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O documento descreve os principais alvos moleculares de ação dos fármacos, incluindo receptores, enzimas, canais iônicos e transportadores. Explica como os fármacos se ligam a esses alvos e produzem respostas farmacológicas, e descreve os diferentes tipos de interação fármaco-receptor, como agonismo, antagonismo competitivo e não competitivo. Também aborda conceitos como especificidade dos fármacos, dessensibilização, tolerância e antagonismo farmacológico.
O documento descreve os principais alvos moleculares de ação dos fármacos, incluindo receptores, enzimas, canais iônicos e transportadores. Explica como os fármacos se ligam a esses alvos e produzem respostas farmacológicas, e descreve os diferentes tipos de interação fármaco-receptor, como agonismo, antagonismo competitivo e não competitivo. Também aborda conceitos como especificidade dos fármacos, dessensibilização, tolerância e antagonismo farmacológico.
O documento descreve os principais alvos moleculares de ação dos fármacos, incluindo receptores, enzimas, canais iônicos e transportadores. Explica como os fármacos se ligam a esses alvos e produzem respostas farmacológicas, e descreve os diferentes tipos de interação fármaco-receptor, como agonismo, antagonismo competitivo e não competitivo. Também aborda conceitos como especificidade dos fármacos, dessensibilização, tolerância e antagonismo farmacológico.
Belo Horizonte 2/ 2010 2 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Captulo III Como Agem os Frmacos: Princpios Gerais
LIGAO DAS MOLCULAS DOS FRMACOS S CLULAS Um dos princpios bsicos da farmacologia afirma que as molculas dos frmacos precisam exercer algumas influncias qumicas sobre um ou mais constituintes das clulas para produzir uma resposta farmacolgica. Para isso, as molculas do frmaco precisam ligar-se a constituintes especficos de clulas ou tecidos para produzir um efeito, a resposta fisiolgica (principal foco de pesquisa na farmacologia).
Alvos Proticos para Ligao de Frmacos H quatro tipos principais de protenas reguladoras que normalmente atuam como alvos farmacolgicos primrios: Receptores; Enzimas; Molculas carregadoras (transportadoras); Canais inicos.
Receptores Farmacolgicos O termo receptor geralmente indica uma molcula de reconhecimento para um mediador qumico. Contudo, nenhum frmaco completamente especfico em sua ao e, em muitos casos, ao aumentar a dose de um frmaco, a substncia pode afetar outros alvos alm de seu alvo principal, e esse efeito pode levar ao aparecimento dos efeitos colaterais.
Especificidade dos Frmacos Para que um frmaco seja til como instrumento teraputico ou cientfico, ele precisa agir de modo seletivo sobre clulas e tecidos especficos, ou seja, precisa exibir um alto grau de especificidade pelo stio de ligao. Contudo, preciso enfatizar que nenhum frmaco age com especificidade total e, em geral, quanto menor a potncia de um frmaco, maior ser a dose necessria e, conseqentemente, maior a probabilidade de que outros stios de ao, diferentes do stio primrio, ganhem importncia. De modo inverso, as protenas que 3 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
funcionam como alvos de frmacos geralmente mostram um alto grau de especificidade pelo ligante, elas conhecero apenas os ligantes de um tipo especfico e ignoraro as molculas muito semelhantes.
Interao Frmaco-Receptor, Agonistas Parciais e Conceito de Eficcia A ligao e a ativao de um receptor representam duas etapas distintas da gerao de uma resposta mediada por receptor iniciada por um agonista. O frmaco que se liga a um receptor sem causar sua ativao e, como conseqncia disso, impede que um agonista se ligue a esse mesmo receptor, recebe a denominao de antagonista. A tendncia de um frmaco de se ligar aos receptores governada por sua afinidade, ao passo que a tendncia de um frmaco de, uma vez ligado, ativar o receptor indicada pela sua eficcia. Dessa forma, os agonistas possuem alta eficcia, enquanto os antagonistas apresentam eficcia zero (e = 0). Os frmacos que apresentam nveis de eficcia intermedirios (0 < e < 1), ou seja, que desencadeiam uma resposta tecidual submxima mesmo quando 100% dos receptores esto ocupados, so conhecidos como agonistas parciais, e se distinguem dos agonistas plenos, cuja eficcia suficiente para desencadear uma resposta tecidual mxima (e = 1).
Ligao dos Frmacos aos Receptores A resposta biolgica resultante da ligao de um frmaco ao receptor pode ser representada na forma de uma curva concentrao x efeito (ou dose x resposta). Nela possvel estimar a resposta mxima produzida por um frmaco (E max ) e a concentrao necessria para produzir 50% da 4 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
resposta mxima (CE 50 ). O CE 50 permite comparar a potncia entre drogas, ou seja, a capacidade da droga de causar uma alterao funcional que pode ser quantificada (CE 50 Potncia). A curva concentrao x efeito no pode ser utilizada para medir a afinidade de frmacos agonistas a seus receptores, pois a resposta fisiolgica produzida no , via de regra, diretamente proporcional ocupao dos receptores. Para essa finalidade existem as curvas concentrao x ligao especfica, que se relaciona diretamente com a afinidade.
Ativao Constitutiva de Receptores e Agonistas Inversos A literatura descreve exemplos de receptores com ativao constitutiva, ou seja, receptores que so ativados mesmo na ausncia de ligantes. Como exemplo, pode-se citar os receptores para benzodiazepnicos, canabinides, serotonina e alguns outros mediadores. Em condies normais, essa atividade pode ser baixa o suficiente para no tornar os efeitos evidentes. Contudo, situaes patolgicas acompanhadas pelo aumento desses receptores podem torn-la muito significativa. Nesse contexto so inseridos ao agonistas inversos, drogas com a capacidade de reduzir a ativao constitutiva. Os agonistas inversos podem ser considerados frmacos com eficcia negativa (e < 0) , o que os diferencia dos agonistas (e > 0) e dos antagonistas (e = 0).
Modelo de Dois Estados do Receptor A hiptese dos dois estados postula um equilbrio dinmico entre a forma inativa de um receptor (R) e a forma ativa do mesmo (R*): R R* 3 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Dessa forma, pode-se considerar a eficcia como uma propriedade determinada pela afinidade relativa de um ligante por R ou R*, onde os agonistas deslocam o equilbrio no sentido de R*, os antagonistas no deslocam o equilbrio e os agonistas inversos deslocam no sentido de R.
ANTAGONISMO FARMACOLGICO Antagonismo Qumico Consiste na interao entre duas substncias em soluo, resultando em inativao do efeito farmacolgico do agonista. Um exemplo o uso de agentes quelantes para reduzir a toxicidade de metais pesados e o uso de protamina para inativa a heparina (reao cido- base).
Antagonismo Farmacocintico Consiste na situao em que o antagonista reduz de modo efetivo a concentrao do frmaco ativo em seu stio de ao, seja por aumentar a taxa de metabolizao ou de excreo renal, ou por reduzir a velocidade de absoro do frmaco pelo trato gastrointestinal.
Antagonismo por Bloqueio de Receptores Esse antagonismo envolve dois mecanismos importantes: a) Antagonismo Competitivo: Situao comum na qual um frmaco se liga de modo seletivo a um tipo especfico de receptor sem ativ-lo, mas impedindo que um agonista se ligue a ele. Nessa classificao podem-se separar dois grupos, o antagonismo competitivo reversvel e o antagonismo competitivo irreversvel. 6 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
No antagonismo competitivo reversvel verifica-se uma competio qumica pela ligao ao stio de ligao do receptor. Portanto, trata-se de um antagonismo supervel, uma vez que possvel restaurar a ao do agonista apenas com o aumento de sua concentrao. Na curva com esse tipo de antagonismo possvel observar algumas caractersticas que sempre se repetem, como o desvio da curva do logaritmo para a direita sem alterao da inclinao ou do valor mximo e a relao linear entre a razo de dose do agonista e a concentrao do antagonista. J no antagonismo competitivo irreversvel, o antagonista se dissocia muito lentamente, ou mesmo no se dissocia (ligao covalente) do receptor. b) Antagonismo No-Competitivo: Consiste na situao em que o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva produo de uma resposta pelo agonista. Via de regra, o efeito ser o de reduzir a inclinao e o valor mximo da curva concentrao x resposta (semelhante ao antagonismo competitivo irreversvel), embora possa ocorrer tambm algum grau de desvio para a direita.
Antagonismo Fisiolgico Descreve a interao entre dois frmacos, cujas aes opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. Um exemplo a histamina que estimula secreo cida, enquanto o omeprazol inibe a bomba de prtons.
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DESSENSIBILIZAO E TAQUIFILAXIA Esses dois termos so sinnimos e utilizados para descrever a diminuio do efeito de um frmaco, que muitas vezes se desenvolve em minutos. J a tolerncia empregada em situaes semelhantes, mas que levam dias ou semanas para se desenvolver. Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenmeno, como: a) Alterao nos Receptores: ocorre por meio de alterao conformacional do receptor ou por fosforilao de regies intracelulares de protenas (principalmente a protena G). b) Perda de Receptores: a exposio prolongada a agonistas muitas vezes causa uma diminuio gradual do nmero de receptores expressos na superfcie das clulas, como conseqncia da internalizao desses receptores (endocitose). c) Depleo de Mediadores: ocorre depleo de uma substncia intermediria essencial. d) Alterao no Metabolismo do Frmaco: a administrao repetida de um frmaco pode aumentar o ritmo de degradao metablica. e) Adaptao Fisiolgica: Pode ocorrer diminuio do efeito de um frmaco quando esse efeito anulado por uma resposta homeosttica
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Captulo IV Como Agem os Frmacos: Aspectos Moleculares
ALVOS PARA AO DE FRMACOS Os principais alvos proticos para ao de frmacos so receptores, canais inicos, enzimas e molculas carregadoras. Contudo, existem excees para o alvo de alguns frmacos, como a colchicina, que interage com a protena estrutural tubulina, e ciclosporina, imunossupressor que interage com protenas citoslicas conhecidas como imunofilinas.
Receptores So os elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas que coordenam a funo de todas as diferentes clulas do organismo.
Canais Inicos Alguns canais inicos incorporam um receptor e se abrem apenas quando o receptor ocupado por um agonista; outros so regulados por mecanismos diferentes, sendo particularmente importantes os canais inicos controlados por voltagem. A interao pode ser indireta, envolvendo uma protena G e outros intermedirios, ou direta, onde o prprio frmaco liga-se protena do canal e altera sua funo.
Enzimas Freqentemente a molcula do frmaco um substrato anlogo que age como um inibidor competitivo da enzima; em outros casos, a ligao irreversvel e no-competitiva. Os frmacos podem tambm agir como falsos substratos, onde a molcula do frmaco sofre transformaes qumicas, dando origem a um produto anmalo que perturba a via metablica normal.
Molculas Transportadoras Trata-se de protenas carregadoras, cuja finalidade o transporte de ons e pequenas molculas orgnicas atravs das membranas celulares. As protenas transportadoras incorporam um stio de reconhecimento que as tornam especficas para uma espcie particular a ser transportada, e estes stios de reconhecimento podem tambm ser alvos para frmacos cujo efeito bloquear o sistema de transporte.
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PROTENAS RECEPTORAS Tipos de Receptores a) Receptores Ionotrpicos: trata-se de um canal para ons ativado por ligante. Dentre os quais, pode-se citar o receptor nicotnico da acetilcolina, o receptor GABA A e receptores de glutamato NMDA, AMPA e cainato. b) Receptores Metabotrpicos: so receptores acoplados a protena G. Dentre os quais, pode-se citar o receptor muscarnico da acetilcolina, receptores adrenrgico e receptores de quimiocinas. c) Receptores Ligados a Quinases: apresenta um domnio extracelular de ligao para o ligante conectado a um domnio intracelular de natureza enzimtica (quinase). Dentre os exemplos, pode-se citar o receptor para insulina e para os fatores de crescimento. d) Receptores Nucleares: so receptores que regulam a transcrio gnica e, muitas vezes, esto presentes no citoplasma. Dentre os exemplos, pode-se citar os receptores para hormnios esterides.
Receptores Ionotrpicos Estrutura Molecular Estas molculas tm traos estruturais em comum com outros canais inicos. C recepLor nlcoLlnlco da aceLllcollna e formado por uma unldade penLamerlca ( 2 , , e ) com dois stios de ligao para a aceLllcollna necessrlos para a aLlvao do recepLor. Cada subunldade aLravessa a membrana quaLro vezes, de modo que o canal compreende no mlnlmo 20 hellces que aLravessam a membrana clrculando um poro cenLral. Cuando as moleculas de acetilcolina se ligam, as subunidades rotacionam, promovendo a aberLura do canal.
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Mecanismo de Comporta Os receptores deste tipo controlam os eventos sinpticos mais rpidos do sistema nervoso. A velocidade abrupta desta resposta significa que o acoplamento entre o receptor e o canal inico direto. vlido ressaltar que no h etapas bioqumicas intermedirias envolvidas no processo de transduo.
Receptores Metabotrpicos Muitos neurotransmissores, com exceo dos peptdeos, podem interagir tanto com os receptores metabotrpicos quanto com os receptores ionotrpicos, permitindo que a mesma molcula produza uma ampla variedade de efeitos.
Estrutura Molecular A estrutura caracterstica dos receptores acoplados protena G compreende uma sete -hlices transmembrana, semelhantes quelas dos canais inicos, com um domnio N- terminal extracelular de tamanho varivel e um domnio C-terminal intracelular A terceira ala citoplasmtica longa a regio da molcula que se acopla protena G.
Mecanismos Alternativos de Ativao dos Receptores Embora a ativao dos receptores metabotrbicos seja normalmente a conseqncia da ligao com um agonista, ela tambm pode ocorrer atravs de outros mecanismos. Um exemplo os Receptores Ativados por Proteases (PAR). Muitas proteases, como a trombina ativam os PARS removendo a extremidade da cauda N-terminal extracelular, sendo que os resduos expostos funcionam como um agonista aprisionado. Uma conseqncia deste tipo de ativao que o receptor pode ser ativado somente uma vez, porque a clivagem no pode ser revertida, de onde h necessidade de ressntese contnua da protena receptora.
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Protena G e sua Funo As protenas G englobam uma famlia de protenas residentes na membrana cuja funo reconhecer os receptores metabotrpicos ativados e transmitir a mensagem para os sistemas efetores que geram uma resposta celular. As protenas G consistem em trs subunidades: , e . No estado de repouso, a protena G aparece como um trmero com o GDP ocupando o stio na subunidade . Quando um receptor metabotrpico ativado por uma molcula agonista, ocorre uma mudana conformacional envolvendo o domnio citoplasmtico do receptor, levando-o a adquirir uma alta afinidade para . A associao de com o receptor fora a dissociao do GDP ligado e sua substituio por GTP, o que, por sua vez, causa a dissociao do trmero da protena G, liberando a subunidade -GTP e . Essas so as formas ativas da protena G, que se difunde na membrana e podem se associar a diversas enzimas e canais inicos, causando a ativao do alvo. A associao das subunidades com enzimas-alvo pode causar ativao ou inibio, dependendo de qual protena G esteja envolvida.
A sinalizao concluda quando a hidrlise de GTP para GDP ocorre pela atividade de GTPase da subunidade . O -GDP resultante ento se dissocia do efetor e se religa com . A regulao da atividade GTPase pela protena efetora significa que a ativao do efetor tende a ser autolimitante. H quatro classes principais de protenas G (G s , G i , G o e G q ) de importncia farmacolgica. Esses subtipos apresentam seletividade com respeito aos receptores e aos efetores com os quais eles se acoplam.
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Subtipos Efeitos Principais G s Estimula a adenilil-ciclase, aumentando a formao de AMPc.
G i Inibe a adenilil-ciclase, diminuindo a formao de AMPc. G o Efeitos limitados da subunidade (os efeitos devem principalmente s subunidades ). G q Ativa fosfolipase C, aumentando a produo do IP 3 e DAG.
Alvos das Protenas G a) Sistema adenilil-ciclase/ AMP O AMPc um nucleotdeo sintetizado no interior da clula a partir do ATP, pela ao de uma enzima ligada membrana, a adenilil-ciclase. Ele um segundo mensageiro produzido continuamente e inativado por hidrlise atravs da ao de uma famlia de enzimas conhecidas como fosfodiesterases. Muitos frmacos atuam nos receptores metabotrpicos aumentando ou diminuindo a atividade cataltica da adenilil-ciclase, e assim elevando ou diminuindo a concentrao de AMPc dentro da clula. O AMPc regula muitos aspectos da funo celular, como ativao de protena quinases, que regulam a funo de muitas protenas celulares diferentes pelo controle da fosforilao protica.Caso ocorra a ativao de um receptor ligado a G i , ocorrer inibio da adenilil-ciclase. Alm disso, esta enzima poder ser ativada diretamente por certos agentes, incluindo a forscolina e ons fluoreto. b) Sistema Fosfolipase C/ Fosfato de Inositol O PIP 2 (fosfatidilinositl-4,5-difosfato) o substrato de uma enzima ligada membrana, fosfolipase C (PLC), que efetua sua clivaem em DAG (diacilglicerol) e IP 3
(inositol-1,4,5-trifosfato), os quais atuam como segundo mensageiro. A ativao da PLC por vrios agonistas mediada atravs de uma protena G q . Posteriormente, DAG e IP 3 sofrem etapas de fosforilao e desfosforilao respectivamente, que culminam com a reciclagem do PIP 2 . Essa via pode ser inativada pelo metal Li. O IP 3 produzido se liga a um receptor especfico, que um canal de clcio, no retculo endoplasmtico, que favorece a liberao de Ca 2+ . J o DAG ativa a protena quinase C, uma enzima ligada membrana, cuja funo catalisar a fosforilao de vrias protenas intracelulares.
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Receptores Ligados a Quinases e Receptores Correlatos Esses receptores medeiam as aes de uma ampla variedade de protenas mediadoras, incluindo fatores de crescimento e citocinas, e hormnios como a insulina e a leptina, cujos efeitos so exercidos principalmente ao nvel de transcrio gnica. A maioria desses receptores consistem em uma cadeia nica com uma nica regio transmembrana helicoidal, associada a um grande domnio extracelular de ligao ao ligante, e um domnio intracelular de tamanho e funes variados. Eles tm um papel importante no controle da diviso, crescimento e diferenciao celulares, assim como na inflamao, reparao tecidual, apoptose e respostas imunolgicas. Os principais tipos so: a) Receptores Tirosina Quinase (RTKs): esses receptores fosforilam resduos de tirosina. Dentre os exemplos, pode-se citar receptores de crescimento e receptor de insulina. b) Receptores Serina/ Treonina Quinase: esses receptores fosforilam resduos de serina e/ ou treonina. O principal exemplo o receptor para o fator de transformao de crescimento (TGF). c) Receptores de Citocinas: esses receptores carecem de atividade enzimtica intrnseca. Quando ocupados, eles se associam e ativam uma quinase citoslica, como a Jak. Dentre os exemplos, pode-se citar receptor para interferon. d) Receptor Associado Guanilil- Ciclase: so similares aos RTKs, porm a poro enzimtica guanilil-ciclase uq estimula a formao de GMPc. O principal exemplo o receptor para ANF.
Mecanismos da Fosforilao Protica e da Cascata das Quinases A fosforilao de protenas um mecanismo-chave para controlar a funo de protenas. Fosforilao e desfosforilao so realizadas por quinases e fosfatases, respectivamente Em muitos casos, a ligao do ligante ao receptor leva dimerizao. A associao dos dois domnios de quinases intracelulares permite que ocorra uma autofosforilao mtua de resduos de tirosina intracelulares. Os resduos de tirosina fosforilados servem ento como 14 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
stios de ancoragem de alta afinidade para outras protenas intracelulares, que constituem o prximo passo na cascata de transduo de sinal. O resultado final ativar ou inibir, via fosforilao, diversos fatores de transcrio que migram para o ncleo e suprimem ou induzem a expresso de determinados genes. Duas vias importantes so: A via Ras/Raf/Protena Ativada por Mitgenos (MAP) quinase, que importante na diviso, crescimento e diferenciaes celulares; A via Jak/ Stat, ativada por muitas citocinas, a qual controla a sntese e a liberao de muitos mediadores inflamatrios.
Receptores Nucleares A famlia inteira de receptores nucleares tratada como fatores de transcio ativados por ligantes. Eles no esto inseridos em membranas, mas sim presentes na fase solvel da clula, seja esta o citoplasma ou o nucleoplasma.
Consideraes Estruturais O domnio N-terminal apresenta alta heterogeneidade e se liga a outros fatores de transcriao especficos da clula, modificando a ligao ou atividade do prprio receptor. O domnio central altamente conservado e apresenta estruturas denominadas dedos de zinco, cuja funo reconhecimento e ligao ao DNA. O domnio C-terminal contm o mdulo de ligao ao ligante, e especfico para cada classe de receptor.
CANAIS INICOS COMO ALVOS DE FRMACOS Canais inicos consistem em molculas proticas organizadas para formar poros contendo gua que atravessam a membrana e podem mudar seu estade entre aberto e fechado. Eles so caracterizados por: Seletividade por espcies particulares de ons, determinada pelo tamanho e pela natureza do revestimento do poro (pode ser seletivo para mais de um ction!); 13 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Natureza do estmulo que controla a transio entre os estados aberto e fechado do canal; Arquitetura molecular.
Mecanismo de Comporta a) Canais Controlados por Voltagem: estes canais se abrem quando a membrana celular despolarizada. Via de regra, a abertura (ativao) do canal de curta durao, mesmo quando a despolarizao mantida. b) Canais Controlados por Ligantes: Correspondem ao receptores ionotrpicos. c) Canais de Liberao de Clcio: esto presentes no retculo endoplasmtico ou sarcoplasmtico, e no na membrana plasmtica (ex.: receptor de IP 3 ). d) Canais de Clcio Operados pelas Reservas de Ca 2+ : quando as reservas intracelulares de Ca 2+ esto esgotadas, canais na membrana plasmtica abrem-se para permitir sua entrada. Contudo, esse mecanismo no bem elucidado.
Farmacologia dos Canais Inicos Os frmacos atuam em canais inicos modulando alguns fatores, como: Ligao a vrios stios da protena do canal, bloqueando o canal ou afetando o mecanismo de comporta, para facilitar ou inibir a abertura do canal; Ao indireta por meio receptores metabotrpicos, que atuam na fosforilao de aminocidos na poro intracelular do canal, facilitando ou inibindo sua abertura.
CONTROLE DA EXPRESSO DE RECEPTORES A regulao a curto prazo da funo do receptor geralmente ocorre atravs de dessensibilizao. J a regulao a longo prazo ocorre atravs de aumento ou diminuio da expresso do receptor. O tratamento com frmacos a longo prazo invariavelmente induz respostas adaptativas que, particularmente com drogas que agem no sistema nervoso central, freqentemente constituem a base para a eficcia teraputica
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Captulo V Modo de Atuao dos Frmacos: Aspectos Celulares Excitao, Contrao e Secreo
REGULAO DOS NVEIS INTRACELULARES DE CLCIO A maior parte do Ca 2+ na clula em repouso est retida em organelas, especialmente no retculo endoplasmtico (RE) ou sarcoplasmtico (RS) e nas mitocndrias, uma vez que a concentrao de Ca 2+ intracelular ([Ca 2+ ] i ) algo em torno de 10 -7 M. J concentrao de Ca 2+
no lquido tecidual ([Ca 2+ ] e ) gira em torno de 2,4mM, havendo assim um grande gradiente de concentrao que favorece a entrada de Ca 2+ . A [Ca 2+ ] i mantida baixa por: Mecanismos de transporte ativo que ejetam o Ca 2+ do citosol, atravs da membrana plasmtica, e o bombeiam para o RE; Pela normalmente baixa permeabilidade das membranas plasmtica e do RE ao Ca 2+ .
A regulao do [Ca 2+ ] i envolve trs mecanismos principais: Controle da entrada de Ca 2+ ; Controle da extruso de Ca 2+ ; Movimento de Ca 2+ entre o citosol e os locais de armazenamento intracelulares.
Mecanismos de Entrada de Clcio Canais de Clcio Regulados por Voltagem So canais altamente seletivos para o Ca 2+ (no conduzem Na + e K + ), que quando ativados por voltagem, permitem a entrada de quantidades substanciais de Ca 2+ na clula quando a membrana se despolariza. Eles esto distribudos em cinco subtipos distintos (L, T, N, P, Q e R 1 ). Em geral, os canais L so importantes na regulao da contrao dos msculos cardaco e liso, os N (e tambm os P/Q) na liberao de neurotransmissores e hormnios, enquanto os T medeizm a entrada de Ca 2+ nos neurnios.
Canais Regulados Por Ligantes A maioria dos canais de ctions regulados por ligantes que so ativados por neutransmissores excitatrios relativamente no seletiva, conduzindo ons Ca 2+ e outros
1 L longa durao, T transitrio, N nem longa durao nem transitrio, P, Q e R so os demais na ordem alfabtica. 17 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
ctions. Nesse aspecto, o mais importante o receptor de glutamato do tipo NMDA que apresenta uma permeabilidade ao Ca 2+ particularmente alta, sendo um contribuinte de grande importncia para a captao de Ca 2+ pelos neurnios ps-sinpticos no SNC. A ativao desse receptor pode facilitar a entrade de Ca 2+ de tal forma que a clula morre (apoptose) por ativao de proteases dependentes de Ca 2+ (excitotoxicidade).
Canais de Clcio Operados por Armazenamento Esto localizados na membrana plasmtica e se abrem para permitir a entrada de Ca 2+
quando as reservas no RE esto reduzidas.
Mecanismos de Extruso de Clcio O transporte ativo de Ca 2+ para fora da clula, atravs da membrana plamtica, e para dentro da clula, atravs da membrana do RE ou do RS, depende da atividade de uma ATPase dependente de Ca 2+ . O clcio tambm retirado da clula por um transportador Na + - Ca 2+ (sai 1Ca 2+ e entram 3Na + ) Nesse processo, transporte ativo secundrio, o gradiente eletroqumico do Na + , e no a hidrlise de ATP, fornece a energia para a extruso de Ca 2+ . Esse transportador tambm pode funcionar no sentido inverso, caso [Na + ] i aumente excessivamente.
Mecanismo de Liberao de Clcio Existem dois tipos principais de canais Ca 2+ na membrana de RE e do RS: Receptor de Trifosfato Inositol (IP 3 R): um canal inico regulado pelo ligante IP 3 ; Receptor de Rianodina (RyR): so ativados por uma pequena elevao na [Ca 2+ ] i , efeito conhecido como liberao de clcio induzida por clcio. A cafena aumenta a sensibilidade dos RyRs ao Ca 2+ , causando sua liberao no RS mesmo em nveis basais da [Ca 2+ ] i .
