
50S, o que inibe a sntese protica por impedir o processo de translocao do tRNA. Trata-se
de um medicamento absorvido pelo intestino que se distribui amplamente nos tecidos. Os
principais efeitos adversos so os distrbios gastrintestinais, podendo ocorrer erupes
cutneas e ictercia.



AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE ALTERAM A TOPOISOMERASE
Quinolonas
As principais quinolonas so: ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina,
norfloxacina e moxifloxacina. Esses agentes inibem a DNA-girase (Topoisomerase II)
bacteriana, uma enzima que produz um supernovelo negativo no DNA, permitindo sua
transcrio ou replicao. As quinolonas possuem um largo espectro efetivo contra

11
uma inflamao aguda do clon causada por uma toxina necrosante, produzida por um microrganismo
resistente clindamicina.
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microrganismos gram-positivos e gram-negativos. Contudo, j se verifica uma alta incidncia
de resistncia estafiloccica.
A administrao oral acompanhada por uma absoro rpida e completa. Todas as
quinolonas ficam concentradas nos fagcitos e a maioria no consegue atravessar a barreira
hematoenceflica (ofloxacina a que melhor penetra no LCR). Alm disso, os anticidos com
alumnio e magnsio interferem com a absoro das quinolonas e a metabolizao ocorre no
fgado, sendo os rins os responsveis pela excreo. Os efeitos adversos so infreqentes, mas
podem se caracterizar por distrbios gastrintestinais, erupes cutneas, cefalia e tonturas.



MISCELNEA DE AGENTES ANTIMICROBIANOS
A vancomicina um antibitico glicopeptdico com ao bactericida e que age
inibindo a sntese da parece celular, sendo efetiva principalmente contra gram-positivos. Ela
no absorvida pelo TGI e, portanto, s administrada por via oral para tratar infeces
gastrintestinais. Para uso parenteral, ela administrada por via intravenosa e tem meia-vida
plasmtica de cerca de 8 horas. Seu uso clnico est limitado principalmente colite
pseudomembranosa (via oral) e ao tratamento de algumas infeces estafiloccicas
multirresistentes (via intravenosa) e, ainda, uma alternativa valiosa para pacientes alrgicos
tanto penicilina quanto s cefalosporinas. Dentre os efeitos adversos, destaca-se a febre, as
erupes cutneas e a flebite local na regio da injeo, podendo tambm ocorrer
ototoxicidade e nefrotoxicidade.
Os antibiticos polimixnicos em uso so a polimixina B e a colistina (polimixina
E). So frmacos com ao bactericida, que possuem propriedades detergentes catinicas que
age desestabilizando a estrutura fosfolipdica da membrana celular, o que ocasiona a
passagem de diversos ons e culmina com a lise celular. As polimixinas so altamente
neurotxicas e nefrotxicas, sendo usadas apenas topicamente.



AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS
Frmacos Usados para Tratar a Tuberculose
Os frmacos de primeira linha utilizados na tuberculose so a isoniazida, a
rifampicina, a rifabutina, o etambutol e a pirazinamida. Alguns frmacos de segunda linha
79
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que esto disponveis so a capreomicina, a ciclosserina, a estreptomicina, a
claritromicina e a ciprofloxacina. Esses so usados para tratar infeces com probabilidade
de resistncias aos frmacos de primeira linha, ou quando os agentes de primeira linha tm
que ser abandonados por causa de reaes adversas.
Para diminuir a probabilidade de emergncia de microrganismos resistentes, uma
estratgia freqente o tratamento com vrios frmacos. Isso envolve comumente:
Uma fase inicial de tratamento (cerca de 2 meses) com uma combinao de isoniazida
rifampicina e pirazinamida (juntamente com etambutol, se houver suspeita de
microrganismo resistente);
Uma segunda fase continuao (cerca de 4 meses) de tratamento com isoniazida e
rifampicina; um tratamento mais prolongado necessrio para pacientes com
meningite, envolvimento sseo/articular ou infeco por microrganismo resistente a
frmacos.

Isoniazida
um bacteriosttico, cuja ao antimicrobiana est limitada s micobactrias (agentes
intracelulares), uma vez que passa livremente para o interior das clulas dos mamferos. H
evidncias de que ela inibe a sntese dos cidos miclicos, constituinte importante para a
parcede celular das micobactrias. A resistncia pode ocorrer pela reduo da penetrao do
frmaco no microrganismo. Os efeitos adversos dependem da dose, sendo os mais comuns as
erupes cutneas alrgicas; a isoniazida ainda pode causar anemia hemoltca nos indivduos
com deficincia de glicose 6-fosfato desidrogenase.

Rifampicina
A rifampicina age ligando-se e inibindo a RNA-polimerase dependente de DNA nas
clulas procariticas, porm no nas eucariticas. Ela entra nas clulas fagocticas e pode,
portanto, destruir microrganismos intracelulares.A resistncia pode se desenvolver por
mutaes cromossmicas, com modificao da RNA-polimerase bacteriana. A administrao
oral acompanhada por uma absoro rpida e completa, sendo amplamente distribuda nos
tecidos, incluindo o LCR; ela eliminada na bile. Os efeitos adversos so infreqentes, sendo
os mais comuns as erupes cutneas, a febre e os distrbios do TGI.



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Etambutol
O etambutol no exerce nenhum efeito em outros microrganismos alm das
micobactrias. captado pelas bactrias e exerce efeito bacteriosttico depois de um perodo
de 24 horas. O mecanismo de ao permanece desconhecido. Verifica-se o rpido
aparecimento de resistncia se o frmaco for utilizado isoladamente. Os efeitos adversos
dependem da dose, sendo o mais comum a neurite ptica.

Pirazinamida
A pirazinamida inativa em pH neutro, porm tuberculosttica em pH cido.
Mostra-se eficaz contra os microrganismos intracelulares em macrfagos, visto que, aps
serem fagocitados, os microrganismos so contidos em fagolisossomas, no interior dos quais
o pH baixo. Os efeitos indesejveis consistem em gota, que est associada a concentraes
plasmticas elevadas de urato. Foi relatado distrbios do TGI, febre e mal-estar.

Capreomicina
A capreomicina um antibitico peptdico administrado por injeo intramuscular. Os
efeitos indesejveis consistem em leso renal e leso do nervo craniano VIII, com surdez e
ataxia.

Ciclosserina
um frmaco hidrossolvel, destrudo pelo pH cido, que age inibindo
competitivamente a sntese da parede celular bacteriana. A administrao oral acompanhada
por uma absoro rpida e completa, sendo amplamente distribuda nos tecidos, incluindo o
LCR; ela eliminada na urina. Os efeitos adversos ocorrem principalmente no SNC, variando
de cefalia e irritabilidade at depresso, convulses e estados psicticos. Seu uso limitado
tuberculose que seja resistente a outros frmacos.


Frmacos Usados para Tratar a Lepra
Dapsona
A dapsona quimicamente relacionada s sulfonamidas e age provavelmente atravs
da inibio da sntese bacteriana de folato. A administrao oral acompanhada por uma
absoro rpida e completa, sendo amplamente distribuda nos tecidos. A meia-vida
plasmtica de 24-48h, porm pequena quantidade de dapsona persiste em certos tecidos,
81
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

como fgado, rim e pele, por perodos mais prolongados. Os efeitos adversos so bastante
freqentes e incluem hemlise, metemoglobinemia, anorexia, nuseas e vmitos,frebre,
dermatite alrgica e neuropatia.

Rifampicina
Semelhante ao descrito para tuberculose.

Clofazimina
um corante de estrutura complexa, cujo mecanismo de ao pode envolver uma ao
no DNA. Ela tambm possui atividade antiinflamtria e til nos paciente em que a dapsona
causa efeitos colaterais. administrada oralmente e acumula-se no corpo, j que a meia-vida
plasmtica de 8 semanas. Por se tratar de um corante, a pele e a urina podem desenvolver
colorao vermelha, ao passo que as leses se coram de azul. Podem ocorrer distrbios como
nuseas, tonturas, cefalias e distrbios do TGI relacionados com a dose.

82
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XVI Frmacos Antivirais

FRMACOS ANTIVIRAIS
Os vrus apresentam algumas enzimas que so especficas, as quais provaram serem
alvos teis para os frmacos. A maioria dos agentes antivirais disponveis atualmente efetiva
apenas enquanto o vrus est se replicando.

Inibidores Nucleosdicos da Transcriptase Reversa
Engloba um grande grupo de anlogos de nucleosdeos (base nitrogenada + pentose),
os quais so fosforilados por enzimas da clula do hospedeiro para originar os derivados 5-
trifosfato (=nucleotdeo). Esses elementos competem com os nucleotdeos da clula do
hospedeiro pela sntese do DNA proviral pela transcriptase reversa viral (DNA polimerase
dependente do RNA viral). A -DNA-polimerase dos mamferos relativamente resistente a
este efeito. Contudo, a -DNA-polimerase na mitocndria da clula do hospedeiro bastante
sensvel ao composto, e isto pode ser a base de alguns efeitos adversos.
Os principais inibidores nucleosdicos da transcriptase reversa so:
Zidovudina: um anlogo da timidina. Ela pode prolongar a vida dos indivduos
infectados com o HIV
12
e diminuir a demncia associada a esse vrus. Contudo, em
funo da rpida mutao do vrus, a resposta teraputica diminui com o uso a longo
prazo, particularmente na doena em estgio final;
Didanosina: um anlogo da desoxiadenosina;
Zalcitabina: um homlogo da citosina;
Lamivudina: um anlogo da citosina que, quando usada sozinha, pode selecionar
mutantes de HIV que so resistentes ao prprio frmaco quanto aos outros inibidores
da transcriptase reversa. Esse medicamento tambm utilizado no tratamento da
hepatite B;
Estavudina: um anlogo da timidina;
Abacavir: um anlogo da guanosina e, at o momento, comprovou-se mais efetivo
que a maioria dos outros inibidores nucleosdicos da transcriptase reversa.



12
O tratamento combinado no tratamento do HIV compreende dois inibidores no-nucleosdicos da transcriptase
reversa com um inibidor da transcriptase reversa no-nucleosdico ou com um ou dois inbibidores de protease. O
vrus no erradicado, porm permanece latente no genoma do hospedeiro das clulas T de memria, pornto
para ser reativado se o tratamento for interrompido.
83
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Inibidores No-Nucleosdicos da Transcriptase Reversa
So compostos quimicamente diversos que se ligam enzima transcriptase reversa
prximo ao local cataltico e a desnaturam. A maioria dos inibidores no-nucleosdicos da
transcriptase so indutores, substratos ou inibidores, em graus variados das enzimas hepticas
do citocromo P450. Os principais frmacos so o efavirenz e a nevirapina, sendo que esta
ltima pode evitar a transmisso me-beb do HIV se administrada gestante e ao neonato.


Inibidores de Protease
Nas infeces virais, o mRNA transcrito a partir do provrus traduzido em duas
protenas bioquimicamente inertes. Uma protease especfica do vrus, ento, converte as
poliprotenas em vrias protenas estruturais e funcionais pela clivagem nas posies
apropriadas. Dado que esta prtese no ocorre no hospedeiro, ela um alvo til para a
interveno quimioterpica. Os inibidores da protease especfica do HIV ligam-se ao local
onde a clivagem ocorre, e seu uso, em combinao com os inibidores da transcriptase reversa,
transformou o tratamento da AIDS. Os principais frmacos so: saquinavir, nelfinavir,
indinavir, ritonavir e amprenavir.


Inibidores da DNA-Polimerase
Aciclovir
Este agente um derivado da guanosina com uma alta especificidade para os vrus
herpes simples e varicela zoster. No interior celular, o aciclovir convertido a monofosfato
pela timidinaquinase viral (a qual muito mais efetiva na fosforilao que as quinases do
hospedeiro). Portanto, o aciclovir s ativado adequadamente nas clulas infectadas. As
quinases da clula do hospedeiro convertem ento o monofosfato de aciclovir em trifosfato de
aciclovir, o qual inibe a DNA-polimerase viral, interrompendo a cadeia nucleotdica. Existem
outos frmacos com ao similar do aciclovir, como o valaciclovir e penciclovir.
O aciclovir 30 vezes mais potente contra a enzima do herpesvrus do que contra a
enzima do hospedeiro. Contudo, resistncias causadas pelas modificaes nos genes virais
que codificam a timidinaquinase ou a DNA-polimerase j foram relatadas.
Os efeitos adversos so mnimos, contudo, pode haver inflamao local durante a
injeo intravenosa se houver extravasamento da soluo, disfuno renal, nusea, cefalia e,
raramente, encefalopaita.
84
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


Ganciclovir
Este anlogo acclico da guanosina o frmaco de escolha para a infeco pelo
citomegalovrus, que freqente em pacientes imunocomprometidos. Este medicamento
suprime a replicao do DNA viral, porm, diferentemente do aciclovir, no age como um
terminador de cadeia. Dentre os efeitos adversos, pode-se citar a depresso da medula ssea e
a carcinogenicidade em potencial desse medicamento.

Tribavirina (Ribavirina)
um nucleosdeo sinttico, com estrutura similar da guanosina. Acredita-se que esse
frmaco iniba uma ampla gama de vrus DNA e de vrus RNA, incluindo muitos que afetam
as vias areas inferiores. uma droga que se mostrou efetiva na hepatite C e, principalmente,
na febre Lassa, uma vez que nesta ltima doena a taxa de mortalidade caiu de 76% para 9%.

Foscarnet (Fosfonoformato)
um anlogo do pirofosfato que inibe a DNA-polimerase, ligando-se diretamente ao
local de ligao do pirofosfato. Ele pode causar nefrotoxicidade sria.


Inibidores da Fuso do HIV com as Clulas do Hospedeiro
O enfurvirtide administrado por injeo subcutnea em combinao com outros
para o tratamento do HIV, quando a resistncia se torna um problema, ou quando o paciente
no tolera os outros anti-retrovirais. Dentre os efeitos adversos, pode-se citar cefalia, tonturas
e efeitos gastrintestinais.


Inibidores de Neuraminidase e Inibidores de Desmontagem da Capa Viral
Na infeco por vrus, ocorre ligao da hemaglutinina viral aos resduos do cido
neuramnicos nas clulas do hospedeiro. A partcula viral, ento, entra na clula por um
processo endoctico. O endossoma acidificado em seguida ao influxo de H
+
atravs de outra
protena viral, o canal inico M2. Isso facilita a desmontagem da estrutura viral, permitindo
que o RNA entre no ncleo do hospedeiro. Os vrions recm-replicados escapam da clula do
hospedeiro por brotamento, o qual promovido pela neuraminidase viral. Os principais
frmacos inibidores de neuraminidase so o zenamivir e o osteomalvir (tamiflu), que so
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

ativos contra os vrus influenza A e B. Dentre os efeitos adversos desse medicamento, pode-se
citar nusea, vmito, dispepsia e diarria, porm estes so menos freqentes e severos na
preparao par inalao.


Moduladores Biolgicos e Imunomoduladores
Imunoglobulina
Os anticorpos so direcionados contra o envelope viral e podem neutralizar alguns
vrus e evitar sua ligao com as clulas do hospedeiro. A globulina hiperimune, especfica
contra vrus particulares, usada contra hepatite B, varicela zoster e raiva.

Palivisumabe
O palivisumabe uma anticorpo monoclonal direcionado contra uma glicoprotena na
superfcie do vrus respiratrio sincicial.

Interferon
um imunomodulador que refora as defesas do hospedeiro. H pelo menos trs
tipos, , e , constituindo uma famlia de hormnios envolvidos no crescimento e na
regulao celular e na modulao das respostas imunolgicas. Eles induzem, nos ribossomos
das clulas do hospedeiro, a produo de enzimas que inibem a translao do mRNA nas
protenas virais, interrompendo assim a replicao viral.
O interferon--2a usado no tratamento das infeces por hepatite B e dos sarcomas
de Kaposi relacionados AIDS, j o interferon--2b usado para a hepatite C. Dentre os
efeitos colaterais, pode-se citar febre, cefalia e mialgia, sendo que tambm podem ocorrer
depresso da medula ssea, erupes cutneas, alopecia e distrbios nas funes
cardiovasculares, tireoidiana e heptica.

Inosina Pranobex
um imunomodulador que refora as defesas do hospedeiro e que pode interferir na
sntese de cido nuclico viral, porm tambm possui aes imunopotencializadoras no
hospedeiro.

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Captulo XVII Frmacos Antifngicos

Os fungos clinicamente importantes podem ser classificados em quatro tipos
principais, com base em suas caractersticas morfolgicas e outras caractersticas. So eles:
Leveduras
Leveduras com pseudo-hifas
Fungos filamentosos
Fungos dimrficos

FRMACOS USADOS PARA TRATAR AS INFECES FNGICAS

Antibiticos Antifngicos
Anfotericina (ou Anfotericina B)
Trata-se de molculas muito grandes (macroldeos) que atuam nas membranas
celulares fngicas, interferindo com a permeabilidade e com as funes de transporte das
mesmas. A propriedade mais importante dessa droga a capacidade de formar grandes poros
na membrana, uma vez que o centro hidroflico da molcula cria um canal inico
transmembrana, causando distrbios graves no equilbrio inico, incluindo a perda de K
+

intracelular.
A anfotericina possui ao seletiva sobre a membrana de fungos e de alguns
protozorios e padro-ouro no tratamento das infeces disseminadas causada por vrios
fungos. A base dessa especificidade relativa a grande avidez do frmaco pelo ergosterol.
A anfotericina muito pouco absorvida pelo TGI, logo s administrada oralmente
para tratar infeces fngicas do trato gastrintestinal superior. No caso de infeces
sistmicas, a anfotericina administrada por injeo intravenosa. Dentre os efeitos adversos
mais srios, pode-se citar a toxicidade renal, uma vez que se verifica reduo da funo renal
em mais de 80% dos pacientes que recebem o frmaco. Ainda podem ser verificados quadros
de hipocalemia, hipomagnesemia, bem como anemia, comprometimento heptico e
tromboflebite (o frmaco irritante para o endotlio das veias) no local da injeo.

Nistatina
um macroldeo polinico com estrutura similar da anfotericina e com o mesmo
mecanismo de ao. Por no ser absorvida por mucosa, seu uso restrito a infeces por da
pele, das membranas mucosas e do trato gastrintestinal.

63
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Griseofulvina
um frmaco com ao fungisttica que interage com os microtbulos fngicos e
interfere no processo da mitose. Pode ser administrado oralmente, porm pouco
hidrossolvel, sendo que a absoro varia de acordo com o tipo de preparao.
A griseofulvina um agente que induz potencialmente as enzimas citocromo P450 e
causa vrias interaes farmacolgicas clinicamente importantes. Trata-se de um frmaco
com efeitos adversos infreqentes, mas que podem causar reaes alrgicas.

Equinocandinas
Todos os frmacos deste grupo esto baseados na estrutura da equinocandina B, que
um agente responsvel pela inibio da sntese de 1,3--glicano, um polmero de glicose que
necessrio para manter a estrutura das paredes celulares fngicas. Na ausncia deste polmero,
as clulas fngicas perdem a integridade e a lise rapidamente se segue. A absoro oral desse
medicamento pobre e, portanto, deve ser administrado intravenosamente.






64
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Agentes Antifngicos Sintticos
Azis
Os azis so um grupo de agentes fungistticos sintticos com amplo espectro de
atividade, baseado nos ncleos imidazol (clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol,
miconazol, tioconazol e sulconazol) ou triazol (itraconazol, voriconazol e fluconazol). Os
azis inibem a enzima fngica 3A (CYP3A) do citocromo P-450, a lanosina 14-desmetilase,
que responsvel pela converso do lanosterol em ergosterol. A conseqente depleo de
ergosterol altera a fluidez da membrana, interferindo na ao das enzimas associadas
membrana. O efeito final consiste em inibio da replicao. A depleo do ergosterol da
membrana reduz os stios de ligao da anfotericina, portanto, este ltimo no deve ser
combinado com um azol.
Cetoconazol: foi o primeiro azol que pde ser administrado oralmente para tratar as
infeces fngicas sistmicas. Ele bem absorvido pelo TGI e metabolizado no
fgado, sendo eliminado na bile e na urina. O efeito adverso mais importante a
toxicidade heptica, que rara.
Fluconazol: um frmaco que pode ser administrado oralmente (bem absorvido) ou
intravenosamente. Ele atinge grandes concentraes no lquido cefalorraquidiano
(LCR) e til no tratamento de meningite fngica. Os efeitos adversos, que so
geralmente brandos, incluem nuseas, cefalias e dor abdominal. Contudo pode
desencadear a sndrome de Stevens-Johnson
13
.
Itraconazol: um frmaco altamente lipossolvel que pode ser administrado
oralmente, porm com extensa metabolizao heptica, sendo eliminado na urina.
Pode ser administrado intravenosamente, mas no penetra no LCR. Distrbios
gastrintestinais, cefalia e tonturas podem ocorrer. Os efeitos adversos raros so a
hepatite, a hipocalemia e a impotncia, alm de poder desencadear a sndrome de
Stevens-Johnson.
Miconazol: um frmaco administrado oralmente para as infeces orais e outras
infeces do TGI. Ele atinge concentraes teraputicas nos ossos, nas articulaes e
no tecido pulmonar, porm no no sistema nervoso central, e inativada no fgado. Os
efeitos adversos so raros, sendo os distrbios gastrintestinais os mais relatados.



13
Esta uma situao grave e usualmente fatal, envolvendo bolhas na pele, na boca, nos olhos e na genitlia,
freqentemente acompanhadas de febre, poliartrite e insuficincia renal.
63
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Flucitosina
um agente antifngico efetivo principalmente contra leveduras de infeces
sistmicas. Mutantes resistentes podem emergir rapidamente se o frmaco for administrado
sozinho, de modo que ela usualmente combinada com a anfotericina para as infeces
sistmicas graves.
A flucitosina convertida no antimetablito 5-fluorouracil (5-FU) nas clulas dos
fungos, mas no nas clulas humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto, a sntese
de DNA. usualmente administrada por infuso intravenosa e distribui por todos os lquidos
corporais, incluindo o LCR. Os efeitos adversos so infreqentes, mas podem ocorrer
distrbios gastrintestinais, anemia, neutropenia, trombocitopenia e alopecia.

Terbinafina
um agente antifngico altamente lipoflico e particularmente til nas infeces das
unhas. Ela age inibindo seletivamente a enzima esqualeno epoxidase, que est envolvida na
sntese de ergosterol a partir do esqualeno na parede celular fngica. O acmulo de esqualeno
dentro da clula txico para o microrganismo.
um frmaco que pode ser administrado por via oral ou tpica, sendo rapidamente
absorvido por ambas as vias. Os efeitos adversos ocorrem em 10% dos pacientes e incluem
distrbios gastrintestinais, prurido, cefalia e tonturas.

66
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XVIII Quimioterapia do Cncer

O cncer uma doena caracterizada pela multiplicao e disseminao
descontroladas de formas anmalas de clulas do prprio corpo. O cncer basicamente uma
doena dos estgios posteriores da vida e, com o avano na sade pblica e na cincia mdica,
muito mais pessoas vivem hoje at idade mais avanada, na qual so mais suscetveis ao
desenvolvimento dessa doena. Tanto tumores benignos, quanto malignos manifestam
proliferao descontrolada, mas os ltimos distinguem-se pela sua capacidade de
desdiferenciao, de invasividade e de metastatizar. Atualmente, existem trs enfoques
principais ao tratamento do cncer estabelecido exciso cirrgica, radioterapia e
quimioterapia e o valor relativo de cada um desses enfoques depende do tipo de tumor e do
estgio de seu desenvolvimento.

PATOGNESE DO CNCER
As clulas cancerosas manifestam, em graus variados, quatro caractersticas que as
distinguem das clulas normais: proliferao descontrolada, desdiferenciao e perda de
funo , invasividade e metstase.

Gnese de uma Clula Cancerosa
Uma clula normal torna-se cancerosa em decorrncia de uma ou mais mutaes em
seu DNA, que pode ser adquirida ou herdada. Um bom exemplo o cncer de mama:
mulheres que herdam uma nica cpia defeituosa dos genes de supresso tumoral BRCA1 e
BRCA2 apresentam um risco maior de desenvolver cncer de mama. H duas categorias
principais de mudanas genticas importantes:
A ativao de proto-oncogenes a oncogenes por ao viral ou carcinognica;
A inativao de genes de supresso tumoral por mutaes nesses genes.
Esses dois fatores podem conferir autonomia no crescimento a uma clula e, assim,
resultar em proliferao descontrolada ao produzir mudanas em diversos sistemas celulares.
Dentre as principais caractersticas de uma clula cancerosa, pode-se citar:
67
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Proliferao Descontrolada: resultado da resistncia apoptose (inativao de fatores
pr-apoptticos ou ativao de fatores antiapoptticos), da expresso de telomerase
14
e
da angiognese (assegurar o crescimento tumoral);
Desdiferenciao e perda da funo durante a replicao celular acelerada;
Invasividade: as clulas cancerosas no s perderam, pela mutao, as restries que
operam nas clulas normais, como tambm secretam enzimas que desintegram a
matriz extracelular, permitindo que elas se movam.
Metstase: consistem em tumores secundrios, formados por clulas que foram
liberadas do tumor primrio;

14
1elmeros so esLruLuras especlallzadas que recobrem os Lermlnals dos cromossomos, proLegendo-os da
degradao. A unA pollmerase no consegue dupllcar facllmenLe os ulLlmos poucos nucleoLldeos nos Lermlnals
do DNA, e os telmeros impedem a perda dos genes finais. Com cada ciclo de diviso celular, uma poro do
Lelmero sofre eroso, de manelra que acaba por Lornar-se no-funclonal. nesse ponLo, a repllcao do unA
pra e a celula Lorna-se senescenLe.
Celulas que se dlvldem com rapldez expressam !"#$%"&'(", uma enzlma que manLem e esLablllza os
Lelmeros. Cerca de 93 dos Lumores mallgnos em esLglo flnal expressam de faLo a enzlma, e e lsLo o que
pode conferir imortalidade s clulas cancerosas.
68
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

FRMACOS USADOS NA QUIMIOTERAPIA DO CNCER
Frmacos Citotxicos

Agentes Alquilantes
Os agentes alquilantes esto entre os mais empregados de todos os frmacos
anticncer. O processo de alquilao consiste em formar ligaes covalentes com alvos no
DNA, que, no caso, o nitrognio na posio 7 (N7) da guanina (principal alvo). Seu
principal impacto visto durante a replicao (fase S), quando algumas zonas do DNA esto
no-pareadas e mais suscetveis alquilao. Isso resulta em bloqueio em G
2
e subseqente
morte celular apopttica.
Todos os agentes alquilantes deprimem a funo da medula ssea e causam
transtornos gastrintestinais. Com o uso prolongado, ocorrem dois outros efeitos adversos:
depresso da gametognese (sobretudo nos homens), levando esterilidade e aumento no
risco de desenvolvimento de leucemia no-linfoctica aguda e outras malignidades.
a) Mostardas Alquilantes: so compostos relacionados ao gs mostarda, cujos principais
exemplos so a ciclofosfamida, a estramustina (clormetina + estrgeno), a
melfalana e a clorambucila. A ciclofosfamina o agente alquilante mais usado e
inativada no fgado. Ela possui efeitos pronunciados nos linfcitos, razo pela qual
pode ser utilizada como imunossupressor. administrada por via oral ou por injeo
intravenosa, mas pode, tambm, ser administrada por via intramuscular. Dentre os
efeitos adversos, podem-se citar as nuseas e vmitos, a depresso da medula ssea e a
cistite hemorrgica.
b) Nitrossourias: so compostos hidrossolveis que atravessam a barreira
hematoenceflica, podendo ser usada contra tumores no crebro. Contudo a maioria
das nitrossourias apresenta efeito cumulativo depressor severo sobre a medula ssea.
Os principais exemplos so a lomustina e a carmustina.
c) Bussulfano: o bussulfano tem efeito seletivo na medula ssea, sendo usado na
leucemia granulomatosa crnica. Tem pouco ou nenhum efeito sobre o tecido linfide
ou o TGI.

OBS.: a cisplatina um complexo de coordenao plana hidrossolvel contendo um tomo
de platina central cercado por dois tomos de cloro e dois grupos amnia. Sua ao anloga
dos agentes alquilantes. Quando entra na clula, o Cl
-
dissocia-se, deixando um composto
reativo que causa ligaes intrafilamentos no DNA, resultando na desnaturao local do
69
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

mesmo. um frmaco administrado por injeo ou por infuso intravenosa lenta, que
apresenta baixa mielotoxicicidade, mas que causa nuseas e vmitos severos, alm de ser
nefrotxica, ototxica e neurotxica.

Antimetablitos
Consistem em frmacos que bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metablicas
envolvidas na sntese do DNA.
a) Antagonistas do Folato: o principal antagonista do folato o metotrexato. Os folatos
so essenciais para a sntese de nucleotdeos purnicos e timidilato que, por sua vez,
so vitais para a sntese de DNA e para a diviso celular. Para agirem como
coenzimas, os folatos precisam ser reduzidos a tetra-hidrofolato (FH
4
). Essa reao em
duas etapas catalisada por diidrofolato redutase, que converte o substrato primeiro
em diidrofolato (FH
2
) e depois a FH
4
. O FH
4
opera como um co-fator essencial de
transporte de grupos metil necessrios para a transformao de 2-desoxiuridilato
(DUMP) no 2-desoxitimidilato (DTMP) vital para a sntese de DNA e purinas. O
metotrexato possui maior afinidade que o FH
2
pela diidrofolato redutase e, assim,
inibe a enzima depletando o FH
4
intracelular.
Em geral esse antagonista administrado via oral, mas tambm pode ser
administrado por via intramuscular ou intravenosa. Por ser um frmaco de baixa
lipossolubilidade, no atravessa a barreira hematoenceflica. Seus principais efeitos
adversos incluem depresso da medula ssea e dano ao epitlio do TGI. Ainda pode
causar nefrotoxicidade quando em altas doses.
b) Anlogos de Pirimidina: a 5-fluoruracila um anlogo do uracil. Ele convertido a
um falso nucleotdeos, o monofosfato de fluordesoxiuridina (FDUMP) que interage
com a timidilato sintetase, mas no pode ser convertido em DTMP. O resultado a
inibio do DNA, mas no do RNA ou da sntese de protenas. A 5-fluoruracila e
administrada via parenteral e seus principais efeitos adversos so danos ao epitlio do
TGI e mielotoxicidade.
A citarabina (citosina arabinosdeo) um frmaco que, quando entra na
clula, sofre fosforilao, produzindo trifosfato de citosina arabinosdeo, que inibe a
DNA polimerase. Os principais efeitos adversos envolvem a medula ssea e o TGI. A
gencitabina outro frmaco com ao semelhante da citarabina, mas com reaes
adversas mais brandas.
70
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

c) Anlogos da Purina: os principais anlogos da purina anticncer incluem
fludarabina, pentostatina, cladribina, mercaptopurina e tioguanina. A fludarabina
possui ao e efeitos semelhantes aos da citarabina, j a pentostatina atua inibindo a
adenosina desaminase, enzima que transforma adenosina em inosina.

Antibiticos Citotxicos
So substncias de origem microbiana que evitam a diviso celular nos mamferos.
Como regra geral, no devem ser administrados em conjunto com a radioterapia, j que a
carga acumulada de toxicidade muito alta.
a) Antraciclinas: a doxorrubicina o principal frmaco desse grupo. Ela possui
diversas aes citotxicas, j que se liga ao DNA, inibindo tanto a sntese de DNA,
quanto a de RNA, mas sua principal ao citotxica parece ser mediada por um efeito
na topoisomerase II. A doxorrubicina intercala-se no DNA, e seu efeito
essencialmente estabilizar o complexo DNA-topoisomerase II depois dos filamentos
terem sido cortados, interrompendo assim o processo nesse ponto. Trata-se de um
medicamento administrado por infuso intravenosa e que, alm dos efeitos adversos
gerais, acarreta em dano cardaco cumulativo relacionado dose. Outros exemplos de
antracinas so: idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina e
mitoxantrona.
b) Dactinomicina: um frmaco que se intercala entre pares adjacentes de guanina-
citosina, interferindo no movimento da RNA polimerase. usada principalmente no
tratamento de cnceres peditricos e apresenta efeitos os adversos gerais dos
quimioterpicos para o cncer.
c) Bleomicinas: um frmaco mais efetivo na fase G
2
do ciclo celular e da mitose, mas
tambm ativa nas clulas em no-diviso. Sua ao consiste na degradao do DNA
pr-formado, causando fragmentao da cadeia e liberao de bases livres. Ao
contrrio dos demais anticncer, a bleomicina causa pouca mielossupresso.
d) Mitomicina: aps ativao enzimtica, a mitomicina age como agente alquilante
bifuncional, isto , faz ligaes cruzadas no DNA e degrada o DNA por meio da
gerao de radicais livres. Causa mielossupresso, dano renal e fibrose pulmonar.
e) Procarbazina: um frmaco que inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na mitose
na fase de interfase. Causa efeitos adversos usuais e, portanto, pode ser
leucemognico, carcinognico e teratognico.
71
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

f) Hidroxicarbamida: um anlogo de uria que inibe a ribonucleotdeo redutase,
interferindo assim com a converso de ribonucleotdeos em desoxirribonucleotdeos.

Derivados de Plantas
a) Alcalides da Vinca: Os principais alcalides da vinca so a vincristina, a
vinblastina e a vindesina. Atuam atravs de sua ligao tubulina e inibem a sua
polimerizao em microtubules, impedindo a formao do fuso mittico nas clulas
em diviso, com conseqente interrupo da metfase. Alm disso, inibem outras
atividades celulares que envolvem os microtbulos, como fagocitose e quimiotaxia
dos leuccitos, bem como transporte axonal nos neurnios. Os alcalides da vinca so
relativamente atxicos, mas podem causar efeitos neuromusculares adversos.
b) Taxanos: o paclitaxel e o docetaxel so agentes que atuam nos microtbulos,
estabilizando-os (concelando-os) no estado polimeriazado, inibindo a mitose.
relativamente txico e podem ocorrer reaes de hipersensibilidade, razo pela qual
requer um pr-tratamento com corticosterides e anti-histamnicos.
c) Etoposdeo: inibe a sntese de DNA por ao na topoisomerase II e tambm inibe a
funo mitocondrial. Os efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e
alopecia.
d) Campotecina: os exemplos so o irinotecano e o tepotecano. O primeiro inibe a
topoisomerase I e, alm disso, tem relativamente poucos efeitos txicos.


Hormnios
Tumores derivados de tecidos sensveis a hormnios podem ser hormnio-
dependentes, efeito relacionado com a presena de receptores de esterides nas clulas
malignas.

Glicocorticides
Os glicocorticides, como prednisolona e a dexametasona, exercem efeitos
inibitrios sobre a proliferao dos linfcitos e so utilizados no tratamento das leucemias e
dos linfomas.



72
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Estrgenos
Os estrgenos, como o dietilestilbestrol e o etinilestradiol, podem ser utilizados para
recrutar clulas de cncer de mama em repouso para o reservatrio de clulas em proliferao,
permitindo, assim, a morte das clulas por outros agentes citotxicos.

Progestgenos
Os progestgenos, como megestrol, norgesterona e medroxiprogesteroa tm sido
teis em neoplasias endometrias e tumores renais.


Antagonistas Hormonais
Os antagonistas hormonais tambm podem ser efetivos no tratamento de diversos tipos
de tumores sensveis a hormnios.

Antiestrgenos
O tamoxifeno notadamente efetivo em alguns casos de cncer de mama hormnio-
dependente. No tecido mamrio, o tamoxifeno compete com os estrgenos endgenos pelos
receptores de estrgeno e inibe a transcrio de genes estrgeno-responsivos. H relatos de
efeitos cardioprotetores devido a sua capacidade de proteger as lipoprotenas de baixa
densidade contra a leso oxidativa.


Antiandrgenos
A flutamida,a ciproterona e a bicalutamida so antagonistas que podem ser usados como
monoterapia ou em combinao com outros agentes para tratar tumores da prstata.


Istopos Radioativos
Os istopos radioativos tm um lugar de destaque na terapia de certos tumores; assim,
por exemplo, o iodo radioativo (I
131
) utilizado no tratamento de tumores da tireide.




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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Outros Agentes
Crisantaspase
uma formulao da enzima asparaginase que degrada a asparagina em cido
asprtico e amnia. Ela utilizada na leucemia linfoblstica, cujas clulas perderam a
capacidade de sintetizar asparagina e precisam de uma fonte exgena. Como a maioria das
clulas sintetizam normalmente a asparagina, o frmaco tem ao razoavelmente seletiva e
muito pouco efeito supressor na medula ssea.

Ansacrina
Possui ao semelhante ao da doxorrubcina. H relatos de depresso da medula ssea
e toxicicidade com o agente.

Anticorpos Monoclonais
Em alguns casos, a ligao do anticorpo ao seu alvo ativa os mecanismos imunes do
hospedeiro e a clula cancerosa destruda por lise mediada pelo complemento ou por clulas
killer. Outros anticorpos monoclonais fixam-se a receptores de fatores de crescimento nas
clulas cancerosas e os inativam, inibindo, assim, a via de sobrevida e promovendo o processo
de apoptose. Dois anticorpos monoclonais so usados clinicamente hoje:
Rituximabe: utilizado no tratamento de linfomas, lisa os linfcitos B ao ligar-se
protena CD20 formadora do canal de clcio e ativando o complemento. O agente
efetivo em 40-50% dos casos quando combinado com a quimioterapia padro.
Trastuzumabe: utilizado no tratamento de cncer de mama, liga-se protena HER2
induzindo as respostas imunes do hospedeiro e ou inibidores p21 e p27 do ciclo
celular.

Mesilato de Imatinibe
Aclamado como um a descoberta conceitual na quimioterapia direcionada, o mesilato
de imatinibe um inibidor de pequenas molculas das quinases da via de sinalizao. No s
inibe o fator de crescimento plaquetrio (um receptor tirosina quinase) como tambm uma
quinase citoplasmtica (Bcr/Abl quinase) considerada como um fator singular na patognses
da leucemia mielide crnica.

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Captulo XXIX O Pncreas Endcrino e o Controle da Glicemia

HORMNIOS DAS ILHOTAS PANCRETICAS
As ilhotas de Langerhans so compostas por:
60-70% de clulas , as quais secretam insulina, um hormnio anablico, e o
polipeptdeo amilide, o qual retarda o esvaziamento gstrico e ope-se ao da
insulina;
20-25% de clulas , que secretam glucagon, um hormnio catablico que se ope
ao da insulina;
10% de clulas , as quais secretam a somatostatina, um hormnio com ao
parcrina inibitria sobre a secreo de insulina e glucagon;
5% de clulas PP, que secretam o polipeptdeo pancretico, o qual possivelmente atua
inibindo a secreo excrina pancretica.


Insulina
No interior de Golgi, o precursor pr-insulina clivado no peptdeo C e nas cadeias
polipeptdicas A e B que constituem a insulina, sendo ambos armazenados em grnulo e,
consequentemente, secretados em quantidades equimolares. A produo e a secreo de
insulina so controladas pela glicemia, sendo que as clulas so responsivas tanto a
concentraes absolutas quanto a variaes na concentrao de glicose no sangue.
Por meio transportador de membrana GLUT-2, a glicose penetra na clula , o que
aumenta as reservas de ATP que bloqueia os canais de K
+
voltagem dependente (K
ATP
). Como
resultado, ocorre a despolarizao da clula seguida pela abertura de canais de Ca
2+
voltagem
dependente, sendo o influxo de Ca
2+
o responsvel por induzir a secreo de insulina. Muitos
hormnios gastrintestinais tambm estimulam a secreo de insulina, incluindo a gastrina, a
secretina, a colecistocinina, o polipeptdio inibitrio gstrico (GIP) e o peptdeo semelhante
ao glucagon (GLP). Esses hormnios so liberados com a ingesto de alimentos, o que
justifica o fato de a glicose por via oral provocar maior liberao de insulina que a mesma
quantidade de glicose administrada por via intravenosa.



73
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

A principais aes da insulina encontram-se resumidas no quadro abaixo:
Tipo de Metabolismo Clulas Hepticas Clulas Adiposas Msculo
Metabolismo dos
Carboidrtos
Gliconeognese Captao de Glicose Captao de Glicose
Glicogenlise Sntese de Glicerol Gliclise
Gliclise
Glicognese
Metabolismo dos
Lipdeos
Lipognese Sntese de TG
Liplise Sntese de AG
Liplise
Metabolismo das
Protenas
Degradao das Protenas Captao aa
Sntese de Protenas

Mecanismo de Ao
O receptor um grande complexo glicoprotico transmembrana, que consiste em duas
subunidades (extracelulares) e duas subunidades (protenas transmembrana com atividade
tirosina quinase). Aps a ativao do receptor, a insulina internalizada e degradada em
lisossomas, enquanto os receptores so reciclados para a membrana plasmtica.