Papel das Mitocndrias As mitocndrias acumulam Ca 2+ passivamente, como resultado do potencial intramitocondrial, que fortemente negativo em relao ao citosol. Essa negatividade mantida pela extruso ativa de prtons. Esse reservatrio de Ca 2+ s liberando em condies de hipxia ([ATP]). 18 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Calmodulina O Ca 2+ controla funes celulares graas a sua habilidade de regular a atividade de diversas protenas. Na maioria dos casos, uma protena ligante de Ca 2+ serve de intermediria entre o Ca 2+ e a protena funcional que esta sendo regulada. Das protenas ligantes a mais conhecida a calmodulina, um dmero que, quando apresenta os 4 stios de ligao ao Ca 2+
ocupados, sofre uma alterao conformacional, expondo um domnio hidrofbico que atrai e mantm unidas muitas protenas, afetando assim suas propriedades funcionais.
EXCITAO Corresponde capacidade de uma clula em apresentar uma resposta eltrica regenerativa do tipo tudo-ou-nada em resposta despolarizao de sua membrana, conhecida como potencial de ao. As principais caractersticas da clula em repouso so: Potencial de membrana entre -30 e -80 mV, dependendo do tipo de clula; Permeabilidade da membrana plasmtica a diferentes ons; Concentrao intracelular dos ons, especialmente [Ca 2+ ] i . O potencial de ao gerado pela combinao de dois processos: 1. Aumento rpido e transitrio da permeabilidade ao Na + (corrente de influxo) que ocorre quando a membrana despolarizada alm de aproximadamente -50mV; 2. Aumento mais lento e sustentado da permeabilidade ao K +
(corrente de efluxo).
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Funo dos Canais Em geral, os potenciais de ao so iniciados por correntes na membrana que causam a despolarizao da clula. Essas correntes podem ser produzidas pela atividade sinptica, pela aproximao de um potencial de ao vindo de outra parte da clula, por um estmulo sensorial ou pela atividade espontnea de um marca-passo. A excitabilidade das clulas governada pelo estado dos canais de Na + e/ou Ca 2+
voltagem dependente e do canal de potssio. Portanto, qualquer evento que aumente o nmero de canais de sdio ou clcio disponveis, ou que reduza seu limiar de ativao, tende a aumentar a excitabilidade, enquanto que, aumentando a condutncia de repouso ao K + , ela se reduz. Os canais controlados por voltagem existem em trs estados: Em repouso (fechado); Ativado (aberto); Inativado (ocluso do canal por um alapo localizado na poro intracelular da protena do canal. Essa etapa implica no perodo refratrio).
CONTRAO MUSCULAR O fundamento molecular bsico da contrao a interao entre actina e miosina, com energia derivada do ATP, iniciada por um aumento da [Ca 2+ ] i . Existem diferenas entre os trs tipos de msculo responsveis pelas diferentes reaes a frmacos e mediadores qumicos, dentre as quais: 20 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Conexo entre os eventos na membrana e aumento da [Ca 2+ ] i ; Mecanismo pelo qual a [Ca 2+ ] i regula a contrao.
Msculo Esqueltico A membrana do tbulo T contm canais de clcio do tipo L, que respondem despolarizao da membrana conduzida passivamente ao longo do tbulo T quando a membrana plasmtica invadida pelo potencial de ao. Esses canais de clcio esto muito prximos dos receptores de rianodina (RyR) na membrana do RS adjacente, e sua ativao causa a liberao de Ca 2+ do RS. O Ca 2+ liberado se liga troponina, uma protena que bloqueia a interao entre a actina e a miosia. Quando ocorre essa ligao, a troponina se afasta, permitindo que o mecanismo contrtil entre em ao.
Msculo Cardaco A membrana plasmtica contm muitos canais de Ca 2+ do tipo L, que se abrem durante o plat do potencial de ao, permitindo a entrada do ction na clula, mas no em quantidade suficiente para ativar o mecanismo contrtil diretamente. Em vez disso, essa entrada inicial de Ca 2+ atua nos RyRs para liberar Ca 2+ do RS, produzindo uma onda secundria de Ca 2+ muito maior.
Msculo Liso As propriedades do msculo liso variam consideravelmente nos diversos rgos, e o vnculo entre os eventos que ocorrem na membrana e a 21 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
contrao menos direta e no to bem conhecida quanto nos outros tipos de msculo. O potencial de ao , na maioria dos casos, gerado pelos canais de clcio do tipo L, e no pelos canais de sdio controlados por voltagem, constituindo uma rota importante para a entrada de Ca 2+ . Contudo, em contraste com os outros dois tecidos musculares, a Liberao de Ca 2+ pode ocorrer tambm por meio da ativao de receptores (mediadores qumicos), e no necessariamente pela despolarizao. O mecanismo de contrao do msculo liso ativado quando a cadeia leve da miosina sofre fosforilao. Soltando-a dos filamentos de actina.
LIBERAO DE MEDIADORES QUMICOS Os mediadores qumicos que so liberados das clulas pertencem a dois grupos principais: Mediadores que so pr-formados e armazenados em vesculas das quais so liberados por exocitose (ex.: neurotransmissores, hormnios, citocinas, etc.); Mediadores produzidos em funo da demanda e que so liberados atravs da difuso ou de transportadores presentes na membrana (ex.: NO, e muitos mediadores lipdicos). O Ca 2+ desempenha um papel essencial nos dois casos, pois uma elevao na [Ca 2+ ] i
inicia a exocitose e tambm o principal ativador das enzimas responsveis pela sntese dos mediadores difusveis.
Exocitose Envolve a fuso entre a membrana das vesculas sinpticas e a superfcie interna da membrana plasmtica em resposta a um aumento do [Ca 2+ ] i . o principal mecanismo de liberao de transmissores nos sistemas nervoso central e perifrico, assim como nas clulas endcrinas e mastcitos. As vesculas contendo transmissores rpidos (ex.: glutamato) esto localizadas junto s zonas ativas, enquanto as vesculas contendo transmissores lentos (ex.: neuropeptdeos) esto mais distantes. Graas organizao espacial compacta, a liberao do transmissor rpido ocorre assim que os canais de clcio prximos se abrem, antes que o Ca 2+ tenha chance de se difundir atravs do terminal, enquanto a liberao do transmissor lento requer uma difuso mais ampla de Ca 2+ . Como resultado, a liberao de transmissores rpidos ocorre a 22 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
cada impulso, mesmo em baixas freqncias de estimulao, enquanto a liberao de transmissores lentos s ocorre em resposta a altas freqncias de estimulao. Aps a exocitose, a vescula vazia recapturada por endocitose, retornando ao interior do terminal, onde se funde com a membrana endossmica maior. Do endossomo brotam novas vesculas, que captam transmissor do citosol atravs de protenas transportadoras especficas, e se ancoram novamente na membrana pr-sinaptica. O xido ntrico e os metablitos do cido araquidnico (ex.: prostaglandinas) so dois exemplos importantes de mediadores que so liberados por difuso atravs da membrana ou por extruso mediada por carregadores, e no por exocitose. Os mediadores no so armazenados, escapando da clula assim que so sintetizados. Em ambos os casos, a enzima de sntese ativada pelo Ca 2+ e o controle da taxa de sntese a cada momento depende da [Ca 2+ ] i . Esse tipo de liberao necessariamente mais lento que o mecanismo clssico de exocitose, mas no caso do xido ntrico, rpido o suficiente para comportar-se como um verdadeiro transmissor.
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Captulo VI Mediadores Qumicos e Sistema Nervoso Autnomo
Este captulo trata da transmisso qumica no sistema nervoso perifrico e das diversas maneiras pelas quais esse processo pode ser farmacologicamente alterado.
O SISTEMA NERVOSO PERIFRICO O sistema nervoso perifrico (SNP) formado pelos elementos principais apresentados a seguir: Sistema nervoso autnomo (SNA), que inclui o sistema nervoso entrico; Nervos eferentes somticos, que inervam os msculos esquelticos; Nervos aferentes somticos e viscerais.
Anatomia e Fisiologia Bsica do Sistema Nervoso Autnomo O SNA composto de trs divises anatmicas principais: a simptica, a parassimptica e o sistema nervoso entrico. O SNA conduz todas as informaes provenientes do SNC para o resto do corpo, exceto para a inervao motora dos msculos esquelticos e, alm disso, ele est em grande parte fora da influncia do controle voluntrio. Os principais processos que ele regula so: A contrao e o relaxamento da musculatura lisa de vasos e vsceras; Todas as secrees excrinas e algumas endcrinas; Os batimentos cardacos; O metabolismo energtico, particularmente no fgado e nos msculos esquelticos. Em alguns locais, os sistemas simptico e parassimptico produzem efeitos opostos. H contudo, outros locais onde apenas uma diviso do sistema autnomo opera. As glndulas sudorparas e a maioria dos vasos sanguneos, por exemplo, tm apenas invervao simptica, ao passo que o msculo ciliar do olho tem apenas inervao parassimptica. A musculatura lisa dos brnquios tem apenas inervao parassimptica (constritora), embora seu tnus seja altamente sensvel adrenalina circulante, que provavelmente age inibindo a inervao constritora, e no diretamente sobre o msculo liso. As artrias de resistncia possuem inervao simptica vasoconstritora, mas no apresentam inervao parassimptica; em vez disso, o tnus constritor contrabalanado por uma liberao basal de NO proveniente das 24 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
clulas endoteliais. Existem outros exemplos, como as glndulas salivares, onde os dois sistemas produzem efeitos semelhantes, e no opostos.
Transmissores do Sistema Nervoso Autnomo Todas as fibras nervosas motoras que deixam o sistema nervoso central liberam acetilcolina, que age nos receptores nicotnicos (embora, nos gnglios autnomos, uma pequena parte da excitao seja resultante da ativao de receptores muscarnicos); Todas as fibras parassimpticas ps-ganglionares liberam acetilcolina, que age nos receptores muscarnicos; Todas as fibras simpticas ps-ganglionares liberam noradrenalina, que pode agir sobre ou -adrenoceptores. A nica exceo consiste na inervao simptica das glndulas sudorparas, onde a transmisso resulta da ao da acetilcolina sobre receptores muscarnicos.
ALGUNS PRINCPIOS GERAIS DA TRANSMISSO QUMICA
Sensibilidade por Desnervao Quando um nervo seccionado e suas terminaes degeneram, a estrutura p ele inervada torna-se supersensvel substncia transmissora liberada pelas terminaes. Vrios mecanismos contribuem para a supersensibilidade por desnervao: Proliferao de receptores; Perda dos mecanismos de remoo dos transmissores; Aumento da responsividade ps-juncional (mecanismo desconhecido). A supersensibilidade tambm pode ocorrer atravs do bloqueio farmacolgico.
Modulao Pr-Sinptica As interaes em um neurnio podem ser heterotrpicas, nas quais um neurotransmissor afeta a liberao do outro. Entretanto, tambm ocorrem interaes 23 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
homotrpicas, nas quais o transmissor, ligando-se a auto-receptores pr-sinpticos, afeta as terminaes nervosas de onde est sendo liberado.
Os receptores pr-sinpticos regulam a liberao dos transmissores, principalmente influindo na entrada de Ca 2+ na terminao nervosa. A maioria dos receptores pr-sinpticos do tipo acoplada protena G. A liberao dos transmissores inibida quando a abertura dos canais de Ca 2+ inibida, ou quando a abertura dos canais de potssio aumentada.
Modulao Ps-Sinptica Os mediadores qumicos agem com freqncia sobre as estruturas ps-sinpticas de tal modo que a excitabilidade ou o padro de descarga espontnea dessas estruturas alterado. Em muitos casos, como na modulao pr-sinptica, isso causado por alteraes no funcionamento dos canais de clcio e/ou potssio que so mediadas por um segundo mensageiro. Os efeitos pr e ps-sinpticos descritos anteriormente freqentemente so referidos como neuromodulao, porque o mediador age aumentando ou diminuindo a eficcia da transmisso sinptica, sem, contudo, participar diretamente como transmissor. A neuromodulao definida de forma imprecisa, mas, de modo geral, envolve processos mais lentos (que demoram de segundo a dias) do que a neurotransmisso (que ocorrem em milissegundos) e opera por meio de cascatas de mensageiros intracelulares e no diretamente sobre os canais inicos controlados por ligantes.
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Transmissores alm da Acetilcolina e da Noradrenalina Os compostos que provavelmente atuam como transmissores no-adrenrgicos e no- colinrgicos (NANC) incluem o ATP, o peptdeo intestinal vasoativo (VIP), o NYP e o NO, que agem nas terminaes nervosas ps-ganglionares, bem como a substncia P, a 5- hidroxitriptamina, o GABA e a dopamina, que desempenham certas funes na transmisso ganglionar.
Trmino da Ao dos Transmissores As sinapses de transmisso qumica, com exceo das peptidrgicas, incorporam invariavelmente um mecanismo para o rpido processamento do transmissor liberado, de modo que sua ao seja breve e localizada. Nas sinapses colinrgicas, a acetilcolina liberada rapidamente inativada na fenda sinptica pela acetilcolinesterase. Na maioria dos demais casos, a ao do transmissor finalizada pela sua captura ativa realizada pelo neurnio pr- sinptico ou por clulas de suporte, como a glia. Tal captura depende de protenas transportadoras,sendo cada uma especfica para determinado trasmissor.
ETAPAS BSICAS DA TRANSMISSO NEUROQUMICA: STIOS DE AO DOS FRMACOS Todas as etapas mostradas na figura ao lado (com exceo da difuso dos transmissores etapa 8) podem ser influenciadas por frmacos. Por exemplo, as enzimas envolvidas na sntese ou na inativao de um transmissor podem ser inibidas, assim como os sistemas de transporte responsveis pela captao neuronal e vesicular do transmissor ou de seu precursor.
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Captulo VII Transmisso Colinrgica
AES MUSCARNICAS E NICOTNICAS DA ACETILCOLINA
Os receptores para a acetilcolina (ACh) so classificados em muscarnicos e nicotnicos. As aes muscarnicas correspondem quelas da ACh liberada nas terminaes nervosas ps-ganglionares parassimpticas, com duas excees importantes: Vasodilatao Generalizada: consiste em um efeito indireto da ACh sobre o endotlio dos vasos, promovendo a produo de NO. Esse mecanismo no todo elucidado, porque o sangue normalmente no possui ACh circulante; Secreo de Glndulas Sudorparas: inervao colinrgica do sistema nervoso simptico. As aes nicotnicas corresponde s aes da ACh sobre os gnglios autnomos dos sistemas simptico e parassimptico, sobre a placa terminal do msculo voluntrio e sobre as clulas secretoreas da medula da supra-renal. A figura abaixo ilustra as aes muscarnicas e nicotnicas da ACh. Doses pequenas e mdias de ACh produzem uma queda transitria da presso arterial resultante de vasodilatao arteriolar e uma reduo da freqncia cardaca efeitos muscarnicos que so abolidos pela atropina. Uma dose grande de ACh, administrada aps a atropina, produz efeitos nicotnicos: uma elevao inicial da presso arterial, decorrente da estimulao dos gnglios simpticos e conseqente vasoconstrio, e uma segudna elevao dessa presso, resultante da secreo de adrenalina. 28 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
RECEPTORES DA ACETILCOLINA
Receptores Nicotnicos Os receptores nicotnicos da ACh podem ser divididos em trs classes principais: Musculares: esto confinados juno neuromuscular esqueltica; Ganglionares: so responsveis pela transmisso nos gnglios simpticos e parassimpticos; SNC: esto espalhados por todo o crebro e so heterogneos com respeito sua composio molecular e localizao.
Receptores Muscarnicos Os cinco receptores muscarnicos (M 1 M 5 ) so acoplados protena G, sendo que os mpares (M 1 , M 2 e M 3 ) acoplam-se protena G q (via fosfatos de inositol), enquanto que os pares (M 2 e M 4 ) agem por meio da protena G i (inibio de adenilato-ciclase). Alguns desses receptores encontram-se muito bem localizados: Receptores M 1 : so encontrados em neurnios do SNC, em neurnios perifricos e nas clulas parietais do estmago. Atuam como mediadores dos efeitos excitatrios por produzir diminuio da condutncia ao K + e aumentando a secreo cida do estmago que ocorre aps estimulao vagal. Receptores M 2 : esto presentes no corao e tambm nas terminaes pr-sinpticas de neurnios centrais e perifricos. Atuam como mediadores dos efeitos inibitrios por produzir aumento da condutncia ao K + e inibio dos canais de Ca 2+ . Receptores M 3 : esto presentes na musculatura lisa de modo geral e em glndulas. Atuam por meio de efeitos excitatrios, estimulando as secrees glandulares e contrao do msculo liso das vsceras. Receptores M 4 e M 5 : esto em grande parte confinados ao SNC, e seu papel funcional no est bem esclarecido.
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FISIOLOGIA DA TRANSMISSO COLINRGICA
Sntese e Liberao de Acetilcolina A ACh sintetizada no interior da terminao nervosa a partir da colina, que levada para dentro da terminao por um transportador especfico (no transporta ACh). A colina livre dentro da terminao nervosa acetilada por uma enzima citoslica, a colina acetiltransferase (CAT), que transfere o grupo acetil da acetil-coenzima A. A ACh sintetizada armazenada em vesculas sinpticas, onde sua concentrao muito alta. A liberao de vesculas ocorre por exocitose desencadeada pela entrade de Ca+2+ na terminao nervosa.
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Captulo IX Hormnios Locais, Inflamao e Reaes Imunolgicas
A resposta inflamatria entra em ao para nos proteger, mas ocasionalmente ela se descontrola, levando ao desenvolvimento de um espectro de doenas inflamatrias, e nessas circunstncias que precisamos recorrer terapia com frmacos para atenuar ou abolir a resposta inflamatria.
COMPONENTES DA REAO INFLAMATRIA AGUDA A reao inflamatria aguda apresenta dois componentes: Uma resposta inata, no-adaptativa, que se acredita ter se desenvolvido no incio da evoluo, e est presente de uma forma ou outra na maioria dos organismos multicelulares; A resposta imunolgica adaptativa. A resposta inata ativada imediatamente aps uma infeco ou leso. Alm disso, ela tem o papel de impedir que a resposta adaptativa seja dirigida contra as clulas do hospedeiro, danificando-as. J a resposta imunolgica adaptativa somente desencadeada aps um patgeno ter sido reconhecido pelo sistema inato. Os quatro sinais cardinais da inflamao so: dor, calor, rubor e tumor. Um quinto sinal seria a perda da funo em funo das alteraes que ocorrem localmente nos tecidos, seja por eventos celulares ou por eventos vasculares.
Resposta Imunolgica Inata Um importante evento inicial na resposta imunolgica inata o reconhecimento de padres moleculares associados ao patgeno (PAMPs), que so especficos nos microrganismos, pelos receptores de reconhecimento pelo padro, ou receptor Toll (TLR), presentes em macrfagos teciduais. Os PAMPs so componentes altamente conservados, que so comuns a classes inteiras de patgenos (bactrias, vrus e fungos). Eles so geralmente componentes estruturais essenciais do patgeno, sendo fundamentais para a sua sobrevivncia e patogenicidade, como o LPS (lipopolissacardeo) ou o pepetideoglicano de algumas bactrias. A interao de um PAMP com os TLRs estimula as clulas dendrticas ou os macrfagos a responder imediatamente. Vias de sinalizao intracelulares ativam a produo 31 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
das principais citocinas pr-inflamatrias, o TNF-, e a IL-1, assim como outros mediadores (como prostaglandinas e histamina) que atuam sobre as clulas endoteliais vasculares das vnulas ps-capilares, provocando a expresso de molculas de adeso da superfcie da ntima e um aumento na permeabilidade vascular. Isso permite a exudao, para o espao extravascular, de lquido contendo os componentes das cascatas de enzimas que levam produo de mais mediadores inflamatrios. Os leuccitos se aderem s clulas endoteliais atravs de interaes entre suas integrinas de superfcie celular e as molculas de adeso das clulas endoteliais. Esse processo permite a migrao dos leuccitos para fora dos vasos, atrados por quimiotaxinas produzidas durante a ativao dos TLR pelos microrganismos ou como resultado da interao destes com os tecidos.
Eventos Vasculares e os Mediadores Derivados do Plasma A dilatao das pequenas arterolas resulta em aumento do fluxo sanguneo, j o aumento na permeabilidade das vnulas ps-capilares resulta na exsudao de lquido. A vasodilatao efetuada por mediadores, incluindo histamina, prostaglandina E 2 (PGE 2 ) e prostaciclina (PGI 2 ), produzidas atravs da interao do microrganismo com o tecido. O exudato lquido contm os componentes do sistema complemento, do sistema de coagulao e do sistema fibrinoltico. A ativao do sistema complemento pode ser iniciada por trs vias distintas, todas levando produo de C3a (estimula a secreo de mediadores qumicos pelos mastcitios) e de C3b (adere a superfcie de um microrganismo facilitando a fagocitose). O C3b inicia as etapas posteriores da cascata, levando a formao de C9 polimerizado, que origina um poro na membrana do microrganismo invasor. 32 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Na ativao do sistema da coagulao e do sistema fibrinoltco, o fator XII ativado pelo colgeno para XIIa, cujo resultado final a deposio de fibrina nos tecidos para limitar a extenso da infeco
Eventos Celulares a) Mastcito: So clulas que, quando ativadas por IgE, C3a ou C5a liberam as seguintes substncias: histamina ( a principal), heparina, leucotrienos, PGD 2 , fator de ativao de palquetas (PAF), fator de crescimento neural e algumas citocinas. b) Leuccito polimorfonucleares: Os neutrfilos so clulas que matam os microrganismos atravs da gerao de produtos txicos do oxignio ou atravs da digesto enzimtica. Se o neutrfilo for inadequadamente ativado, os produtos txicos do oxignio e as enzimas proteolticas podem danificar os tecidos do prprio hospedeiro. Os eosinfilos tm ao mais pronunciada em infeces helmnticas. Suas principais substncias so a protena catinica eosinoflica, uma peroxidase, a protena bsica principal e uma neurotoxina. Os basfilos so muito semelhantes aos mastcitos. So mais pronunciados em reaes de hipersensibilidade. c) Moncitos/Macrfagos: Os moncitos presentes no sangue, quando migram para o tecido, originam os macrfagos. Estes ltimos, quando ativados, produzem citocinas e quimiocinas. Os macrfagos ingerem restos teciduais e clulas mortas, assim como fagocitam e matam muitos microrganismos. Quando estimulados por glicocorticides, eles secretam anexina-1, um potente polipeptdeo antiinflamatrio. d) Clulas Endoteliais Vasculares: As clulas endoteliais secretam NO, que provoca o relaxamento do msculo liso subjacente, vasodilatao e aumento da liberao de plasma e de clulas sanguneas para a rea de inflamao. Elas ainda sintetizam e liberam a PGI 2 (agente vasodilatador), a endotelina (agente vasoconstritor), o ativador de plasminognio, o PAF e vrias citocinas. As clulas endoteliais tambm expresso molculas de adeso (famlia das ICAM) bem como receptores de histamina, de acetilcolina e de IL-1.
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e) Clulas Natural Killer: So clulas que matam as clulas-alvo que carecem de ligantes para os receptores inibitrios presentes nas prprias clulas NK. Os ligantes em questo so as molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC).
Resposta Imunolgica Adaptativa
Fase de Induo As clulas apresentadoras de antgenos (APC) ingerem e processam o antgeno para apresentar os fragmentos deste para as clulas T CD4 virgens, no-comprometidas, em conjunto com as molculas do MHC da classe II, ou para as clulas T CD8 virgens em conjunto com as molculas MHC da classe I, tornando-as desta forma equipadas. As clulas T CD4 + equipadas sintetizam e expressam receptores de IL-2 e liberam esta citocina, a qual estimula as clulas 34 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
atravs de ao autcrina, induzindo a produo e a proliferao de clulas T helper (Th 0 ). As citocinas autcrinas (por exemplo, IL-4) induzem a proliferao de algumas clulas Th 0 dando origem a clulas Th 2 2 , que so responsveis pelo desenvolvimento das respostas imunolgicas mediadas por anticorpos. Essas clulas Th 2 cooperam com as clulas B e as ativam para proliferar e dar origem, eventualmente, a clulas B de memria (MB) e plasmcitos (P), que secretam anticorpos. Outras citocinas autcrinas (por exemplo, IL-2) induzem a proliferao de algumas das clulas Th 0 , originando clulas Th l 3 , que secretam citocinas capazes de ativar macrfagos (responsveis por algumas reaes imunolgicas mediadas por clulas). As clulas T CD8 + equipadas tambm sintetizam e expressam receptores de IL-2 e liberam IL-2, que estimula as clulas, por ao autcrina, a proliferar e dar origem a clulas T citotxicas.
Fase de Efetora a fase que pode ser mediada por anticorpos ou por clulas. Nas respostas mediadas por anticorpos, existem cinco classes (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), cujas principais funes so: Ativao do sistema complemento por meio da exposio do domnio Fc no complexo antgeno-anticorpo; Promove a fagocitose de microrganismo por meio da opsonizao dos mesmos; Ligao superfcie de mastcitos ou de basfilos. Quando antgenos reagem com esses anticorpos, ocorre desgranulao da clula; Nas respostas mediadas por clulas, pode-se citar a ao das clulas T citotxicas e a ativao de macrfagos por meio de T CD4 + . Os linfcitos T citotxicos podem destruir clulas infectadas por vrus. A IL-2 secretada pelas clulas T CD4 + tambm tem participao na estimulao da proliferao das clulas T CD8 + . J os macrfagos ativados por clulas T CD4 +
atuam como verdadeiras fbricas para a produo de mediadores qumicos e podem produzir e secretar no apenas muitas citocinas, mas tambm metablitos txicos do oxignio e proteases neutras que matam organismos extracelulares, componentes do complemento, eicosanides, NO, fatores estimulantes de fibroblastos, pirgenos e o fator tecidual que inicia a via extrnsica da cascata de coagulao, assim como vrios outros fatores de coagulao.
2 As clulas Th 2 produzem citocinas (IL-4, TGF- e IL-10) que estimulam as clulas B, estimulam a diferenciao e ativao dos eosinfilos e inibem as funes das clulas Th 1 . 3 As clulas Th 1 produzem citocinas (IL-2, TNF- e IFN-) que ativam macrfagos, estimulam os linfcitos T CD8 + e inibem as funes das clulas Th 2 . 33 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Observe que a fase efetora esquematizada no desenho acima se relaciona com a ao protetora da resposta imunolgica. Quando a resposta desencadeada inadequadamente como em condies inflamatrias crnicas, por exemplo, na artrite reumatide o componente Th 1 da resposta imunolgica dominante e os macrfagos ativados (m) liberam IL-1 e TNF-, os quais, por sua vez, estimulam a liberao de quimiocinas e citocinas inflamatrias, que tm um papel fundamental na patologia da doena.