Glucagon
Um dos principais estmulos fisiolgicos para a secreo de glucagon a concentrao
de aminocidos no plasma, particularmente da L-arginina. Baixas concentraes plasmticas
de glicose e de cidos graxos estimulam a secreo, ao passo que elevadas concentraes
desses elementos inibem o processo. A somatostatina tambm inibe a liberao do glucagon.
O glucagon aumenta o nvel de glicemia e provoca degradao dos lipdeos e das
protenas. Atua sobre receptores especficos para estimular a adenilato ciclase. Ele mais
ativo sobre o fgado, onde estimula a degradao do glicognio e a gliconeognese e inibe a
sntese de glicognio e a oxidao da glicose.


Somatostatina
responsvel pela regulao inibitria local da liberao de insulina e de glucagon no
interior das ilhotas
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

DIABETES MELITO
O diabetes melitos um distrbio metablico crnico caracterizado por nveis
elevados de glicemia. Quando o limiar renal para a reabsoro de glicose ultrapassado,
ocorre perda de glicose na urina (glicosria), causando diurese osmtica (poliria) que, por
sua vez, provoca desidratao, sede e aumento na ingesto de lquidos (polidipsia).
As principais complicaes resultantes dessa doena so as alteraes vasculares por
meio da disfuno do endotlio. Como exemplo de doena macrovascular, pode-se citar o
processo de acelerao do desenvolvimento de ateromas. A microangiopatia constitui uma
caracterstica que afeta particularmente a retina, os rins e os nervos perifricos.
A hipertenso promove o desenvolvimento de leso renal progressiva, e o tratamento
da hipertenso retarda a progresso da nefropatia diabtica e reduz o infarto do miocrdio. Os
inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou os antagonistas dos receptores
AT1 de angiotensina so mais eficazes na preveno da nefropatia diabtica do que outros
agentes antihipertensivos. A neuropatia diabtica est associada ao acmulo de metablitos da
glicose osmoticamente ativos.
O diabete tipo I caracteriza-se por uma deficincia absoluta de insulina em decorrncia
da destruio auto-imune das clulas B. Na ausncia de tratamento com insulina, esses
pacientes acabam morrendo com cetoacidose
diabtica. O diabete tipo 2 acompanhado de
resistncia insulina e comprometimento da
secreo de insulina com o passar do tempo.
A secreo de insulina nas duas formas
principais de diabete mostrada
esquematicamente na figura ao lado, em
comparao com a resposta normal.
A insulina essencial para o tratamento
do diabete tipo I. J para o tipo II, a dieta
constitui a base do tratamento, combinada com exerccios fsicos. So utilizados agentes So
utilizados agentes orais para controlar os sintomas da hiperglicemia, bem como para limitar as
complicaes microvasculares. A insulina freqentemente necessria, uma vez que a
secreo endgena de insulina torna-se ainda mais comprometida com a idade.



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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Tratamento do Diabete Melito
a) Tratamento com Insulina Aspectos Farmacocinticos e Preparaes de Insulina
Uma vez absorvida, a insulina possui meia-vida de eliminao de cerca de 10 minutos.
inativada enzimaticamente no fgado e no rim, e 10% so excretados na urina. A presena
de comprometimento renal diminui as necessidades de insulina.
Um dos principais problemas no uso da insulina consiste em evitar as amplas
flutuaes observadas nas concentraes plasmticas e, portanto, na glicemia. Para solucionar
esse problema, dispe-se de vrias formulaes, que variam no momento de seu efeito
mximo e na durao de ao. A insulina solvel produz efeito rpido e de curta durao. As
preparaes de ao mais prolongadas so feitas atravs da precipitao da insulina com
protamina ou zinco, formando, assim, cristais slidos amorfos finamente divididos ou
relativamente insolveis, que so injetados como suspenso a partir da qual a insulina
lentamente absorvida.
A insulina lispro um anlogo da insulina, que atua mais rapidamente, porm por
menor tempo do que a insulina natural, uma caracterstica que permita ao paciente injet-la
imediatamente antes de uma refeio. A insulina glargina outro anlogo de insulina
modificado, desenvolvido com o propsito de proporcionar um suprimento basal constante de
insulina. A insulina glargina, que uma soluo clara, forma um microprecipitado no pH
fisiolgico no tecido subcutneo, e a absoro do local de injeo subcutnea prolongada.
O principal efeito indesejvel da insulina consiste em hipoglicemia. A hipoglicemia
comum e, quando muito grave, pode causar leso cerebral. O tratamento da hipoglicemia
consiste em ingerir uma bebida com acar ou lanche ou, se o paciente estiver inconsciente,
em administrar glicose intravenosa ou glucagon por via intramuscular.

b) Agentes Hipoglicemiantes Orais Biguanidas:
utilizada apenas no diabete II e a metformina o nico frmaco dessa classe. As
biguanidas reduzem o nvel de glicemia, pois aumentam a captao de glicose e a sua
utilizao na musculatura esqueltica (reduzindo, assim, a resistncia insulina) e diminuem
a produo heptica de glicose (gliconeognese). A metformina, tambm reduz as os nveis de
LDL e de VLDL.
Os efeitos indesejvels mais comuns consistem em distbios gastrintestinais, como
anorexia, diarria e nuseas. Em seu uso clnico, ela diminui o apetite, no provoca
hipoglicemia e ainda pode ser combinada com sulfonilurias, glitazonas ou insulinas.

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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


c) Agentes Hipoglicemiantes Orais - Sulfonilurias
As sulfonilurias exercem a sua principal ao sobre as clulas , estimulando a
secreo de insulina, reduzindo, assim, o nvel plasmtico de glicose. As sulfonilurias se
ligam com alta afinidade e bloqueiam os canais de K
+
, causando a despolarizao, entrada de
Ca
2+
e secreo da insulina. Os principais frmacos dessa classe so a tolbutamida, a
glibenclamida e a glipizida.
As sulfonilurias (ou seus metablitos ativos) so excretadas em sua maioria na urina,
de modo que a sua ao encontra-se aumentada em indivduos idosos e pacientes com doena
renal. A maioria das sulfonilurias atravessa a placenta e estimula a liberao de insulina
pelas clulas B fetais, causando hipoglicemia grave ao nascimento (contra indicada na
gravidez).
Os efeitos adversos mais comuns consistem em hipoglicemia, que pode ser grave e
prolongada. Esses medicamentos estimulam o apetite, provavelmente atravs de seus efeitos
sobre a secreo de insulina e sobre a glicemia, e, com freqncia, produzem ganho de peso.
Vrios agentes aumentam o efeito hipoglicemiante das sulfonilurias. Foi relatada a
produo de hipoglicemia grave quando agentes antiinflamatrios no-esterides, alguns
agentes uricosricos (por exemplo, sulfimpirazona), lcool, inibidores da monoamina oxidase,
alguns agentes antibacterianos (incluindo sulfonamidas, trimetoprima e cloranfenicol) e
alguns agentes antifngicos imidazlicos foram administrados com as sulfonilurias. A
provvel base para a maioria dessas interaes consiste na competio pelas enzimas de
metabolismo; todavia, a interferncia na ligao s protenas plasmticas ou na excreo
tambm pode desempenhar algum papel. Os agentes que diminuem a ao das sulfonilurias
incluem os diurticos tiazdicos em altas doses e corticosterides.
As sulfonilurias exigem a presena de clulas funcionais, de modo que so teis
nos estgios iniciais do diabete tipo 2. Podem ser combinadas com metformina ou com
tiazolidinodionas.

d) Agentes Hipoglicemiantes Orais Tiazolidinodionas (glitazonas)
Os efeitos das tiazolidinodionas sobre a glicemia lento no incio, sendo o efeito
mximo alcanado apenas depois de 1a 2 meses de tratamento. As tiazolidinodionas reduzem
a liberao heptica de glicose e aumentam a captao de glicose no msculo, aumentando a
eficcia de insulina endgena e reduzindo a quantidade de insulina exgena necessria para
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

controlar a glicemia. comum um ganho de peso de 1-4 kg, que geralmente se estabiliza em
6 a 12 meses. Parte desse ganho ponderal atribuvel reteno de lquido.
As tiazolidinodionas ligam-se a um receptor nuclear, presente principalmente no
tecido adiposo, mas tambm no msculo e no fgado. Elas aumentam a lipognese e
intensificam a captao de cidos graxos e glicose.
Os efeitos indesejveis mais comuns das tiazolidinodionas consistem em ganho
ponderal e reteno de lquidos. As tiazolidinodionas esto contraindicadas para mulheres
grvidas ou em fase de lactao, bem como para crianas.

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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XXX Aterosclerose e Metabolismo das Lipoprotenas

A doena ateromatosa ubqua e est na origem das causas mais comuns de morte
(por exemplo, infarto do miocrdio) e incapacidade (por exemplo,acidente vascular cerebral)
nos pases industrializados. A hipertenso constitui um dos mais importantes fatores de risco
de doena ateromatosa, mas neste captulo, consideraremos outros fatores, particularmente a
dislipidemia, que, a exemplo da hipertenso, passvel de tratamento farmacolgico.

ATEROGNESE
Acredita-se que a aterognese envolve vrios estgios
1. Ocorre disfuno endotelial com alterao na biossntese de PGI
2
(prostaciclina) e
NO;
2. A leso do endotlio disfuncional estimula a fixao dos moncitos;
3. LDL se liga s clulas endoteliais que, juntamente com moncitos, produzem radicais
livres que oxidam as LDL, resultando em peroxidao dos lipdios;
4. A LDL modificada por oxidao captada por macrfagos (futuras clulas
espumosas), que migram para a regio subendotelial.
5. As colees subendoteliais de clulas espumosas e de linfcitos T formam as estrias
gordurosas que anunciam o ateroma (leso primria);
6. As plaquetas, os macrfagos e as clulas endoteliais liberam citocinas e fatores de
crescimento, que induzem a proliferao do msculo liso e a deposio de
componentes do tecido conjuntivo (resposta fibroproliferativa), que resulta na
formao de um denso revestimento fibroso de tecido conjuntivo, que origina a placa
ateromatosa;
7. A placa pode sofrer ruptura originando mbolos ou formando substrato sobre o qual
ir se desenvolver a trombose.



TRANSPORTE DAS LIPOPROTENAS NO SANGUE
As lipoprotenas transportam lipdios e colesterol atravs da corrente sangnea. Elas
apresentam-se por meio de uma estrutura esfrica, cujos componentes hidroflicos encontram-
se na periferia e os hidrofbicos no centro. A relao protena/lipdeo reflete a densidade da
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

protena e, por isso, os quilomicrons possuem a menor densidade (lipdeo) e o HDL possui a
maior densidade (protena). As apolipoprotenas associadas s partculas liporpoticas
fornecem stios de reconhecimento para receptores nas superfcie celular o atuam como
ativadoras ou coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoprotenas.
As lipoprotenas consistem num cerne central
de lipdio hidrofbico (triglicerdios ou steres de
colesterol) envolvido por um revestimento mais
hidroflico de substncias polares, como fosfolipdios,
colesterol livre e apolipoprotenas associadas.
Existem quatro classes principais de lipoprotenas:
Lipoprotenas de alta densidade (HDL);
Lipoprotenas de baixa densidade (LDL);
Lipoprotenas de densidade muito baixa
(VLDL);
Quilomcrons.
Lipoprotenas % Lipdeos % Apoprotenas Origem Funo
Quilomicrons TG: 90% 2% Intestino Transporte TG exgeno
VLDL TG: 55% 5 a 8%
Fgado e
Intestino
Transporte de TG endgeno
LDL
Colesterol:
45%
20-24% Intravascular
Transporte de colesterol aos
tecidos
HDL
Fosfolpides:
30%
50%
Fgado e
Intestino
Transporte reverso do
colesterol dos tecidos para o
fgado.

Cada uma dessas classes de lipoprotenas desempenha um papel especfico no
transporte dos lipdios na circulao, e existem diferentes vias para os lipdios exgenos e
endgenos.
Via Exgena:
O colesterol e os triglicrideos (TGs) absorvidos pelo TGI so transportados no
plasma sob a forma de quilomcrons que, no msculo e no tecido adiposo, sofrem a ao da
lipoprotena lpase que hidrolisa os TGs do cerne a cidos graxos livres (AGs) que so
captados pelos tecidos. Os remanescentes de quilomcrons, ainda com seu complemento total
de steres de colesterol, passam pelo fgado, ligam-se a receptores nos hepatcitos e sofrem
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

endocitose. O colesterol liberado no interior do hepatcito pode ser: armazenado, oxidado a
cidos biliares ou secretado na bile em sua forma inalterada.
Via Endgena:
O colesterol e os TGs recm-sintetizados no fgado so transportados na forma de
VLDL at o msculo e o tecido adiposo, onde sofrem hidrlise conforme o esquema descrito
anteriormente. Durante esse processo, as partculas de lipoprotenas, ainda com o
complemento total de steres de colesterol, tornam-se menores e transformam-se em LDL,
lipoprotena que, ao ser endocitada, constitui a fonte de colesterol para incorporao nas
membranas celulares e para a sntese de esterides e de cidos biliares.
O colesterol pode retornar ao plasma a partir dos tecidos em partculas de HDL. O
colesterol esterificado com cidos graxos de cadeia longa nas partculas de HDL, sendo os
steres de resultantes so subseqentemente transferidos para partculas de VLDL ou LDL
por uma protena de transferncia presente no plasma.

Dislipidemia
A dislipidemia pode ser:
Primrias: caractersticas genticas associadas a fatores ambientais (ex.:
hipercolesterolemia falimiar);
Secundrias: est associada a condies patolgiacas, como diabetes melito,
alcoolismo, sndrome nefrtica, insuficincia renal crnica, hipotireoidismo,
hepatopatia; e ao uso de medicamentos, como a isotretinona (um ismero da
vitamina A, administrado no tratamento de acne) e inibidores da protease
(tratamento HIV);

Classificao das Dislipidemias
a) Hipercolesterolemia isolada: elevao isolada do LDL (160mg/dL);
b) Hipertrigliceridemia isolada: elevao isolada dos TGs (150mg/dL);
c) Hiperlipidemia Mista: valores aumentados de LDL e TGs;
d) HDL Baixo: reduo de HDL (homens <40mg/dL e mulheres <50mg/dL) isolada ou
em associao cm aumento de LDL ou de TG.




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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

SUBSTNCIAS QUE REDUZEM OS LIPDEOS
A terapia farmacolgica para reduzir os lipdios plasmticos devem ser utilizadas em
associao a controle diettico e correo de outros fatores de risco cardiovasculares
modificveis. As principais classes de substncias utilizadas clinicamente so:

Inibidores da HMG-CoA (Estatinas)
A HMG-CoA redutase a enzima responsvel pela converso da HMG-CoA (3-
hidroxi-3metilglutaril-coenzima A) em cido mevalnico, intermedirio na sntese de
colesterol. A sinvastastina, a lovastatina e a pravastatina so inibidores competitivos
especficos e reversveis da HMG-CoA redutase.
A conseqente reduo na sntese heptica de colesterol resulta em aumento da sntese
dos receptores de LDL, o que acarreta na reduo das LDL circulantes e do colesterol total. ,
portanto, aumento da depurao das LDL . Alm disso, observa-se que as estatinas tambm
reduzem os TGs plasmticos e aumentam os nveis de HDL.
Os inibidores da HMG-CoA tambm aumentam a sntese de NO (melhora a funo
endotelial), diminui a infiltrao de moncitos, a agregao plaquetria e a inflamao
vascular. Dentre os principais efeitos colaterais dos inibidores de HMG-CoA redutase so:
distrbios gastrintestinais, aumento das concentraes plasmticas de enzimas hepticas,
insnia e eczantema.

Fibratos
Dispe-se de vrios derivados do cido fbrico, incluindo bezafibrato, ciprofibrato,
genfibrozila, fenofibrato e clofibrato. Esses frmacos produzem acentuada reduo das
VLDL circulantes e, por conseguinte, dos triglicerdios, com reduo moderada (de cerca de
10%) nas LDL e aumento de cerca de 10% nas HDL .
Os fibratos atuam como agonistas no receptor ativado pelo proliferador do
peroxissoma (PPAR), um receptor que estimula a degradao -oxidativa dos AGs. Os
fibratos estimulam a lipoprotena lipase, com conseqente aumento da hidrlise dos TGs de
em quilomcrons e de partculas de VLDL. Alm disso, essas substncias provavelmente
diminuem a produo heptica de VLDL e aumentam a depurao heptica de LDL.

Resinas de Ligao de cidos Biliares
A colestiramina e o colestipol so resinas de troca aninica. Quando administradas
por via oral, seqestram os cidos biliares no intestino e impedem a sua reabsoro e
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

circulao ntero-heptica. O resultado consiste em diminuio da absoro do colesterol
exgeno e aumento do metabolismo do colesterol endgeno em cidos biliares no fgado.
Essa situao resulta em maior expresso dos receptores de LDL nos hepatcitos com
conseqente reduo das concentraes plasmticas dessa lipoprotena. As concentraes de
HDL permanecem inalteradas e pode haver aumento indesejvel dos TGs.
Como as resinas no so absorvidas, a toxicidade sistmica baixa; entretanto,
comum a ocorrncia de sintomas gastrintestinais de nusea, distenso abdominal, constipao
ou diarria, que esto relacionados com a dose. As resinas de ligao de cidos biliares
interferem na absoro de vitaminas lipossolveis e de certos frmacos, como a clorotiazida, a
digoxina e a varfarina.

cido Nicotnico
O cido nicotnico uma vitamina que tem sido utilizada em doses da ordem de
gramas como agente hipolipmico. Essa substncia inibe a produo heptica de TGs e a
secreo de VLDL, resultando, indiretamente, em diminuio moderada das LDL e aumento
das HDL. Dentre os efeitos adversos, pode-se citar o rubor (produo de PGD
2
), as
palpitaes e os distrbios gastrintestinais.

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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XXXI O Sistema Reprodutor

CONTROLE ENDCRINO NA REPRODUO E FRMACOS MODULADORES
Controle Neuro-Hormonal Do Sistema Reprodutor Feminino
Na puberdade, a secreo de esterides sexuais estrognicos estimulada por um
aumento na secreo dos hormnios do hipotlamo e da adeno-hipfise. Os esterides sexuais
estrognicos so responsveis pela maturao dos rgos reprodutores e pelo
desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias, bem como por uma fase de
crescimento acelerado, seguida de fechamento das epfises dos ossos longos. A partir deste
momento, os esterides sexuais esto envolvidos na regulao das alteraes cclicas
expressas no ciclo menstrual e so importantes durante a gravidez. O ciclo menstrual comea
com a menstruao, cuja durao de 3-6 dias e durante a qual a camada superficial do
endomtrio uterino eliminada.
O GnRH do hipotlamo
atua sobre a adeno-hipfise,
liberando FSH e LH, que atuam
sobre o ovrio. O LH atua sobre
as clulas da teca estimulando a
produo de andrgenos, os quais
difundem para as clulas da
granulosa. Nestas ltimas, o FSH
atua aumentando a produo da
enzima aromatase, que converte
os andrgenos em estrgeno.
O LH ainda estimula a
ovulao na metade do ciclo e
constitui o principal hormnio que
controla a secreo subseqente
de progesterona pelo corpo lteo.
O estrognio controla a fase
proliferativa do endomtrio e
exerce efeitos de feed-back negativo sobre a adeno-hipfise. J a progesterona controla a fase
secretria e exerce efeitos de feed-back negativo tanto no hipotlamo quanto na adeno-
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hipfise. Se houver implantao de um vulo fertilizado, o corpo lteo continua secretando
progesterona. Aps a implantao, a gonadotropina corinica humana (HCG) do crion toma-
se importante na manuteno do corpo lteo at que, mais tarde, durante a gravidez, a
progesterona e ouros hormnios sejam secretados pela placenta.