Respostas Sistmicas na Inflamao Alm das alteraes locais observadas na rea de inflamao, ocorrem freqentemente manifestaes sistmicas, como febre, leucocitose e liberao de protenas de fase aguda pelo fgado, tais como: protena C-reativa, 2 -macroglobulina, fibrinognio, 1 -antitripsina e alguns componentes do complemento, as quais, aparentemente, apresentam aes antimicrobianas. vlido ressaltar que o cortisol tambm aumenta e exerce um importante efeito contra-regulatrio sobre a resposta inflamatria.
MEDIADORES DA INFLAMAO E DAS REAES IMUNOLGICAS Histamina Histidina Histidina Descarboxilase > Histamina Em nvel celular, a histamina encontrada no interior de grnulos de mastcitos e de basfilos. A liberao estimulada pela interao da clula com C3a, C5a e pela combinao de antgenos com anticorpos IgE fixados s clulas. Dentre as aes da histamina, pode-se citar: Relaxamento de msculo liso do leito vascular Vasodilatao (receptor H 1 ); Aumento da permeabilidade vascular (receptor H 1 ) Contrao do msculo liso dos tratos gastrointestinal, respiratrio e reprodutor (receptor H 1 ); Estimulao da secreo gstrica (receptor H 2 ); Estimulao cardaca (receptor H 2 ); Inibio da liberao de uma variedade de neurotransmissores (receptor H 3 ).
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Eicosanides No so encontrados pr-formados nas clulas, mas so produzidos a partir de precursores fosfolipdicos quando h necessidade. Eles so implicados no controle de vrios processos fisiolgicos e esto entre os mediadores e moduladores mais importantes da reao inflamatria. Fosfolipdeos Fosfolipases > Araquidonato cido Araquidnico (20C) O cido araquidnico livre metabolizado por diversas vias, incluindo as seguintes: cido Graxo Ciclooxigenase (COX): as duas principais isoformas, COX-1 e COX-2, transformam cido araquidnico em prostaglandinas e tromboxanas; Lipoxigenases: vrios subtipos sintetizam leucotrienos, lipoxinas ou outros componentes;
Prostanides O termo "prostanides" abrange as prostaglandinas (PG) e os tromboxanos (TX). As ciclooxigenases (COXs) atuam sobre o araquidonato, produzindo endoperxidos cclicos (PGG2 e PGH2). Aridonato COX-1 ou COX-2 > PGG 2 e PGH 2
Isomerase ou Sintase > PGE 2 , PGI 2 , PGD 2 , PGF 2 e TXA 2 A COX-1 est presente na maioria das clulas como uma enzima constitutiva produtora de prostanides, enquanto que a COX-2 no est normalmente presente, mas fortemente induzida por estmulos inflamatrios e, por essa razo, acredita-se que ela seja mais relevante para a terapia da inflamao. O conjunto de eicosanides assim produzidos varia entre os tipos celulares dependendo das especficas isomerases ou sintases de endoperxidos presentes. As enzimas especficas para prostaglandinas esto presentes em altas concentraes no pulmo, e 95% da PGE 2 , PGE 1 , ou PGF 2 infundidas so inativadas durante a primeira passagem. A meia-vida da maioria das prostaglandinas na circulao de menos de 1 minuto. Os receptores para as prostaglandinas so: DP (PGD 2 ), FP (PGF 2 ), IP (PGI 2 ), EP (PGE 2 ), TP (TXA 2 ) As principais aes dos prostanides so: PGI 2 (prostaciclina): predominantemente do endotlio vascular, atua sobre os receptores IP. Os efeitos principais consistem em vasodilatao e inibio da agregao plaquetria. TXA 2 (tromboxano A 2 ): predominantemente das plaquetas, atua sobre os receptores TP. Os principais efeitos consistem em agregao plaquetria e vasoconstrio. 37 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
PGF 2 : atua sobre os receptores FP, que so encontrados no msculo liso do tero e no corpo lteo. O principal efeito consiste em contrao do tero. PGD 2 : deriva particularmente dos mastcitos e atua sobre os receptores DP. Seus principais efeitos incluem vasodilatao e inibio da agregao plaquetria. PGE 2 : proeminente nas respostas inflamatrias e constitui um mediador da febre. Os principais efeitos incluem: Receptores EP 1 : contrao do msculo liso brnquico e do trato gastrintestinal (TGI); Receptores EP 2 : relaxamento do msculo liso brnquico, vascular e do TGI; Receptores EP 3 : inibio da secreo de cido gstrico, aumento da secreo gstrica de muco, contrao do tero grvido e do msculo liso do TGI, inibio da liplise e da liberao de neurotransmissores autnomos. A resposta inflamatria inevitavelmente acompanhada da liberao de prostanides. As prostaglandinas PGE 2 , PGI 2 e PGD 2 so em si poderosos vasodilatadores e atuam sinergicamente com outros vasodilatadores inflamatrios, como histamina e bradicinina. Os prostanides no aumentam diretamente a permeabilidade das vnulas ps-capilares porm potencializam este efeito da histamina e da bradicinina. De forma semelhante, eles por si ss no produzem dor, mas potencializam o efeito da bradicinina ao sensibilizar as fibras C aferentes
Leucotrienos So sintetizados a partir do cido araquidnico pelas vias catalisadas pela lipoxigenase. Essa enzimas so encontradas em pulmes, plaquetas, mastcitos e leuccitos. Araquidonato 5-lipoxigenase > LTA 4 LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 , LTF 4 O LTB 4 consiste em uma srie de compostos de glutadiona, enquanto o LTC 4 , o LTD 4 e o LTE 4 so cisteinil-leucotrienos. O LTB 4 atua em receptores especficos, provocando aderncia, quimiotaxia e ativao de polimorfonucleares e moncitos, alm de estimular a proliferao de macrfagos e linfcitos e a produo de citocinas por estas clulas. J os cisteinil-leucotrienos provocam: Contrao da musculatura brnquica; Vasodilatao na maioria dos vasos, porm constrio coronariana O LTB 4 um importante mediador em todos os tipos de inflamao, enquanto os cisteinil-leucotrienos so particularmente importantes na asma.
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Fator de Ativao de Plaquetas (PAF) O PAF um lipdeo biologicamente ativo, que pode produzir efeitos em concentraes extremamente baixas. Ele liberado indiretamente por muitas clulas inflamatrias ativadas, processo que ocorre por meio da fosfolipase A 2 , e atua sobre receptores especficos em muitos tipos celulares. As aes farmacolgicas do PAF consistem em vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e ativao de leuccitos (particularmente eosinfilos), ativao e agregao das plaquetas e contrao do msculo liso. Trata-se de um mediador em muitos tipos de inflamao, estando implicado na hiper-responsividade brnquica e na fase tardia da asma.
Bradicinina (BK) A bradicinina um nonapeptdio extrado a partir de uma -globulina plasmtica, o cininognio, pela ao da calicrena. Cininognio Calicrena > Bradicinina
Ela convertida pela cininase I num octapeptdio, o BK 1-8 (des-Arg 9 -BK), e inativada pela cinase II no pulmo. A cinase II uma enzima semelhante ECA e, por essa razo, pode ser inativada por inibidores da ECA, o que resultar em aumento da capacidade de ao da bradicinina. Existem dois subtipos principais de receptores de BK: o B 2 , constitutivamente presente, e o B 1 , que induzido na presena de inflamao. Existem antagonistas competitivos seletivos para os receptores B 1 (des-Arg Hoe 140; pA 2 :8) e para os receptores B 2
(icatibanto, pA 2 :9). Aes farmacolgicas: Vasodilatao (que amplamente dependente do NO e da PGI 2 produzidos pela clula endotelial); Aumento da permeabilidade vascular; Estimulao das terminaes nervosas para a dor; Estimulao do transporte epitelial de ons e da secreo de lquidos nas vias areas e no trato gastrintestinal; Contrao do msculo liso intestinal e uterino.
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Citocinas As citocinas so peptdeos que, nas reaes imunolgicas e inflamatrias, so liberados, regulando a ao das clulas inflamatrias e do sistema imune. As superfamlias das citocinas incluem os interferons (IFN), as interleucinas, o fator de necrose tumoral (TNF), vrios fatores de crescimento, as quimiocinas e os fatores de estimulao de colnias. Utilizando tanto mecanismos autcrinos quanto parcrinos, elas exercem efeitos complexos sobre leuccitos, clulas endoteliais vasculares, mastcitos, fibroblastos, clulas- tronco hematopoticas e osteoclastos, controlando a proliferao, a diferenciao e/ou a ativao. A IL-1 e o TNF- so importantes citocinas inflamatrias primrias, que induzem a formao de outras citocinas. O IFN- e o IFN- possuem atividade antiviral. J o IFN- desempenha uma importante funo imunorreguladora e utilizado no tratamento da esclerose mltipla.
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Captulo X Frmacos Antiinflamatrios e Imunossupressores
ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES Esses agentes proporcionam alvio sintomtico de dor e edema em artropatia crnica e em afeces inflamatrias mais agudas. Tambm proporciona alvio de dor ps-operatria, dental e menstrual e de cefalias e enxaqueca.
Aes Farmacolgicas Efeito Antipirtico Durante a reao inflamatria provocada pela infeco por um microrganismo, os macrfagos liberam grande quantidade de IL-1, que estimula, no hipotlamo, a gerao de PGE 2 , prostaglandina responsvel por elevar o ponto de ajuste da temperatura corporal. Nesse contexto, os AINEs exercem sua ao inibindo a produo de prostaglandinas (PGs) no hipotlamo. Contudo, h evidncias de que as PGs no sejam os nicos mediadores da febre e, por isso, os AINEs podem ter um efeito antipirtico adicional por mecanismos ainda desconhecidos.
Efeito Analgsico No estudo da dor, os AINES desempenham ao perifrica, diminuindo a produo de PGs que sensibilizam os nociceptores a mediadores inflamatrios, como a bradicinina. Alm disso, pode-se citar uma ao central dos AINEs, uma vez que a produo de PGs por leses inflamatrias facilitam a transmisso de informaes das fibras de dor aferente para os neurnios de retransmisso no corno posterior.
Efeito Antiinflamatrio Embora varie no grau em que inibem cada isoforma da COX, o fundamento para a atividade da maioria dos AINEs a inibio da COX-1 e da COX-2 e, conseqentemente, da produo de prostaglandinas e de tromboxanos. A COX-1 uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue e, portanto, participa da homeostase dos tecidos, sendo responsvel pela produo de prostaglandinas envolvidas na citoproteo gstrica, na agregao plaquetria, na auto-regulao do fluxo sanguneo renal e no incio do parto. J a COX-2 induzida nas clulas inflamatrias quando so ativadas, e, nesse contexto, so importantes as citocinas inflamatrias primrias (IL-1 e TNF-). 41 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Acredita-se que a ao antiinflamatria dos AINEs esteja relacionada sua inibio de COX-2, enquanto seus efeitos indesejveis, que acometem principalmente o trato gastrointestinal (TGI), resultem predominantemente de sua inibio da COX-1.
Mecanismo da Ao Inibitria da Ciclooxigenase Os AINEs entram no stio cataltico das COXs, impedindo que os cidos graxos do substrato entrem no domnio cataltico. Normalmente estes frmacos inibem a COX-1 rapidamente por processo competitivo reversvel, enquanto que a inibio da COX-2 demanda mais tempo e costuma ser irreversvel. A aspirina, contudo, uma anomalia, pois inativa irreversivelmente a COX-1. Alm disso, essa droga ainda inibe a expresso do fator de transcrio denominado fator nuclear B (NFB).
Efeitos Indesejveis Comuns A inibio da produo de PGs por COX-1 (constitutiva) resulta em alteraes na auto-regulao vascular renal, na inibio da agregao plaquetria e, principalmente, no comprometimento TGI. Neste ltimo, o principal rgo acometido o estmago, uma vez que a inibio da sntese de PGE 2 , responsvel pela diminuio da secreo cida e pelo aumento da produo de muco, pode resultar em perfuraes, lceras ou hemorragias. Nesse contexto, os frmacos seletivos para COX-2 apresentam menor toxicidade gastrointestinal A COX-1 sempre foi considerada a principal fonte de PGI 2 antiagregante. Contudo, estudos mostram que alguns indivduos dependem de COX-2 para sintetizar esse importante regulador da funo cardiovascular. Dessa forma, a perturbao desse mecanismo pode aumentar episdios trombticos, incluindo infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral. Esse episdio comprova um desfecho desapontador para uma estratgia teraputica aparentemente promissora com o uso de inibidores seletivos para a COX-2. Assim, o uso crnico dos clssicos AINEs deve ser combinado com estratgias gastroprotetoras, como omeprazol (inibidor de bomba de prtons) ou misoprostol (um anlogo de prostaglandina). Os AINEs tambm podem causar insuficincia renal aguda em indivduos suscetveis, como recm nascidos, idosos e pacientes com doenas cardacas, hepticas e/ou renais. Isso ocorre atravs da inibio da biossntese de PGE 2 e PGI 2 , prostanides envolvidos na 42 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
manuteno do fluxo sanguneo renal, especificamente na vasodilatao compensatria mediada por PGE 2 , que ocorre em resposta ao da norepinefrina ou da angiotensina II. Os AINEs ainda podem desencadear outros efeitos adversos menos comuns, como distrbios da medula ssea e alteraes hepticas. Alm disso, todos (exceto os inibidores da COX-2) impedem a agregao plaquetria e, portanto, podem prolongar os sangramentos.
Alguns AINEs Importantes Aspirina A aspirina (cido acetilsaliclico) o mais antigo AINE. Ela atua inativando irreversivelmente as ciclooxigenases COX-1 e COX-2. Alm de suas aes antiinflamatrias, a aspirina inibe a agregao plaquetria e, hoje em dia, sua principal importncia clnica reside no tratamento do infarto do miocrdio. Estudos ainda avaliam o uso de aspirina associado reduo da incidncia de cncer colorretal e de doena de Alzheimer. O cido acetilsaliclico um cido fraco e, por essa razo, permanece protonado no interior do estmago, o que favorece o processo de absoro apesar de a maior parte da absoro ocorrer no leo. Aproximadamente 75% de toda aspirina absorvida metabolizada pelo fgado. Nesse processo, as estearases hepticas hidrolisam o cido acetilsaliclico, produzindo salicilato. Este composto tem aes antiinflamatrias e pode ser utilizado em preparaes tpicas. Com baixas doses, sua eliminao segue uma cintica de primeira ordem (meia-vida de 4h) e, com altas doses, cintica de saturao (meia-vida de mais de 15h). Se for administrada concomitantemente com o varfarina, a aspirina pode causar aumento potencialmente perigoso no risco de sangramento por deslocar a varfarina das protenas plasmticas.
Paracetamol Ainda que o paracetamol tenha excelente atividade analgsica e antipirtica, que pode ser atribuda inibio da sntese de PGs no SNC, tem fraca atividade antiinflamatria e no compartilha os efeitos adversos gstricos e plaquetrios dos outros AINEs. Uma possvel explicao para esses eventos benficos a inibio da COX-3, embora isso ainda no seja conclusivo. O paracetamol administrado por via oral e bem absorvido, sendo alcanadas as concentraes plasmticas mximas em 30-60 minutos. A meia vida plasmtica das doses teraputicas de 2-4h, mas, com doses txicas, pode se estender de 4-8h. 43 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Doses txicas (10-15g) causam hipatotoxicidade potencialmente fatal. Isso ocorre quando as enzimas hepticas que catalisam as reaes normais de conjugao ficam saturadas, fazendo com que o frmaco seja metabolizado por oxidases de funo mista, resultando na produo de N-acetil-p-benzoquinona imina. Esta ltima extremamente txica e, se no for inativada por conjugao com glutationa, pode reagir com protenas celulares, promovendo necrose tanto no fgado quanto nos tbulos renais. Os sintomas iniciais de intoxicao aguda pelo paracetamol so nuseas e vmitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestao tardia que ocorre 24-48h mais tarde. Se a intoxicao for detectada precocemente, a leso heptica poder ser prevenida por administrao de agentes que aumentam a formao de glutationa no fgado (acetilcistena por via intravenosa ou metionina por via oral).
Agentes Seletivos para a COX-2 (Coxibes) Os riscos de precipitar eventos cardiovasculares devem ser cuidadosamente considerados antes do tratamento com qualquer inibidor da COX-2. O celecoxibe e o etoricoxibe so medicamentos utilizados para o alvio sintomtico no tratamento de osteoartrite e artrite reumatide. Eles so administrados por via oral, possuem boa absoro, sendo a concentrao plasmtica mxima atingida em 1-3h. So metabolizados principalmente no fgado (mais de 99%). Em razo do papel potencial da COX-2 no fechamento de lceras, ambos os frmacos devem ser evitados, se possvel, por pacientes com doena preexistente. O parecoxibe um terceiro medicamento, empregado por via parenteral, intravenosa ou intramuscular, utilizado no tratamento de curto prazo de dor ps-operatria. Aps a injeo, o paracoxibe convertido em valdecoxibe por hidrlise enzimtica no fgado. Este ltimo ativo e atinge a concentrao mxima em 30-60min, sendo metabolizado pelo fgado e excretado na urina.
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA H trs grupos: antagonistas dos receptores H 1 , H 2 e H 3 . O termo genrico anti- histamnico refere-se, convencionalmente, apenas aos antagonistas do receptor H 1 . O principal 44 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
efeito clnico dos antagonistas do receptor H 2 a inibio da secreo gstrica. Atualmente existem vrios agonistas e antagonistas do receptor H 3 4 , cujo potencial para uso clnico para doenas do SNC est sob investigao.
Antagonista do Receptor H 1 (anti-histamnicos) Dentre as principais aes farmacolgicas, verifica-se inibio do aumento da permeabilidade vascular e diminuio da contrao da musculatura lisa dos brnquios, intestino e tero mediada pela histamina. Alguns frmacos so sedativos razoavelmente potentes e podem ser usados por esta ao (difenidramina). Contudo, alguns no so capazes de atravessar a barreira hematoenceflica e, portanto, no atuam no SNC (cetirizina e terfenadina). Outros frmacos mais recentes, que no possuem ao sedativa, so a loratadina e a mezolastina. Ainda h aqueles que desempenham ao antiemtica (evita o vmito), como a prometazina. Eles so administrados por via oral, possuem boa absoro, sendo a concentrao plasmtica mxima atingida em 3-6h. So metabolizados no fgado e excretados na urina.
FRMACOS USADOS NA GOTA A gota uma doena metablica na qual a concentrao de urato no plasma se eleva em razo de superproduo ou por comprometimento da eliminao de cido rico. Caracteriza-se por crises intermitentes muito dolorosas de artrite aguda produzida pela deposio de cristais de urato de sdio, o que desencadeia uma resposta inflamatria. Os frmacos utilizados nessa doena tm a ao de inibir a sntese ou aumentar a excreo de cido rico, inibir a migrao de leuccitos para a articulao inflamada e efeito antiinflamatrio e analgsico geral.
4 O receptor H 3 est presente em neurnios secretores de histamina. 43 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
O alopurinol convertido em aloxantina um eficaz inibidor no-competitivo da enzima xantina oxidase, responsvel pela sntese de cido rico. Por essa razo, o alopurinol o frmaco de escolha no tratamento a longo prazo da gota, mas no tem efeito no tratamento de uma crise aguda e pode at exacerbar a inflamao. Deve ser utilizado com um AINE. O alopurinol administrado por via oral, possui boa absoro, sendo sua meia-vida plasmtica de 2-3h. J como aloxantina, possui meia-vida de 18-30h. O medicamento eliminado via renal.
Agentes Uricosricos (probenecida e sulfimpirazona) So medicamentos que aumentam a eliminao de cido rico por ao direta sobre o tbulo renal. Trata-se de frmacos utilizados como profilticos para pacientes com gota recorrente grave que tenham reaes adversas intensas ao alopurinol. Deve ser utilizado com um AINE.
Colchicina um frmaco que tem um efeito especfico na artrite gotosa e pode ser usado tanto para prevenir como para aliviar as crises agudas. Ela impede a migrao de neutrfilos para a articulao. A colchicina administrada por via oral, possui boa absoro, sendo a concentrao plasmtica mxima alcanada em at 1h. eliminada em parte no TGI e em parte na urina.
FRMACOS ANTI-REUMATIDES A doena artrtica consiste em alteraes articulares, que provavelmente representam uma reao auto-imune, compreendendo inflamao, proliferao da sinvia e eroso da cartilagem e do osso. Os frmacos mais frequentemente utilizados na terapia so os ARMDs (anti-reumatides modificadores da doena) e os AINEs.
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Frmacos Anti-Reumatides Modificadores da Doena (ARMDs) Os ARMDs, geralmente, melhoram os sintomas e podem reduzir a atividade da doena na artrite reumatide, conforme deduzido pela reduo do nmero de articulaes com edema e dor. Seus efeitos clnicos geralmente tm incio lento (meses), sendo habitual fornecer cobertura com AINE durante essa fase de induo. Esto includos, nesta categoria, o metotrxato, a sulfassalazina, compostos de ouro, a penicilamina e cloroquina.
FRMACOS IMUNOSSURESSORES Consiste em medicamentos utilizados na terapia de doenas auto-imunes e com o objetivo de prevenir e/ou tratar rejeies de transplantes. Podem ser caracterizados, aproximadamente, como: Frmacos que inibem a produo ou a ao da IL-2 (ciclosporina e tacrolimo); Frmacos que inibem a expresso de genes de citocinas (corticosterides); Frmacos que inibem a sntese de purinas ou pirimidinas (azatioprina e micofenolato de mofetila); Frmacos que bloqueiam as molculas de superfcie dos linfcitos T envolvidas na sinalizao (agentes base de anticorpos monoclonais).
Ciclosporina Trata-se de um peptdeo de ao imunossupressora e que no envolve citotoxicidade. Suas principais aes de relevncia so: Diminuio da proliferao clonal de clulas T, primariamente por inibio da sntese de IL-2 e possivelmente tambm por diminuio da expresso dos receptores para IL-2; Reduo da induo e proliferao clonal de clulas T citotxicas a partir de clulas T precursoras CD8 + ; Reduo da funo das clulas T efetoras que so responsveis pelas respostas mediadas por clulas (por exemplo, reduo da hipersensibilidade tardia); Alguma reduo das respostas das clulas B dependentes das clulas T. A ciclosporina mal absorvida por via oral e, portanto, pode ser administrada por infuso venosa. Sua concentrao mxima alcanada em 3-4h, com meia-vida plasmtica de 47 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
24h. Trata-se de uma droga que se acumula nos tecidos. Aps o metabolismo no fgado, o frmaco eliminado na bile. Dentre os efeitos adversos, destaca-se o efeito nefrotxico, que pode ser acompanhado por hepatotoxicidade e hipertenso. A ciclosporina no tem efeito depressor sobre a medula ssea.
Tacrolimos Trata-se de medicamentos semelhantes ciclosporina, porm mais intensos. Dentre os exemplos, pode-se citar o pimecrolimos (uso tpico para eczema atpico) e o sirolimos (usado para prevenir rejeio de rgos depois de transplante). O tacrolimos pode ser administrado por via oral, tpica ou intravenosa. metabolizado pelo fgado e possui meia-vida plasmtica de 7h. Os efeitos adversos do tacrolimos so semelhantes aos da ciclosporina, porm mais intensos.
Glicocorticides, Azatioprina e Micofenolato Mofetil Os glicocorticides so imunossupressores principalmente pela sua capacidade de restringir, como a ciclosporina, a proliferao clonal de clulas Th, atravs da reduo da transcrio do gene da IL-2. A azatioprina interfere na sntese de purinas e citotxica. Ela metabolizada, produzindo mercaptopurina, um anlogo da purina que inibe a sntese de DNA. Ela deprime reaes mediadas imunes mediadas por clulas e por anticorpos. Seu principal efeito adverso consiste em depresso da medula ssea. O micofenolato mofetil, no organismo, convertido em cido micofenlico, que restringe a proliferao dos linfcitos T e B e diminui a produo de clulas T citotxicas ao inibir a inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima essencial na biossntese de purinas. As clulas T e B dependem particularmente dessa via, de modo que a droga possui ao bastante seletiva sobre essas clulas.
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Captulo XI Agentes Anestsicos Gerais
Os anestsicos gerais so administrados sistemicamente e exercem seus principais efeitos no SNC, em contraste com os anestsicos locais, que funcionam bloqueando a conduo dos impulsos nos nervos sensitivos perifricos. Observa-se que compostos muito simples e no reativos produzem efeitos narcticos, com o caso do gs xennio. Para que um frmaco seja til como anestsico, ele tem que ser prontamente controlvel, de forma que a induo e a recuperao sejam rpidas, permitindo que o nvel de anestesia seja ajustado conforme o necessrio durante a cirurgia. A inalao , ainda, a via de administrao mais comum para os anestsicos, embora a induo seja executada, usualmente, com agentes intravenosos.
MECANISMO DE AO DOS FRMACOS ANESTSICOS
Teoria Lipdica Nos seres humanos, a potncia anestsica usualmente expressa como a concentrao alveolar mnima (CAM), necessria para abolir a resposta inciso cirrgica em 50% dos indivduos. O grfico 5 ao lado corrobora com a teoria lipdica, a qual postula que a potncia anestsica est intimamente correlacionada com a solubilidade lipdica, e no com a estrutura qumica.
Efeitos nos Canais Inicos Muitos anestsicos so capazes, nas concentraes alcanadas durante a anestesia, de inibir a funo dos receptores excitatrios, como os receptores ionotrpicos do glutamato, da acetilcolina ou da 5-hidroxitriptamina, bem como reforar a funo dos receptores inibitrios,
3 O coeficiente de partio leo-gua (P) definido como a relao das concentraes de uma substncia em leo e em gua. Para se determinar o valor de P, realiza-se um experimento no qual se misturam uma quantidade conhecida da substncia em volumes determinados de uma mistura heterognea de gua e com solvente orgnico imiscvel. Para se calcular P utiliza-se a seguinte expresso:
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como o GABA A e a glicina. O canal de potssio com domnio de dois poros conhecido como TREK outro canal especificamente sensvel ao anestsico. Ele ativado, reduzindo assim a excitabilidade da membrana, por baixas concentraes dos anestsicos volteis. Assim, essas alteraes nos canais inicos tm como alvo domnios hidrofbicos especficos das protenas do canal.
EFEITOS DOS ANESTSICOS NO SISTEMA NERVOSO A anestesia envolve trs principais alteraes neurofisiolgicas: inconscincia, perda da resposta ao estmulo doloroso (analgesia) e perda dos reflexos (relaxamento muscular). Em doses supra-anestsicas, todos os agentes anestsicos podem causar morte pela perda dos reflexos cardiovasculares e por paralisia respiratria. Ao nvel celular, os agentes anestsicos afetam a transmisso sinptica, ao invs da conduo axonal. A inibio da transmisso sinptica pode ser devida : Inibio da ao do transmissor; Reduo na liberao do transmissor excitatrio; Reduo da excitabilidade da clula ps-sinptica. Embora esses trs efeitos tenham sido descritos, a maioria dos estudos sugere que os dois ltimos sejam os fatores principais. Alm disso, a transmisso inibitria mediada pelo GABA aumentada pela maioria dos anestsicos. Apesar de todas as partes do sistema nervoso serem afetadas pelos agentes anestsicos, os principais alvos parecem ser o tlamo, crtex e hipocampo. Ainda, os anestsicos, mesmo em baixas concentraes, causam amnsia de curto prazo. Alm disso, a maioria dos agentes anestsicos (com excees, como a cetamina e os benzodiazepnicos) produz efeitos neurofisiolgicos semelhantes e diferem principalmente em relao s suas propriedades farmacolgicas e toxicidade.
EFEITOS DOS ANESTSICOS NO SISTEMA NERVOSO Todos os anestsicos diminuem a contratilidade cardaca, porm seus efeitos sobre o dbito cardaco e sobre a presso sangunea variam. O N 2 O aumenta a descarga simptica e a 30 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
concentrao plasmtica de noradrenalina e, conseqentemente, aumenta a freqncia cardaca e a presso sangunea. J os halotanos e outros anestsicos halogenados tm efeito oposto. Contudo, os frmacos anestsicos halogenados provavelmente causam arritmias cardacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes. Com exceo do N 2 O e da cetamina, todos os anestsicos deprimem marcantemente a respirao e aumentam a PCO2 arterial.
ANESTSICOS INALATRIOS Os anestsicos inalatrios consistem em pequenas molculas lipossolveis que cruzam rapidamente as membranas alveolares e, portanto, os pulmes so a nica via quantitativamente importante pela qual esses frmacos entram e saem do corpo. Alm disso, vlido acrescentar que a barreira hematoenceflica livremente permevel aos anestsicos, de forma que a concentrao do anestsico no crebro muito prxima daquela encontrada no sangue. O coeficiente de partio leo:gs uma medida da solubilidade na gordura, determina a potncia de um anestsico e tambm influencia a cintica de sua distribuio no corpo. Seu principal efeito que uma alta solubilidade retarda a recuperao da anestesia. J o coeficiente de partio sangue:gs o principal fator que determina a velocidade de induo e de recuperao de um anestsico inalatrio e, quanto menor o valor desse coeficiente, mais rpida ser a induo e a recuperao (isto , coeficientes baixos significam que o anestsico interage muito fracamente com o sangue e, portanto, no ficar retido no mesmo). Se um anestsico com baixo valor de coeficiente de partio sangue:gs for adicionado ao ar inalado em uma concentrao que, em equilbrio, produza anestesia cirrgica, rapidamente ser alcanado um valor de presso parcial do anestsico na corrente sangunea (isto , anestesia com o mnimo de movimentos respiratrios e em um tempo muito curto). O mesmo princpio se aplica em reverso para a remoo do frmaco, com a recuperao sendo mais rpida com o agente de baixa solubilidade. Devido a elevada lipossolubilidade dos anestsicos, pacientes muito gordos demoram mais para entrar numa fase de equilbrio associada a fase sangue:gs. Nesses casos, quanto maior a ventilao alveolar, mais rapidamente ser alcanado o equilbrio.
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ANESTSICOS INALATRIOS INDIVIDUAIS Halotano O halotano um anestsico inalatrio amplamente usado, j que a induo e a recuperao so relativamente rpidas. Ele altamente potente e pode, facilmente, produzir insuficincia respiratria e cardiovascular e, por isso, a concentrao administrada precisa ser controlada com preciso. Como efeito adverso, o halotano sensibiliza o corao adrenalina, predispondo-o a arritmias. Isso muito importante em cirurgias do feocromocitoma. Outro efeito adverso, mas pouco comum a hipertermia maligna, sndrome causada pela produo de calor no msculo esqueltico, devido liberao excessiva de Ca 2+ do retculo sarcoplasmtico. O resultado contratura muscular, acidose, aumento do metabolismo e conseqentemente aumento dramtico da temperatura corporal que pode ser fatal se no tratado imediatamente com dantroleno, um frmaco relaxante muscular que bloqueia esses canais de clcio.
xido Nitroso (N 2 O) um gs que apresenta caractersticas vantajosas, como rpida ao (coeficiente de partio sangue:gs) e poder analgsico efetivo, o que permite seu uso durante o parto. Contudo, at mesmo a 80% em uma mistura com gs inspirado, o N 2 O no produz anestesia cirrgica (baixa potncia) e, portanto, no utilizado como por si prprio como um anestsico, e sim freqentemente utilizado como um adjunto para os anestsicos volteis, permitindo que estes sejam usados em menores concentraes. Trata-se de um gs desprovido de qualquer efeito txico srico, porm a exposio prolongada (>6h) causa inativao da metionina sintase, uma enzima necessria par a sntese de DNA e de protena, resultando em depresso da medula ssea que pode causar anemia e leucopenia. Assim, seu uso deve ser evitado em pacientes com anemia relacionada com deficincia de vitamina B 12 .
Enflurano um ter halogenado similar ao halotano em sua potncia e na velocidade moderada de induo. Ele foi introduzido como uma alternativa ao metoxiflurano, j que menos lipossolvel e produz menos F - durante seu metabolismo (menor toxicidade renal). Contudo, 32 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
pode causar convulses, tanto durante a induo quanto em seguida recuperao anestsica. Ele ainda pode causar hipertermia maligna.
Esoflurano, Desflurano e Sevoflurano O isoflurano , no momento, o anestsico voltil mais amplamente utilizado. similar ao enflurano, porm sem propriedades epileptognicas. Contudo, por ser um potente dilatador coronariano, pode precipitar isquemia miocrdica em pacientes com doena coronariana. O desflurano quimicamente similar ao isoflurano, porm sua menor solubilidade no sangue e na gordura significa que a induo e a recuperao so mais rpidas. Por essa razo, um anestsico til para o uso em cirurgias pequenas com altas no mesmo dia. Contudo, um irritante respiratrio, podendo causar tosse e laringospasmo. O sevoflurano similar ao desflurano, porm mais potente e no causa irritao respiratria. Contudo, assim como os outros anestsicos halogenados, pode causar hipertermia maligna.
AGENTES ANESTSICOS INTRAVENOSOS Os anestsicos intravenosos agem muito mais rpido que os inalatrios, produzindo inconscincia em cerca de 20s. Contudo, so mais comumente usados para induo da anestesia, seguidos por um agente inalatrio (exceto propofol e cetamina)
Tiopental O tiopental o nico barbitrico remanescente usado como anestsico. Apresenta uma ao rpida por transpassar facilmente a barreira hematoenceflica. Possui curta durao (cerca de 5min) por causa da redistribuio, principalmente para o msculo (vascularizao). lentamente metabolizado e com probabilidade de acumular-se na gordura corporal, portanto, pode causar efeito prolongado se administrado repetidamente. No possui efeito analgsico e pode causar vasoespasmo grave se injetado acidentalmente na artria.
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Etomidato similar ao tiopental, porm metabolizado mais rapidamente. Apresenta menor risco de depresso cardiovascular, podendo causar movimentos involuntrios durante a induo, com possvel risco de supresso das supra-renais.
Propofol similar ao tiopental, porm tem vantagem de ser rapidamente metabolizado, o que permite recuperao rpida sem qualquer efeito de ressaca. Isso permite que ele seja usado em infuso contnua para manter a anestesia cirrgica sem a necessidade de agente inalatrio algum. Por isso altamente indicado para cirurgias simples com alta no mesmo dia.
Cetamina Produz um estado similar anestesia e profunda analgesia. Diferentemente dos demais agentes anestsicos intravenosos, a cetamina, provavelmente, atua bloqueando a ativao de receptores de glutamato tipo NMDA. Ela produz uma anestesia dissociativa, na qual o paciente pode permanecer consciente, embora com amnsia e insensvel dor.
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Captulo XII Anestsicos Locais e outros Frmacos que afetam os Canais de Sdio
Nesse tpico sero discutidos anestsicos locais, que atuam principalmente por bloqueio dos canais de sdio e modificao do comportamento de controle de comporta.
ANESTSICOS LOCAIS Embora muitos frmacos bloqueiem os canais de sdio controlados por voltagem e inibam a gerao do potencial de ao, os nicos nessa categoria clinicamente teis so os anestsicos locais, vrios antiepilpticos e os antiarrtmicos de classe I. Os anestsicos locais so bases fracas 6 , constitudas por uma parte aromtica unida por uma ligao ster ou amida, com valores de pK a entre 8 e 9, de modo que so principalmente, mas no completamente, ionizadas em pH fisiolgico. Os compostos contendo ster so geralmente inativadas no plasma e nos tecidos (principalmente fgado) por esterases inespecficas. As amidas so mais estveis, e estes anestsicos, em geral, tm meias-vidas plasmticas mais longas.
Mecanismo de Ao Os anestsicos locais bloqueiam o incio e a propagao dos potenciais de ao por impedirem o aumento de condutncia de Na + voltagem-dependente. A principal ao desses frmacos bloquear os canais de sdio, fechando fisicamente o poro transmembrana. Alm disso, por se tratarem de bases fracas, a atividade dos anestsicos locais fortemente dependente do pH, aumentando em pH alcalino (forma no-ionizada = absoro) e reduzindo em pH cido. Isto porque o composto precisa penetrar a bainha nervosa e a membrana do axnio para chegar extremidade interna do canal de sdio (onde reside o stio de ligao aos anestsicos locais). Essa dependncia do pH justifica a resistncia de tecidos inflamados (pH cido) a anestsicos locais. Os anestsicos locais quaternrios, devido a estrutura qumica, sempre apresentam carga e, por essa razo, possuem funcionamento do lado de dentro da membrana. Para isso os canais de sdio precisam estar em seu estado aberto pouco antes de aparecer o efeito do
6 A benzocalna e um anesLeslco local aLlplco, pols no possul grupo bslco. 33 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
bloqueio. J com anestsicos locais tercirios, o bloqueio pode se desenvolver mesmo com os canais fechados. O desenho ao lado esquematiza o funcionamento de anestsicos locais tercirios e quaternrios. Conforme o esquema, o local de bloqueio no canal pode ser alcanado atravs do porto aberto na superfcie interna na membrana pela molcula qumica carregada BH +
(via hidroflica) ou diretamente da membrana pela molcula qumica B no- carregada (via hidrofbica). Muitos anestsicos locais mostram dependncia do uso (a profundidade do bloqueio aumenta com a freqncia do potencial de ao). Isso ocorre: Porque as molculas de anestsico tm acesso ao canal mais rapidamente quando o canal est aberto; Porque as molculas de anestsico tm afinidade maior por canais inativados do que pelos canais em repouso. A dependncia do uso tem importncia principalmente em relao aos efeitos antiarrtimicos e antiepilpticos dos bloqueadores dos canais de sdio. O bloqueio por anestsico em fibras de menor dimetro mais rpido que em fibras de maior calibre e, por essa razo, as fibras nociceptivas so bloqueadas mais rapidamente que as motoras. Os anestsicos locais bloqueiam a conduo na seguinte ordem: axnios curtos mielinizados, axnios no-mielinizados, axnios longos mielinizados. A transmisso nociceptiva e simptica , portanto, bloqueada antes.
Efeitos Adversos e Farmacocintica dos Anestsicos Locais Os anestsicos locais de ster so rapidamente hidroxilados pela colinesterase, enquanto que os de amida so metabolizados no fgado. As meias-vidas plasmticas de ambos so geralmente curtas, cerca de duas horas. Os efeitos adversos resultam principalmente do escape dos anestsicos locais na circulao sistmica. Os principais so: 36 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Efeitos sobre o SNC: confuso, agitao e tremores, prosseguindo para convulses e depresso respiratria; Efeitos cardiovasculares: depresso miocrdica e vasodilatao, levando a uma queda na presso sangnea; Reaes ocasionais de hipersensibilidade. Os anestsicos locais variam na rapidez com que penetram nos tecidos e na sua durao de ao. A lidocana penetra nos tecidos prontamente e apropriada para a aplicao superficial; j a bupivacana tem uma durao de ao particularmente longa.
OUTROS FRMACOS QUE AFETAM OS CANAIS DE SDIO A tetrodotoxina (TTX), isolada do peixe baiacu, e saxitoxina (STX), produzida por microrganismos presentes na mar vermelha, so toxinas que, diferente dos anestsicos convencionais, atuam exclusivamente pelo lado de fora da membrana, sendo que sua associao ou dissociao so independentes de o canal estar aberto ou fechado. Ambas so molculas complexas que exibem uma poro guanidnio com carga positiva. O on guanidnio capaz de passar pelos canais de sdio sensveis voltagem, e esta parte da molcula e do TTX ou da STX aloja-se no canal, enquanto o restante da molcula bloqueia a sua abertura externa. Alguns canais de sdio sensveis voltagem so insensveis TTX , notavelmente aqueles do msculo cardaco e dos neurnios sensoriais perifricos nociceptivos, o ltimo sendo de interesse como um possvel alvo para os novos agentes analgsicos.
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Captulo XIII Frmacos Analgsico
MECANISMOS NEURAIS DE DOR Basicamente, os mecanismos neurais da dor consistem em: Neurnio aferente nociceptivo perifrico, que ativado por estmulos nociceptivos; Mecanismos centrais pelos quais a aferncia gera sensao de dor.
Neurnios Aferentes Nociceptivos A dor 7 associa-se atividade de impulsos em fibras aferentes primrias de pequeno dimetro dos nervos perifricos. Esses nervos tm terminaes sensitivas que so ativadas por estmulos mecnicos, trmicos ou qumicos. Contudo, so fibras que apresentam um limiar mais elevado e, portanto, s so ativadas por estmulos de intensidade nociceptivas. No homem, duas fibras tm relevncia no estudo da dor: Fibra C: so fibras no-mielinizadas, com baixa velocidade de conduo. Relacionam- se com dor em queimao, surda e difusa. Esse grupo conhecido como nociceptores polimodais; Fibra A: so fibras mielinizadas ligadas a mecanorreceptores com limiar alto. Relacionam-se com dor aguda e bem localizada. Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas situam-se nos gnglios da raiz dorsal. As fibras entram na medula espinhal atravs das razes dorsais, terminando na substncia cinzenta do corno posterior. Os neurnios aferentes no-mielinizados contm vrios neuropeptdeos, particularmente a substncia P e o peptdeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Estes
7 importante ressaltar uma pequena diferena: a nocicepo o mecanismo pelo qual estmulos perifricos nocivos so transmitidos ao sistema nervoso central; j a dor uma experincia subjetiva, nem sempre associada nocicepo (p. ex.: uma espetada de lpis pode doer ou no, mesmo que a intensidade do estmulo nociceptivo se mantenha. 38 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
so liberados como mediadores nas terminaes centrais e perifricas e desempenham importante papel na patologia da dor.
Modulao na Via Nociceptiva
A dor aguda consiste em um estmulo nociceptivo excessivo dando origem a uma sensao intensa e desagradvel. J as dores crnicas resulta de aberraes da via fisiolgica, dando origem a hiperalgesia, aumento da intensidade da dor associada a um estmulo nocivo leve, alodinia, dor provocada por um estmulo no-nocivo, ou dor espontnea, dor sem qualquer estmulo precipitante. A hiperalgesia envolve sensibilizao das terminaes nervosas nociceptivas perifricas e facilitao central da transmisso no nvel do corno posterior e tlamo alteraes definidas como neuroplasticidade. O componente perifrico deve-se ao de mediadores como a bradicinina e as prostaglandinas atuando sobre as terminaes nervosas. O componente central reflete a facilitao da transmisso sinptica (sensibilizao) e deve-se ao da substncia P, do CGRP, bem como do Fator de crescimento neural (NGF), um mediador produzido pelos tecidos perifricos, particularmente na inflamao, que atua especificamente sobre os neurnios aferentes nociceptivos, aumentando sua excitabilidade eltrica, a quimiossensibilidade e o contedo de peptdeos e tambm promovendo a formao de contatos sinpticos. O aumento da produo de NGF pode ser importante mecanismo pelo qual a transmisso nociceptiva torna-se facilitada na leso tecidual, levando a hiperalgesia. 39 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
A citao de neurnios sensitivos nociceptivos depende, como em outros neurnios, de canais de sdio controlados pela voltagem. No corno posterior, a facilitao bloqueada por antagonistas do receptor NMDA, tambm pelos antagonistas da substncia P e por inibidores da sntese da sntese do NO. Por essa razo, muitos antiepilpticos e antiarrtmicos, que atuam por bloqueio de canais de sdio, tambm encontram aplicao clnica como analgsicos.
Substncia Gelatinosa e Teoria do Controle da Comporta As clulas da lmina II do corno posterior (substncia gelatinosa, SG) so principalmente interneurnios inibitrios curtos que se projetam lmina I e lmina V e regulam a transmisso na primeira sinapse da via nociceptiva entre as fibras aferentes primrias e os neurnios de transmisso do trato espinotalmico. A SG rica em peptdeos opiides e receptores para opiides, e pode ser local importante de ao para frmacos semelhantes morfina.
Controles Inibitrios Descendentes As vias descendentes constituem um dos mecanismos de controle da comporta. Uma parte chave desse sistema descendente a rea cinzenta periaquedutal (CPA) do mesencfalo. A CPA recebe aferncias de muitas outras regies cerebrais, inclusive do hipotlamo, crtex e tlamo, sendo a principal via atravs da qual aferncias corticais e outras atuam sobre o controle da comporta nos impulsos nociceptivos no corno posterior. Dois transmissores importantes nessa via so a 5-hidroxitriptamina e a encefalina, que atuam, diretamente ou atravs de interneurnios, inibindo a descarga de neurnios espinotalmicos. Tanto a CPA quanto a SG so particularmente ricas em neurnios contendo encefalinas.
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Dor neuroptica uma doena neurolgica que afeta a via sensitiva e pode produzir dor crnica intensa, sem guardar relao com qualquer leso tecidual perifrica. Isto ocorre em distrbios do SNC, tais como AVC e esclerose mltipla, ou condies associadas leso nervosa perifrica, como leso mecnica, neuropatia diabtica ou infeco pelo herpes zoster. A parte simptica do SN tambm desempenha uma papel, pois os neurnios sensitivos lesados podem exprimir receptores -adrenrgicos e desenvolver uma sensibilidade noradrenalina, a qual expressada em situaes de ativao do simptico. Trata-se de uma dor de difcil controle com os frmacos analgsicos convencionais.
Sinalizao Qumica na Via Nociceptiva Quimiossensibilidade das Terminaes Nervosas Nociceptivas Um excesso de estmulos mecnicos ou trmicos obviamente pode causar dor aguda, mas a persistncia de tal dor depois de removido o estmulo reflete alterao do ambiente qumico dos aferentes de dor. Os principais grupos de substncias que estimulam as terminaes nervosas na pele so: a) Receptor Vanilide (TRPV1): um receptor com caractersticas polimodais, que responde a agonistas, como a capsaicina, bem como a outros estmulos, incluindo temperaturas excessivas (~45C), pH < 5,5. A capsaicina, substncia das pimentas, um potente agonista TRPV1 e, portanto, estimula a abertura de canais permeveis a Na + , Ca 2+ e outros ctions, causando despolarizao e incio de potenciais de ao; b) Cininas: compreende a bradicinina e a calidina. A bradicinina potente na produo da dor, uma vez que atua sobre receptores B 2 de neurnios nociceptivos, os quais ativam uma protena quinase C (PKC), que fosforila TRPV1 e facilita a abertura do canal aos ons; c) Prostaglandinas: so liberadas na reao inflamatria ou sob ao da bradicinina (efeito de auto-sensibilizao). As prostaglandinas no causam dor por si s, mas, devido a sensibilizao das terminaes nervosas (inibio de canais de K + ou facilitao de canais de Na + ), intensificam o efeito produtor de dor de outros agentes, como 5-hidroxitriptamina ou bradicinina;
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ANALGSICOS Frmacos Semelhantes Morfina O termo opiide aplica-se a substncia, endgena ou sinttica, que produza efeitos semelhantes aos da morfina e que sejam bloqueados por antagonistas como a naloxona.
Aspectos Qumicos Os principais grupos de frmacos discutido so os seguintes: a) Anlogos da Morfina: so compostos com estrutura estreitamente relacionada da morfina e que costuma ser sintetizados a partir dela. Podem ser agonistas (morfina, herona e codena), agonistas parciais (nalorfina e levalorfano) ou antagonistas (naloxona).
b) Derivados Sintticos: Srie da Fenilpiperidina: a petidina foi o primeiro frmaco semelhante morfina inteiramente sinttico. A fentanila um derivado mais potente, sendo usados por via intravenosa para dor crnica ou por meio de adesivos para complementar a ao da anestesia.
Srie da Metadona: a metadona tem ao mais longa que a da morfina, guardando grande semelhana com esta. O dextropropoxifeno muito semelhante e foi utilizado para tratar dor leve ou moderada, mas cardiotxico.
Srie do Benzomorfano: diferem da morfina em seu perfil de ligao a receptores. Os mais importantes so pentazocina e ciclazocina. 62 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Derivados da Tebana: a etorfina um frmaco semelhante morfina e altamente potente, contudo utilizado na prtica veterinria.
Receptor Opiide Existem trs tipos de receptores de opiides, denominados , , 5 , que medeiam os principais efeitos farmacolgicos dos opiceos. Contudo, estudos sugerem que os receptores sejam responsveis pela maioria dos efeitos analgsicos dos opiides e por alguns efeitos adversos importantes (depresso respiratria, euforia, sedao e dependncia). Ainda, a maioria dos opiides analgsicos so agonistas dos receptores .
Mecanismo de Ao Todos os receptores de opiides esto ligados atravs de protenas G para inibio de adenil ciclase, assim reduzindo o contedo intracelular de AMPc. Tambm facilitam a abertura dos canais de potssio (hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de clcio voltagem dependente ([Ca] i = inibio da liberao de transmissor). Esses efeitos de membrana reduzem a excitabilidade neuronal. Em nvel espinal, os opides, em especial a morfina, inibem a transmisso de impulsos nociceptivos atravs do corno posterior e suprime os reflexos espinhais nociceptivos, mesmo nos pacientes com transeco da medula espinhal.
Aes Farmacolgicas Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no trato gastrointestinal. Analgesia Euforia (contentamento) Depresso respiratria = PCO2 motilidade gstrica = constipao Nuseas e vmitos (40%) Miose (estimula ncleo oculomotor) Suprime a tosse (agente antitussgeno); A depresso respiratria resulta da diminuio da sensibilidade do centro respiratria PCO2. O efeito local da morfina e de outros opiceos sobre os neurnios do plexo mioentrico inibitrio, associado hiperpolarizao decorrente de aumento da condutncia de K + . Outro efeito da morfina a liberao de histamina por mastcitos por ao no relacionada aos receptores opiides, o que resulta em constrio brnquica e hipotenso. Portanto, a morfina no deve ser utilizada em pacientes asmticos. Alm disso, h evidncias de que o sistema imune deprimido por abuso dos opiceos por longo tempo, levando a aumento da suscetibilidade a infeces. 63 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Tolerncia e Dependncia A tolerncia para a morfina desenvolve-se rapidamente, sendo acompanhada pela sndrome da dependncia fsica. O mecanismo de tolerncia pode envolver supra-regulao adaptativa da adenil ciclase, uma vez que a infra-regulao dos receptores no um fator importante. Portanto, os dependentes podem tomar doses 50 vezes acida da dose analgsica normal de morfina com depresso respiratria relativamente pequena, mas acentuadas constipao e miose. Contudo, em ambientes clnicos, a dose de opiceo necessria para alvio efetivo da dor pode aumentar em decorrncia do desenvolvimento de tolerncia, mas no constitui um grande problema. A dependncia compreende dois componentes: Dependncia Fsica: associada sndrome de abstinncia que dura alguns dias ou semanas, com sintomas de agitao, coriza, diarria, tremores e piloereo; Dependncia Psicolgica: associada ao desejo compulsivo, dura messes ou anos. Contudo ela raramente ocorre em pacientes que estejam recebendo opiides como analgsicos. Certos analgsicos opiides, como a codena, a pentazocina, a buprenorfina e o tramadol, tm muito menos probabilidade de causar dependncia fsica ou psicolgica.
Aspectos Farmacocinticos A absoro dos opiides varia de acordo com o frmaco utilizado. A morfina, por exemplo, apesar de ser lentamente absorvida, pode ser usada como dose oral para dor crnica (liberao lenta), bem como por injeo intravenosa ou intramuscular para dor aguda (rpida ao). A meia vida plasmtica da maioria dos anlogos da morfina de 3-6h. o metabolismo heptico a principal modalidade de inativao, geralmente por conjugao com glicurondeo. Esses compostos conjugados de morfina pode ser eliminados pelas fezes ou ento pela urina, de modo que a dose precisa ser reduzida em casos de insuficincia renal.
Efeitos Adversos A super dosagem aguda com morfina resulta em coma e depresso respiratria, caracteristicamente com miose. tratada com naloxona por via intravenosa, a qual tambm serve como teste para diagnostico, pois a falha de resposta naloxona sugere que a intoxicao no tenha sido causada por opiceos.
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Outros Analgsicos Opiceos A dimorfina (herona) o derivado diacetilado da morfina. No corpo, rapidamente desacetilada morfina, e seus efeitos so indistinguveis aps a administrao oral. No entanto, em razo de sua maior lipossolubilidade, atravessa a barreira hematoenceflica mais rapidamente que a morfina e d maior afluncia quando injetada por via intravenosa. Sua nica vantagem sobre a morfina a maior solubilidade, que permite que menores volumes sejam dados por via oral, por via subcutnea ou por via intratecal. Exerce o mesmo efeito depressor respiratrio que a morfina e, se dada por via intravenosa, tem mais probabilidade de causar dependncia. A codena (3-metilmorfina) possui uma potncia analgsica de 20% ou menos que a morfina. Ela produz o mesmo grau de depresso respiratria que a morfina, mas a resposta limitada at em doses altas significa que quase nunca um problema na prtica. A petidina (meperidina) preferida morfina para analgesia durante trabalho de parto, porque no reduz a fora da contrao uterina. A metadona tambm farmacologicamente semelhante morfina, sendo a principal diferena que sua durao de ao consideravelmente mais longa (meia-vida plasmtica > 24h) e, por essa razo, ela amplamente usada como meio de tratar a dependncia morfina.