Estrognios
O estrognio atua em conjunto com a progesterona e induz a sntese de receptores de
progesterona no tero, na vagina, na adeno-hipfise e no hipotlamo. Por outro lado, a
progesterona diminui a expresso de receptores de estrognio no trato reprodutor.
Os estrognios endgenos so o estradiol (o mais potente), a estrona e o estriol.
Existem numerosas formas sintticas exgenas, como, o etinilestradiol. O mecanismo de
ao envolve uma interao com receptores intracelulares (denominados ER ou ERP) nos
tecidos alvos, resultando em modificao da transcrio gnica.
Os efeitos dos estrognios exgenos dependem do estado de maturidade sexual por
ocasio de sua administrao:
Hipogonadismo Primrio: os estrognios estimulam o desenvolvimento dos caracteres
sexuais secundrios e aceleram o crescimento;
Adultos com Amenorria Primria: os estrognios, quando administrados
ciclicamente com um progestognio, induzem um ciclo artificial;
Mulheres Sexualmente Maduras: o estrognio (com um progestognio)
contraceptivo;
Durante ou Aps a Menopausa: a reposio estrognica previne os sintomas da
menopausa e a perda ssea.
Os estrognios exercem vrias aes metablicas, incluindo aes mineralocorticides
(reteno de sal e de gua) e aes anablicas discretas. Eles tambm atuam no metabolismo
por meio do HDL, TGs, LDL e aumentam a coagulabilidade do sangue. Este ltimo fator
que deve ser avaliado quando uma paciente faz uso de anticoncepcionais com alto contedo
estrognico.
Existem muitas preparaes disponveis de estrognios (via oral, transdrmica,
intramuscular, implantvel e tpica) para uma ampla variedade de indicaes. Essas
preparaes incluem estrognios naturais (Ex.: estradiol e estriol) e sintticos (Ex.: mestranol,
etinilestradiol, estilbestrol).
87
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Os antiestrognios so antagonistas ou agonistas parciais competitivos. O tamoxifeno
utilizado no cncer de mama estrognio-dependente. O clomifeno induz a ovulao ao inibir
os efeitos de retroalimentao negativa sobre o hipotlamo e a adeno-hipfise.
Esto sendo desenvolvidos frmacos seletivos que atuam como agonistas dos
estrognios em alguns tecidos, porm como antagonistas em outros. O raloxifeno um
exemplo, j que utilizado no tratamento e na preveno da osteoporose; alm disso, protege
contra o cncer de mama.
Usos clnicos dos Estrognios e Antiestrognios
Estrognios
Terapia de reposio: para insuficincia ovariana primria (sndrome de
Turner) e para insuficincia ovariana secundria (menopausa - ondas de
calor, ressecamento da vagina e preservao da massa ssea);
Contracepo;
Cncer de prstata e de mama.
Antiestrognios
No tratamento do cncer de mama sensvel aos estrognios (tamoxifeno);
Para induzir a ovulao (clomifeno) no tratamento da infertilidade.

Progestognios
O hormnio endgeno a progesterona. Exemplos de frmacos sintticos incluem o
derivado da progesterona, a medroxiprogesterona, e o derivado da testosterona, a
noretisterona.
O mecanismo de ao envolve receptores intracelulares, seguidos por alterao da
expresso gnica, a exemplo de outros hormnios esterides. Os principais usos teraputicos
consistem em contracepo oral e esquemas de reposio estrognica, bem como tratamento
da endometriose. O antiprogestognio, mifepristone, em combinao com anlogos das
prostaglandinas, constitui uma alternativa clnica eficaz para a interrupo cirrgica da
gravidez inicial.
Usos clnicos dos Progestognios e dos Antiprogestognios
Progestognios
Contracepo: progesterona apenas ou combinada com estrognio;
Combinados com estrognio para terapia de reposio hormonal a
longo prazo em mulheres com tero intacto, para impedir o
desenvolvimento de hiperplasia endometrial e carcinoma;
Para endometriose;
Como agentes de segunda ou de terceira linha no cncer de mama,
tambm utilizados no carcinoma endometrial e renal;
Antiprogestognios
Interrupo clnica da gravidez: mifepristone (agonista parcial)
combinado com prostaglandina (Ex.: gemeprost).




88
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Terapia de Reposio Hormonal na Ps-Menopausa
Na menopausa, seja ela natural ou induzida cirurgicamente, a funo ovariana diminui,
e ocorre queda dos nveis de estrognio. A secreo de gonadotropinas aumenta, em virtude
da perda do mecanismo de feed back negativo. A terapia de reposio estrognica (TRH)
apresenta alguns benefcios bem definidos:
Melhora dos sintomas causados pela reduo dos estrognios, como ondas de calor e
vaginite;
Preveno e tratamento da osteoporose;
Possvel reduo no risco de coronariopatia.
O uso da T R H apresenta algumas desvantagens definidas:
Sangramento uterino,
Alteraes do humor;
Aumento no risco de cncer de endomtrio se os estrognios forem administrados sem
regulao pelo progestognio;
Aumento no risco de cncer de mama, relacionado durao da TRH , que desaparece
dentro de 5 anos aps a interrupo da terapia. Isso contrasta a ao do raloxifene.


Controle Neuro-Hormonal do Sistema Reprodutor Masculino
Como ocorre no sexo feminino, as secrees endcrinas do hipotlamo, da adeno-
hipfise e das gnadas controlam o sistema reprodutor masculino. O GnRH do hipotlamo
atua sobre a adeno-hipfise, liberando FSH e LH, que atuam sobre o testculo. O LH atua
sobre as clulas de Leydig estimulando a produo de testosterona, a qual se difunde para as
clulas de Sertoli que, sob ao do FSH, produz a ABP (protena ligadora de andrgenos). O
FSH ainda estimula a gametognese.
O hormnio endgeno a testosterona; a mesterolona uma preparao exgena,
sendo que o mecanismo de ambos por meio da ao de receptores intracelulares. Na maioria
das clulas-alvo, a testosterona atua atravs de um metablito ativo, a diidrotestosterona, a
qual convertida localmente por uma enzima 5a-redutase.
Os efeitos dependem da idade/sexo e incluem o desenvolvimento dos caracteres
sexuais secundrios masculinos em meninos pr-puberais e masculinizao nas mulheres. A
testosterona ainda exerce efeitos anablicos pronunciados, causando o desenvolvimento da
musculatura e aumento do crescimento sseo, resultando no rpido ganho de altura (o estiro
de crescimento puberal) na puberdade, seguido de fechamento das epfises dos ossos longos.
89
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Por essa razo, a administrao de administrao desse andrgeno a pr-pberes pode
diminuir o crescimento esperado por fechamento prematuro das epfises.

Esterides Anablicos
Os andrognios podem ser modificados para aumentar os efeitos anablicos e diminuir
outros efeitos. Esses esterides anablicos (Ex.:nandrolona e estanozolol) aumentam a
sntese de protenas e o desenvolvimento muscular, resultando em ganho de peso. Esses
agentes so utilizados para diminuir o prurido da obstruo biliar crnica e na terapia de
algumas anemias aplsicas. So utilizados em alguns casos de cncer de mama metasttico
hormnio-dependente.
Os esterides anablicos ainda so utilizados por alguns atletas para aumentar a fora
e o desempenho atltico. Quando combinados com treinamento, um pequeno curso de doses
semanais de 600 mg de testosterona (uma dose seis vezes maior do que a utilizada para
terapia de reposio) aumenta a massa livre de gordura e o tamanho dos msculos. Como
resultado, vrios efeitos indesejveis podem ocorrer, como atrofia testicular, esterilidade e
ginecomastia nos homens; e inibio da ovulao, hirsutismo, engrossamento da voz, alopecia
e acne nas mulheres.
Usos clnicos dos Andrognios e dos Antiandrognios
Andrognios

Os andrognios (preparaes de testosterona) so utilizados como
terapia de reposio na insuficincia testicular e como agentes
anablicos.
Antiandrognios
Os antiandrognios (Ex.: flutamida, ciproterona) so utilizados como
parte do tratamento do cncer de prstata;
Os inibidores da 5a-redutase (finasterida) so utilizados na hipertrofia
prosttica benigna.



FRMACOS UTILIZADOS NA CONTRACEPO
Contraceptivos Orais
Existem dois tipos principais de contraceptivos orais:

A plula Combinada (Eficcia:99,9%, Eficincia:97-98%)
As plulas de primeira gerao so aquelas que apresentam em sua composio
estrgenos em quantidade superior a 50g. Contudo, tais plulas estavam associadas a um
maior risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
90
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

As plulas de segunda gerao tm o etinilestradiol como o principal componente
em quantidade inferior a 35g e, por essa razo. O progestognio utilizado pode ser a
noretisterona, o levonorgestrel, o etinodiol. Em funo dessa composio o rico de doenas
vasculares tornou-se pequeno e quase despresvel.
As plulas de terceira gerao tambm possuem etinilestradiol em quantidade
inferior a 35g. Contudo, utilizam progestognios novos, como o desogestrel ou o
gestodeno, que so mais potentes, exibem menos ao andrognica e provocam menos
alteraes no metabolismo das lipoprotenas. No entanto, h evidncias de que ambos os
componentes estejam associados a um maior risco de tromboembolia do que as preparaes
de segunda gerao.
Em geral, os ciclos normais de menstruao comeam logo aps a interrupo do
tratamento, sendo rara a perda permanente da fertilidade (que pode resultar de menopausa
precoce, mais do que de uma conseqncia a longo prazo da plula). O mecanismo de ao o
seguinte:
Estrognio inibe secreo de FSH: supresso do desenvolvimento folicularovariano;
Progestognio inibe secreo de LH: o muco cervical torna-se menos apropriado para
a passagem dos espermatozides e implantao a ovulao;
Estrognio e o Progestognio atuam em conjunto, alterando o endomtrio de modo a
no favorecer a implantao.
Os efeitos adversos comuns ao uso da plula consistem em:
Ganho de peso decorrente da reteno de lquido;
Nusea discreta, rubor, tonteira, depresso ou irritabilidade;
Alteraes cutneas (por exemplo, acne e/ou aumento da pigmentao);
Amenorria de durao varivel com a suspenso da administrao da plula.


A Plula com Progestognio Apenas (Eficcia:99%, Eficincia:96-97,5%)
As substncias utilizadas nas plulas apenas com progestognio incluem a
noretisterona, o levonorgestrel ou o etinodiol. A plula tomada diariamente sem
interrupo. Esta forma de contracepo atua primariamente sobre o muco cervical, que se
torna inspito aos espermatozides. O progestognio provavelmente impede tambm a
implantao atravs de seu efeito sobre o endomtrio, bem como sobre a motilidade e a
secreo das tubas uterinas.
91
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Os contraceptivos apenas com progestognio oferecem uma alternativa adequada para
a plula combinada em algumas mulheres para as quais o estrognio est contraindicado (Ex.:
pacientes com trombose venosa, tabagistas ou de idade mais avanada); alm disso, mostram-
se apropriados para mulheres cuja presso arterial aumenta indevidamente durante o
tratamento com estrognios. Todavia, o efeito contraceptivo menos confivel que o da plula
combinada, e a omisso de uma dose pode resultar em gravidez. comum a ocorrncia de
distrbios da menstruao (particularmente sangramento irregular).
O levonorgestrel implantado por via subcutnea em cpsulas no-biodegradveis est
sendo utilizado por cerca de 3 milhes de mulheres no mundo inteiro. Esta via de
administrao evita a sua passagem pelo fgado, no havendo, conseqentemente,
metabolismo de primeira passagem. Um dispositivo intra-uterino impregnado com
levonorgestrel apresenta ao contraceptiva durante 3-5 anos.


Contracepo Ps-Coito (de Emergncia)
O mtodo de Yuzpe utiliza altas doses de etinilestradiol e levonorgestrel, os quais
modificam as condies do endomtrio, que se torna hostil implantao do ovo. A eficcia
desse mtodo de 90-98% em at 72h aps o coito. O uso aps esse tempo aumenta as
chances de gravidez.
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Captulo XXXII Frmacos Antidepressivos

A depresso o mais comum dos distrbios afetivos (distrbios do humor ao invs de
distrbio do pensamento ou da cognio); pode variar de uma condio muito branda,
beirando a normalidade, a uma depresso severa (psictica) acompanhada por alucinaes e
delrios. No mundo inteiro, a depresso a principal causa de incapacidade e morte
prematura. Os sintomas de depresso incluem componentes emocionais e biolgicos:
Sintomas Emocionais: indigncia, apatia e pessimismo, baixa auto-estima,
sentimentos de culpa, de inadaptao e de feira, indeciso e perda da motivao.
Sintomas Biolgicos: retardo de pensamento e de ao, perda da libido, distrbio do
sono e perda do apetite.
A depresso pode ser unipolar, com oscilaes do humor sempre na mesma direo,
ou bipolar, na qual a depresso alterna-se com a mania.

AS TEORIAS DA DEPRESSO
A Teoria Das Monoaminas
A teoria das monoaminas, proposta em 1965, sugere que a depresso resulta da
deficincia funcional da transmisso monoaminrgica (noradrenalina e/ou serotonina
15
) no
SNC. A teoria baseava-se na capacidade de frmacos antidepressivos conhecidos
(antidepressivos tricclicos e inibidores da monoamino oxidase), facilitarem a transmisso
monoaminrgicas e de frmacos como a reserpina em causar depresso. Contudo, anlises
bioqumicas e neuroendcrinas no sustentam de forma eficiente essa teoria. Clinicamente,
parece que os inibidores da recaptao da noradrenalina e da serotonina so igualmente
eficazes como antidepressivos, embora pacientes individualmente possam responder melhor a
um do que a outro.



FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
Todos os tipos de frmacos antidepressivos demoram pelo menos duas semanas para
produzir qualquer efeito benfico, embora seus efeitos farmacolgicos sejam produzidos de
modo imediato, indicando que so importantes as alteraes adaptativas secundrias.

15
Tambm chamada de 5-HT (5-hidroxitriptamina).
93
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Inibidores da Captao de Monoaminas
Atuam por inibir a captao de noradrenalina e/ou 5-HT pelas terminaes nervosas
monoaminrgicas, facilitando agudamente a transmisso. Esto classificados em:

Antidepressivos Tricclicos (ATC)
O principal efeito dos ATCs bloquear a captao das aminas pelos terminais
nervosos, por competio pelo stio ligante da protena de transporte. A sntese das aminas, o
armazenamento em vesculas sinpticas e a liberao no so diretamente afetadas. A maioria
dos ATC inibe a captao de noradrenalina e de 5-HT pelos sinaptossomos cerebrais em um
grau semelhante, mas tm muito menos efeito sobre a captao de dopamina. Foi sugerido
que a melhora dos sintomas emocionais reflete principalmente uma potenciao da
transmisso mediada pela 5-HT, enquanto que o alvio dos sintomas biolgicos resulta da
facilitao da transmisso noradrenrgica.
Alm dos seus efeitos na captao das aminas, a maioria dos TCAs afeta um ou mais
tipos de receptores de neurotransmissores, incluindo os receptores muscarnicos da
acetilcolina, os receptores da histamina e os receptores da 5-HT. Os efeitos antimuscarnicos
dos ATC no contribuem para os seus efeitos antidepressivos, mas so responsveis pelos
vrios efeitos colaterais incmodos. Dentre estes pode-se destacar a sedao, a confuso e a
incoordenao motora e hipotenso postural. Estes efeitos tendem a declinar em 1-2 semanas,
quando o efeito antidepressivo se desenvolve. Eles ainda, devido a interferncia no SNA,
podem causar constipao, boca seca, viso turva e reteno urinria. Estes ltimos efeitos
so fortes com a amitriptilina e muito mais fracos com a desipramina.
No plasma o ATC est fortemente ligados s protenas plasmticas de modo que seus
efeitos tendem a ser potencializados por frmacos competitivos, como a aspirina e a
fenilbutazona. Eles contam com o metabolismo microssomal heptico para a eliminao do
corpo e isto pode ser inibido por frmacos competidores, como frmacos antipsicticos e
alguns esterides. As meias-vidas globais para a eliminao dos ATC so geralmente longas,
variando de 10 a 20 horas para imipramina e desipramina e aproximadamente 80 horas para
protriptilina. Elas so ainda mais longas em pacientes idosos. Portanto, possvel acmulo
gradual, levando a efeitos colaterais que se desenvolvem lentamente.
O uso de ATC com lcool promove uma forte depresso do SNC, a qual pode levar o
indivduo a bito por depresso respiratria. Alm disso, esses frmacos so freqentemente
usados na tentativa de suicdio, sendo que a overdose provoca:
94
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

SNC: inicialmente ocorre uma excitao com delrios e convulses, sendo seguida por
depresso respiratria e, se no houver hospitalizao
16
, morte;
ACV: arritmias cardacas, podendo ocorrer morte por fibrilao ventricular.

Inibidores Seletivos da Captao de Serotonina (ISCS)
Os frmacos que inibem a captao de 5-H T incluem a fluoxetina (antidepressivos
mais prescrito), a fluvoxamina, a paroxetina, o citalopram e a sertralina. A fluoxetina
atualmente o antidepressivo mais prescrito. Por serem mais seletivos em relao captao de
5-HT, eles tm menos chances que os ATC de provocarem efeitos colaterais anticolinrgicos,
alm de serem menos perigosos em casos de overdose. Eles so to eficazes quanto os ATC e
os IMAO no tratamento da depresso de grau moderado, mas so menos eficazes que os ATC
no tratamento da depresso severa.
A meia vida plasmtica dos ISCS varia de 15-24 horas, sendo que a fluoxetina possui
uma ao mais prolongada (24-96 horas). A paroxetina e a fluoxetina no podem ser usadas
em combinao com os TCAs, j que elas podem inibir o metabolismo heptico dos TCAs e
da aumentarem a toxicidade destes.
Os efeitos colaterais comuns so nusea, anorexia, insnia, perda da libido e falncia
do orgasmo. Em combinao com os IMAO, os ISCS podem provocar a "sndrome da
serotonina" associada com tremor, hipertermia e colapso cardiovascular, da qual ocorreram
mortes.

Antidepressivos Tricclicos (ATC): so geralmente inibidores no-seletivos, como
imipramina e amitriptilina;
Inibidores Seletivos da Captao de Serotonina: fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina, sertralina;


Inibidores da Monoamino Oxidase (IMAO)
Os IMAO foram os primeiros frmacos a serem introduzidos clinicamente como
antidepressivos. Contudo, foram superados pelos ATC e outros antidepressivos que, alm de
serem mais eficazes, possuam menos efeitos colaterais. Ao principal dos IMAOs consiste

16
Na hospitalizao, utilizado algum agente anticolinestersico, como a fisostigmina, embora isso
no seja rotineiramente recomendado.

93
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

em inibir uma ou ambas as formas da MAO cerebral, aumentando assim os estoques
citoslicos de noradrenalina e de 5-HT nos terminais nervosos.
Os principais exemplos so a fenelzina, a tranilcipromina e a iproniazida.
Esses frmacos causam inibio irreversvel da enzima e no distinguem entre as duas
isozimas. A recuperao da atividade da MAO aps a inibio dura vrias semanas como a
maioria dos frmacos, mas mais rpida se for utilizada a tranilcipromina, que forma uma
ligao menos estvel com a enzima. Alm disso, a moclobemida atua como inibidor
competitivo reversvel.
A MAO importante na inativao das aminas endgenas e ingeridas, o que pode por
outro lado produzir efeitos indesejveis.. A MAO encontrada em quase que todos os tecidos
e existe em duas formas moleculares semelhantes, codificadas por genes separados:
MAO-A: tem uma preferncia de substrato pela 5-H T e o alvo principal para os
antidepressivos IMAO.
MAO-B: tem uma preferncia de substrato para a feniletilamina
17
e seletivamente
inibida pela selegilina, que usada no tratamento do parkinsonismo.
Estudos clnicos com inibidores especficos de subtipo da MAO mostraram claramente
que a atividade antidepressiva, assim como os efeitos colaterais principais dos IMAO, est
associada com a inibio da MAO-A. Alm disso, vlido ressaltar que ambas as enzimas
atuam sobre a noradrenalina e dopamina
Os MAOIs promovem aumento no contedo cerebral de 5-HT, noradrenalina e
dopamina, sendo mais afetada a 5-HT e menos a dopamina. Esse aumento decorre do
aumento na concentrao de monoaminas nos terminais sinpticos, sem nenhuma acarretar
em nenhuma alterao nos estoques citoplasmticos. Aes semelhantes ocorrem nos tecidos
perifricos, como corao, fgado e intestino. Contudo no h aumento na resposta dos rgos
perifricos estimulao simptica, como ocorre com os ATC.
Os indesejveis relacionados aos IMAOs podem ser produzidos por outros
mecanismos que no a inibio direta da MAO. A hipotenso um efeito colateral comum,
cuja explicao que as aminas, como a dopamina ou a octapamina, so capazes de se
acumular dentro dos terminais nervosos simpticos e deslocar a noradrenalina de suas
vesculas de armazenamento, assim, reduzindo a noradrenalina liberada, associada com a
atividade simptica (bloqueio simptico). Outros efeitos so: ganho de peso, estimulao do
SNC, promovendo agitao e insnia e, mais raramente, leso heptica.