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Captulo XIV Frmacos usados no Tratamento das Infeces e do Cncer
A BASE MOLECULAR DA QUIMIOTERAPIA Os quimioterpicos so substncias qumicas designadas para serem txicas ao organismo patognico (ou clulas cancerosas), porm incuas para o hospedeiro. Essa toxicidade seletiva depende da descoberta das diferenas bioqumicas entre o patgeno e o hospedeiro que possam ser adequadamente exploradas.
Reaes Bioqumicas como Alvos Potenciais
Reaes de Classe I Consiste em interferir em reaes que utilizam a glicose e outras fontes de carbono para produzir ATP e compostos carbnicos simples. Contudo no so alvos promissores, j que as clulas bacterianas e humanas usam mecanismos similares. Alm disso, mesmo que a oxidao da glicose fosse bloqueada, muitos outros compostos (aminocidos, lactato, etc.) poderiam ser utilizados pelas bactrias como fonte alternativa de energia.
Reaes de Classe II Consiste em interferir em vias que utilizam a energia e os compostos de classe I para fazerem pequenas molculas. Nesse caso so importantes as vias presentes nas clulas do patgeno e ausentes na clula do hospedeiro, bem como vias comuns a ambos, desde que haja uma sensibilidade diferencial aos frmacos. Folato: a biossntese do folato um exemplo de uma via metablica encontrada nas bactrias, porm no em seres humanos. O folato necessrio para a sntese de DNA, tanto nas bactrias quanto nos homens e, portanto, estes ltimos tm que obt-lo a partir da alimentao. Dessa forma, uma estratgia quimioterpica a muito utilizada a administrao de sulfonamidas, as quais competem com o PABA pela enzima envolvida na sntese de folato e, assim, inibem o metabolismo bacteriano. Como a maioria das espcies de bactrias no apresenta os mecanismos necessrios para o transporte de folato pr-formado a partir domeio extracelular , o resultado a morte. A utilizao do folato, na forma de tetraidrofolato, como um co-fator na sntese 66 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
de timidilato um exemplo de uma via em que se observa uma sensibilidade diferencial das enzimas humanas e bacterianas a substncias qumicas. Esta via praticamente idntica nos microrganismos e nos seres humanos, porm uma das enzimas-chave, a diidrofolato redutase, que reduz o diidrofolato a tetraidrofolato, muitas vezes mais sensvel ao antagonista do folato (trimetoprima) nas bactrias do que nos seres humanos. O uso de bloqueio seqencial atravs de uma combinao de dois frmacos, que afetam a mesma via no parasita em diferentes pontos, como, por exemplo, sulfonamidas e antagonistas do folato, pode ter mais xito do que a administrao de qualquer um desses frmacos isoladamente. Alm disso, concentraes menores so efetivas quando os dois so usados em conjunto.
Reaes de Classe III Consiste em interferir em vias que convertem as pequenas molculas em macromolculas como protenas, cidos nuclicos e peptdeoglicano. Sntese de Peptdeoglicano: A parede celular da maioria das bactrias contm peptideoglicanos, uma substncia que no ocorre nos eucariontes. A sntese desse constituinte uma etapa vulnervel e pode ser bloqueada em vrios pontos por antibiticos, como ciclosserina, vancomicina e as penincilinas. Sntese Protica: O ribossomo bacteriano consiste em uma subunidade 50S e em uma subunidade 30S, enquanto que no ribossomo dos mamferos as subunidades so 60S e 40S. Assim, os antibiticos podem afetar a sntese protica em qualquer um de seus estgios. Sntese de cido Nuclico: possvel interferir com a sntese de cido nuclico de cinco maneiras diferentes: inibio da sntese de nucleotdeos, alterao das propriedades de pareamento das bases no molde, inibio da DNA ou RNA- polimerase, inibio da DNA-girase (topoisomerase) ou pelo efeito direto no prprio DNA.
Estruturas Formadas da Clula como Alvos Potenciais A membrana plasmtica bacteriana similar s das clulas dos mamferos, porm ela pode ser mais facilmente alterada em certas espcies bacterianas e fngicas. As polimixinas so antibiticos peptdeos catinicos, contendo tanto grupos hidroflicos quanto lipoflicos, 67 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
que tm efito seletivo nas membranas celulares bactrias. Elas agem como detergentes, alterando os componentes fosfolipdicos da estrutura da membrana, destruindo assim a clula. No caso das clulas fngicas, a presena de ergosterol possibilita o desenvolvimento de frmacos que inibem a sntese ds esteride, como os azis, ou mesmo que agem como ionforo, causando extravasamento de ctions, como polienos (anfotericina e nistatina). O funcionamento dos microtbulos pode ser alterado por diversos agentes, como os benzoimidazis (albendazol), que exercem sua ao anti-helmntica ligando-se seletivamente tubulina do parasita, ou como a vimblastina e vincristina, que agem como agentes anticancergenos que comprometem o funcionamento dos microtbulos durante a meiose.
RESISTNCIA AOS FRMACOS ANTIBACTERIANOS O fenmeno da resistncia impe srias restries s opes disponveis para o tratamento clnico de muitas infeces bacterianas. A resistncia a antibiticos nas bactrias dissemina-se de trs maneiras: Transferncia de bactrias entre as pessoas; Transferncia dos genes da resistncia entre as bactrias; Transferncia de genes da resistncia entre os elementos genticos no interior da bactria, nos transposons.
Determinantes Genticos da Resistncia ao Antibitico A taxa de mutaes espontneas nas populaes bacterianas muito baixa, cerca de 1:10.000. Entretanto, como provvel que existam muito mais clulas que isto na evoluo de uma infeco, a probabilidade de uma mutao causar desde alterao na sensibilidade ao frmaco at resistncia ao frmaco pode ser bastante elevada. Contudo, felizmente, uns poucos mutantes no so suficientes para produzir resistncia, pois a reduo drstica na populao pelo antibitico usualmente possibilita a prevalncia das defesas naturais do hospedeiro. Os plasmdeos consistem em alas fechadas de DNA que podem compreender um nico gene ou at tantos quanto 500 ou at mesmo mais. Muito da resistncia aos frmacos encontrada na prtica clnica determinada por plasmdeos. Alguns segmentos de DNA (transposons) so prontamente transferidos (transpostos) de um plasmdeo para o outro, e tambm do plasmdeo para o cromossomo, ou vice-versa. 68 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Contudo, ao contrrio dos plasmdeos, os transposons no so capazes de replicar-se independentemente. Assim, os transposons podem transportar um ou mais genes de resistncia e, ainda, podem pegar carona em um plasmdeo para uma nova bactria.
A Transferncia dos Genes de Resistncia entre as Bactrias Dos principais mecanismos de transferncia gnica descritos abaixo, o mais importante a conjugao, sendo os outros de pouca importncia. Transformao: um processo que ocorre principalmente em ambiente aqutico. Nele a bactria doadora morre, o que propicia a degradao do DNA que solvel no meio. A bactria receptora, ento, engloba o fragmento de DNA, o qual passa por uma anlise para identificar se o mesmo tem origem bacteriana. Em caso afirmativo, o fragmento de DNA incorporado durante o processo de replicao, o que origina uma clula filha com a variabilidade
Transduo: o fago infecta a bactria e coordena o metabolismo desta para produzir novos vrus. Durante a produo do capsdeo, para armazenar o material gentico virtico, pode ocorrer um erro que culmina com a produo de um fagcito defectivo em cujo interior encontra-se o DNA barteriano com uma ou duas fitas. Nesse processo, tanto a bactria doadora, quanto a bactria receptora devem compartilhar do mesmo receptor par o fago em questo. Logo, a probabilidade de ocorrer esse processo maior em bactrias com maior proximidade filogentica.
Replicao Bactria Recombinante 69 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Conjugao: nesse processo, normalmente, ocorre a transferncia de uma fita do DNA plasmidial por meio do pili sexual da bactria doadora. O plasmdeo conjugativo o responsvel pela decodificao para formar o pili sexual. Vale ainda ressaltar que nem todo plasmdeo conjugativo.
Mecanismos Bioqumicos de Resistncia aos Antibiticos Os principais mecanismos so os seguintes: Produo de enzimas que inativam o frmaco: por exemplo, as -lactamases, que inativam a penicilina; as acetiltransferases, que inativam o cloranfenicol; e as quinases e outras enzimas, que inativam os aminoglicosdeos; Alterao dos locais de ligao do frmaco: isso ocorre com os aminoglicosdeos, eritromicina e penicilina; Reduo da captura do frmaco pela bactria: isso ocorre por meio de efluxo dependente de energia, sendo exemplificado para as tetraciclinas; Alterao das vias enzimticas: por exemplo, a diidrofolato redutase torna-se insensvel trimetoprima.
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Captulo XV Frmacos Antibacteriano
A parede celular dos microrganismos gram-positivos uma estrutura relativamente simples, de 15-50nm de espessura. Consiste em cerca de 50% de peptidoglicanos, em cerca de 40-45% de polmeros cidos (que resultam da elevada polaridade da superfcie celular e que apresentam carga negativa) e em cerca de 5-10% de protenas e polissacardios. A camada de polmeros fortemente polares influencia a penetrao de molculas ionizadas e favorece a entrada de compostos com carga positiva, como a estreptomicina, na clula. A parede celular dos microrganismos gram-negativos muito mais complexa. A partir da membrana plasmtica, de dentro para fora, consiste nos seguintes componentes: Um espao periplasmtico, que contm enzimas e outros componentes; Camada de peptidoglicano de 2 nm de espessura (5% da massa da parede celular); Membrana externa, que consiste numa dupla camada de lipdios, semelhante, em alguns aspectos, membrana plasmtica; contm molculas de protena e, em sua face interna, apresenta lipoprotenas ligadas ao peptidoglicano; Polissacardios complexos 8 , que representam importantes componentes da superfcie externa; os quais constituem os principais determinantes da antigenicidade do microrganismo.
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM COM A SNTESE OU COM A AO DO FOLATO Sulfonamidas A sulfanilamida um anlogo estrutural do PABA (precursor do cido flico) e compete com este pela enzima diidropteroato sintetase. Assim, a ao da sulfonamida inibir o crescimento bacteriano (efeito bacteriosttico), j que o folato essencial para a sntese dos precursores do DNA e do RNA. A resistncia aos frmacos, que comum, mediada por plasmdeo e resulta da sntese de uma enzima bacteriana insensvel ao frmaco. Alm disso as sulfonamidas no tm efeito na presena de pus, uma vez que as bactrias utilizam diretamente timidina e purina presentes no local da degenerao tecidual. As sulfonamidas so prontamente absorvidas no trato gastrintestinal e alcana concentraes mximas no plasma em 4-6h. Os efeitos adversos incluem a cristalria e as hipersensibilidades. Elas ainda podem cruzar as barreiras placentria e hematoenceflica. Os
8 Os polissacardios complexos constituem as endotoxinas. 71 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
principais exemplos so: sulfadiazina, sulfadimidina, sulfametoxazol, sulfametopirazina (longa durao) e sulfassalazina ( absoro no TGI).
Trimetoprima Trata-se de um antagonista do folato, cuja similaridade qumica prxima o suficiente para enganar a diidrofolato redutase bacteriana, que muitas vezes mais sensvel trimetoprima que a enzima equivalente nos seres humanos. Por isso um agente bacteriosttico. A trimetoprima prontamente absorvida no trato gastrintestinal e alcana altas concentraes nos pulmes e nos rins, e concentraes razoavelmente elevadas no lquido cefalorraquidiano (LCR). Por se tratar de uma base fraca, sua eliminao pelos rins aumenta com a diminuio do pH urinrio.
ANTIBITICOS -LACTMICOS Penicilina Todos os antibiticos -lactmicos interferem na sntese do peptideoglicano da parede celular bacteriana. Aps a sua fixao a stios de ligao na bactria (denominados protenas de ligao da penicilina, das quais pode haver sete ou mais tipos em diferentes microrganismos), os antibiticos -lactmicos inibem a enzima de transpeptidao que forma ligaes cruzadas das cadeias peptdicas ligadas ao arcabouo do peptidoglicano. O evento bactericida final consiste na inativao de um inibidor das enzimas autolticas na parede celular, levando lise da bactria. Uma das primeiras penicilinas foi a benzilpenicilina, que ocorrem naturalmente e ainda o frmaco de primeira escolha para muitas infeces. Suas principais restries so a baixa absoro pelo TGI (administrao por injeo) e a susceptibilidade s -lactamases bacterianas. Por meio de modificaes laterais no ncleo da penicilina, vrias compostos semi-sintticos foram preparados. Assim, penicilinas resistentes -lactamases 72 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
(flucloxacilina) e penicilinas de largo espectro (ampicilina, pivampicilina e amoxicilina 9 ) foram produzidas. As penincilinas podem ser administradas via oral ou intramuscular, dependendo da cintica de absoro pelo TGI. Por no serem solveis nos lipdeos, elas no entram nas clulas dos mamferos e no cruzam, portanto, a barreira hematoenceflica, a menos que as meninges estejam inflamadas, caso em que alcanam prontamente concentraes teraputicas efetivas tambm do LCR. A maior parte das penicilinas excretada rapidamente pelos rins, o que acarreta em uma meia-vida plasmtica curta.
Cefalosporinas e Cefamicinas As cefalosporinas e as cefamicinas, agentes hidrossolveis e relativamente estveis em cido, foram inicialmente extradas de fungos e, ao longo dos anos, da mesma forma que a penicilina, foram modificadas quimicamente para reduzir a susceptibilidade s -lactamases. Assim, os membros originais do grupo, como a cefradina, a cefalexina e o cefradoxil, foram amplamente substitudos por frmacos de segunda gerao, como a cefotaxima, a ceftazidima e a ceftriaxona. O mecanismo de ao desses agentes similar ao das penicilinas, ou seja, interferncia com a sntese de peptideoglicano bacteriano depois da ligao com as protenas ligadoras dos -lactmicos. A resistncia a esse grupo de frmacos aumentou por causa das -lactamases. Algumas cefalosporinas podem ser administradas oralmente, porm a maioria administrada via intramuscular, parenteral ou intravenosa. Elas se distribuem amplamente pelo corpo e algumas, principalmente os frmacos de segunda gerao, podem atravessar a barreira hematoenceflica. A eliminao se d pela bile e por via renal.
Cabapenens e Monobactmicos As carbapenens e os monobactmicos foram desenvolvidos para enfrentar os microrganismos gram- negativos produtores de -lactamase resistentes penicilina.
9 A amoxilina , s vezes, combinada com um inibidor da - lactamase, o cido clavulnico. 73 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Os carbapenens possuem um espectro muito amplo de atividade antimicrobiana, sendo ativo contra muitos microrganismos gram-positivos e gram-negativos aerbios e anaerbios. O imipenem 10 um dos principais exemplos e, originalmente, era resistente a todas as - lactamases. Contudo, alguns microrganismos possuem agora genes cromossmicos codificando -lactamases que hidrolisam o imipenem. Dentre os monobactmicos, o principal o aztreonam, um -lactmico efetivo apenas contra bastonetes aerbicos gram- negativos (Pseudomonas sp., Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae), no apresentando ao contra microrganismos gram- positivos ou anaerbios. Uma vantagem desse medicamento que ele no causa reaes alrgicas nos indivduos sensveis penicilina.
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE COMPROMETEM A SNTESE PROTICA BACTERIANA
Tetraciclinas Aps a captura pelos microrganismos sensveis por transporte ativo, as tetraciclinas atuam inibindo a sntese protica. O mecanismo de ao consiste em competir com o tRNA pelo stio de ligao A na unidade 50S e, dessa forma, interferir no processo de montagem da protena. As tetraciclinas so consideradas bacteriostticas, e no bactericida. As tetraciclinas so antibiticos de amplo espectro. O grupo inclui a tetraciclina, a oxitetraciclina, a doxiciclina e a minociclina. A resistncia apresentada a esses frmacos de origem plasmidial e, como os genes que controlam a resistncia s tetraciclinas esto intimamente associados aos genes para resistncia aos outros antibiticos, os microrganismos podem desenvolver resistncia a muitos frmacos simultaneamente. A absoro da maioria das tetraciclinas pelo TGI irregular e incompleta, porm pode melhorar na ausncia de alimentos, uma vez que essa droga um quelante de metais como Fe e Ca. Portanto, a ingesto de leite concomitante ao medicamento diminui o processo de absoro do frmaco. Dentre os efeitos adversos mais comuns, podem-se citar distrbios
10 O imipenem usado com a cilastina, que bloqueia sua degradao no rim. 74 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
gastrointestinais e hipovitaminose B. Alm disso, por serem agentes quelantes, as tetraciclinas se depositam nos ossos e dentes em crescimento, causando manchas ou deformidades sseas.
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Cloranfenicol Assim como a eritromicina e a clindamicina, o cloranfenicol se liga subunidade 50S do ribossomo bacteriano para inibir a sntese protica. Trata-se de um antibitico bacteriosttico de amplo espectro, incluindo gram-positivas, gram-negativas e riqutsias. A resistncia produzida pela enzima cloranfenicol acetiltransferase, mediada por plasmdeo. A administrao oral acompanhada por uma absoro rpida e completa, sendo amplamente distribudo nos tecidos, incluindo o LCR. um frmaco inativado no fgado e eliminado na urina. O efeito adverso mais importante a depresso severa e idiossincrsica da medula ssea, resultando em pancitopenia. Portanto, o cloranfenicol deve ser reservado para as infeces srias nas quais o benefcio do frmaco supere sua toxicidade hematolgica incomum, porm sria. Ainda pode-se citar os distrbios gastrointestinais secundrios alterao da flora indgena intestinal.
Aminoglicosdeos Os principais agentes aminoglicosdeos so a gentaminicina, a estreptomicina, a amicacina, a tobramicina, a netilmicina e a neomicina. O mecanismo de ao consiste na ligao desses antibiticos bactericidas na subunidade 30S, o que acarreta alteraes na conformao do mRNA, interrompendo ou gerando snteses proticas com erros. So agentes efetivos contra muitos microrganismos gram-negativos e contra alguns microrganismos gram- positivos, sendo amplamente utilizados contra microrganismos entricos gram-negativos e na sepse. Os aminoglicosdeos apresentam ao mnima contra microrganismos anaerbios. A resistncia consiste na inativao desses frmacos por enzimas microbianas ou na deficincia na penetrao, sendo que esta ltima pode ser largamente superada pelo uso concomitante de penicilina e/ou vancomicina. Os aminoglicosdeos so polictions (altamente polarizados) e, portanto, no so absorvidos pelo trato gastrintestinal, sendo usualmente administrado por via intramuscular ou intravenosa. Ele cruza a barreira placentria, mas no a hematoenceflica. Os efeitos adversos de maior risco so a ototoxicidade, com leses progressivas das clulas sensitivas da cclea e do vestbulo, e a nefrotoxicidade, com leses dos tbulos renais.
Macroldeos Os principais macroldeos so a eritromicina, a claritromicina e a azitromicina. O mecanismo de ao consiste na ligao desses frmacos na subunidade 50S, o que inibe a 76 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
sntese protica por impedir o processo de translocao do tRNA. Os frmacos ligam-se mesma unidade 50S do ribossomo bacteriano que o cloranfenicol e a clindamicina, e os trs frmacos podem competir se administrados conjuntamente. O espectro antimicrobiano da eritromicina muito similar ao da penicilina, e ela mostrou ser uma alternativa segura e efetiva para os pacientes sensveis penicilina. A eritromicina efetiva contra bactrias e espiroquetas gram-positivas e tem excelente ao contra o Toxoplasma gondii, destruindo o cisto. A resistncia pode ocorrer em virtude de uma alterao controlada por plasmdeo no stio de ligao da eritromicina no ribossomo bacteriano. Os trs medicamentos descritos acima podem ser administrados oral e parenteralmente e se difundem prontamente na maioria dos tecidos, porm no cruzam a barreira hematoenceflica e h pouca penetrao no lquido sinovial. Os macroldeos entram e, na verdade, concentram-se nos fagcitos e, por essa razo, podem reforar a morte de bactrias que vivem no interior de macrfagos. Os efeitos desses frmacos no sistema citocromo P450 podem afetar a biodisponibilidade de outros frmacos. A principal via de eliminao por meio da bile. Dentre os efeitos adversos, podem-se citar os distrbios gastrintestinais, que so comuns e no srios, as reaes de hipersensibilidade, febre, distrbios da audio e ictercia colesttica.
Estreptograminas A quinupristina e a dalfopristina so os principais membros deste grupo. O mecanismo de ao inibir a formao de protena ligando-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano. A dalfopristina altera a estrutura do ribossomo de modo a promover a ligao da quinupristina, o que provavelmente explica a efetividade melhorada dos frmacos quando administrados em conjunto. Ambas as drogas so degradadas no fgado e precisam ser administradas por infuso intravenosa. Dentre os efeitos adversos, podem-se citar inflamao e dor no local da infuso, artralgia, mialgia e nuseas, vmitos e diarria.
Lincosamidas A clindamicina ativa contra cocos gram-positivos, incluindo muitos estafilococos resistentes penicilina e muitas bactrias anaerbicas, tais como as espcies Bacteroides. Seu mecanismo de ao envolve a inibio da sntese protica atravs de uma ao similar dos macroldeos e do cloranfenicol. 77 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Esse medicamento pode ser administrado oral ou parenteralmente, sendo amplamente distribudo nos tecidos (incluindo ossos), mas no cruza a barreira hematoenceflica. Trata-se de um medicamento metabolizado no fgado e eliminado na bile ou na urina. Os efeitos adversos consistem principalmente em distrbios gastrintestinais, podendo ocorrer a colite pseudomembranosa 11 , uma situao potencialmente letal.
Oxalazidononas uma nova classe de agentes antibacterianos, sendo a linezolida seu primeiro membro. O mecanismo de ao consiste na inibio da ligao tRNA-metionina ao ribossomo 80S. um medicamento ativo contra uma ampla variedade de bactrias gram-positivas e bactrias anaerbias. O frmaco est usualmente restrito infeces bacterianas srias onde outros antibiticos falharam. A linezolida pode ser administrada oralmente ou por infuso intravenosa e seus principais efeitos adversos incluem trombocitopenia, diarria e nusea.
cido Fusdico um antibitico esteride de pequeno espectro, ativo principalmente contra bactrias gram-positivas. O mecanismo de ao consiste na ligao desses frmacos na subunidade 50S, o que inibe a sntese protica por impedir o processo de translocao do tRNA. Trata-se de um medicamento absorvido pelo intestino que se distribui amplamente nos tecidos. Os principais efeitos adversos so os distrbios gastrintestinais, podendo ocorrer erupes cutneas e ictercia.
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE ALTERAM A TOPOISOMERASE Quinolonas As principais quinolonas so: ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina e moxifloxacina. Esses agentes inibem a DNA-girase (Topoisomerase II) bacteriana, uma enzima que produz um supernovelo negativo no DNA, permitindo sua transcrio ou replicao. As quinolonas possuem um largo espectro efetivo contra
11 uma inflamao aguda do clon causada por uma toxina necrosante, produzida por um microrganismo resistente clindamicina. 78 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
microrganismos gram-positivos e gram-negativos. Contudo, j se verifica uma alta incidncia de resistncia estafiloccica. A administrao oral acompanhada por uma absoro rpida e completa. Todas as quinolonas ficam concentradas nos fagcitos e a maioria no consegue atravessar a barreira hematoenceflica (ofloxacina a que melhor penetra no LCR). Alm disso, os anticidos com alumnio e magnsio interferem com a absoro das quinolonas e a metabolizao ocorre no fgado, sendo os rins os responsveis pela excreo. Os efeitos adversos so infreqentes, mas podem se caracterizar por distrbios gastrintestinais, erupes cutneas, cefalia e tonturas.
MISCELNEA DE AGENTES ANTIMICROBIANOS A vancomicina um antibitico glicopeptdico com ao bactericida e que age inibindo a sntese da parece celular, sendo efetiva principalmente contra gram-positivos. Ela no absorvida pelo TGI e, portanto, s administrada por via oral para tratar infeces gastrintestinais. Para uso parenteral, ela administrada por via intravenosa e tem meia-vida plasmtica de cerca de 8 horas. Seu uso clnico est limitado principalmente colite pseudomembranosa (via oral) e ao tratamento de algumas infeces estafiloccicas multirresistentes (via intravenosa) e, ainda, uma alternativa valiosa para pacientes alrgicos tanto penicilina quanto s cefalosporinas. Dentre os efeitos adversos, destaca-se a febre, as erupes cutneas e a flebite local na regio da injeo, podendo tambm ocorrer ototoxicidade e nefrotoxicidade. Os antibiticos polimixnicos em uso so a polimixina B e a colistina (polimixina E). So frmacos com ao bactericida, que possuem propriedades detergentes catinicas que age desestabilizando a estrutura fosfolipdica da membrana celular, o que ocasiona a passagem de diversos ons e culmina com a lise celular. As polimixinas so altamente neurotxicas e nefrotxicas, sendo usadas apenas topicamente.
AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS Frmacos Usados para Tratar a Tuberculose Os frmacos de primeira linha utilizados na tuberculose so a isoniazida, a rifampicina, a rifabutina, o etambutol e a pirazinamida. Alguns frmacos de segunda linha 79 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
que esto disponveis so a capreomicina, a ciclosserina, a estreptomicina, a claritromicina e a ciprofloxacina. Esses so usados para tratar infeces com probabilidade de resistncias aos frmacos de primeira linha, ou quando os agentes de primeira linha tm que ser abandonados por causa de reaes adversas. Para diminuir a probabilidade de emergncia de microrganismos resistentes, uma estratgia freqente o tratamento com vrios frmacos. Isso envolve comumente: Uma fase inicial de tratamento (cerca de 2 meses) com uma combinao de isoniazida rifampicina e pirazinamida (juntamente com etambutol, se houver suspeita de microrganismo resistente); Uma segunda fase continuao (cerca de 4 meses) de tratamento com isoniazida e rifampicina; um tratamento mais prolongado necessrio para pacientes com meningite, envolvimento sseo/articular ou infeco por microrganismo resistente a frmacos.
Isoniazida um bacteriosttico, cuja ao antimicrobiana est limitada s micobactrias (agentes intracelulares), uma vez que passa livremente para o interior das clulas dos mamferos. H evidncias de que ela inibe a sntese dos cidos miclicos, constituinte importante para a parcede celular das micobactrias. A resistncia pode ocorrer pela reduo da penetrao do frmaco no microrganismo. Os efeitos adversos dependem da dose, sendo os mais comuns as erupes cutneas alrgicas; a isoniazida ainda pode causar anemia hemoltca nos indivduos com deficincia de glicose 6-fosfato desidrogenase.