17
Neurotransmissor conhecido como hormnio da paixo.
96
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

A interao com outros frmacos e alimentos o problema mais srio com os IMAO e
o principal fator que causou o seu declnio no uso clnico. Um exemplo a tiramina
18
, uma
amina presente em queijos cuja ao deslocar a noradrenalina do citoplasma da clula
nervosa para o terminal nervoso. Na utilizao de IMAO, a tiramina promove hipertenso
aguda e cefalia intensa, sendo que a inativao da MAO entrica (responsvel pela
inativao de amina durante o processo absortivo) a principal razo para isso.
Os MAOIs no so particularmente especficos em suas aes e inibem uma variedade
de outras enzimas, assim como a MAO , incluindo muitas envolvidas no metabolismo de
outros frmacos. Isto responsvel por algumas das muitas interaes clinicamente
importantes de frmacos associados com os MAOIs.


Antidepressivos Variados
Estes so compostos com efeitos bloqueadores no-seletivos de receptor e suas aes
antidepressivas so muito pouco entendidas. Os principais exemplos so: mianserina,
bupropriona e trazodona.
As principais alegaes feitas para estes agentes mais novos so:
Menores efeitos colaterais (Ex.: sedao e efeitos anticolinrgicos);
Toxicidade aguda menor em dose excessiva;
Ao com menos retardo;
Eficcia em pacientes que no respondem aos ATC ou aos IMAO.



ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)
A eficcia da ECT no tratamento da depresso severa tem sido repetidamente
confirmada. O processo feito com a colocao de eletrodos na cabea do paciente
anestesiado e paralisado com um frmaco bloqueador neuromuscular, de modo a evitar leso
fsica.
Testes controlados mostraram que a ECT to eficaz quanto os frmacos
antidepressivos, com taxas de respostas variando entre 60 a 80%; parecendo ser o tratamento

18
O principal efeito da tiramina nesses casos elevao da presso sangunea em animais de teste.
97
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

mais eficaz para a depresso suicida severa. A principal desvantagem da ECT que ela com
freqncia causa confuso e perda da memria por dias ou semanas.



FRMACOS ESTABILIZADORES DO HUMOR
Ltio
O ltio trata-se de um on inorgnico, administrado oralmente na forma de carbonato
de ltio. Seu mecanismo de ao ainda no bem compreendido, mas algumas possibilidades
bioqumicas so levantadas:
Interferem com a formao do inositoltrifosfato;
Interferncia com a formao de cAMP
O ltio atua para controlar a mania, assim como a depresso, sendo o principal
medicamento de uso profiltico na depresso bipolar. A meia-vida plasmtica longa, com
uma estreita janela tteraputica. Por conseguinte, so comuns os efeitos colaterais, sendo
essencial o monitoramento da concentrao plasmtica, especialmente na presena de doena
renal.
Os principais efeitos indesejveis so nusea, sede e poliria, hipotireoidismo, tremor,
fraqueza, confuso mental e teratognese. A dose excessiva aguda causa confuso, convulses
e disritmias cardacas. Frmacos alternativos estabilizantes do humor, como carbamazepina,
valproato e gabapentina, esto ganhando predileo, graas ao melhor perfil de efeitos
colaterais e de segurana.

98
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XXXIII O Rim

A principal funo do rim consiste na excreo de produtos de degradao, como
uria, cido rico e creatinina, e na regulao do contedo de NaCl e eletrlitos e do volume
do lquido extracelular.


ESTRUTURA E FUNO DO NEFRON
O nfron consiste num glomrulo, tbulo contorcido proximal, ala de Henle, tbulo
distal e ducto coletor.

O aparelho justaglomerular constitudo por
uma conjuno de arterola aferente, arterola
eferente e tbulo contorcido distal prximo ao
glomrulo. Nestes locais esto as clulas da mcula
densa, que respondem a alteraes na velocidade do
fluxo e na composio do lquido tubular; alm
disso, controlam a liberao de renina pelas clulas granulares na arterola aferente. O
aparelho justaglomerular importante no controle do fluxo sangneo para o nfron e no
99
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

controle da taxa de filtrao glomerular, alm de ainda influenciar a produo de angiotensina
I e II.
Na filtrao glomerular, o lquido atravessa trs camadas: o endotlio capilar, a
membrana basal e a camada de clulas epiteliais da cpsula. Essas camadas formam um
complexo filtro que exclui as grandes molculas. Portanto, o sangue que passa atravs da
arterola eferente para os capilares peritubulares apresenta uma concentrao mais elevada de
protenas plasmticas e, portanto, maior presso onctica do que o normal.

Tbulo Contorcido Proximal
Cerca de 60%-70% da carga
filtrada de Na
+
e de gua so
reabsorvidos no tbulo proximal. A
gua reabsorvida em conseqncia
do gradiente de presso osmtico
gerado pela reabsoro desse soluto,
sendo que o aumento da presso
onctica nos capilares peritubulares
contribui para esse efeito.


Ala de Henle
O ramo descendente
altamente permevel gua, que
sai passivamente devido presso
onctica, de modo que o lquido
que finalmente alcana a ponta da
ala apresenta elevada
osmolaridade (cerca de 1.200
mosmol/L, sendo a concentrao
do plasma e o lquido extracelular
igual a 300 mosmol/L).
O ramo ascendente
apresenta permeabilidade muito baixa gua. E neste local, no segmento espesso desse ramo,
que ocorre reabsoro de 20-30% do Na
+
filtrado. Ocorre reabsoro ativa de NaCl, que no
100
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

acompanhada de gua. O lquido tubular, aps a sua passagem atravs da ala de Henle, sofre
uma reduo adicional de volume de 5% e, devido absoro de NaCl, torna-se hipotnico
em relao ao plasma quando penetra no tbulo contorcido distal.


Tbulo Distal
No tbulo distal inicial, o
transporte ativo de NaCl, acoplado
impermeabilidade da zonula
occludens, continua diluindo o lquido
tubular,de modo que a osmolaridade
cai ainda mais, tornando-se inferior
do plasma. nesta parte do nfron que
ocorre regulao da excreo do Ca
2+
.
Tanto o paratormnio quanto calcitriol
aumentam a reabsoro de Ca
2+
.


Tbulo Coletor e Ducto Coletor
Vrios tbulos distais desguam em cada tubo coletor e o conjunto destes unem-se
para formar os ductos coletores. O tbulo coletor possui dois tipos diferentes de clulas: as
clulas principais, que reabsorvem Na
+
e secretam K
+
, e as clulas intercaladas, envolvidas
principalmente na secreo de H
+
.
Essa poro do nfron apresenta baixa permeabilidade tanto para ons quanto para a
gua. A absoro de NaCl encontra-se sob o controle do mineralocorticide, aldosterona,
enquanto a absoro de gua est sob o controle do hormnio antidiurtico (ADH), tambm
denominado vasopressina. A secreo de aldosterona controlada indiretamente pelo
aparelho justaglomerular, j que qualquer reduo na concentrao de NaCl do filtrado
percebida pelas clulas da mcula densa do tbulo distal, que estimula a liberao de renina.
Esse processo leva formao de angiotensina I e, em seguida, de angiotensina II, que, por
sua vez, estimula a sntese e a liberao de aldosterona pelo crtex da suprarenal. O ADH
secretado pela neurohipfise e liga-se a receptores V
2
presentes na membrana basolateral,
aumentando o nmero do aquaporinas (canais de gua) na membrana apical. A inibio do
ADH ocorre como efeito colateral de algumas substncias, como carbonato de ltio,
101
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

demeclociclina e agentes que afetam os microtbulos, como a colchicina e os alcalides da
vinca.
Os peptdios natriurticos endgenos esto envolvidos na regulao da excreo do
Na
+
do nfron distal. O peptdio natriurtico atrial liberado quando a presso atrial
apresenta-se elevada. Provoca diurese de solutos e de gua atravs de efeitos hemodinmicos
renais (aumentando a presso capilar glomerular atravs da dilatao das arterolas aferentes e
eferentes constritoras) e aes tubulares diretas. As aes tubulares consistem na inibio da
reabsoro de gua e Na
+
estimulada pela angiotensina II e na reabsoro de gua mediada
pelo ADH no tbulo coletor. O efeito consiste em diminuio do volume sangneo, com
conseqente reduo da presso atrial.




FRMACOS QUE ATUAM SOBRE O RIM
Os diurticos so substncias que aumentam a excreo de Na
+
e de gua do corpo,
atravs de uma ao sobre os rins. O efeito primrio consiste em diminuir a reabsoro de Na
+

e de Cl
-
do filtrado, sendo o aumento da perda de gua secundrio excreo aumentada de
NaCl. Esse processo pode ser obtido:
Atravs de uma ao direta sobre as clulas do nfron;
Ao modificar indiretamente o contedo do filtrado.
importante observar que os diurticos que exercem ao direta sobre as clulas do
nfron ( exceo da espironolactona) atuam no interior da luz tubular e alcanam seus locais
de ao ao serem secretados no tbulo proximal.
102
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Diurticos de Ala
Os diurticos de ala so os mais poderosos de todos os diurticos e tm a capacidade
de provocar a excreo de 15-25% do Na
+
existente no filtrado. O principal exemplo a
furosemida; outros diurticos de ala incluem a bumetanida, a piretanida, a torasemida e o
cido etacrnico. Esses frmacos atuam primariamente sobre o segmento espesso da ala
ascendente de Henle, inibindo o transporte de NaCl para fora do tbulo e para o interior do
tecido intersticial ao inibir o carreador de Na
+
/K
+
/2C1
-
na membrana luminal.
A ao dos diurticos de ala tem o efeito adicional de fornecer uma maior quantidade
de solutos nas pores distais do nfron, onde a sua presso osmtica reduz, ainda mais, a
reabsoro de gua. At 25% do filtrado glomerular podem sair do nfron (em comparao
com a perda normal acerca de 1%), resultando em diurese profusa.
Os diurticos de ala parecem exercer ao venodilatadora, direta e/ou indiretamente
atravs da liberao de um fator renal. Aps sua administrao intravenosa a pacientes com
insuficincia cardaca aguda, observa-se um efeito vascular terapeuticamente til antes do
incio do efeito diurtico.
A concentrao aumentada de Na
+
, que alcana o tbulo distal, resulta em maior perda
de H
+
e K
+
. Por conseguinte, os diurticos de ala podem produzir alcalose metablica.
Ocorre aumento na excreo de Ca
2+
e Mg
2+
, com excreo diminuda de cido rico. O efeito
sobre o Ca
2+
benfico no tratamento da hipercalcemia. A torasemida provoca menos perda
de K
+
e Ca
2+
.
Os diurticos de ala so utilizados com muita cautela nos seguintes tratamentos:
edema pulmonar agudo, insuficincia cardaca crnica, cirrose heptica complicada por ascite,
sndrome nefrtica e insuficincia renal.
Os principais efeitos adversos que podem ocorrer so a hipocalemia e a alcalose
metablica (excreo de H
+
). A hipocalemia pode ser evitada ou tratada atravs da
administrao concomitante de diurticos poupadores de K
+
ou suplementos de potssio.


Diurticos que Atuam sobre o Tbulo Proximal
Os inibidores da anidrase carbnica causam aumento da excreo de bicarbonato,
acompanhado de Na
+
, K
+
e gua, resultando em fluxo aumentado de urina alcalina e acidose
metablica discreta. A ao desses frmacos resulta em depleo do bicarbonato extracelular,
sendo o efeito diurtico auto-limitado com o declnio dos nveis sangneos de bicarbonato.

103
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Diurticos de Atuam sobre o Tbulo Distal
Os diurticos, que atuam sobre o tbulo distal, incluem as tiazidas e frmacos
relacionados. A principal tiazida a bendroflumetiazida (bendrofluazida). Outros tiazdicos
incluem a hidroclorotiazida e a ciclopentiazida.
Esse grupo de frmacos apresenta ao diurtica moderadamente poderosa, diminuem
a reabsoro ativa de Na
+
e do Cl
-
que o acompanha atravs de sua ligao ao stio do Cl
-
do
sistema de co-transporte de Na
+
/Cl
-
eletroneutro e ao inibir a sua ao. A perda de potssio
associada a esses frmacos significativa e pode ser grave. A excreo de cido rico e de
Ca
2+
encontra-se diminuda, enquanto a do Mg
2+
est aumentada.
Exercem algumas aes extra-renais produzem vasodilatao e podem causar
hiperglicemia. Quando utilizados no tratamento da hipertenso, a queda inicial observada na
presso arterial decorre de uma reduo do volume sangneo causada pela diurese; todavia, a
fase tardia parece ser devida a uma ao direta sobre os vasos sangneos. Alm disso, inibe a
secreo de insulina por meio da abertura dos canais de potssio sensveis ao ATP.
Os diurticos tiazdicos so utilizados no tratamento da hipertenso, da insuficincia
cardaca leve, do edema resistente grave e do diabetes inspidos nefrognico.
Os principais efeitos adversos incluem hiperglicemia, aumento do colesterol
plasmtico e impotncia masculina.


Espironolactona
A espironolactona tem ao diurtica limitada. Trata-se de um antagonista da
aldosterona que compete pelos receptores intracelulares nas clulas do tbulo distal. O
resultado consiste em inibio da ao de reteno de Na
+
da aldosterona, com reduo
concomitante no seu efeito de estimulao da secreo de K
+
. A espironolactona exerce aes
subsidirias ao diminuir a secreo de H
+
, bem como a excreo de cido rico.
Dentre os efeitos adversos, ocorre desconforto gastrintestinal com bastante freqncia,
sendo que tambm pode haver hipercalemia e, possivelmente, acidose metablica. As aes
sobre os receptores de esterides em outros tecidos, alm do rim, podem resultar em
ginecomastia, distrbios menstruais e atrofia testicular.




104
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Triantereno e Amilorida
O triantereno e a amilorida tambm possuem eficcia diurtica limitada. Atuam sobre
os tbulos e ductos coletores, inibindo a reabsoro de Na
+
e diminuindo a excreo de K
+
. A
amilorida bloqueia os canais luminais de sdio atravs dos quais a aldosterona produz seu
principal efeito, resultando em menor quantidade de Na
+
disponvel para transporte atravs da
membrana basolateral. O triantereno provavelmente exerce ao semelhante. Ambos os
frmacos so levemente uricosricos, isto , promovem a excreo de cido rico.
A principal importncia desses diurticos reside na sua capacidade de poupar o K
+
.
Podem ser administrados com diurticos perdedores de K
+
, como os diurticos tiazdicos, a
fim de manter o equilbrio do potssio.
A hipercalemia, que constitui o principal efeito adverso, est relacionada ao
farmacolgica dos frmacos e pode ser perigosa.


Diurticos Osmticos
So substncias farmacologicamente inertes (por exemplo, manitol), que so filtrados
no glomrulo, mas que sofrem reabsoro incompleta ou que no so reabsorvidos de forma
alguma pelo nfron. No interior deste, o principal efeito exercido sobre as partes que so
livremente permeveis gua: o tbulo proximal, o ramo descendente da ala e os tbulos
coletores. A reabsoro passiva de gua encontra-se reduzida, devido presena do soluto
no-reabsorvvel no interior do tbulo. Em conseqncia, um maior volume de lquido
permanece no tbulo proximal. Isso exerce o efeito secundrio de reduzir a reabsoro de
Na
+
, visto que a concentrao de Na
+
no interior do tbulo proximal menor do que deveria
ser, alterando o gradiente eletroqumico para a reabsoro.
O principal efeito dos diurticos osmticos consiste em aumentar a quantidade de gua
excretada, com aumento relativamente menor na excreo de Na
+
. Assim, essas substncias
no so teis no tratamento de condies associadas reteno de Na
+
, porm apresentam
aplicaes teraputicas muito mais limitadas, que incluem elevao aguda da presso
intracraniana ou intra-ocular e preveno da insuficincia renal aguda.
Em geral, os diurticos osmticos so administrados por via intravenosa, sendo que
seu principal efeito indesejvel a hiponatremia.

103
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XXXIV O Corao

As caractersticas eletrofisiolgicas do msculo cardaco, que o distinguem de outros
tecidos excitveis, incluem:
Ritmo intrnseco, espontneo, gerado normalmente por clulas especializadas no nodo
SA (isto , a atividade de marcapasso);
A ausncia de corrente rpida de Na
+
nos nodos SA e AV, onde a corrente lenta de
Ca
2+
para o interior da clula responsvel pelo desencadeamento e pela propagao
do potencial de ao;
A longa durao do potencial de ao e o perodo refratrio prolongado;
O grande influxo de Ca
2+
durante o plat do potencial de ao.


FISIOLOGIA CARDACA
Para atuar como uma bomba, os ventrculos devem ser eletricamente ativados e, em
seguida, contrair. No msculo cardaco, a ativao eltrica se deve ao potencial de ao
cardaco que, normalmente, se origina no nodo sinoatrial (AS). Os potenciais de ao, gerado
no nodo AS so conduzidos para todo o miocrdio em seqncia ordenada. Essa seqncia
crtica, visto que os trios devem ser ativados e contrair antes dos ventrculos, sendo que
estes devem se contrair do pice para a ponta a fim de que a ejeo de sangue seja eficiente.

Potenciais de Ao Cardacos
O corao formado por dois tipos celulares
Clulas Contrteis: so responsveis pelo trabalho cardaco;
Clulas Condutoras: atuam na gerao e conduo do potencial de ao sendo sua
contrao insignificante. Esto presentes no nodo AS, nos tratos internodais, no nodo
atrioventricular (AV), no feixe de His e no sistema Purkinje.
A propagao do potencial de ao pelo miocrdio a seguinte:
1. Nodo AS: gera o potencial de ao do corao (marcapasso);
2. Tratos Internodais e trios: conduo para os trios pelo trato internodal e
simultaneamente para o nodo AV;
3. Nodo AV: possui uma conduo com velocidade menor que a dos demais tecidos
cardacos. Isso garante aos ventrculos tempo suficiente para se encherem antes de
106
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

serem ativados e se contrarem. O aumento da velocidade de conduo no nodo AV
provoca enchimento deficiente dos ventrculos e reduo do dbito sistlico e do
dbito cardaco;
4. Feixe de His, Sistema Purkinje e Ventrculos: a conduo feita pelo sistema His-
Purkinje possui elevada velocidade e resulta na contrao ventricular. O potencial de
ao tambm se propaga de uma clula cardaca para outra por meio de gap junctions.


Conceitos Associados aos Potenciais de Ao Cardacos
O potencial de membrana resultante da condutncia (permeabilidade) a ons, sendo
que, caso o on seja permevel, ocorre deslocamento livre deste em direo ao seu potencial
de equilbrio. O potencial de repouso da membrana (PRM) guarda relao direta com a
condutncia de um on, ou seja, o PRM tem valor prximo ao potencial de equilbrio do on
de maior condutncia. Por essa razo o PRM das clulas cardacas determinado
primariamente pelos ons K
+
, sendo que o Na
+
pouco contribui (baixa condutncia).
No processo de despolarizao a clula torna-se menos negativa devido ao influxo de
ons positivos (corrente de influxo). J na hiperpolarizao a clula torna-se mais negativa
devido ao efluxo de ons positivos (corrente de efluxo).


Potenciais de Ao dos Ventrculos, trios e o Sistema de Purkinje
Durao dos potenciais de ao:
Nodo AS: 150ms
trio: 150ms
Ventrculo: 250ms
Fibras Purkinje: 300ms

Quanto maior a durao do potencial de ao, maior ser o perodo refratrio, tempo
em que a clula fica incapaz de gerar novo potencial de ao. Os potenciais de ao nas
clulas atriais, ventriculares e de Purkinje so caracterizados por um plat, perodo sustentado
de despolarizao que explica a longa durao do potencial de ao e, consequentemente, a
longa durao dos perodos refratrios.




128
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


As fases do potencial de ao so representadas abaixo:
Fase 1 (Repolarizao Inicial): ocorre em funo do fechamento das comportas de
Na
+
e da corrente de efluxo de K
+
em razo do seu gradiente eletroqumico;
Fase 2 (Plat): ocorre relativa estabilidade do potencial de membrana devido a
igualdade entre as correntes de influxo e de efluxo. Essa igualdade garantida pela
corrente de influxo de Ca
2+
, tambm chamada de corrente lenta de Ca
2+
, derivada
da abertura de canais tipo-L de Ca
2+
, e pela corrente de efluxo de K
+
;
Fase 3 (Repolarizao): caracterizada pela diminuio das correntes de influxo e
aumento das correntes de efluxo. Logo, ocorre diminuio da condutncia de Ca
2+
e
aumento da condutncia de K
+
;
Fase 4 (Potencial de Repouso da Membrana): caracterizado pela repolarizao da
clula em torno de -85mV. Nessa fase tambm ocorre igualdade entre as correntes de
efluxo e de influxo.