Rifampicina A rifampicina age ligando-se e inibindo a RNA-polimerase dependente de DNA nas clulas procariticas, porm no nas eucariticas. Ela entra nas clulas fagocticas e pode, portanto, destruir microrganismos intracelulares.A resistncia pode se desenvolver por mutaes cromossmicas, com modificao da RNA-polimerase bacteriana. A administrao oral acompanhada por uma absoro rpida e completa, sendo amplamente distribuda nos tecidos, incluindo o LCR; ela eliminada na bile. Os efeitos adversos so infreqentes, sendo os mais comuns as erupes cutneas, a febre e os distrbios do TGI.
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Etambutol O etambutol no exerce nenhum efeito em outros microrganismos alm das micobactrias. captado pelas bactrias e exerce efeito bacteriosttico depois de um perodo de 24 horas. O mecanismo de ao permanece desconhecido. Verifica-se o rpido aparecimento de resistncia se o frmaco for utilizado isoladamente. Os efeitos adversos dependem da dose, sendo o mais comum a neurite ptica.
Pirazinamida A pirazinamida inativa em pH neutro, porm tuberculosttica em pH cido. Mostra-se eficaz contra os microrganismos intracelulares em macrfagos, visto que, aps serem fagocitados, os microrganismos so contidos em fagolisossomas, no interior dos quais o pH baixo. Os efeitos indesejveis consistem em gota, que est associada a concentraes plasmticas elevadas de urato. Foi relatado distrbios do TGI, febre e mal-estar.
Capreomicina A capreomicina um antibitico peptdico administrado por injeo intramuscular. Os efeitos indesejveis consistem em leso renal e leso do nervo craniano VIII, com surdez e ataxia.
Ciclosserina um frmaco hidrossolvel, destrudo pelo pH cido, que age inibindo competitivamente a sntese da parede celular bacteriana. A administrao oral acompanhada por uma absoro rpida e completa, sendo amplamente distribuda nos tecidos, incluindo o LCR; ela eliminada na urina. Os efeitos adversos ocorrem principalmente no SNC, variando de cefalia e irritabilidade at depresso, convulses e estados psicticos. Seu uso limitado tuberculose que seja resistente a outros frmacos.
Frmacos Usados para Tratar a Lepra Dapsona A dapsona quimicamente relacionada s sulfonamidas e age provavelmente atravs da inibio da sntese bacteriana de folato. A administrao oral acompanhada por uma absoro rpida e completa, sendo amplamente distribuda nos tecidos. A meia-vida plasmtica de 24-48h, porm pequena quantidade de dapsona persiste em certos tecidos, 81 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
como fgado, rim e pele, por perodos mais prolongados. Os efeitos adversos so bastante freqentes e incluem hemlise, metemoglobinemia, anorexia, nuseas e vmitos,frebre, dermatite alrgica e neuropatia.
Rifampicina Semelhante ao descrito para tuberculose.
Clofazimina um corante de estrutura complexa, cujo mecanismo de ao pode envolver uma ao no DNA. Ela tambm possui atividade antiinflamtria e til nos paciente em que a dapsona causa efeitos colaterais. administrada oralmente e acumula-se no corpo, j que a meia-vida plasmtica de 8 semanas. Por se tratar de um corante, a pele e a urina podem desenvolver colorao vermelha, ao passo que as leses se coram de azul. Podem ocorrer distrbios como nuseas, tonturas, cefalias e distrbios do TGI relacionados com a dose.
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Captulo XVI Frmacos Antivirais
FRMACOS ANTIVIRAIS Os vrus apresentam algumas enzimas que so especficas, as quais provaram serem alvos teis para os frmacos. A maioria dos agentes antivirais disponveis atualmente efetiva apenas enquanto o vrus est se replicando.
Inibidores Nucleosdicos da Transcriptase Reversa Engloba um grande grupo de anlogos de nucleosdeos (base nitrogenada + pentose), os quais so fosforilados por enzimas da clula do hospedeiro para originar os derivados 5- trifosfato (=nucleotdeo). Esses elementos competem com os nucleotdeos da clula do hospedeiro pela sntese do DNA proviral pela transcriptase reversa viral (DNA polimerase dependente do RNA viral). A -DNA-polimerase dos mamferos relativamente resistente a este efeito. Contudo, a -DNA-polimerase na mitocndria da clula do hospedeiro bastante sensvel ao composto, e isto pode ser a base de alguns efeitos adversos. Os principais inibidores nucleosdicos da transcriptase reversa so: Zidovudina: um anlogo da timidina. Ela pode prolongar a vida dos indivduos infectados com o HIV 12 e diminuir a demncia associada a esse vrus. Contudo, em funo da rpida mutao do vrus, a resposta teraputica diminui com o uso a longo prazo, particularmente na doena em estgio final; Didanosina: um anlogo da desoxiadenosina; Zalcitabina: um homlogo da citosina; Lamivudina: um anlogo da citosina que, quando usada sozinha, pode selecionar mutantes de HIV que so resistentes ao prprio frmaco quanto aos outros inibidores da transcriptase reversa. Esse medicamento tambm utilizado no tratamento da hepatite B; Estavudina: um anlogo da timidina; Abacavir: um anlogo da guanosina e, at o momento, comprovou-se mais efetivo que a maioria dos outros inibidores nucleosdicos da transcriptase reversa.
12 O tratamento combinado no tratamento do HIV compreende dois inibidores no-nucleosdicos da transcriptase reversa com um inibidor da transcriptase reversa no-nucleosdico ou com um ou dois inbibidores de protease. O vrus no erradicado, porm permanece latente no genoma do hospedeiro das clulas T de memria, pornto para ser reativado se o tratamento for interrompido. 83 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Inibidores No-Nucleosdicos da Transcriptase Reversa So compostos quimicamente diversos que se ligam enzima transcriptase reversa prximo ao local cataltico e a desnaturam. A maioria dos inibidores no-nucleosdicos da transcriptase so indutores, substratos ou inibidores, em graus variados das enzimas hepticas do citocromo P450. Os principais frmacos so o efavirenz e a nevirapina, sendo que esta ltima pode evitar a transmisso me-beb do HIV se administrada gestante e ao neonato.
Inibidores de Protease Nas infeces virais, o mRNA transcrito a partir do provrus traduzido em duas protenas bioquimicamente inertes. Uma protease especfica do vrus, ento, converte as poliprotenas em vrias protenas estruturais e funcionais pela clivagem nas posies apropriadas. Dado que esta prtese no ocorre no hospedeiro, ela um alvo til para a interveno quimioterpica. Os inibidores da protease especfica do HIV ligam-se ao local onde a clivagem ocorre, e seu uso, em combinao com os inibidores da transcriptase reversa, transformou o tratamento da AIDS. Os principais frmacos so: saquinavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir e amprenavir.
Inibidores da DNA-Polimerase Aciclovir Este agente um derivado da guanosina com uma alta especificidade para os vrus herpes simples e varicela zoster. No interior celular, o aciclovir convertido a monofosfato pela timidinaquinase viral (a qual muito mais efetiva na fosforilao que as quinases do hospedeiro). Portanto, o aciclovir s ativado adequadamente nas clulas infectadas. As quinases da clula do hospedeiro convertem ento o monofosfato de aciclovir em trifosfato de aciclovir, o qual inibe a DNA-polimerase viral, interrompendo a cadeia nucleotdica. Existem outos frmacos com ao similar do aciclovir, como o valaciclovir e penciclovir. O aciclovir 30 vezes mais potente contra a enzima do herpesvrus do que contra a enzima do hospedeiro. Contudo, resistncias causadas pelas modificaes nos genes virais que codificam a timidinaquinase ou a DNA-polimerase j foram relatadas. Os efeitos adversos so mnimos, contudo, pode haver inflamao local durante a injeo intravenosa se houver extravasamento da soluo, disfuno renal, nusea, cefalia e, raramente, encefalopaita. 84 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Ganciclovir Este anlogo acclico da guanosina o frmaco de escolha para a infeco pelo citomegalovrus, que freqente em pacientes imunocomprometidos. Este medicamento suprime a replicao do DNA viral, porm, diferentemente do aciclovir, no age como um terminador de cadeia. Dentre os efeitos adversos, pode-se citar a depresso da medula ssea e a carcinogenicidade em potencial desse medicamento.
Tribavirina (Ribavirina) um nucleosdeo sinttico, com estrutura similar da guanosina. Acredita-se que esse frmaco iniba uma ampla gama de vrus DNA e de vrus RNA, incluindo muitos que afetam as vias areas inferiores. uma droga que se mostrou efetiva na hepatite C e, principalmente, na febre Lassa, uma vez que nesta ltima doena a taxa de mortalidade caiu de 76% para 9%.
Foscarnet (Fosfonoformato) um anlogo do pirofosfato que inibe a DNA-polimerase, ligando-se diretamente ao local de ligao do pirofosfato. Ele pode causar nefrotoxicidade sria.
Inibidores da Fuso do HIV com as Clulas do Hospedeiro O enfurvirtide administrado por injeo subcutnea em combinao com outros para o tratamento do HIV, quando a resistncia se torna um problema, ou quando o paciente no tolera os outros anti-retrovirais. Dentre os efeitos adversos, pode-se citar cefalia, tonturas e efeitos gastrintestinais.
Inibidores de Neuraminidase e Inibidores de Desmontagem da Capa Viral Na infeco por vrus, ocorre ligao da hemaglutinina viral aos resduos do cido neuramnicos nas clulas do hospedeiro. A partcula viral, ento, entra na clula por um processo endoctico. O endossoma acidificado em seguida ao influxo de H + atravs de outra protena viral, o canal inico M2. Isso facilita a desmontagem da estrutura viral, permitindo que o RNA entre no ncleo do hospedeiro. Os vrions recm-replicados escapam da clula do hospedeiro por brotamento, o qual promovido pela neuraminidase viral. Os principais frmacos inibidores de neuraminidase so o zenamivir e o osteomalvir (tamiflu), que so 83 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
ativos contra os vrus influenza A e B. Dentre os efeitos adversos desse medicamento, pode-se citar nusea, vmito, dispepsia e diarria, porm estes so menos freqentes e severos na preparao par inalao.
Moduladores Biolgicos e Imunomoduladores Imunoglobulina Os anticorpos so direcionados contra o envelope viral e podem neutralizar alguns vrus e evitar sua ligao com as clulas do hospedeiro. A globulina hiperimune, especfica contra vrus particulares, usada contra hepatite B, varicela zoster e raiva.
Palivisumabe O palivisumabe uma anticorpo monoclonal direcionado contra uma glicoprotena na superfcie do vrus respiratrio sincicial.
Interferon um imunomodulador que refora as defesas do hospedeiro. H pelo menos trs tipos, , e , constituindo uma famlia de hormnios envolvidos no crescimento e na regulao celular e na modulao das respostas imunolgicas. Eles induzem, nos ribossomos das clulas do hospedeiro, a produo de enzimas que inibem a translao do mRNA nas protenas virais, interrompendo assim a replicao viral. O interferon--2a usado no tratamento das infeces por hepatite B e dos sarcomas de Kaposi relacionados AIDS, j o interferon--2b usado para a hepatite C. Dentre os efeitos colaterais, pode-se citar febre, cefalia e mialgia, sendo que tambm podem ocorrer depresso da medula ssea, erupes cutneas, alopecia e distrbios nas funes cardiovasculares, tireoidiana e heptica.
Inosina Pranobex um imunomodulador que refora as defesas do hospedeiro e que pode interferir na sntese de cido nuclico viral, porm tambm possui aes imunopotencializadoras no hospedeiro.
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Captulo XVII Frmacos Antifngicos
Os fungos clinicamente importantes podem ser classificados em quatro tipos principais, com base em suas caractersticas morfolgicas e outras caractersticas. So eles: Leveduras Leveduras com pseudo-hifas Fungos filamentosos Fungos dimrficos
FRMACOS USADOS PARA TRATAR AS INFECES FNGICAS
Antibiticos Antifngicos Anfotericina (ou Anfotericina B) Trata-se de molculas muito grandes (macroldeos) que atuam nas membranas celulares fngicas, interferindo com a permeabilidade e com as funes de transporte das mesmas. A propriedade mais importante dessa droga a capacidade de formar grandes poros na membrana, uma vez que o centro hidroflico da molcula cria um canal inico transmembrana, causando distrbios graves no equilbrio inico, incluindo a perda de K +
intracelular. A anfotericina possui ao seletiva sobre a membrana de fungos e de alguns protozorios e padro-ouro no tratamento das infeces disseminadas causada por vrios fungos. A base dessa especificidade relativa a grande avidez do frmaco pelo ergosterol. A anfotericina muito pouco absorvida pelo TGI, logo s administrada oralmente para tratar infeces fngicas do trato gastrintestinal superior. No caso de infeces sistmicas, a anfotericina administrada por injeo intravenosa. Dentre os efeitos adversos mais srios, pode-se citar a toxicidade renal, uma vez que se verifica reduo da funo renal em mais de 80% dos pacientes que recebem o frmaco. Ainda podem ser verificados quadros de hipocalemia, hipomagnesemia, bem como anemia, comprometimento heptico e tromboflebite (o frmaco irritante para o endotlio das veias) no local da injeo.
Nistatina um macroldeo polinico com estrutura similar da anfotericina e com o mesmo mecanismo de ao. Por no ser absorvida por mucosa, seu uso restrito a infeces por da pele, das membranas mucosas e do trato gastrintestinal.
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Griseofulvina um frmaco com ao fungisttica que interage com os microtbulos fngicos e interfere no processo da mitose. Pode ser administrado oralmente, porm pouco hidrossolvel, sendo que a absoro varia de acordo com o tipo de preparao. A griseofulvina um agente que induz potencialmente as enzimas citocromo P450 e causa vrias interaes farmacolgicas clinicamente importantes. Trata-se de um frmaco com efeitos adversos infreqentes, mas que podem causar reaes alrgicas.
Equinocandinas Todos os frmacos deste grupo esto baseados na estrutura da equinocandina B, que um agente responsvel pela inibio da sntese de 1,3--glicano, um polmero de glicose que necessrio para manter a estrutura das paredes celulares fngicas. Na ausncia deste polmero, as clulas fngicas perdem a integridade e a lise rapidamente se segue. A absoro oral desse medicamento pobre e, portanto, deve ser administrado intravenosamente.
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Agentes Antifngicos Sintticos Azis Os azis so um grupo de agentes fungistticos sintticos com amplo espectro de atividade, baseado nos ncleos imidazol (clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol e sulconazol) ou triazol (itraconazol, voriconazol e fluconazol). Os azis inibem a enzima fngica 3A (CYP3A) do citocromo P-450, a lanosina 14-desmetilase, que responsvel pela converso do lanosterol em ergosterol. A conseqente depleo de ergosterol altera a fluidez da membrana, interferindo na ao das enzimas associadas membrana. O efeito final consiste em inibio da replicao. A depleo do ergosterol da membrana reduz os stios de ligao da anfotericina, portanto, este ltimo no deve ser combinado com um azol. Cetoconazol: foi o primeiro azol que pde ser administrado oralmente para tratar as infeces fngicas sistmicas. Ele bem absorvido pelo TGI e metabolizado no fgado, sendo eliminado na bile e na urina. O efeito adverso mais importante a toxicidade heptica, que rara. Fluconazol: um frmaco que pode ser administrado oralmente (bem absorvido) ou intravenosamente. Ele atinge grandes concentraes no lquido cefalorraquidiano (LCR) e til no tratamento de meningite fngica. Os efeitos adversos, que so geralmente brandos, incluem nuseas, cefalias e dor abdominal. Contudo pode desencadear a sndrome de Stevens-Johnson 13 . Itraconazol: um frmaco altamente lipossolvel que pode ser administrado oralmente, porm com extensa metabolizao heptica, sendo eliminado na urina. Pode ser administrado intravenosamente, mas no penetra no LCR. Distrbios gastrintestinais, cefalia e tonturas podem ocorrer. Os efeitos adversos raros so a hepatite, a hipocalemia e a impotncia, alm de poder desencadear a sndrome de Stevens-Johnson. Miconazol: um frmaco administrado oralmente para as infeces orais e outras infeces do TGI. Ele atinge concentraes teraputicas nos ossos, nas articulaes e no tecido pulmonar, porm no no sistema nervoso central, e inativada no fgado. Os efeitos adversos so raros, sendo os distrbios gastrintestinais os mais relatados.
13 Esta uma situao grave e usualmente fatal, envolvendo bolhas na pele, na boca, nos olhos e na genitlia, freqentemente acompanhadas de febre, poliartrite e insuficincia renal. 63 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Flucitosina um agente antifngico efetivo principalmente contra leveduras de infeces sistmicas. Mutantes resistentes podem emergir rapidamente se o frmaco for administrado sozinho, de modo que ela usualmente combinada com a anfotericina para as infeces sistmicas graves. A flucitosina convertida no antimetablito 5-fluorouracil (5-FU) nas clulas dos fungos, mas no nas clulas humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto, a sntese de DNA. usualmente administrada por infuso intravenosa e distribui por todos os lquidos corporais, incluindo o LCR. Os efeitos adversos so infreqentes, mas podem ocorrer distrbios gastrintestinais, anemia, neutropenia, trombocitopenia e alopecia.
Terbinafina um agente antifngico altamente lipoflico e particularmente til nas infeces das unhas. Ela age inibindo seletivamente a enzima esqualeno epoxidase, que est envolvida na sntese de ergosterol a partir do esqualeno na parede celular fngica. O acmulo de esqualeno dentro da clula txico para o microrganismo. um frmaco que pode ser administrado por via oral ou tpica, sendo rapidamente absorvido por ambas as vias. Os efeitos adversos ocorrem em 10% dos pacientes e incluem distrbios gastrintestinais, prurido, cefalia e tonturas.
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Captulo XVIII Quimioterapia do Cncer
O cncer uma doena caracterizada pela multiplicao e disseminao descontroladas de formas anmalas de clulas do prprio corpo. O cncer basicamente uma doena dos estgios posteriores da vida e, com o avano na sade pblica e na cincia mdica, muito mais pessoas vivem hoje at idade mais avanada, na qual so mais suscetveis ao desenvolvimento dessa doena. Tanto tumores benignos, quanto malignos manifestam proliferao descontrolada, mas os ltimos distinguem-se pela sua capacidade de desdiferenciao, de invasividade e de metastatizar. Atualmente, existem trs enfoques principais ao tratamento do cncer estabelecido exciso cirrgica, radioterapia e quimioterapia e o valor relativo de cada um desses enfoques depende do tipo de tumor e do estgio de seu desenvolvimento.
PATOGNESE DO CNCER As clulas cancerosas manifestam, em graus variados, quatro caractersticas que as distinguem das clulas normais: proliferao descontrolada, desdiferenciao e perda de funo , invasividade e metstase.
Gnese de uma Clula Cancerosa Uma clula normal torna-se cancerosa em decorrncia de uma ou mais mutaes em seu DNA, que pode ser adquirida ou herdada. Um bom exemplo o cncer de mama: mulheres que herdam uma nica cpia defeituosa dos genes de supresso tumoral BRCA1 e BRCA2 apresentam um risco maior de desenvolver cncer de mama. H duas categorias principais de mudanas genticas importantes: A ativao de proto-oncogenes a oncogenes por ao viral ou carcinognica; A inativao de genes de supresso tumoral por mutaes nesses genes. Esses dois fatores podem conferir autonomia no crescimento a uma clula e, assim, resultar em proliferao descontrolada ao produzir mudanas em diversos sistemas celulares. Dentre as principais caractersticas de uma clula cancerosa, pode-se citar: 67 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Proliferao Descontrolada: resultado da resistncia apoptose (inativao de fatores pr-apoptticos ou ativao de fatores antiapoptticos), da expresso de telomerase 14 e da angiognese (assegurar o crescimento tumoral); Desdiferenciao e perda da funo durante a replicao celular acelerada; Invasividade: as clulas cancerosas no s perderam, pela mutao, as restries que operam nas clulas normais, como tambm secretam enzimas que desintegram a matriz extracelular, permitindo que elas se movam. Metstase: consistem em tumores secundrios, formados por clulas que foram liberadas do tumor primrio;
14 1elmeros so esLruLuras especlallzadas que recobrem os Lermlnals dos cromossomos, proLegendo-os da degradao. A unA pollmerase no consegue dupllcar facllmenLe os ulLlmos poucos nucleoLldeos nos Lermlnals do DNA, e os telmeros impedem a perda dos genes finais. Com cada ciclo de diviso celular, uma poro do Lelmero sofre eroso, de manelra que acaba por Lornar-se no-funclonal. nesse ponLo, a repllcao do unA pra e a celula Lorna-se senescenLe. Celulas que se dlvldem com rapldez expressam !"#$%"&'(", uma enzlma que manLem e esLablllza os Lelmeros. Cerca de 93 dos Lumores mallgnos em esLglo flnal expressam de faLo a enzlma, e e lsLo o que pode conferir imortalidade s clulas cancerosas. 68 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
FRMACOS USADOS NA QUIMIOTERAPIA DO CNCER Frmacos Citotxicos
Agentes Alquilantes Os agentes alquilantes esto entre os mais empregados de todos os frmacos anticncer. O processo de alquilao consiste em formar ligaes covalentes com alvos no DNA, que, no caso, o nitrognio na posio 7 (N7) da guanina (principal alvo). Seu principal impacto visto durante a replicao (fase S), quando algumas zonas do DNA esto no-pareadas e mais suscetveis alquilao. Isso resulta em bloqueio em G 2 e subseqente morte celular apopttica. Todos os agentes alquilantes deprimem a funo da medula ssea e causam transtornos gastrintestinais. Com o uso prolongado, ocorrem dois outros efeitos adversos: depresso da gametognese (sobretudo nos homens), levando esterilidade e aumento no risco de desenvolvimento de leucemia no-linfoctica aguda e outras malignidades. a) Mostardas Alquilantes: so compostos relacionados ao gs mostarda, cujos principais exemplos so a ciclofosfamida, a estramustina (clormetina + estrgeno), a melfalana e a clorambucila. A ciclofosfamina o agente alquilante mais usado e inativada no fgado. Ela possui efeitos pronunciados nos linfcitos, razo pela qual pode ser utilizada como imunossupressor. administrada por via oral ou por injeo intravenosa, mas pode, tambm, ser administrada por via intramuscular. Dentre os efeitos adversos, podem-se citar as nuseas e vmitos, a depresso da medula ssea e a cistite hemorrgica. b) Nitrossourias: so compostos hidrossolveis que atravessam a barreira hematoenceflica, podendo ser usada contra tumores no crebro. Contudo a maioria das nitrossourias apresenta efeito cumulativo depressor severo sobre a medula ssea. Os principais exemplos so a lomustina e a carmustina. c) Bussulfano: o bussulfano tem efeito seletivo na medula ssea, sendo usado na leucemia granulomatosa crnica. Tem pouco ou nenhum efeito sobre o tecido linfide ou o TGI.
OBS.: a cisplatina um complexo de coordenao plana hidrossolvel contendo um tomo de platina central cercado por dois tomos de cloro e dois grupos amnia. Sua ao anloga dos agentes alquilantes. Quando entra na clula, o Cl - dissocia-se, deixando um composto reativo que causa ligaes intrafilamentos no DNA, resultando na desnaturao local do 69 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
mesmo. um frmaco administrado por injeo ou por infuso intravenosa lenta, que apresenta baixa mielotoxicicidade, mas que causa nuseas e vmitos severos, alm de ser nefrotxica, ototxica e neurotxica.
Antimetablitos Consistem em frmacos que bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metablicas envolvidas na sntese do DNA. a) Antagonistas do Folato: o principal antagonista do folato o metotrexato. Os folatos so essenciais para a sntese de nucleotdeos purnicos e timidilato que, por sua vez, so vitais para a sntese de DNA e para a diviso celular. Para agirem como coenzimas, os folatos precisam ser reduzidos a tetra-hidrofolato (FH 4 ). Essa reao em duas etapas catalisada por diidrofolato redutase, que converte o substrato primeiro em diidrofolato (FH 2 ) e depois a FH 4 . O FH 4 opera como um co-fator essencial de transporte de grupos metil necessrios para a transformao de 2-desoxiuridilato (DUMP) no 2-desoxitimidilato (DTMP) vital para a sntese de DNA e purinas. O metotrexato possui maior afinidade que o FH 2 pela diidrofolato redutase e, assim, inibe a enzima depletando o FH 4 intracelular. Em geral esse antagonista administrado via oral, mas tambm pode ser administrado por via intramuscular ou intravenosa. Por ser um frmaco de baixa lipossolubilidade, no atravessa a barreira hematoenceflica. Seus principais efeitos adversos incluem depresso da medula ssea e dano ao epitlio do TGI. Ainda pode causar nefrotoxicidade quando em altas doses. b) Anlogos de Pirimidina: a 5-fluoruracila um anlogo do uracil. Ele convertido a um falso nucleotdeos, o monofosfato de fluordesoxiuridina (FDUMP) que interage com a timidilato sintetase, mas no pode ser convertido em DTMP. O resultado a inibio do DNA, mas no do RNA ou da sntese de protenas. A 5-fluoruracila e administrada via parenteral e seus principais efeitos adversos so danos ao epitlio do TGI e mielotoxicidade. A citarabina (citosina arabinosdeo) um frmaco que, quando entra na clula, sofre fosforilao, produzindo trifosfato de citosina arabinosdeo, que inibe a DNA polimerase. Os principais efeitos adversos envolvem a medula ssea e o TGI. A gencitabina outro frmaco com ao semelhante da citarabina, mas com reaes adversas mais brandas. 70 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
c) Anlogos da Purina: os principais anlogos da purina anticncer incluem fludarabina, pentostatina, cladribina, mercaptopurina e tioguanina. A fludarabina possui ao e efeitos semelhantes aos da citarabina, j a pentostatina atua inibindo a adenosina desaminase, enzima que transforma adenosina em inosina.