Potencial de Ao no Nodo AS
As caractersticas do nodo AS resultam das seguintes caractersticas:
Automatismo, gerao de potencial de ao sem estmulo nervoso;
Potencial instvel de repouso na membrana;
No apresenta fase de plat sustentvel.
Fase 0 (Deflexo Inicial): resulta da corrente
de influxo de Ca
2+
por meio de canais tipo-T;
Fase 1 e Fase 2: no existem;
Fase 3 (Repolarizao): caracterizada pela
corrente de efluxo de K
+
;
Fase 4 (Despolarizao Espontnea ou Potencial Marcapasso): a mais longa e
tambm a fase responsvel pelo automatismo das clulas do nodo AS. Nessa fase, o
129
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

potencial de membrana permanece em torno de -65mV, voltagem responsvel pela
abertura de canais lentos de Na
+
, o qual produz uma corrente de influxo denominada I
f

a qual provoca a despolarizao necessria para a abertura dos canais de Ca
2+
tipo-T.
A velocidade de despolarizao desta fase determina a freqncia cardaca. Os efeitos
do SNA sobre a freqncia cardaca se baseiam nessas variaes da velocidade de
despolarizao da fase 4.


Marcapassos Latentes
Alm das clulas do nodo AS, as clulas do nodo AV, do feixe de His e as fibras de
Purkinje tambm podem apresentar a capacidade para despolarizao espontnea da fase 4.
Dentre elas, o marcapasso com maior velocidade de despolarizao da fase 4 e o potencial de
ao com menor durao (perodo refratrio mais breve) controla a freqncia cardaca. Esse
processo caracteriza o fenmeno conhecido como suspenso por ultracontrole, logo os
marcapassos latentes s tm oportunidade para controlar a freqncia cardaca quando o nodo
AS for suprimido. Nesse caso o marcapasso denominado marcapasso ectpico.


Velocidade de Conduo
a velocidade com que os potenciais de ao se propagam no tecido, a qual no a
mesma em todos os tecidos miocrdicos, sendo mais lenta no nodo AV (0,01-0,05 m/s) e
mxima nas fibras de Purkinje (2-4 m/s). A diferena na velocidade de conduo tem
implicaes para a funo fisiolgica. Por exemplo: a velocidade muito lenta no nodo AV
(retardo AV) assegura que os ventrculos no sejam ativados antes de serem preenchidos
com o sangue oriundo dos trios. Apesar de ser controvrsio, a velocidade de conduo no
depende da durao do potencial de ao, sendo essa durao o tempo decorrido entre a
despolarizao e a completa repolarizao da clula. Na realidade, essa velocidade depende
da corrente de influxo na deflexo inicial.


Excitabilidade e Perodos Refratrios
Excitabilidade a capacidade do miocrdio de gerar potenciais de ao em resposta a
correntes despolarizantes de influxo. A excitabilidade de uma clula miocrdica varia durante
o decurso do potencial de ao e essas variaes so refletidas no perodo refratrio.
130
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Perodo Refratrio Absoluto (PRA):
independente da intensidade do estmulo, a clula
est completamente refratria, ou seja, incapaz de
gerar um novo potencial de ao. O PRA inclui a
deflexo inicial todo o plat e parte da
repolarizao, sendo seu trmino marcado no
potencial de -50mV.
Perodo Refratrio Relativo (PRR): comea no fim do PRA e termina quando a clula
se repolariza a -70mV. Durante esse perodo possvel gerar outro potencial de ao,
mas para isso necessrio um estmulo maior que o normal. Se gerado nesse perodo,
o potencial de ao ter configurao normal;
Perodo Supranormal (PSN): comea quando o potencial de membrana atinge -70mV
e continua at que a membrana fique completamente repolarizada em -85mV. Durante
esse perodo a clula fica mais excitvel que o normal.


Efeitos Autonmicos sobre o Corao e Vasos Sanguneos

Efeito Cronotrpico
o efeito do SNA sobre a freqncia cadaca, sendo que a estimulao simptica
aumenta a freqncia cardaca, enquanto que a estimulao parassimptica a diminui.
Norepinefrina Receptor
1
nodo AS I
f
(velocidade de despolarizao da fase 4)
Acetilcolina Receptor Muscarnico nodo AS I
f
(velocidade de despolarizao da fase 4)

Efeito Dromotrpico
o efeito do SNA sobre a velocidade de conduo, sendo que os eventos mais
importantes ocorrem no nodo AV. A estimulao simptica promove aumento da velocidade
de conduo, enquanto que a parassimptica diminui. Dessa forma, o efeito dromotrpico
positivo aumenta a velocidade com que os potenciais de ao so conduzidos dos trios para
os ventrculos, enquanto que o efeito dromotrpico negativo diminui. O aumento da
estimulao parassimptica ou leso do nodo AV produz o bloqueio cardaco.



131
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Efeito Inotrpico
Sobre esse efeito, faz-se necessrio destacar primeiro o acoplamento excitao-
contrao, que ocorre conforme as fases:
1. Potencial de Ao: gerado na membrana da clula miocrdica e a despolarizao
levada para o interior celular por meio dos tbulos T (corrente de influxo de Ca
2+
);
2. Entrada de Ca
2+
: produz aumento da concentrao intracelular de Ca
2+
que promove
a liberao de Ca
2+
das reservas do retculo sarcoplasmtico (liberao de Ca
2+

provocada por Ca
2+
), sendo que o Ca
2+
que entra na fase de plat chamado de Ca
2+

ativador;
3. Ca
2+
se fixa a Troponina C: o Ca
2+
combina-se com a troponina C e a
tropomiosinase desloca-se permitindo o acoplamento actina-miosina;
4. Ciclo das Pontes Cruzadas: actina e miosina se atam, formam-se pontes cruzadas e
ocorre o deslizamento dos filamentos de actina sobre os de miosina. A ciclagem das
pontes continua enquanto houver Ca
2+
suficientemente alto. No relaxamento, o Ca
2+

reacumulado no retculo sarcoplasmtico pela ao da Ca
2+
ATPase;
5. Tenso: proporcional concentrao intracelular de Ca
2+
, logo, frmacos,
hormnios ou neurotransmissores que alteram a corrente de influxo de Ca
2+
ou a
concentrao sarcoplasmtica de Ca
2+
so capazes de modificar a quantidade de tenso
produzida pelas clulas miocrdicas.
Ao final do processo ocorre reacmulo do Ca
2+
no retculo sarcoplasmtico, sendo o Ca
2+

excedente, oriundo da corrente de influxo, trocado por Na
+
pela prpria Ca
2+
ATPase.
A contratilidade, ou inotropismo, a capacidade intrnseca de as clulas miocrdicas
desenvolverem fora em determinado comprimento da clula muscular. A contratilidade est
diretamente correlacionada concentrao intracelular de Ca
2+
, a qual depende tanto da
corrente de influxo de Ca
2+
quanto da quantidade desse on armazenada no retculo
sarcoplasmtico. Portanto, quanto maior a corrente de influxo de Ca
2+
e os depsitos
intracelulares de Ca
2+
, maior ser a concentrao intracelular de Ca
2+
e a contratilidade.
Norepinefrina Receptor
1
miocrdio Influxo de Ca
2+
Contratilidade
Acetilcolina Receptor Muscarnico trio Influxo de Ca
2+
Contratilidade
Muitos efeitos dos frmacos sobre a contratilidade cardaca podem ser explicados em
termos de suas aes sobre a [Ca
2+
]
i
secundrias a efeitos sobre os canais de clcio sensveis
voltagem na membrana plasmtica ou no retculo sarcoplasmtico, ou sobre a bomba de
Na
+
/K
+
. Outros fatores que afetam a fora de contrao incluem a disponibilidade de oxignio
e uma fonte de energia metablica, como os cidos graxos livres.
132
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Relao Comprimento-Tenso no Msculo Cardaco
O aumento do comprimento de um fibra muscular aumenta ao nmero de
sobreposies dos filamentos de actina e miosina. Nas clulas do miocrdio, o
desenvolvimento mximo da tenso ocorre nos comprimentos celulares de 2,0-2,4m (grau
mximo de sobreposio dos filamentos). Acima e abaixo desses valores, a tenso, que pode
ser desenvolvida fica menor do que a mxima, pois, alm do menor nmero de sobreposies,
o aumento do comprimento da clula acarreta em maior volume de sangue na distole, o que
acarreta no estiramento da fibra e, consequentemente, reduo do grau de sobreposio.
A lei do corao de Frank-Starling estabelece que o volume de sangue ejetado pelos
ventrculos depende do volume presente no ventrculo ao fim da distole (tenso mxima que
pode ser desenvolvida por uma clula depende do seu comprimento no repouso). Essa relao
assegura que o volume de sangue que sai do corao seja igual ao que chega, ou seja:
Dbito Cardaco = Retorno Venoso


Ala Presso-Volume Ventriculares
Contrao Isovolumtrica (12): ventrculo
relaxado e cheio de sangue ativado e comea a se
contrair, mas as valvas esto fechadas;
Ejeo Ventricular (23): a presso ventricular passa a ser maior que a artica, o
que provoca abertura da valva artica;
Relaxamento Isovolumtrico (34): quando a presso ventricular cai abaixo da
artica, ocorre fechamento da valva artica. Como todas as valvas esto fechadas,
processo de distole ventricular torna-se isovolumtrica;
Enchimento Ventricular (41): no ponto 4, a presso ventricular cai para valores
menores que a presso ventricular, o que determina a abertura da valva mitral.
133
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

As alas presso-volume podem ser usadas para visualizar os efeitos de varias da pr-carga
(variaes do retorno venoso ou volume diastlico final) e da ps-carga (variaes da presso
artica). A figura A mostra o efeito da pr-carga que, devido relao Frank-Starling, e
caracterizada por aumento do volume diastlico final e, conseqentemente, aumento do dbito
sistlico. A figura B mostra o efeito da ps-carga, o que condiciona o ventrculo a aumentar a
presso para ejetar o sangue, no entanto ocorre diminuio do dbito sistlico e aumento do
volume sistlico final. J na figura C, o aumento da contratilidade acarreta no aumento do
dbito sistlico e diminuio do volume sistlico final.


Trabalho Cardaco
Trabalho Sistlico = Dbito Sistlico x Presso Artica
Potncia (Trabalho-Minuto) = Dbito Cardaco x Presso Artica
Dos dois componentes da potncia do corao, verifica-se que o trabalho da presso
(presso artica) muito mais custoso que o trabalho de volume (dbito cardaco). Essa
observao explica porque o consumo de O
2
pelo miocrdio pouco se correlaciona com o
dbito cardaco. Por exemplo, na estenose artica, o consumo de O
2
fica muito aumentado
porque o ventrculo esquerdo tem que desenvolver presses elevadas para bombear sangue
pela valva artica estenosada, muito embora o dbito cardaco fique reduzido.
Embora o dbito cardaco seja o mesmo nos dois lados do corao, a presso artica
mdica (100mmHg) muito maior que a presso pulmonar (15mmHg). Desse modo o
trabalho do ventrculo esquerdo muito maior que o do direito, o que explica a maior
espessura daquele quando comparada com a deste.
Na hipertenso sistmica, verifica-se aumento do trabalho de presso, o que tende a
aumentar a parede do ventrculo esquerdo. J na hipertenso pulmonar ocorre aumento da
parede do ventrculo direito.


Distrbios do Ritmo Cardaco
Do ponto de vista clnico, as arritmias so classificadas de acordo com:
O local de origem da anormalidade: atrial, juncional ou ventricular;
Aumento da freqncia (taquicardia) ou reduo (bradicardia).
Os tipos mais comuns de taquiarritmia consistem em fibrilao atrial (FA), os
batimentos cardacos so totalmente irregulares, e taquicardia supraventricular (TSV), na qual
134
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

os batimentos cardacos so rpidos, porm regulares. As taquiarritmias ventriculares
sustentadas so muito menos comuns, porm de maior gravidade: incluem a taquicardia
ventricular e a fibrilao ventricular, em que a atividade eltrica nos ventrculos encontra-se
totalmente catica, e o dbito cardaco cessa. As bradiarritmias incluem vrios tipos de
bloqueio cardaco (por exemplo, no nodo AV ou SA) e interrupo completa da atividade
eltrica.
Quatro fenmenos bsicos esto na origem dos distrbios do ritmo cardaco tanto
patolgicos quanto induzidos por substncias:

Bloqueio Cardaco
O bloqueio cardaco resulta de fibrose ou de leso isqumica do sistema de conduo,
mais comumente do nodo AV. No bloqueio cardaco completo, os trios e os ventrculos
apresentam batimentos independentes, com batimento dos ventrculos numa freqncia lenta
determinada por qualquer atividade de marcapasso distalmente ao bloqueio. A falncia
completa espordica da conduo AV provoca sbitos perodos de inconscincia, e seu
tratamento consiste na implantao de marcapasso artificial.

Ps-Despolarizao Tardia
A ps-despolarizao ocorre aps um
potencial de ao se houver aumento excessivo
do [Ca
2+
]
i
. acentuada se a [Ca
2+
]
e
estiver
aumentada,ou se houver ao de agentes, como
glicosdios cardacos, noradrenalina
(norepinefrina) ou inibidores da fosfodiesterase,
que aumentam a [Ca
2+
]
i
.
A ps-despolarizao resulta de uma
corrente de entrada efetiva, conhecida como corrente de entrada transitria. Possivelmente
ocorre uma troca de Na
+
/Ca
2+
, com sada de um Ca
2+
e entrada de trs Na
+
, ou seja, verifica-se
um influxo de carga positiva, com conseqente despolarizao da membrana. Alm disso, o
Ca
2+
abre os canais de ctions no-seletivos na membrana plasmtica, permitindo a entrada de
Na
+
e de outros ons, de modo anlogo ao potencial da placa motora na juno neuromuscular.
133
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


Reentrada
Um anel simples de tecido pode dar origem a um
ritmo de reentrada na presena de bloqueio de conduo
transitrio ou unidirecional. Normalmente, um impulso
que se origina em qualquer ponto do anel ir propagar-se
em ambas as direes e desaparecer quando os dois
impulsos se encontrarem. Todavia, se uma rea lesada
causar bloqueio transitrio (com bloqueio de um impulso, enquanto o segundo pode
prosseguir) ou bloqueio unidirecional, poder ocorrer uma circulao contnua do impulso.
O ritmo de reentrada s ir persistir se o tempo de propagao ao redor do anel
ultrapassar o perodo refratrio, de modo que pode ser detido por frmacos capazes de
prolongar o perodo refratrio. A leso do miocrdio pode provocar extrema reduo da
propagao do potencial de ao, favorecendo a reentrada. Essa reduo est freqentemente
associada atenuao ou ao desaparecimento da corrente de Na
+
responsvel pela rpida
ascenso do potencial de ao. Essa corrente reduzida, uma vez que as clulas
comprometidas esto, em parte, despolarizadas durante a distole; em conseqncia, os canais
de sdio rpidos permanecem parcial ou totalmente inativados, de modo que apenas a
corrente de entrada lenta sustenta a propagao do potencial de ao.

Atividade de Marcapasso Ectpica
A ativao de marcapassos ectpicos ocorre principalmente em funo da ao de
catecolaminas e da despolarizao parcial resultante de processos isqumicos. No infarto do
miocrdio, por exemplo, as catecolaminas, liberadas pelas supra-renais atuam sobre os
receptores
1
-adrenrgicos, aumentando a velocidade de despolarizao durante a fase 4 e
podem fazer com que regies normalmente quiescentes do corao adquiram ritmo
espontneo.


Consumo de Oxignio do Miocrdio e Fluxo Sangneo Coronariano
Os principais fatores fisiolgicos que regulam o fluxo coronariano so:
Fatores Fsicos
O fluxo coronariano (perfuso) s ocorre durante a distole, sendo que a presso de
perfuso efetiva equivalente diferena entre a presso artica e a presso ventricular. Se
136
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

houver queda da presso artica diastlica ou elevao da presso ventricular diastlica,
ocorrer queda na presso de perfuso. Na estenose da valva artica ambos os fenmenos
esto presentes e, com freqncia, provoca dor torcica isqumica (angina), mesmo na
ausncia de arteriopatia coronariana. Alm disso, na taquicardia, a distole mais curta que a
sstole, o que reduz o perodo disponvel para a perfuso do miocrdio.

Controle Vascular por Metablitos/Mediadores
Constitui o mecanismo mais importante de regulao do fluxo coronariano.

Controle neural e humoral
Os vasos coronrios so dotados de densa inervao simptica, porm os nervos
simpticos (como as catecolaminas circulantes) s exercem um pequeno efeito direto sobre a
circulao coronariana. Os grandes vasos coronrios possuem receptores -adrenrgicos que
medeiam a vasoconstrio, enquanto os vasos menores tm receptores
2
-adrenrgicos que
exercem efeito dilatador.




SUBSTNCIAS QUE AFETAM A FUNO CARDACA
As substncias que exercem ao importante sobre o corao podem ser divididas em
trs grupos.
Substncias que afetam diretamente as clulas miocrdicas:
Neurotransmissores autnomos e substncias relacionadas;
Agentes antiarrtmicos;
Glicosdios cardacos e outros agentes inotrpicos
Substncias diversas e substncias endgenas;
Substncias que afetam indiretamente a funo cardaca: so substncias que
exercem aes em outras partes do sistema vascular, como substncias antianginosas,
diurticos e inibidores da enzima da ECA;
Antagonistas do Clcio:. afetam a funo cardaca atravs de uma ao direta sobre
as clulas miocrdicas, bem como indiretamente ao relaxar as arterolas.


137
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


Transmissores Autnomos e Substncias Correlatas
Controle Autnomo do Corao pelo Sistema Simptico
Os principais efeitos da atividade simptica sobre o corao so:
Aumento da fora de contrao (efeito inotrpico positivo);
Aumento da freqncia cardaca (efeito cronotrpico positivo);
Aumento da automaticidade;
Repolarizao e restaurao da funo aps despolarizao cardaca generalizada;
Reduo da eficincia cardaca (isto , o consumo de O
2
aumenta mais do que o
trabalho cardaco).
Todos esses efeitos resultam da ativao dos receptores
1
-adrenrgicos, que
provavelmente atuam aumentando cAMP intracelular, o qual ativa a protena quinase A, que
fosforila stios sobre as subunidades
1
dos canais de Ca
2+
. Isso aumenta a probabilidade
de abertura dos canais, aumentando a corrente de entrada de Ca
2+
e, portanto, a fora da
contrao cardaca. A ativao dos receptores
1
tambm facilita a captao de Ca
2+
pelo
retculo sarcoplasmtico ([Ca
2+
]
i
). A entrada aumentada de Ca
2+
tambm provoca aumento
da automaticidade, em decorrncia do efeito da [Ca
2+
]
i
sobre a corrente de entrada
transitria, podendo resultar numa srie de potenciais de ao aps um nico estmulo.
A ativao dos receptores
1
repolariza o miocrdio lesado ou hipxico ao estimular a
bomba de Na
+
/K
+
. Por essa razo o uso de epinefrina constitui uma das manobras mais
importantes durante a parada cardaca.

Controle Autnomo do Corao pelo Sistema Parassimptico
Os principais efeitos da atividade parassimptica so:
Lentificao cardaca e reduo da automaticidade;
Inibio da conduo AV.
Esses efeitos resultam da ocupao dos receptores muscarnicos de acetilcolina (M
2
),
que so encontrados em quantidades abundantes nos tecidos nodal e atrial, mas que so
escassos nos ventrculos. Esses receptores atuam inibindo (protena G
i
) a produo de cAMP,
o que inibe a corrente lenta de Ca
2+
. Os receptores M
2
tambm abrem um canal de potssio
(denominado K
ACh
), que produz uma corrente hiperpolarizante, que se ope corrente de
marcapasso dirigida para o interior da clula (freqncia cardaca e automaticidade). A
atividade vagal est freqentemente aumentada durante o infarto do miocrdio, o que acarreta
138
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

no encurtamento do potencial de ao atrial e na diminuio do perodo refratrio, podendo
resultar em arritmias de reentrada.