Antibiticos Citotxicos So substncias de origem microbiana que evitam a diviso celular nos mamferos. Como regra geral, no devem ser administrados em conjunto com a radioterapia, j que a carga acumulada de toxicidade muito alta. a) Antraciclinas: a doxorrubicina o principal frmaco desse grupo. Ela possui diversas aes citotxicas, j que se liga ao DNA, inibindo tanto a sntese de DNA, quanto a de RNA, mas sua principal ao citotxica parece ser mediada por um efeito na topoisomerase II. A doxorrubicina intercala-se no DNA, e seu efeito essencialmente estabilizar o complexo DNA-topoisomerase II depois dos filamentos terem sido cortados, interrompendo assim o processo nesse ponto. Trata-se de um medicamento administrado por infuso intravenosa e que, alm dos efeitos adversos gerais, acarreta em dano cardaco cumulativo relacionado dose. Outros exemplos de antracinas so: idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina e mitoxantrona. b) Dactinomicina: um frmaco que se intercala entre pares adjacentes de guanina- citosina, interferindo no movimento da RNA polimerase. usada principalmente no tratamento de cnceres peditricos e apresenta efeitos os adversos gerais dos quimioterpicos para o cncer. c) Bleomicinas: um frmaco mais efetivo na fase G 2 do ciclo celular e da mitose, mas tambm ativa nas clulas em no-diviso. Sua ao consiste na degradao do DNA pr-formado, causando fragmentao da cadeia e liberao de bases livres. Ao contrrio dos demais anticncer, a bleomicina causa pouca mielossupresso. d) Mitomicina: aps ativao enzimtica, a mitomicina age como agente alquilante bifuncional, isto , faz ligaes cruzadas no DNA e degrada o DNA por meio da gerao de radicais livres. Causa mielossupresso, dano renal e fibrose pulmonar. e) Procarbazina: um frmaco que inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na mitose na fase de interfase. Causa efeitos adversos usuais e, portanto, pode ser leucemognico, carcinognico e teratognico. 71 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
f) Hidroxicarbamida: um anlogo de uria que inibe a ribonucleotdeo redutase, interferindo assim com a converso de ribonucleotdeos em desoxirribonucleotdeos.
Derivados de Plantas a) Alcalides da Vinca: Os principais alcalides da vinca so a vincristina, a vinblastina e a vindesina. Atuam atravs de sua ligao tubulina e inibem a sua polimerizao em microtubules, impedindo a formao do fuso mittico nas clulas em diviso, com conseqente interrupo da metfase. Alm disso, inibem outras atividades celulares que envolvem os microtbulos, como fagocitose e quimiotaxia dos leuccitos, bem como transporte axonal nos neurnios. Os alcalides da vinca so relativamente atxicos, mas podem causar efeitos neuromusculares adversos. b) Taxanos: o paclitaxel e o docetaxel so agentes que atuam nos microtbulos, estabilizando-os (concelando-os) no estado polimeriazado, inibindo a mitose. relativamente txico e podem ocorrer reaes de hipersensibilidade, razo pela qual requer um pr-tratamento com corticosterides e anti-histamnicos. c) Etoposdeo: inibe a sntese de DNA por ao na topoisomerase II e tambm inibe a funo mitocondrial. Os efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e alopecia. d) Campotecina: os exemplos so o irinotecano e o tepotecano. O primeiro inibe a topoisomerase I e, alm disso, tem relativamente poucos efeitos txicos.
Hormnios Tumores derivados de tecidos sensveis a hormnios podem ser hormnio- dependentes, efeito relacionado com a presena de receptores de esterides nas clulas malignas.
Glicocorticides Os glicocorticides, como prednisolona e a dexametasona, exercem efeitos inibitrios sobre a proliferao dos linfcitos e so utilizados no tratamento das leucemias e dos linfomas.
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Estrgenos Os estrgenos, como o dietilestilbestrol e o etinilestradiol, podem ser utilizados para recrutar clulas de cncer de mama em repouso para o reservatrio de clulas em proliferao, permitindo, assim, a morte das clulas por outros agentes citotxicos.
Progestgenos Os progestgenos, como megestrol, norgesterona e medroxiprogesteroa tm sido teis em neoplasias endometrias e tumores renais.
Antagonistas Hormonais Os antagonistas hormonais tambm podem ser efetivos no tratamento de diversos tipos de tumores sensveis a hormnios.
Antiestrgenos O tamoxifeno notadamente efetivo em alguns casos de cncer de mama hormnio- dependente. No tecido mamrio, o tamoxifeno compete com os estrgenos endgenos pelos receptores de estrgeno e inibe a transcrio de genes estrgeno-responsivos. H relatos de efeitos cardioprotetores devido a sua capacidade de proteger as lipoprotenas de baixa densidade contra a leso oxidativa.
Antiandrgenos A flutamida,a ciproterona e a bicalutamida so antagonistas que podem ser usados como monoterapia ou em combinao com outros agentes para tratar tumores da prstata.
Istopos Radioativos Os istopos radioativos tm um lugar de destaque na terapia de certos tumores; assim, por exemplo, o iodo radioativo (I 131 ) utilizado no tratamento de tumores da tireide.
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Outros Agentes Crisantaspase uma formulao da enzima asparaginase que degrada a asparagina em cido asprtico e amnia. Ela utilizada na leucemia linfoblstica, cujas clulas perderam a capacidade de sintetizar asparagina e precisam de uma fonte exgena. Como a maioria das clulas sintetizam normalmente a asparagina, o frmaco tem ao razoavelmente seletiva e muito pouco efeito supressor na medula ssea.
Ansacrina Possui ao semelhante ao da doxorrubcina. H relatos de depresso da medula ssea e toxicicidade com o agente.
Anticorpos Monoclonais Em alguns casos, a ligao do anticorpo ao seu alvo ativa os mecanismos imunes do hospedeiro e a clula cancerosa destruda por lise mediada pelo complemento ou por clulas killer. Outros anticorpos monoclonais fixam-se a receptores de fatores de crescimento nas clulas cancerosas e os inativam, inibindo, assim, a via de sobrevida e promovendo o processo de apoptose. Dois anticorpos monoclonais so usados clinicamente hoje: Rituximabe: utilizado no tratamento de linfomas, lisa os linfcitos B ao ligar-se protena CD20 formadora do canal de clcio e ativando o complemento. O agente efetivo em 40-50% dos casos quando combinado com a quimioterapia padro. Trastuzumabe: utilizado no tratamento de cncer de mama, liga-se protena HER2 induzindo as respostas imunes do hospedeiro e ou inibidores p21 e p27 do ciclo celular.
Mesilato de Imatinibe Aclamado como um a descoberta conceitual na quimioterapia direcionada, o mesilato de imatinibe um inibidor de pequenas molculas das quinases da via de sinalizao. No s inibe o fator de crescimento plaquetrio (um receptor tirosina quinase) como tambm uma quinase citoplasmtica (Bcr/Abl quinase) considerada como um fator singular na patognses da leucemia mielide crnica.
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Captulo XXIX O Pncreas Endcrino e o Controle da Glicemia
HORMNIOS DAS ILHOTAS PANCRETICAS As ilhotas de Langerhans so compostas por: 60-70% de clulas , as quais secretam insulina, um hormnio anablico, e o polipeptdeo amilide, o qual retarda o esvaziamento gstrico e ope-se ao da insulina; 20-25% de clulas , que secretam glucagon, um hormnio catablico que se ope ao da insulina; 10% de clulas , as quais secretam a somatostatina, um hormnio com ao parcrina inibitria sobre a secreo de insulina e glucagon; 5% de clulas PP, que secretam o polipeptdeo pancretico, o qual possivelmente atua inibindo a secreo excrina pancretica.
Insulina No interior de Golgi, o precursor pr-insulina clivado no peptdeo C e nas cadeias polipeptdicas A e B que constituem a insulina, sendo ambos armazenados em grnulo e, consequentemente, secretados em quantidades equimolares. A produo e a secreo de insulina so controladas pela glicemia, sendo que as clulas so responsivas tanto a concentraes absolutas quanto a variaes na concentrao de glicose no sangue. Por meio transportador de membrana GLUT-2, a glicose penetra na clula , o que aumenta as reservas de ATP que bloqueia os canais de K + voltagem dependente (K ATP ). Como resultado, ocorre a despolarizao da clula seguida pela abertura de canais de Ca 2+ voltagem dependente, sendo o influxo de Ca 2+ o responsvel por induzir a secreo de insulina. Muitos hormnios gastrintestinais tambm estimulam a secreo de insulina, incluindo a gastrina, a secretina, a colecistocinina, o polipeptdio inibitrio gstrico (GIP) e o peptdeo semelhante ao glucagon (GLP). Esses hormnios so liberados com a ingesto de alimentos, o que justifica o fato de a glicose por via oral provocar maior liberao de insulina que a mesma quantidade de glicose administrada por via intravenosa.
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A principais aes da insulina encontram-se resumidas no quadro abaixo: Tipo de Metabolismo Clulas Hepticas Clulas Adiposas Msculo Metabolismo dos Carboidrtos Gliconeognese Captao de Glicose Captao de Glicose Glicogenlise Sntese de Glicerol Gliclise Gliclise Glicognese Metabolismo dos Lipdeos Lipognese Sntese de TG Liplise Sntese de AG Liplise Metabolismo das Protenas Degradao das Protenas Captao aa Sntese de Protenas
Mecanismo de Ao O receptor um grande complexo glicoprotico transmembrana, que consiste em duas subunidades (extracelulares) e duas subunidades (protenas transmembrana com atividade tirosina quinase). Aps a ativao do receptor, a insulina internalizada e degradada em lisossomas, enquanto os receptores so reciclados para a membrana plasmtica.
Glucagon Um dos principais estmulos fisiolgicos para a secreo de glucagon a concentrao de aminocidos no plasma, particularmente da L-arginina. Baixas concentraes plasmticas de glicose e de cidos graxos estimulam a secreo, ao passo que elevadas concentraes desses elementos inibem o processo. A somatostatina tambm inibe a liberao do glucagon. O glucagon aumenta o nvel de glicemia e provoca degradao dos lipdeos e das protenas. Atua sobre receptores especficos para estimular a adenilato ciclase. Ele mais ativo sobre o fgado, onde estimula a degradao do glicognio e a gliconeognese e inibe a sntese de glicognio e a oxidao da glicose.
Somatostatina responsvel pela regulao inibitria local da liberao de insulina e de glucagon no interior das ilhotas 76 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
DIABETES MELITO O diabetes melitos um distrbio metablico crnico caracterizado por nveis elevados de glicemia. Quando o limiar renal para a reabsoro de glicose ultrapassado, ocorre perda de glicose na urina (glicosria), causando diurese osmtica (poliria) que, por sua vez, provoca desidratao, sede e aumento na ingesto de lquidos (polidipsia). As principais complicaes resultantes dessa doena so as alteraes vasculares por meio da disfuno do endotlio. Como exemplo de doena macrovascular, pode-se citar o processo de acelerao do desenvolvimento de ateromas. A microangiopatia constitui uma caracterstica que afeta particularmente a retina, os rins e os nervos perifricos. A hipertenso promove o desenvolvimento de leso renal progressiva, e o tratamento da hipertenso retarda a progresso da nefropatia diabtica e reduz o infarto do miocrdio. Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou os antagonistas dos receptores AT1 de angiotensina so mais eficazes na preveno da nefropatia diabtica do que outros agentes antihipertensivos. A neuropatia diabtica est associada ao acmulo de metablitos da glicose osmoticamente ativos. O diabete tipo I caracteriza-se por uma deficincia absoluta de insulina em decorrncia da destruio auto-imune das clulas B. Na ausncia de tratamento com insulina, esses pacientes acabam morrendo com cetoacidose diabtica. O diabete tipo 2 acompanhado de resistncia insulina e comprometimento da secreo de insulina com o passar do tempo. A secreo de insulina nas duas formas principais de diabete mostrada esquematicamente na figura ao lado, em comparao com a resposta normal. A insulina essencial para o tratamento do diabete tipo I. J para o tipo II, a dieta constitui a base do tratamento, combinada com exerccios fsicos. So utilizados agentes So utilizados agentes orais para controlar os sintomas da hiperglicemia, bem como para limitar as complicaes microvasculares. A insulina freqentemente necessria, uma vez que a secreo endgena de insulina torna-se ainda mais comprometida com a idade.
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Tratamento do Diabete Melito a) Tratamento com Insulina Aspectos Farmacocinticos e Preparaes de Insulina Uma vez absorvida, a insulina possui meia-vida de eliminao de cerca de 10 minutos. inativada enzimaticamente no fgado e no rim, e 10% so excretados na urina. A presena de comprometimento renal diminui as necessidades de insulina. Um dos principais problemas no uso da insulina consiste em evitar as amplas flutuaes observadas nas concentraes plasmticas e, portanto, na glicemia. Para solucionar esse problema, dispe-se de vrias formulaes, que variam no momento de seu efeito mximo e na durao de ao. A insulina solvel produz efeito rpido e de curta durao. As preparaes de ao mais prolongadas so feitas atravs da precipitao da insulina com protamina ou zinco, formando, assim, cristais slidos amorfos finamente divididos ou relativamente insolveis, que so injetados como suspenso a partir da qual a insulina lentamente absorvida. A insulina lispro um anlogo da insulina, que atua mais rapidamente, porm por menor tempo do que a insulina natural, uma caracterstica que permita ao paciente injet-la imediatamente antes de uma refeio. A insulina glargina outro anlogo de insulina modificado, desenvolvido com o propsito de proporcionar um suprimento basal constante de insulina. A insulina glargina, que uma soluo clara, forma um microprecipitado no pH fisiolgico no tecido subcutneo, e a absoro do local de injeo subcutnea prolongada. O principal efeito indesejvel da insulina consiste em hipoglicemia. A hipoglicemia comum e, quando muito grave, pode causar leso cerebral. O tratamento da hipoglicemia consiste em ingerir uma bebida com acar ou lanche ou, se o paciente estiver inconsciente, em administrar glicose intravenosa ou glucagon por via intramuscular.
b) Agentes Hipoglicemiantes Orais Biguanidas: utilizada apenas no diabete II e a metformina o nico frmaco dessa classe. As biguanidas reduzem o nvel de glicemia, pois aumentam a captao de glicose e a sua utilizao na musculatura esqueltica (reduzindo, assim, a resistncia insulina) e diminuem a produo heptica de glicose (gliconeognese). A metformina, tambm reduz as os nveis de LDL e de VLDL. Os efeitos indesejvels mais comuns consistem em distbios gastrintestinais, como anorexia, diarria e nuseas. Em seu uso clnico, ela diminui o apetite, no provoca hipoglicemia e ainda pode ser combinada com sulfonilurias, glitazonas ou insulinas.
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c) Agentes Hipoglicemiantes Orais - Sulfonilurias As sulfonilurias exercem a sua principal ao sobre as clulas , estimulando a secreo de insulina, reduzindo, assim, o nvel plasmtico de glicose. As sulfonilurias se ligam com alta afinidade e bloqueiam os canais de K + , causando a despolarizao, entrada de Ca 2+ e secreo da insulina. Os principais frmacos dessa classe so a tolbutamida, a glibenclamida e a glipizida. As sulfonilurias (ou seus metablitos ativos) so excretadas em sua maioria na urina, de modo que a sua ao encontra-se aumentada em indivduos idosos e pacientes com doena renal. A maioria das sulfonilurias atravessa a placenta e estimula a liberao de insulina pelas clulas B fetais, causando hipoglicemia grave ao nascimento (contra indicada na gravidez). Os efeitos adversos mais comuns consistem em hipoglicemia, que pode ser grave e prolongada. Esses medicamentos estimulam o apetite, provavelmente atravs de seus efeitos sobre a secreo de insulina e sobre a glicemia, e, com freqncia, produzem ganho de peso. Vrios agentes aumentam o efeito hipoglicemiante das sulfonilurias. Foi relatada a produo de hipoglicemia grave quando agentes antiinflamatrios no-esterides, alguns agentes uricosricos (por exemplo, sulfimpirazona), lcool, inibidores da monoamina oxidase, alguns agentes antibacterianos (incluindo sulfonamidas, trimetoprima e cloranfenicol) e alguns agentes antifngicos imidazlicos foram administrados com as sulfonilurias. A provvel base para a maioria dessas interaes consiste na competio pelas enzimas de metabolismo; todavia, a interferncia na ligao s protenas plasmticas ou na excreo tambm pode desempenhar algum papel. Os agentes que diminuem a ao das sulfonilurias incluem os diurticos tiazdicos em altas doses e corticosterides. As sulfonilurias exigem a presena de clulas funcionais, de modo que so teis nos estgios iniciais do diabete tipo 2. Podem ser combinadas com metformina ou com tiazolidinodionas.
d) Agentes Hipoglicemiantes Orais Tiazolidinodionas (glitazonas) Os efeitos das tiazolidinodionas sobre a glicemia lento no incio, sendo o efeito mximo alcanado apenas depois de 1a 2 meses de tratamento. As tiazolidinodionas reduzem a liberao heptica de glicose e aumentam a captao de glicose no msculo, aumentando a eficcia de insulina endgena e reduzindo a quantidade de insulina exgena necessria para 79 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
controlar a glicemia. comum um ganho de peso de 1-4 kg, que geralmente se estabiliza em 6 a 12 meses. Parte desse ganho ponderal atribuvel reteno de lquido. As tiazolidinodionas ligam-se a um receptor nuclear, presente principalmente no tecido adiposo, mas tambm no msculo e no fgado. Elas aumentam a lipognese e intensificam a captao de cidos graxos e glicose. Os efeitos indesejveis mais comuns das tiazolidinodionas consistem em ganho ponderal e reteno de lquidos. As tiazolidinodionas esto contraindicadas para mulheres grvidas ou em fase de lactao, bem como para crianas.
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Captulo XXX Aterosclerose e Metabolismo das Lipoprotenas
A doena ateromatosa ubqua e est na origem das causas mais comuns de morte (por exemplo, infarto do miocrdio) e incapacidade (por exemplo,acidente vascular cerebral) nos pases industrializados. A hipertenso constitui um dos mais importantes fatores de risco de doena ateromatosa, mas neste captulo, consideraremos outros fatores, particularmente a dislipidemia, que, a exemplo da hipertenso, passvel de tratamento farmacolgico.
ATEROGNESE Acredita-se que a aterognese envolve vrios estgios 1. Ocorre disfuno endotelial com alterao na biossntese de PGI 2 (prostaciclina) e NO; 2. A leso do endotlio disfuncional estimula a fixao dos moncitos; 3. LDL se liga s clulas endoteliais que, juntamente com moncitos, produzem radicais livres que oxidam as LDL, resultando em peroxidao dos lipdios; 4. A LDL modificada por oxidao captada por macrfagos (futuras clulas espumosas), que migram para a regio subendotelial. 5. As colees subendoteliais de clulas espumosas e de linfcitos T formam as estrias gordurosas que anunciam o ateroma (leso primria); 6. As plaquetas, os macrfagos e as clulas endoteliais liberam citocinas e fatores de crescimento, que induzem a proliferao do msculo liso e a deposio de componentes do tecido conjuntivo (resposta fibroproliferativa), que resulta na formao de um denso revestimento fibroso de tecido conjuntivo, que origina a placa ateromatosa; 7. A placa pode sofrer ruptura originando mbolos ou formando substrato sobre o qual ir se desenvolver a trombose.
TRANSPORTE DAS LIPOPROTENAS NO SANGUE As lipoprotenas transportam lipdios e colesterol atravs da corrente sangnea. Elas apresentam-se por meio de uma estrutura esfrica, cujos componentes hidroflicos encontram- se na periferia e os hidrofbicos no centro. A relao protena/lipdeo reflete a densidade da 81 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
protena e, por isso, os quilomicrons possuem a menor densidade (lipdeo) e o HDL possui a maior densidade (protena). As apolipoprotenas associadas s partculas liporpoticas fornecem stios de reconhecimento para receptores nas superfcie celular o atuam como ativadoras ou coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoprotenas. As lipoprotenas consistem num cerne central de lipdio hidrofbico (triglicerdios ou steres de colesterol) envolvido por um revestimento mais hidroflico de substncias polares, como fosfolipdios, colesterol livre e apolipoprotenas associadas. Existem quatro classes principais de lipoprotenas: Lipoprotenas de alta densidade (HDL); Lipoprotenas de baixa densidade (LDL); Lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL); Quilomcrons. Lipoprotenas % Lipdeos % Apoprotenas Origem Funo Quilomicrons TG: 90% 2% Intestino Transporte TG exgeno VLDL TG: 55% 5 a 8% Fgado e Intestino Transporte de TG endgeno LDL Colesterol: 45% 20-24% Intravascular Transporte de colesterol aos tecidos HDL Fosfolpides: 30% 50% Fgado e Intestino Transporte reverso do colesterol dos tecidos para o fgado.
Cada uma dessas classes de lipoprotenas desempenha um papel especfico no transporte dos lipdios na circulao, e existem diferentes vias para os lipdios exgenos e endgenos. Via Exgena: O colesterol e os triglicrideos (TGs) absorvidos pelo TGI so transportados no plasma sob a forma de quilomcrons que, no msculo e no tecido adiposo, sofrem a ao da lipoprotena lpase que hidrolisa os TGs do cerne a cidos graxos livres (AGs) que so captados pelos tecidos. Os remanescentes de quilomcrons, ainda com seu complemento total de steres de colesterol, passam pelo fgado, ligam-se a receptores nos hepatcitos e sofrem 82 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
endocitose. O colesterol liberado no interior do hepatcito pode ser: armazenado, oxidado a cidos biliares ou secretado na bile em sua forma inalterada. Via Endgena: O colesterol e os TGs recm-sintetizados no fgado so transportados na forma de VLDL at o msculo e o tecido adiposo, onde sofrem hidrlise conforme o esquema descrito anteriormente. Durante esse processo, as partculas de lipoprotenas, ainda com o complemento total de steres de colesterol, tornam-se menores e transformam-se em LDL, lipoprotena que, ao ser endocitada, constitui a fonte de colesterol para incorporao nas membranas celulares e para a sntese de esterides e de cidos biliares. O colesterol pode retornar ao plasma a partir dos tecidos em partculas de HDL. O colesterol esterificado com cidos graxos de cadeia longa nas partculas de HDL, sendo os steres de resultantes so subseqentemente transferidos para partculas de VLDL ou LDL por uma protena de transferncia presente no plasma.
Dislipidemia A dislipidemia pode ser: Primrias: caractersticas genticas associadas a fatores ambientais (ex.: hipercolesterolemia falimiar); Secundrias: est associada a condies patolgiacas, como diabetes melito, alcoolismo, sndrome nefrtica, insuficincia renal crnica, hipotireoidismo, hepatopatia; e ao uso de medicamentos, como a isotretinona (um ismero da vitamina A, administrado no tratamento de acne) e inibidores da protease (tratamento HIV);
Classificao das Dislipidemias a) Hipercolesterolemia isolada: elevao isolada do LDL (160mg/dL); b) Hipertrigliceridemia isolada: elevao isolada dos TGs (150mg/dL); c) Hiperlipidemia Mista: valores aumentados de LDL e TGs; d) HDL Baixo: reduo de HDL (homens <40mg/dL e mulheres <50mg/dL) isolada ou em associao cm aumento de LDL ou de TG.
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SUBSTNCIAS QUE REDUZEM OS LIPDEOS A terapia farmacolgica para reduzir os lipdios plasmticos devem ser utilizadas em associao a controle diettico e correo de outros fatores de risco cardiovasculares modificveis. As principais classes de substncias utilizadas clinicamente so:
Inibidores da HMG-CoA (Estatinas) A HMG-CoA redutase a enzima responsvel pela converso da HMG-CoA (3- hidroxi-3metilglutaril-coenzima A) em cido mevalnico, intermedirio na sntese de colesterol. A sinvastastina, a lovastatina e a pravastatina so inibidores competitivos especficos e reversveis da HMG-CoA redutase. A conseqente reduo na sntese heptica de colesterol resulta em aumento da sntese dos receptores de LDL, o que acarreta na reduo das LDL circulantes e do colesterol total. , portanto, aumento da depurao das LDL . Alm disso, observa-se que as estatinas tambm reduzem os TGs plasmticos e aumentam os nveis de HDL. Os inibidores da HMG-CoA tambm aumentam a sntese de NO (melhora a funo endotelial), diminui a infiltrao de moncitos, a agregao plaquetria e a inflamao vascular. Dentre os principais efeitos colaterais dos inibidores de HMG-CoA redutase so: distrbios gastrintestinais, aumento das concentraes plasmticas de enzimas hepticas, insnia e eczantema.
Fibratos Dispe-se de vrios derivados do cido fbrico, incluindo bezafibrato, ciprofibrato, genfibrozila, fenofibrato e clofibrato. Esses frmacos produzem acentuada reduo das VLDL circulantes e, por conseguinte, dos triglicerdios, com reduo moderada (de cerca de 10%) nas LDL e aumento de cerca de 10% nas HDL . Os fibratos atuam como agonistas no receptor ativado pelo proliferador do peroxissoma (PPAR), um receptor que estimula a degradao -oxidativa dos AGs. Os fibratos estimulam a lipoprotena lipase, com conseqente aumento da hidrlise dos TGs de em quilomcrons e de partculas de VLDL. Alm disso, essas substncias provavelmente diminuem a produo heptica de VLDL e aumentam a depurao heptica de LDL.
Resinas de Ligao de cidos Biliares A colestiramina e o colestipol so resinas de troca aninica. Quando administradas por via oral, seqestram os cidos biliares no intestino e impedem a sua reabsoro e 84 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
circulao ntero-heptica. O resultado consiste em diminuio da absoro do colesterol exgeno e aumento do metabolismo do colesterol endgeno em cidos biliares no fgado. Essa situao resulta em maior expresso dos receptores de LDL nos hepatcitos com conseqente reduo das concentraes plasmticas dessa lipoprotena. As concentraes de HDL permanecem inalteradas e pode haver aumento indesejvel dos TGs. Como as resinas no so absorvidas, a toxicidade sistmica baixa; entretanto, comum a ocorrncia de sintomas gastrintestinais de nusea, distenso abdominal, constipao ou diarria, que esto relacionados com a dose. As resinas de ligao de cidos biliares interferem na absoro de vitaminas lipossolveis e de certos frmacos, como a clorotiazida, a digoxina e a varfarina.
cido Nicotnico O cido nicotnico uma vitamina que tem sido utilizada em doses da ordem de gramas como agente hipolipmico. Essa substncia inibe a produo heptica de TGs e a secreo de VLDL, resultando, indiretamente, em diminuio moderada das LDL e aumento das HDL. Dentre os efeitos adversos, pode-se citar o rubor (produo de PGD 2 ), as palpitaes e os distrbios gastrintestinais.