Agentes Antiarrtmicos

Substncias da Classe I
So substncias que bloqueiam os canais de sdio sensveis a voltagem. Seu efeito
caracterstico sobre o potencial de ao consiste em reduzir a taxa mxima de despolarizao
durante a fase 0. Essa caracterstica que permite que todos os frmacos da classe I tenham a
capacidade de bloquear a excitao de alta freqncia do miocrdio que ocorre nas
taquiarritmias, sem impedir os batimentos cardacos em freqncias normais.
As substncias da classe I ligam-se aos canais mais fortemente quando esto no estado
aberto ou refratrio e menos fortemente aos canais no estado de repouso. Por conseguinte, sua
ao mostra a propriedade de "dependncia do uso", isto , quanto mais freqentemente os
canais so ativados, maior o grau de bloqueio produzido.
Substncias da Classe Ib: so substncias que se associam e se dissociam
rapidamente dentro do tempo do batimento cardaco normal. Elas se ligam aos canais
abertos durante a fase 0 do potencial de ao, afetando muito pouco a velocidade de
elevao, porm deixando muitos canais bloqueados quando o potencial de ao
atinge o seu pico. A dissociao ocorre a tempo para o prximo potencial de ao,
contanto que o ritmo cardaco seja normal. Todavia, um batimento prematuro ser
impedido, uma vez que os canais ainda esto bloqueados. O principal exemplo a
lidocana, que administrada por infuso venosa e apresenta efeitos adversos sobre o
SNC, como sonolncia, desorientao e convulso. Outro exemplo a fanitona, cujo
uso tornou-se obsoleto por se tratar de um anticonvulsivante. Uso clnico: tratamento e
preveno da taquicardia ventricular e fibrilao durante e imediatamente aps o
infarto do miocrdio.
Substncias da Classe Ic: so substncias que se associam e se dissociam muito mais
lentamente, atingindo, assim, um nvel de bloqueio de estado de equilbrio dinmico
que no varia de modo aprecivel durante o ciclo cardaco. Por conseguinte, produzem
uma reduo bastante geral da excitabilidade e no discriminam particularmente os
batimentos prematuros ocasionais, como o fazem as substncias da classe Ib, porm
suprimem os ritmos de reentrada. Inibem acentuadamente a conduo atravs do
139
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

sistema de His-Purkinje. Os principais exemplos so a flecainida e a encainida, que
so utilizadas de maneira profiltica contra a fibrilao atrial paroxstica, sendo seu
uso abolido aps o infarto visto forte evidncia de associao a morte sbita. Uso
clnico: preveno da fibrilao atrial paroxstica (flecainida), taquiarritmias
recorrentes associadas a vias de conduo anormais.
Substncias da Classe Ia: so substncias que se situam a meio caminho entre as
classes Ib e Ic. Todavia, alm disso, essas substncias prolongam a repolarizao,
embora menos acentuadamente do que as substncias da classe III. Os principais
exemplos so: quinidina, procainamida e disopiramida. Uso clnico: arritmias
ventriculares, preveno da fibrilao atrial paroxstica recorrente, desencadeada por
hiperatividade vagal.

Substncias da Classe II
Compreendem os antagonistas dos receptores
, visto que a epinefrina pode causar arritmias em
virtude de seus efeitos sobre o potencial de marcapasso
e sobre a corrente de entrada lenta de Ca
2+
. Esses
frmacos so utilizados principalmente aps infarto do
miocrdio (atividade simptica), j que eles
aumentam o perodo refratrio do nodo AV e, portanto, impedem ataques recorrentes de
taquicardia supra ventricular. Os principais exemplos so o propranolol e o timolol, que
apresentam importante ao broncoespasmtica e, por essa razo, no deve ser receitado para
pacientes asmticos ou outra DPOC. Esperava-se que o uso de agentes
1
seltivos, como o
metoprolol e atenolol, pudesse reduzir o risco de broncoespasmo, mas o grau de seletividade
desses frmacos inadequado para atingir tal objetivo. Uso clnico: reduo da mortalidade
aps o infarto do miocrdio e preveno da recidiva de taquiarritmias provocada por aumento
da atividade simptica.

Substncias da classe III
So substncias que prolongam consideravelmente o potencial de ao cardaco.
O mecanismo desse efeito ainda no foi totalmente elucidado, porm envolve o bloqueio de
alguns dos canais de potssio que atuam na repolarizao cardaca. O prolongamento do
potencial de ao aumenta o perodo refratrio, responsvel pela poderosa e variada atividade
antiarrtmica, como, por exemplo, ao interromper as taquicardias de reentrada e ao suprimir a
140
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

atividade tpica. Entretanto, todas as substncias que prolongam o potencial de ao cardaco
tambm podem, paradoxalmente, exibir efeitos pr-arrtmicos, deflagrado pelo uso de outros
frmacos passveis de tambm prolongar o potencial de ao cardaco, como agentes
antipsicticos. O mecanismo pr-arrtmico no est totalmente elucidado, e as possibilidades
sugeridas incluem aumento da disperso da polarizao e da entrada de Ca
2+
durante o
potencial de ao prolongado, com conseqente aumento da ps-despolarizao.
A amiodarona utilizada no tratamento da taquicardia associada a sndrome de
Wolff-Parkinson-White (causada por uma anormalidade anatmica da via de conduo que
pode efetivamente determinar um curto-circuito do nodo atrioventricular). Mostra-se tambm
eficaz numa ampla variedade de taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, porm
reservada para pacientes para os quais outros frmacos so ineficazes ou esto contra-
indicados, em decorrncia de seus efeitos adversos graves. O sotalol (mistura racmica)
combina as aes e os efeitos adversos das substncias da classe III com as da classe II, sendo
utilizado nas arritmias supraventriculares paroxsticas, pois suprime os batimentos
ventriculares ectpicos e episdios curtos de taquicardia ventricular.

Substncias da classe IV
So agente bloqueadores de canais de clcio sensveis voltagem, diminuindo a
velocidade de conduo nos nodos SA e AV, onde a propagao do potencial de ao
depende da corrente de entrada lenta de Ca
2+
, lentificando o corao e interrompendo as
taquicardia supraventricular ao produzir bloqueio AV parcial. Reduzem a fase de plat do
potencial de ao, bem como a fora de contrao. A entrada diminuda de Ca
2+
reduz a ps-
despolarizao e, por conseguinte, suprime os batimentos ectpicos prematuros.
O verapamil o principal frmaco, sendo utilizado para prevenir a recidiva da
taquicardia supraventricular (TSV) paroxstica e para reduzir a freqncia ventricular em
pacientes com fibrilao atrial (em particular se for inadequadamente controlada com
digoxina), contanto que no tenham sndrome de Wolff- Parkinson-White ou algum distrbio
relacionado (contra-indicao).


Substncias que Aumentam a Contratilidade do Miocrdio
Glicosdios Cardacos
A digoxina o frmaco mais importante do ponto de vista teraputico, sendo a
ouabana um agente semelhante, porm de ao mais curta. As principais aes dos
141
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

glicosdios so observadas sobre o corao; todavia, alguns de seus efeitos adversos so
extracardacos, incluindo nuseas, vmitos, diarria e confuso. Os efeitos cardacos so os
seguinte:
Lentificao cardaca e reduo da velocidade de conduo atravs do nodo AV;
Aumento da fora de contrao;
Distrbios do ritmo, particularmente:
bloqueio da conduo AV;
aumento da atividade de marcapasso ectpico.
Os efeitos adversos so comuns e podem ser graves. Alm disso, a estreita margem de
eficcia e a toxicidade constituem um dos principais inconvenientes do uso clnico dos
glicosdeos.
Os principais mecanismos de ao dos glicosdeos cardacos consistem no aumento da
atividade vagal no SNC (velocidade de conduo AV) e na inibio da bomba de Na
+
/K
+
.
Na fibrilao atrial rpida, a freqncia ventricular tambm rpida, sendo
inadequado o tempo disponvel para o enchimento diastlico. Assim, o aumento do perodo
refratrio do nodo AV aumenta o intervalo mnimo entre os impulsos e diminui a freqncia
ventricular. A arritmia atrial no afetada, porm a eficincia de bombeamento do corao
melhora, em virtude do melhor enchimento ventricular. Na TSV o mecanismo de ao dos
glicosdeos o mesmo. Alm disso, a reduo da velocidade de conduo AV pode progredir
para o bloqueio AV.
Os glicosdeos causam batimentos ectpicos, pois a inibio da bomba Na
+
/K
+

promove a despolarizao, predispondo a distrbios do ritmo cardaco. Ainda podem
promover aumento da [Ca
2+
]
i
pelo seguinte mecanismo:
Inibio da bomba Na
+
/K
+
pelos glicosdeos;
[Na
+
]
i
= extruso de Ca
2+
pelo trocador Na
+
/Ca
2+
;
[Ca
2+
]
i
= armazenada no retculo sarcoplasmtico, com conseqente aumento da
quantidade de Ca
2+
liberada por cada potencial de ao.
Portanto, os glicosdeos podem desencadear o aumento da ps-despolarizao,
resultando, inicialmente, em batimentos acoplados (bigeminismo), em que um batimento
ventricular normal seguido de um. batimento ectpico, evento seguido de taquicardia
ventricular, com sucesso contnua desses batimentos e, por fim, de fibrilao ventricular.
Os efeitos dos glicosdios cardacos aumentam se houver reduo da [K
+
] plasmtica,
em decorrncia da competio diminuda pelo stio de ligao do K
+
na Na
+
/K
+
ATPase. Esse
142
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

aspecto importante quando h uso tambm de diurtido no tratamento da insuficincia
cardaca.
Uso clnico: reduo da freqncia ventricular na fibrilao atrial persistente rpida e
tratamento da insuficincia cardaca em pacientes que permanecem sintomticos, a despeito
do uso timo de diurticos e inibidores da ECA.

Outras Substancias que Aumentam a Contratilidade do Miocrdio
Certos agonistas dos receptores
1
-adrenrgicos, como a dobutamina, so utilizados
no tratamento da insuficincia cardaca aguda, baseando-se na sua ao inotrpica positiva. O
glucagon tambm aumenta a contratilidade do miocrdio ao aumentar a sntese de cAMP e
tem sido utilizado em pacientes com disfuno cardaca aguda em decorrncia da
superdosagem de antagonistas dos receptores -adrenrgicos.
Os inibidores do subtipo especfico do msculo cardaco da fosfodiesterase (tipo III),
como a amrinona e a milrinona, a enzima responsvel pela degradao intracelular do
cAMP, aumentam a contratilidade do miocrdio, porm so pr-arrtmicos pelo mesmo
motivo.


Substncias Antianginosas
A angina controlada por frmacos que melhoram a perfuso do miocrdio ou que
reduzem suas demandas metablicas ou que apresentam ambos os efeitos.

Nitratos Orgnicos
O trinitrato de gliceril (nitroglicerina) o mais utilizado na atualidade, sendo que
esforos empregados para aumentar sua durao de ao levaram sntese de vrios nitratos
orgnicos relacionados, dos quais o mais importante o mononitrato de isossorbida. Os
nitratos orgnicos relaxam o msculo liso vascular, causam principalmente acentuado
relaxamento venoso, com conseqente reduo da presso venosa central (pr-carga). Ocorre
estase venosa na posio ortosttica, podendo causar hipotenso postural e tonteira.
Com doses mais altas, as artrias de resistncia e arterolas sofrem dilatao, e
verifica-se uma queda da presso arterial. Entretanto, ocorre aumento do fluxo coronariano
atravs da vasodilatao coronariana. Verifica-se reduo no consumo de oxignio
143
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

do miocrdio, em decorrncia de redues da pr-carga e da ps-carga cardacas. Isso,
juntamente com o aumento do fluxo sangneo coronariano, produz acentuado aumento no
contedo de oxignio do sangue do seio coronariano.
Quando metabolizados, os nitratos orgnicos liberam NO, que ativa a guanilato
ciclase, aumentando a formao de cGMP, que ativa a protena quinase G e resulta numa
cascata de efeitos no msculo liso, culminando na desfosforilao das cadeias leves de
miosina e seqestro do Ca
2+
intracelular, com conseqente relaxamento.
A tolerncia um evento importante no uso dos nitratos. Contudo no ocorre em grau
clinicamente importante com as formulaes habituais de agentes de ao curta (Ex.: trinitrato
de gliceril), porm observada com substncias de ao mais longa (Ex.: mononitrato de
isossorbida), ou quando se administra trinitrato de gliceril de forma prolongada. Os principais
efeitos adversos dos nitratos so hipotenso postural e cefalia.
Uso clnico: angina estvel, instvel e insuficincia cardaca crnica.

Ativadores dos Canais de Potssio
O nicorandil combina a ativao do canal de potssio K
ATP
com aes
nitrovasodilatadoras (doador de NO). Trata-se de um dilatador tanto arterial quando venoso,
que produz os efeitos indesejveis esperados de cefalia, rubor e tonteira.

Antagonistas do Clcio
Os antagonistas do clcio terapeuticamente importantes atuam sobre os canais de tipo-
L, os quais compreendem trs classes quimicamente distintas: as fenilalquilaminas
(Ex.: verapamil), as diidropiridinas (Ex.: nifedipina e amlodipina) e as benzotiazepinas
(Ex.: diltiazem).
Todas as substncias de cada uma das trs classes qumicas mencionadas anteriormente
ligam-se subunidade
1
do canal de clcio tipo-L, porm em stios distintos, impedindo
indiretamente a difuso do Ca
2+
atravs de seu poro no canal aberto.
Os antagonistas do clcio podem causar bloqueio AV e lentificao cardaca atravs
de suas aes sobre o tecido de conduo; todavia, esse efeito compensado por um aumento
reflexo da atividade simptica secundria sua ao vasodilatadora. Os antagonistas do clcio
tambm exercem efeito inotrpico negativo, que resulta da inibio da corrente de entrada
lenta durante o plat do potencial de ao. Apesar disso, o dbito cardaco geralmente
permanece constante ou aumenta, em virtude da reduo da resistncia perifrica.
144
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Os efeitos indesejveis dos antagonistas do clcio o rubor e a cefalia, em virtude de
sua ao vasodilatadora, e, quando administradas de modo crnico, elas freqentemente
causam edema maleolar, relacionado dilatao arteriolar e ao aumento de permeabilidade
das vnulas ps-capilares.
Uso clnico:
Arritmias (verapamil): reduo da freqncia ventricular na fibrilao atrial rpida
e preveno da recidiva da taquicardia supraventricular (TSV);
Hipertenso: em geral, uma diidropiridina, como, por exemplo, amlodipina;
Preveno da angina: em geral, uma diidropiridina ou diltiazem.

143
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XXXVI Obesidade

MECANISMOS HOMEOSTTICOS QUE CONTROLAM O BALANO
ENERGTICO
O balano energtico depende da ingesto de alimentos, do armazenamento de energia
na forma de gordura e do consumo de energia. A regulao do balano energtico exige:
Um mecanismo para perceber o nvel das reservas de energia na gordura corporal e
transmitir a informao a locais de controle no hipotlamo;
A integrao da informao no hipotlamo e, por sua vez, a determinao do balano
energtico atravs do controle da ingesto de alimentos e consumo de energia.


Mecanismo de Ligao das Reservas de Energia na Gordura Corporal com o
Hipotlamo
Leptina como Sensor das Reservas de Energia na Gordura
H muitos anos, sabia-se que os camundongos podiam tornar-se obesos atravs de
mutaes de certos genes, dos quais pelo menos cinco foram identificados, incluindo o gene
ob (obesidade) e o gene db (diabetes)
19
. Os camundongos homozigotos ob/ob e db/db
alimentavam-se excessivamente e apresentavam baixo consumo de energia, tornando-se
excessivamente gordos e apresentando numerosas anormalidades metablicas. No entanto,
esse ganho de peso era suprimido quando a circulao de um camundongo ob/ob era ligada
circulao de um camundongo normal, indicando que a obesidade era causada pela ausncia
de um fator hematognico.
Em 1994, descobriu-se que o produto protico
do gene ob era a leptina, que, quando administrada por
via intravenosa ou intraperitoneal a camundongos
ob/ob, diminua acentuadamente a ingesto de
alimentos e o peso corporal.
O mRNA da leptina expresso nas clulas adiposas, sendo sua sntese aumentada pela
ao dos glicocorticides, da insulina e dos estrognios, enquanto reduzida por agonistas os
receptores -adrenrgicos. No SNC, a leptina atua sobre os ncleos hipotalmicos que
expressam receptores especficos de leptina.

19
Os outros genes so denominados agouti yellow, tubby e fat. Ocorrem verses de todos os cinco genes nos
seres humanos.
146
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


Insulina como Sensor das Reservas de Energia na Gordura
A insulina estimula fortemente a expresso da leptina nas clulas adiposas. Entretanto,
o papel da insulina como sensor de gordura mais complexo, apesar de a leptina desempenha
o papel principal.

Integrao da Informao e Efeito sobre o Balano Energtico
A leptina age em receptores especficos de dois grupos de neurnios no ncleo
arqueado do hipotlamo, sendo que ambos desempenham aes opostas.
Grupo 1: a ativao por nveis reduzidos de leptina desencadeia a liberao de
neuropeptdio Y (NPY) e do peptdeo relacionado a agouti (AGRP). Como resultado
ocorre aumento da ingesto de alimentos;
Grupo 2: a ativao por nveis elevados de leptina acarreta na liberao de hormnio
estimulante -melancito (-MSH) a partir da protena pr-opiomelanocortina
(POMC). Como resultado ocorre diminuio da ingesto de alimentos
Portanto, a homeostasia da energia depende do balano entre essas duas aes.


Regulao do Consumo de Energia e da Ingesto de Alimentos
Consumo de Energia
A energia consumida no metabolismo, na atividade fsica e na termognese
(produo de calor). Os aspectos metablicos do consumo de energia incluem, entre outras
coisas, o trabalho cardiorrespiratrio e as aes de numerosas enzimas.

Ingesto de Aumentos
A ingesto de alimentos modificada por fatores fisiolgicos, psicolgicos, sociais e
outros. A colecistoquinina, hormnio liberado pelo duodeno, atua sobre receptores A do TGI,
sendo o sinal transmitido ao tronco enceflico pelo vago. O efeito consiste em diminuir a
ingesto de alimentos. A colecistoquinina circulante no atravessa a barreira
hematoenceflica, porm o peptdeo tambm um neurotransmissor que atua sobre os
receptores B de colecistoquinina no crebro, funcionando como fator de saciedade.



147
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

OBESIDADE COMO PROBLEMA DE SADE
A obesidade representa um problema de sade crescente e oneroso e, hoje em dia,
considerada como doena crnica atingindo propores epidmicas nos pases desenvolvidos.
Com um IMC acima de 30, verifica-se um aumento significativo no risco de diabete melito
tipo 2, de hipertenso, de hipertrigliceridemia, de clculos biliares e de cardiopatia isqumica.
Os indivduos obesos correm risco aumentado de cncer de colon, mama, prstata, vescula
biliar, ovrio e tero. Numerosos outros distrbios esto associados a um excesso de peso
corporal, incluindo osteoartrite, hiperuricemia e hipogonadismo masculino.
A distribuio do tecido adiposo tambm importante. A distribuio central da
gordura (gordura visceral) est associada a uma maior morbidade e mortalidade do que a sua
distribuio perifrica. A circunferncia da cintura fornece uma medida clnica simples da
gordura visceral. O risco de desenvolver doena cardiovascular ou diabete tipo 2 apresenta-se
elevado quando essa medida ultrapassa 88 cm nas mulheres ou 102 cm nos homens.


Fisiopatologia da Obesidade
Obesidade como Distrbio do Controle Homeosttico do Balano Energtico
Quando foi revelada a histria da leptina, acreditouse que as alteraes na sua cintica
pudessem fornecer uma explicao simples. Entretanto, os nveis plasmticos de leptina esto
mais elevados nos indivduos obesos, em comparao com indivduos no-obesos, e no mais
baixos do que o esperado. Nesse contexto, a resistncia leptina parece constituir uma
caracterstica da obesidade, podendo ser causada por defeitos na sntese de leptina, no seu
transporte na circulao e no SNC ou nos receptores de leptina hipotalmicos. Alm disso,
vrias alteraes j foram sugeridas, como: reduoda atividade simptica, diminuio do
consumo metablico de energia, termognese diminuda nos adipcitos, decorrente de uma
reduo da ao mediada pelos receptores
3
-adrenrgicos sobre o metabolismo dos lipdios
e/ou disfuno das protenas que desacoplam a fosforilao oxidativa

Fatores Genticos e Obesidade
Estudos realizados em gmeos e em filhos adotivos e suas famlias indicam que 40 a
80% da variao no IMC podem ser atribudos a fatores genticos. Estimase que a
hereditariedade contribui com at 30-40% para fatores relevantes para o balano energtico,
como distribuio da gordura corporal, metabolismo basal, consumo de energia aps a
ingesto excessiva de alimentos, atividade da lipoprotena lipase e taxas basais de liplise.
148
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Existem alguns casos raros em que a obesidade representa a conseqncia de um
distrbio gnico isolado; todavia, em geral, a obesidade provavelmente envolve a interao de
muitos genes. At o momento, foi constatada a associao de 200 genes, marcadores gnicos
e regies cromossmicas com a obesidade humana.

Ingesto de Alimentos e Obesidade
Os indivduos obesos fazem dieta para perder peso. Entretanto, quando um indivduo
reduz a ingesto de calorias (passa para um balano energtico negativo e perde peso) o
metabolismo basal diminui, e ocorre uma reduo concomitante no consumo de energia.
Assim, um indivduo previamente obeso, que apresenta, no momento atual, um peso normal,
geralmente necessita de menos calorias para manter o peso do que um indivduo que nunca foi
obeso. Essa adaptao reduo calrica contribui para a dificuldade em manter o peso
perdido atravs de uma dieta.

Exerccio Fsico e Obesidade
A atividade fsica desempenha um papel muito positivo na reduo das reservas de
gordura e no ajuste do balano energtico dos indivduos obesos, particularmente, quando
associada a uma modificao da dieta.



ABORDAGENS FARMACOLGICAS PARA O PROBLEMA DA OBESIDADE
As principais abordagens teraputicas para a obesidade consistem em dieta
cuidadosamente controlada e exerccio fsico; entretanto, um nmero crescente de pacientes
tambm pode necessitar de agentes contra a obesidade. Esses agentes poderiam atuar ao
suprimir a ingesto de alimentos, aumentar o consumo de energia ou aumentar a liplise.

Orlistat
O orlistat um inibidor da lipase pancretica, que impede a degradao da gordura
diettica em cidos graxos e gliceris. Produz um aumento da gordura fecal e quando
administrado em combinao com uma dieta hipocalrica a indivduos obesos, gera perda
moderada do peso corporal em comparao com dieta e placebo.


149
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137


A maior parte do orlistat excretada nas fezes, e apenas diminutas quantidades so
absorvidas. Dentre os efeitos indesejveis, podem ocorrer clicas abdominais, flatulncia com
descarga e incontinncia fecal, assim como borborigmos intestinais e perdas oleosas. Pode ser
necessria uma terapia suplementar com vitaminas lipossolveis, e houve relato de reduo da
absoro de anticoncepcionais orais.


Sibutramina
Recentemente, foi constatado que a sibutramina, originalmente desenvolvida para uso
como antidepressivo, exerce uma ao contra a obesidade. Suas principais aes consistem
em reduzir a ingesto de alimentos e aumentar a saciedade e a termognese. Foi relatado que
ela produz uma reduo da circunferncia da cintura (isto , reduo da gordura visceral),
diminuio dos nveis plasmticos de TGs e VLDL, mas com elevao de LDL. Alm disso,
so observados efeitos benficos sobre a hiperinsulinemia e a taxa de metabolismo da glicose.
A reduo do peso corporal obtida com a sibutramina isoladamente no facilmente mantida.
Para ser eficaz necessrio combin-la com outras medidas contra a obesidade.
A sibutramina um inibidor da recaptao neuronal de serotonina/noradrenalina nos
locais do hipotlamo que regulam a ingesto de alimentos. bem absorvida na administrao
via oral, sendo que sofre extenso metabolismo de primeira passagem, cujos metablitos so os
verdadeiros responsveis pelas aes farmacolgicas do agente. Os efeitos indesejveis
consistem em ressecamento da boca, constipao e insnia.
127
Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

Captulo XXXVII Hemostasia e Trombose

A hemostasia, que se refere interrupo da perda de sangue de vasos sangneos
lesados, essencial vida. Uma ferida provoca vasoconstrio acompanhada de:
Adeso e ativao das plaquetas;
Formao de fibrina.
A ativao das plaquetas resulta na formao de um tampo hemosttico, que interrompe o
sangramento, sendo subseqentemente reforado por fibrina.


COAGULAO SANGUNEA
Eventos na Hemostasia
Existem mais de 50 substncias, dividias em pr ou anticoagulantes, cujo equilbrio
determina se ocorrer ou no a coagulao. Na circulao h predomnio de anticoagulantes,
sendo os pr-coagulantes predominantes na regio da leso. A coagulao ocorre em 3 etapas:
Formao do complexo de substncias chamado ativador de protrombina;
Protrombina
Ativador de Protrombina
Trombina;
Fibrinognio
Trombina
Fibrina.

Formao do Tampo Plaquetrio
Ocorre em cortes pequenos e torna desnecessria formao de um cogulo
sanguneo. Esse processo mediado por plaquetas, fragmentos celulares do megacaricito que
possuem em seu interior diversas organelas e substncias, como REL (armazena Ca
2+
) e
fatores de crescimento endotelial, que atuam de maneira sinrgca para conter a hemorragia.
Permanecem no sangue de 8-12 dias e so destrudas principalmente por macrfagos no bao.
As plaquetas possuem, em sua membrana, glicoprotenas que repelem a aderncia ao
endotlio, enquanto favorece a aderncia s reas lesionadas. Numa leso, a presena de
fibras de colgeno promove diferenciao drstica nas estruturas das plaquetas, como:
Emisso de pseudpodes;
Liberao de fatores pegajosos que se aderem ao fator de Von Willebrand;
Liberao de ADP e tromboxano A
2
que ativam outras plaquetas a se agregarem.
128
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Dessa forma, as plaquetas ativadas formam um agregado, um tampo plaquetrio que
inicialmente solto, mas que se torna posteriormente um tampo compacto devido produo
de fibrina que se prende as plaquetas firmemente.

Coagulao Sangunea no Vaso Lesado
O cogulo comea ase desenvolver entre 15-20 minutos (trauma intenso) ou entre 1-2
minutos (trauma leve). O processo iniciado com a liberao de susbtncias ativadoras
originadas da parede vascular, das plaquetas e das protenas sanguneas. Uma vez formado, o
cogulo pode seguir dois caminhos:
Ser invadido por fibroblastos, formando tecido conjuntivo no entorno;
Ser dissolvido.


Mecanismos de Coagulao Sangunea
Converso de Protrombina em Trombina
O ativador de protrombina formado em resposta ruptura de vasos sanguneos e
ocorre no sangue como resultado de uma cascata com a participao de mais de uma dzia de
fatores de coagulao. Dessa forma, por ser a etapa mais lenta, a formao do ativador de
protrombina constitui o fator limitante da coagulao sangunea.
A protrombina produzida continuamente no fgado, sendo a vitamina K um elemento
requerido para sua sntese. Portanto, problemas hepticos ou deficincia de vitamina K
provocam o aumento da temdncia ao sangramento.
A protrombina (fator II) convertida em
trombina na presena do fator ativador de
protrombina e de quantidades suficientes de Ca
2+
. A
trombina formada causa, dentro de 10 a 15
segundos, a polimerizao de fibrinognio em
molculas de fibrina. Alm da coagulao, a
trombina tambm provoca agregao plaquetria, estimula a proliferao celular e modula a
contrao do msculo liso. Os efeitos da trombina sobre as plaquetas e o msculo liso so
desencadeados pela sua interao com especficos receptores ativados por protease (PAR),
que pertencem superfamlia dos receptores acoplados protena G.
O fibrinognio trata-se de uma molcula produzida no fgade e que apresenta elevado
peso molecular, o que dificulta sua passagem dos vasos sanguneos para o fluido intersticial.
Protrombina
Trombina
Fibrinognio Fibrina
Fibras de Fibrina
Ca
2+
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A trombina age no fibrinognio retirando 4 peptdeos, o que resulta na formao de
monmeros de fibrina que se polimerizam, mantendo-se unidos por ligaes de hidrognio (o
cogulo pode se romper facilmente). Porteriormente, a trombina ativa o fator XIII (fator
estabilizante de fibrina), que promove a formao de ligaes covalentes entre os
monmeros de fibrina.
O cogulo composto por: rede de fibrina + clulas sanguneas + plaquetas + plasma.
Alm disso, as fibras de fibrina se aderem parede do vaso lesado, o que impede hemorragia.
Aps 20-60 minutos, o cogulo, em funo da ao de plaquetas, contrai, expelindo
grande quantidade de soro, elemento lquido que no pode coagular devido a inesxistncia de
fibrinognio e outros fatores de coagulao que ficaram retidos no cogulo. Com a retrao do
cogulo, as bordas da abertura dovaso sanguneo so tracionadas, contribuindo ainda mais
para o estado final de hemostasia.

Fatores da Coagulao
Fator I Fibrinognio Fator VIII Fator A Anti-Hemoflico
Fator II Protrombina Fator IX Fator B Anti-Hemoflico
20

Fator III Tromboplastina Fator X Fator Stuart-Prower
Fator IV Clcio Fator XI Fator C Anti-Hemoflico
Fator V Pr-acelerina (fator lbil) Fator XII Fator de Hageman
Fator VII
Acelerador Srico da Converso
de Protrombina (SPCA)
Fator XIII Fator Estabilizador de Fibrina


Desencadeamento da Coagulao: Formao do Ativador de Protrombina
Os mecanismos para a formao do cogulo consistem em:
Trauma na parede vascular e nos tecidos adjacentes;
Trauma no sangue;
Contato do sanguem com clulas endoteliais lesionadas ou com o colgeno.
Aps a ruptura de um vaso, a coagulao ocorre de forma simultnea pelas vias extrnseca e
intrnseca, sendo que o contato do fator VII e das plaquetas com o colgeno na parede
vascular desencadeia esta, enquanto o fator tecidual desencadeia aquela. O ativador de
protrombina pode ser formado por duas vias distintas, com fatores de coagulao diferentes
21
:




20
Tambm chamado de Fator de Christmas.
21
Na ausncia de Ca
2+
, a coagulao sangunea no ocorre em nenhuma das vias.
130
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Via Extrnseca (Fator VII e Tecidual):
Essa via comea com o trauma da parede
vascular ou dos tecidos estravasculares que entram
em contato com o sangue. O tecido lesado libera o
fator tecidual ou tromboplastina tecidual, uma
mistura de fosfolipdeos de membrana com um
complexo lipoproteco, na qual ambos atuam como
uma enzima proteoltica. O fator X ativado (X
a
)
combina-se, em presena de Ca
2+
, como fator V
para formar o ativador de protrombina, que desencadeia o processo de coagulao. A
trombina ainda acelera a ativao do fator V que atua
como catalisador da ao proteoltica desempenhada
pelo fator X
a
.

Via Intrnseca (FatorXII, XI, IX e VIII):
Essa via comea com o trauma sanguneo ou
com o contato do sanguem com o colgeno. Nesse
processo o vator XII sofre alteraes conformacionais
que o ativam. Tal processo tambm ocorre quando h
trauma de plaquetas ou mesmo quando em uma
superfcie eletrizada de um vidro.


Preveno da Coagulao Sangunea no Sistema Vascular Normal
(Anticoagulantes Intravasculares)
Fatores da Superfcie Endotelial:
Lisura (maciez) da superfcie endotelial;
Glicoclix que repele fatoes de coagulao e plaquetas;
Presena de sulfato de heparan (glicosaminoglicano relacionado heparina);
Produo de prostaglandina I
2
e NO, que transforma o agonista plaquetrio ADP
em adenosina, que inibe a funo plaquetria;
Sntese do Ativador de Plasminognio Tecidual (tPA) que expressa a
Trombomodulina, um receptor de trombina ligado membrana endotelial. O
complexo trombomodulina-trombina lentifica o processo de coagulao e ativa a
Ca
2+
Trauma Tecidual
Fator Tecidual
Ativador de Protrombina
Protrombina
(Fator II)
VII

VII
a

X

X
a
V

Trombina
Ca
2+
Ca
2+
Trauma Sanguneo ou
Contato com Colgeno
Trombina
Ativador de Protrombina
Protrombina
(Fator II)

XII

XII
a
V

Trombina
XI

XI
a
IX

IX
a VIII

VIII
a
X

X
a
131
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protena C, que, auxiliada pelo seu co-fator protena S, atua como anticoagulante
ao inativar os fatores V e VII ativados.
Ao Antitrombina da Fibrina e da Antitrombina III:
As fibras de fibrina, que so formadas durante um processo de coagulao,
removem de 85-90% da trombina presente no sangue
A antitrombina III, uma -globulina, inativa o excedente de trombina (~10%).
Heparina: composto produzido principalmente por mastcitos e basfilo, quando
sozinha possui pouco ou nenhum efeito anticoagulante, mas, quando conjugada com a
antitrombina III, 100 a 1000 vezes mais eficaz em remover a trombina. O complexo
heparina-antitrombina III remove diversos outros fatores de coagulao, como o XII,
XI, X e IX.



FRMACOS QUE ATUAM NA CASCATA DE COAGULAO
Defeitos da Coagulao
Entre os exemplos, destacam-se a hemofilia clssica (deficincia de fator VIII) e,
mais raramente, a hemofilia B ou doena de Christmas (deficincia de fator IX). Os fatores
ausentes podem ser supridos atravs da administrao de plasma fresco ou de preparaes
concentradas de fator VIII ou de fator IX.
Os defeitos adquiridos so mais comuns do que os
hereditrios. Eles incluem hepatopatia, deficincia de vitamina K
(universal nos recm-nascidos) e terapia anticoagulante oral
excessiva, podendo, todos eles, exigir tratamento com vitamina K.
Vitamina K (do alemo Koagulation) uma vitamina
lipossolvel, de ocorrncia natural nas plantas, e essencial para a
formao dos fatores da coagulao II, VII, IX e X.
A vitamina K natural (fitomenadiona) pode ser
administrada por via oral (dependente de bile) ou por injeo intravenosa. muito pouco
armazenada no corpo, sendo metabolizada pelo fgado a substncias mais polares para serem
excretadas na urina e na bile. Seu uso clnico se resume em:
Tratamento e/ou preveno do sangramento: em decorrncia do uso de agentes
anticoagulantes (Ex.: warfarina) ou em recm-nascidos na preveno da doena
hemorrgica do recm-nascido.
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Tratamento de adultos com deficincias de vitamina K, causada por doenas, como o
espru (doena celaca, esteatorria) ou a ictercia obstrutiva (ausncia de bile).


Trombose
A trombose refere-se formao patolgica de um tampo "hemosttico" no interior
da vasculatura, na ausncia de sangramento. H mais de um sculo, Rudolph Virchow definiu
trs fatores predisponentes (trade de Virchow), que consiste em:
Leso da parede do vaso;
Alterao do fluxo sangneo;
Coagulabilidade anormal do sangue.
O trombo, que se forma in vivo, deve ser distinguido do cogulo, que se forma no sangue
esttico in vitro. Estes so so amorfos e consistem numa difusa rede de fibrina no interior da
qual so seqestrados os eritrcitos e leuccitos de modo indiscriminado. J os trombos
apresentam estruturas distintas, sendo classificado em:
Trombo Arterial (Trombo Branco): consiste em plaquetas e leuccitos no interior de
uma rede de fibrina. Em geral, est associado aterosclerose. Os principais frmacos
utilizados na preveno consistem em agentes antiplaquetrios (Ex.: aspirina) e
agentes fibrinolticos;
Trombo Venoso (Trombo Vermelho): consiste numa pequena cabea branca e numa
grande cauda vermelha semelhante gelia, cuja composio se assemelha de um
cogulo sangneo, que escoa no fluxo. Os principais frmacos empregados na
preveno ou no tratamento dos trombos vermelhos incluem os anticoagulantes
injetveis
22
e os anticoagulantes orais (warfarin e substncias relacionadas).


Anticoagulantes Injetveis
A heparina no uma nica substncia, porm uma famlia de glicosaminoglicanos
sulfatados, cujas preparaes comerciais so extradas do pulmo bovino ou do intestino de
sunos. Os fragmentos de heparina, conhecidos como heparinas de baixo peso molecular
(LMWH) esto sendo utilizados cada vez mais em lugar da heparina no-fracionada.

22
As heparinas atuam imediatamente, enquanto os anticoagulantes orais necessitam de vrios dias para exercer
seus efeitos. Por conseguinte, os pacientes com trombose venosa so tratados imediatamente com anticoagulante
injetvel, que mantido at que o efeito do warfarin esteja estabelecido.
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

A heparina inibe a coagulao ao ativar a
antitrombina III, que inibe a trombina e outros fatores de
coagulao. Para inibir a trombina, necessrio que a
heparina se ligue enzima, bem como antitrombina III, j
para inibir o fator X, apenas necessria a ligao da
heparina antitrombina III. Portanto, as LMWH aumentam a
ao da antitrombina III sobre o fator Xa, mas no a sua ao
sobre a trombina.
A heparina no absorvida pelo intestino em virtude
da sua carga e grande tamanho; por conseguinte, adminis trada por via intravenosa ou
subcutnea. A heparina atua imediatamente aps administrao intravenosa, porm o incio
retardado em at 60 minutos quando administrada por via subcutnea. A meia-vida de
eliminao de cerca de 40-90 minutos. As LMWH so administradas por via subcutnea e
apresentam meia-vida de eliminao mais prolongada do que a heparina no-fracionada.
O uso de heparina dentro de 2-14 dias induz quadro de trombocitopenia causada por
anticorpos IgM ou IgG dirigidos contra complexos de heparina e do fator plaquetrio 4.
Assim, paradoxalmente, quando a imunoglobulina se liga a um fator plaquetrio 4 que esteja
ligado a glicosaminoglicanos da parede endotelial, ocorre leso imune da parede vascular,
com trombose e coagulao intravascular disseminada. As LMWH tm menos tendncia que
a heparina-padro de ativar a liberao do fator plaquetrio 4 pelas plaquetas e ligam-se
menos avidamente a este fator (menor probabilidade de gerar trombose).


Anticoagulantes Orais : Warfarin
Os anticoagulantes orais atuam apenas in vivo e no exercem nenhum efeito sobre a
coagulao quando adicionados ao sangue in vitro. Eles interferem na -carboxilao ps-
tansduo dos resduos de cido glutmico nos fatores da coagulao II, VII, IX e X. Exercem
este efeito ao inibirem a reduo enzimtica da vitamina K a sua forma hidroquinona ativa. A
inibio competitiva (refletindo a semelhana estrutural entre o warfarin e a vitamina K).
So necessrios vrios dias para o aparecimento dos efeitos, em decorrncia do tempo levado
para a degradao dos fatores carboxilados.
O warfarin atravessa a placenta e no deve ser administrado nos primeiros meses de
gravidez (teratogenicidade) e nem nos estgios mais avanados, visto que pode causar
hemorragia intracraniana no recm-nascido durante o parto. Alm disso, aparece no leite
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Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137

durante a lactao. Porm, devido a ampola de vitamina K administrada ao recm-nato logo
aps o parto, o tratamento da me com warfarin geralmente no representa risco para o
lactente amamentado ao seio materno.
As principais drogas que interagem com a warfarin so:
Agentes que inibem o metabolismo heptico: cimetidina, imipramina, cloranfenicol,
ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e azis antifngicos;
Drogas que inibem a funo plaquetria: AINES, aspirina;
Drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligao na albumina: hidrato de
cloral e alguns AINES;
Drogas que inibem a reduo da vitamina K: cefalosporinas;
Drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: antibiticos de amplo espectro
e algumas sulfonamidas, pois deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam
a vitamina K.
As drogas que induzem o metabolismo heptico atravs das enzimas P450 aumentam
a degradao da varfarina (rifampicina, carbamazepina, barbitricos, griseofulvina).
Da mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina devido ao fatfato da
reduo na degradao dos fatores de coagulao.


Agentes Antiplaquetrios
Aspirina
A aspirina inibe de modo irreversvel a COX-1. O equilbrio entre a PGI
2
(um inibidor
da agregao produzido pelo endotlio vascular) e o TXA
2
(um estimulante da agregao
produzido pelas plaquetas) encontra-se, portanto, alterado, visto que o endotlio capaz de
sintetizar mais enzima, enquanto as plaquetas no podem faz-lo. A sntese de tromboxano s
se recupera com a formao de novas plaquetas.


Agentes Fibrinolticos
O plasminognio uma protena do plasma que, quando ativado a plasmina, enzima
semelhante tripsina, age digerindo fibras de fibrina e outras protenas da coagulao, como
os fatores V, VIII e XII e a protrombina.
A estreptoquinase, protena extrada de culturas de estreptococos, ativa o
plasminognio. Sua ao bloqueada por anticorpos antiestreptoccicos, que aparecem dentro
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de cerca de 4 dias ou mais aps a administrao da dose inicial. E necessrio um intervalo de
pelo menos 1 ano para que seja administrada novamente.
A alteplase e a duteplase so formas recombinantes de ativadores de plasminognio
tecidual (tPA). Ambas so mais ativas sobre o plasminognio ligado fibrina do que sobre o
plasminognio plasmtico, sendo, portanto, consideradas "seletivas do cogulo". Em virtude
de suas meias-vidas curtas, ambas as substncias devem ser administradas na forma de
infuso intravenosa.

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