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Captulo XXXI O Sistema Reprodutor
CONTROLE ENDCRINO NA REPRODUO E FRMACOS MODULADORES Controle Neuro-Hormonal Do Sistema Reprodutor Feminino Na puberdade, a secreo de esterides sexuais estrognicos estimulada por um aumento na secreo dos hormnios do hipotlamo e da adeno-hipfise. Os esterides sexuais estrognicos so responsveis pela maturao dos rgos reprodutores e pelo desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias, bem como por uma fase de crescimento acelerado, seguida de fechamento das epfises dos ossos longos. A partir deste momento, os esterides sexuais esto envolvidos na regulao das alteraes cclicas expressas no ciclo menstrual e so importantes durante a gravidez. O ciclo menstrual comea com a menstruao, cuja durao de 3-6 dias e durante a qual a camada superficial do endomtrio uterino eliminada. O GnRH do hipotlamo atua sobre a adeno-hipfise, liberando FSH e LH, que atuam sobre o ovrio. O LH atua sobre as clulas da teca estimulando a produo de andrgenos, os quais difundem para as clulas da granulosa. Nestas ltimas, o FSH atua aumentando a produo da enzima aromatase, que converte os andrgenos em estrgeno. O LH ainda estimula a ovulao na metade do ciclo e constitui o principal hormnio que controla a secreo subseqente de progesterona pelo corpo lteo. O estrognio controla a fase proliferativa do endomtrio e exerce efeitos de feed-back negativo sobre a adeno-hipfise. J a progesterona controla a fase secretria e exerce efeitos de feed-back negativo tanto no hipotlamo quanto na adeno- 86 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
hipfise. Se houver implantao de um vulo fertilizado, o corpo lteo continua secretando progesterona. Aps a implantao, a gonadotropina corinica humana (HCG) do crion toma- se importante na manuteno do corpo lteo at que, mais tarde, durante a gravidez, a progesterona e ouros hormnios sejam secretados pela placenta.
Estrognios O estrognio atua em conjunto com a progesterona e induz a sntese de receptores de progesterona no tero, na vagina, na adeno-hipfise e no hipotlamo. Por outro lado, a progesterona diminui a expresso de receptores de estrognio no trato reprodutor. Os estrognios endgenos so o estradiol (o mais potente), a estrona e o estriol. Existem numerosas formas sintticas exgenas, como, o etinilestradiol. O mecanismo de ao envolve uma interao com receptores intracelulares (denominados ER ou ERP) nos tecidos alvos, resultando em modificao da transcrio gnica. Os efeitos dos estrognios exgenos dependem do estado de maturidade sexual por ocasio de sua administrao: Hipogonadismo Primrio: os estrognios estimulam o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios e aceleram o crescimento; Adultos com Amenorria Primria: os estrognios, quando administrados ciclicamente com um progestognio, induzem um ciclo artificial; Mulheres Sexualmente Maduras: o estrognio (com um progestognio) contraceptivo; Durante ou Aps a Menopausa: a reposio estrognica previne os sintomas da menopausa e a perda ssea. Os estrognios exercem vrias aes metablicas, incluindo aes mineralocorticides (reteno de sal e de gua) e aes anablicas discretas. Eles tambm atuam no metabolismo por meio do HDL, TGs, LDL e aumentam a coagulabilidade do sangue. Este ltimo fator que deve ser avaliado quando uma paciente faz uso de anticoncepcionais com alto contedo estrognico. Existem muitas preparaes disponveis de estrognios (via oral, transdrmica, intramuscular, implantvel e tpica) para uma ampla variedade de indicaes. Essas preparaes incluem estrognios naturais (Ex.: estradiol e estriol) e sintticos (Ex.: mestranol, etinilestradiol, estilbestrol). 87 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Os antiestrognios so antagonistas ou agonistas parciais competitivos. O tamoxifeno utilizado no cncer de mama estrognio-dependente. O clomifeno induz a ovulao ao inibir os efeitos de retroalimentao negativa sobre o hipotlamo e a adeno-hipfise. Esto sendo desenvolvidos frmacos seletivos que atuam como agonistas dos estrognios em alguns tecidos, porm como antagonistas em outros. O raloxifeno um exemplo, j que utilizado no tratamento e na preveno da osteoporose; alm disso, protege contra o cncer de mama. Usos clnicos dos Estrognios e Antiestrognios Estrognios Terapia de reposio: para insuficincia ovariana primria (sndrome de Turner) e para insuficincia ovariana secundria (menopausa - ondas de calor, ressecamento da vagina e preservao da massa ssea); Contracepo; Cncer de prstata e de mama. Antiestrognios No tratamento do cncer de mama sensvel aos estrognios (tamoxifeno); Para induzir a ovulao (clomifeno) no tratamento da infertilidade.
Progestognios O hormnio endgeno a progesterona. Exemplos de frmacos sintticos incluem o derivado da progesterona, a medroxiprogesterona, e o derivado da testosterona, a noretisterona. O mecanismo de ao envolve receptores intracelulares, seguidos por alterao da expresso gnica, a exemplo de outros hormnios esterides. Os principais usos teraputicos consistem em contracepo oral e esquemas de reposio estrognica, bem como tratamento da endometriose. O antiprogestognio, mifepristone, em combinao com anlogos das prostaglandinas, constitui uma alternativa clnica eficaz para a interrupo cirrgica da gravidez inicial. Usos clnicos dos Progestognios e dos Antiprogestognios Progestognios Contracepo: progesterona apenas ou combinada com estrognio; Combinados com estrognio para terapia de reposio hormonal a longo prazo em mulheres com tero intacto, para impedir o desenvolvimento de hiperplasia endometrial e carcinoma; Para endometriose; Como agentes de segunda ou de terceira linha no cncer de mama, tambm utilizados no carcinoma endometrial e renal; Antiprogestognios Interrupo clnica da gravidez: mifepristone (agonista parcial) combinado com prostaglandina (Ex.: gemeprost).
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Terapia de Reposio Hormonal na Ps-Menopausa Na menopausa, seja ela natural ou induzida cirurgicamente, a funo ovariana diminui, e ocorre queda dos nveis de estrognio. A secreo de gonadotropinas aumenta, em virtude da perda do mecanismo de feed back negativo. A terapia de reposio estrognica (TRH) apresenta alguns benefcios bem definidos: Melhora dos sintomas causados pela reduo dos estrognios, como ondas de calor e vaginite; Preveno e tratamento da osteoporose; Possvel reduo no risco de coronariopatia. O uso da T R H apresenta algumas desvantagens definidas: Sangramento uterino, Alteraes do humor; Aumento no risco de cncer de endomtrio se os estrognios forem administrados sem regulao pelo progestognio; Aumento no risco de cncer de mama, relacionado durao da TRH , que desaparece dentro de 5 anos aps a interrupo da terapia. Isso contrasta a ao do raloxifene.
Controle Neuro-Hormonal do Sistema Reprodutor Masculino Como ocorre no sexo feminino, as secrees endcrinas do hipotlamo, da adeno- hipfise e das gnadas controlam o sistema reprodutor masculino. O GnRH do hipotlamo atua sobre a adeno-hipfise, liberando FSH e LH, que atuam sobre o testculo. O LH atua sobre as clulas de Leydig estimulando a produo de testosterona, a qual se difunde para as clulas de Sertoli que, sob ao do FSH, produz a ABP (protena ligadora de andrgenos). O FSH ainda estimula a gametognese. O hormnio endgeno a testosterona; a mesterolona uma preparao exgena, sendo que o mecanismo de ambos por meio da ao de receptores intracelulares. Na maioria das clulas-alvo, a testosterona atua atravs de um metablito ativo, a diidrotestosterona, a qual convertida localmente por uma enzima 5a-redutase. Os efeitos dependem da idade/sexo e incluem o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios masculinos em meninos pr-puberais e masculinizao nas mulheres. A testosterona ainda exerce efeitos anablicos pronunciados, causando o desenvolvimento da musculatura e aumento do crescimento sseo, resultando no rpido ganho de altura (o estiro de crescimento puberal) na puberdade, seguido de fechamento das epfises dos ossos longos. 89 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Por essa razo, a administrao de administrao desse andrgeno a pr-pberes pode diminuir o crescimento esperado por fechamento prematuro das epfises.
Esterides Anablicos Os andrognios podem ser modificados para aumentar os efeitos anablicos e diminuir outros efeitos. Esses esterides anablicos (Ex.:nandrolona e estanozolol) aumentam a sntese de protenas e o desenvolvimento muscular, resultando em ganho de peso. Esses agentes so utilizados para diminuir o prurido da obstruo biliar crnica e na terapia de algumas anemias aplsicas. So utilizados em alguns casos de cncer de mama metasttico hormnio-dependente. Os esterides anablicos ainda so utilizados por alguns atletas para aumentar a fora e o desempenho atltico. Quando combinados com treinamento, um pequeno curso de doses semanais de 600 mg de testosterona (uma dose seis vezes maior do que a utilizada para terapia de reposio) aumenta a massa livre de gordura e o tamanho dos msculos. Como resultado, vrios efeitos indesejveis podem ocorrer, como atrofia testicular, esterilidade e ginecomastia nos homens; e inibio da ovulao, hirsutismo, engrossamento da voz, alopecia e acne nas mulheres. Usos clnicos dos Andrognios e dos Antiandrognios Andrognios
Os andrognios (preparaes de testosterona) so utilizados como terapia de reposio na insuficincia testicular e como agentes anablicos. Antiandrognios Os antiandrognios (Ex.: flutamida, ciproterona) so utilizados como parte do tratamento do cncer de prstata; Os inibidores da 5a-redutase (finasterida) so utilizados na hipertrofia prosttica benigna.
FRMACOS UTILIZADOS NA CONTRACEPO Contraceptivos Orais Existem dois tipos principais de contraceptivos orais:
A plula Combinada (Eficcia:99,9%, Eficincia:97-98%) As plulas de primeira gerao so aquelas que apresentam em sua composio estrgenos em quantidade superior a 50g. Contudo, tais plulas estavam associadas a um maior risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar. 90 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
As plulas de segunda gerao tm o etinilestradiol como o principal componente em quantidade inferior a 35g e, por essa razo. O progestognio utilizado pode ser a noretisterona, o levonorgestrel, o etinodiol. Em funo dessa composio o rico de doenas vasculares tornou-se pequeno e quase despresvel. As plulas de terceira gerao tambm possuem etinilestradiol em quantidade inferior a 35g. Contudo, utilizam progestognios novos, como o desogestrel ou o gestodeno, que so mais potentes, exibem menos ao andrognica e provocam menos alteraes no metabolismo das lipoprotenas. No entanto, h evidncias de que ambos os componentes estejam associados a um maior risco de tromboembolia do que as preparaes de segunda gerao. Em geral, os ciclos normais de menstruao comeam logo aps a interrupo do tratamento, sendo rara a perda permanente da fertilidade (que pode resultar de menopausa precoce, mais do que de uma conseqncia a longo prazo da plula). O mecanismo de ao o seguinte: Estrognio inibe secreo de FSH: supresso do desenvolvimento folicularovariano; Progestognio inibe secreo de LH: o muco cervical torna-se menos apropriado para a passagem dos espermatozides e implantao a ovulao; Estrognio e o Progestognio atuam em conjunto, alterando o endomtrio de modo a no favorecer a implantao. Os efeitos adversos comuns ao uso da plula consistem em: Ganho de peso decorrente da reteno de lquido; Nusea discreta, rubor, tonteira, depresso ou irritabilidade; Alteraes cutneas (por exemplo, acne e/ou aumento da pigmentao); Amenorria de durao varivel com a suspenso da administrao da plula.
A Plula com Progestognio Apenas (Eficcia:99%, Eficincia:96-97,5%) As substncias utilizadas nas plulas apenas com progestognio incluem a noretisterona, o levonorgestrel ou o etinodiol. A plula tomada diariamente sem interrupo. Esta forma de contracepo atua primariamente sobre o muco cervical, que se torna inspito aos espermatozides. O progestognio provavelmente impede tambm a implantao atravs de seu efeito sobre o endomtrio, bem como sobre a motilidade e a secreo das tubas uterinas. 91 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Os contraceptivos apenas com progestognio oferecem uma alternativa adequada para a plula combinada em algumas mulheres para as quais o estrognio est contraindicado (Ex.: pacientes com trombose venosa, tabagistas ou de idade mais avanada); alm disso, mostram- se apropriados para mulheres cuja presso arterial aumenta indevidamente durante o tratamento com estrognios. Todavia, o efeito contraceptivo menos confivel que o da plula combinada, e a omisso de uma dose pode resultar em gravidez. comum a ocorrncia de distrbios da menstruao (particularmente sangramento irregular). O levonorgestrel implantado por via subcutnea em cpsulas no-biodegradveis est sendo utilizado por cerca de 3 milhes de mulheres no mundo inteiro. Esta via de administrao evita a sua passagem pelo fgado, no havendo, conseqentemente, metabolismo de primeira passagem. Um dispositivo intra-uterino impregnado com levonorgestrel apresenta ao contraceptiva durante 3-5 anos.
Contracepo Ps-Coito (de Emergncia) O mtodo de Yuzpe utiliza altas doses de etinilestradiol e levonorgestrel, os quais modificam as condies do endomtrio, que se torna hostil implantao do ovo. A eficcia desse mtodo de 90-98% em at 72h aps o coito. O uso aps esse tempo aumenta as chances de gravidez. 92 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Captulo XXXII Frmacos Antidepressivos
A depresso o mais comum dos distrbios afetivos (distrbios do humor ao invs de distrbio do pensamento ou da cognio); pode variar de uma condio muito branda, beirando a normalidade, a uma depresso severa (psictica) acompanhada por alucinaes e delrios. No mundo inteiro, a depresso a principal causa de incapacidade e morte prematura. Os sintomas de depresso incluem componentes emocionais e biolgicos: Sintomas Emocionais: indigncia, apatia e pessimismo, baixa auto-estima, sentimentos de culpa, de inadaptao e de feira, indeciso e perda da motivao. Sintomas Biolgicos: retardo de pensamento e de ao, perda da libido, distrbio do sono e perda do apetite. A depresso pode ser unipolar, com oscilaes do humor sempre na mesma direo, ou bipolar, na qual a depresso alterna-se com a mania.
AS TEORIAS DA DEPRESSO A Teoria Das Monoaminas A teoria das monoaminas, proposta em 1965, sugere que a depresso resulta da deficincia funcional da transmisso monoaminrgica (noradrenalina e/ou serotonina 15 ) no SNC. A teoria baseava-se na capacidade de frmacos antidepressivos conhecidos (antidepressivos tricclicos e inibidores da monoamino oxidase), facilitarem a transmisso monoaminrgicas e de frmacos como a reserpina em causar depresso. Contudo, anlises bioqumicas e neuroendcrinas no sustentam de forma eficiente essa teoria. Clinicamente, parece que os inibidores da recaptao da noradrenalina e da serotonina so igualmente eficazes como antidepressivos, embora pacientes individualmente possam responder melhor a um do que a outro.
FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS Todos os tipos de frmacos antidepressivos demoram pelo menos duas semanas para produzir qualquer efeito benfico, embora seus efeitos farmacolgicos sejam produzidos de modo imediato, indicando que so importantes as alteraes adaptativas secundrias.
15 Tambm chamada de 5-HT (5-hidroxitriptamina). 93 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Inibidores da Captao de Monoaminas Atuam por inibir a captao de noradrenalina e/ou 5-HT pelas terminaes nervosas monoaminrgicas, facilitando agudamente a transmisso. Esto classificados em:
Antidepressivos Tricclicos (ATC) O principal efeito dos ATCs bloquear a captao das aminas pelos terminais nervosos, por competio pelo stio ligante da protena de transporte. A sntese das aminas, o armazenamento em vesculas sinpticas e a liberao no so diretamente afetadas. A maioria dos ATC inibe a captao de noradrenalina e de 5-HT pelos sinaptossomos cerebrais em um grau semelhante, mas tm muito menos efeito sobre a captao de dopamina. Foi sugerido que a melhora dos sintomas emocionais reflete principalmente uma potenciao da transmisso mediada pela 5-HT, enquanto que o alvio dos sintomas biolgicos resulta da facilitao da transmisso noradrenrgica. Alm dos seus efeitos na captao das aminas, a maioria dos TCAs afeta um ou mais tipos de receptores de neurotransmissores, incluindo os receptores muscarnicos da acetilcolina, os receptores da histamina e os receptores da 5-HT. Os efeitos antimuscarnicos dos ATC no contribuem para os seus efeitos antidepressivos, mas so responsveis pelos vrios efeitos colaterais incmodos. Dentre estes pode-se destacar a sedao, a confuso e a incoordenao motora e hipotenso postural. Estes efeitos tendem a declinar em 1-2 semanas, quando o efeito antidepressivo se desenvolve. Eles ainda, devido a interferncia no SNA, podem causar constipao, boca seca, viso turva e reteno urinria. Estes ltimos efeitos so fortes com a amitriptilina e muito mais fracos com a desipramina. No plasma o ATC est fortemente ligados s protenas plasmticas de modo que seus efeitos tendem a ser potencializados por frmacos competitivos, como a aspirina e a fenilbutazona. Eles contam com o metabolismo microssomal heptico para a eliminao do corpo e isto pode ser inibido por frmacos competidores, como frmacos antipsicticos e alguns esterides. As meias-vidas globais para a eliminao dos ATC so geralmente longas, variando de 10 a 20 horas para imipramina e desipramina e aproximadamente 80 horas para protriptilina. Elas so ainda mais longas em pacientes idosos. Portanto, possvel acmulo gradual, levando a efeitos colaterais que se desenvolvem lentamente. O uso de ATC com lcool promove uma forte depresso do SNC, a qual pode levar o indivduo a bito por depresso respiratria. Alm disso, esses frmacos so freqentemente usados na tentativa de suicdio, sendo que a overdose provoca: 94 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
SNC: inicialmente ocorre uma excitao com delrios e convulses, sendo seguida por depresso respiratria e, se no houver hospitalizao 16 , morte; ACV: arritmias cardacas, podendo ocorrer morte por fibrilao ventricular.
Inibidores Seletivos da Captao de Serotonina (ISCS) Os frmacos que inibem a captao de 5-H T incluem a fluoxetina (antidepressivos mais prescrito), a fluvoxamina, a paroxetina, o citalopram e a sertralina. A fluoxetina atualmente o antidepressivo mais prescrito. Por serem mais seletivos em relao captao de 5-HT, eles tm menos chances que os ATC de provocarem efeitos colaterais anticolinrgicos, alm de serem menos perigosos em casos de overdose. Eles so to eficazes quanto os ATC e os IMAO no tratamento da depresso de grau moderado, mas so menos eficazes que os ATC no tratamento da depresso severa. A meia vida plasmtica dos ISCS varia de 15-24 horas, sendo que a fluoxetina possui uma ao mais prolongada (24-96 horas). A paroxetina e a fluoxetina no podem ser usadas em combinao com os TCAs, j que elas podem inibir o metabolismo heptico dos TCAs e da aumentarem a toxicidade destes. Os efeitos colaterais comuns so nusea, anorexia, insnia, perda da libido e falncia do orgasmo. Em combinao com os IMAO, os ISCS podem provocar a "sndrome da serotonina" associada com tremor, hipertermia e colapso cardiovascular, da qual ocorreram mortes.
Antidepressivos Tricclicos (ATC): so geralmente inibidores no-seletivos, como imipramina e amitriptilina; Inibidores Seletivos da Captao de Serotonina: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina;
Inibidores da Monoamino Oxidase (IMAO) Os IMAO foram os primeiros frmacos a serem introduzidos clinicamente como antidepressivos. Contudo, foram superados pelos ATC e outros antidepressivos que, alm de serem mais eficazes, possuam menos efeitos colaterais. Ao principal dos IMAOs consiste
16 Na hospitalizao, utilizado algum agente anticolinestersico, como a fisostigmina, embora isso no seja rotineiramente recomendado.
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em inibir uma ou ambas as formas da MAO cerebral, aumentando assim os estoques citoslicos de noradrenalina e de 5-HT nos terminais nervosos. Os principais exemplos so a fenelzina, a tranilcipromina e a iproniazida. Esses frmacos causam inibio irreversvel da enzima e no distinguem entre as duas isozimas. A recuperao da atividade da MAO aps a inibio dura vrias semanas como a maioria dos frmacos, mas mais rpida se for utilizada a tranilcipromina, que forma uma ligao menos estvel com a enzima. Alm disso, a moclobemida atua como inibidor competitivo reversvel. A MAO importante na inativao das aminas endgenas e ingeridas, o que pode por outro lado produzir efeitos indesejveis.. A MAO encontrada em quase que todos os tecidos e existe em duas formas moleculares semelhantes, codificadas por genes separados: MAO-A: tem uma preferncia de substrato pela 5-H T e o alvo principal para os antidepressivos IMAO. MAO-B: tem uma preferncia de substrato para a feniletilamina 17 e seletivamente inibida pela selegilina, que usada no tratamento do parkinsonismo. Estudos clnicos com inibidores especficos de subtipo da MAO mostraram claramente que a atividade antidepressiva, assim como os efeitos colaterais principais dos IMAO, est associada com a inibio da MAO-A. Alm disso, vlido ressaltar que ambas as enzimas atuam sobre a noradrenalina e dopamina Os MAOIs promovem aumento no contedo cerebral de 5-HT, noradrenalina e dopamina, sendo mais afetada a 5-HT e menos a dopamina. Esse aumento decorre do aumento na concentrao de monoaminas nos terminais sinpticos, sem nenhuma acarretar em nenhuma alterao nos estoques citoplasmticos. Aes semelhantes ocorrem nos tecidos perifricos, como corao, fgado e intestino. Contudo no h aumento na resposta dos rgos perifricos estimulao simptica, como ocorre com os ATC. Os indesejveis relacionados aos IMAOs podem ser produzidos por outros mecanismos que no a inibio direta da MAO. A hipotenso um efeito colateral comum, cuja explicao que as aminas, como a dopamina ou a octapamina, so capazes de se acumular dentro dos terminais nervosos simpticos e deslocar a noradrenalina de suas vesculas de armazenamento, assim, reduzindo a noradrenalina liberada, associada com a atividade simptica (bloqueio simptico). Outros efeitos so: ganho de peso, estimulao do SNC, promovendo agitao e insnia e, mais raramente, leso heptica.
17 Neurotransmissor conhecido como hormnio da paixo. 96 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
A interao com outros frmacos e alimentos o problema mais srio com os IMAO e o principal fator que causou o seu declnio no uso clnico. Um exemplo a tiramina 18 , uma amina presente em queijos cuja ao deslocar a noradrenalina do citoplasma da clula nervosa para o terminal nervoso. Na utilizao de IMAO, a tiramina promove hipertenso aguda e cefalia intensa, sendo que a inativao da MAO entrica (responsvel pela inativao de amina durante o processo absortivo) a principal razo para isso. Os MAOIs no so particularmente especficos em suas aes e inibem uma variedade de outras enzimas, assim como a MAO , incluindo muitas envolvidas no metabolismo de outros frmacos. Isto responsvel por algumas das muitas interaes clinicamente importantes de frmacos associados com os MAOIs.
Antidepressivos Variados Estes so compostos com efeitos bloqueadores no-seletivos de receptor e suas aes antidepressivas so muito pouco entendidas. Os principais exemplos so: mianserina, bupropriona e trazodona. As principais alegaes feitas para estes agentes mais novos so: Menores efeitos colaterais (Ex.: sedao e efeitos anticolinrgicos); Toxicidade aguda menor em dose excessiva; Ao com menos retardo; Eficcia em pacientes que no respondem aos ATC ou aos IMAO.
ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT) A eficcia da ECT no tratamento da depresso severa tem sido repetidamente confirmada. O processo feito com a colocao de eletrodos na cabea do paciente anestesiado e paralisado com um frmaco bloqueador neuromuscular, de modo a evitar leso fsica. Testes controlados mostraram que a ECT to eficaz quanto os frmacos antidepressivos, com taxas de respostas variando entre 60 a 80%; parecendo ser o tratamento
18 O principal efeito da tiramina nesses casos elevao da presso sangunea em animais de teste. 97 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
mais eficaz para a depresso suicida severa. A principal desvantagem da ECT que ela com freqncia causa confuso e perda da memria por dias ou semanas.
FRMACOS ESTABILIZADORES DO HUMOR Ltio O ltio trata-se de um on inorgnico, administrado oralmente na forma de carbonato de ltio. Seu mecanismo de ao ainda no bem compreendido, mas algumas possibilidades bioqumicas so levantadas: Interferem com a formao do inositoltrifosfato; Interferncia com a formao de cAMP O ltio atua para controlar a mania, assim como a depresso, sendo o principal medicamento de uso profiltico na depresso bipolar. A meia-vida plasmtica longa, com uma estreita janela tteraputica. Por conseguinte, so comuns os efeitos colaterais, sendo essencial o monitoramento da concentrao plasmtica, especialmente na presena de doena renal. Os principais efeitos indesejveis so nusea, sede e poliria, hipotireoidismo, tremor, fraqueza, confuso mental e teratognese. A dose excessiva aguda causa confuso, convulses e disritmias cardacas. Frmacos alternativos estabilizantes do humor, como carbamazepina, valproato e gabapentina, esto ganhando predileo, graas ao melhor perfil de efeitos colaterais e de segurana.
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Captulo XXXIII O Rim
A principal funo do rim consiste na excreo de produtos de degradao, como uria, cido rico e creatinina, e na regulao do contedo de NaCl e eletrlitos e do volume do lquido extracelular.
ESTRUTURA E FUNO DO NEFRON O nfron consiste num glomrulo, tbulo contorcido proximal, ala de Henle, tbulo distal e ducto coletor.
O aparelho justaglomerular constitudo por uma conjuno de arterola aferente, arterola eferente e tbulo contorcido distal prximo ao glomrulo. Nestes locais esto as clulas da mcula densa, que respondem a alteraes na velocidade do fluxo e na composio do lquido tubular; alm disso, controlam a liberao de renina pelas clulas granulares na arterola aferente. O aparelho justaglomerular importante no controle do fluxo sangneo para o nfron e no 99 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
controle da taxa de filtrao glomerular, alm de ainda influenciar a produo de angiotensina I e II. Na filtrao glomerular, o lquido atravessa trs camadas: o endotlio capilar, a membrana basal e a camada de clulas epiteliais da cpsula. Essas camadas formam um complexo filtro que exclui as grandes molculas. Portanto, o sangue que passa atravs da arterola eferente para os capilares peritubulares apresenta uma concentrao mais elevada de protenas plasmticas e, portanto, maior presso onctica do que o normal.
Tbulo Contorcido Proximal Cerca de 60%-70% da carga filtrada de Na + e de gua so reabsorvidos no tbulo proximal. A gua reabsorvida em conseqncia do gradiente de presso osmtico gerado pela reabsoro desse soluto, sendo que o aumento da presso onctica nos capilares peritubulares contribui para esse efeito.
Ala de Henle O ramo descendente altamente permevel gua, que sai passivamente devido presso onctica, de modo que o lquido que finalmente alcana a ponta da ala apresenta elevada osmolaridade (cerca de 1.200 mosmol/L, sendo a concentrao do plasma e o lquido extracelular igual a 300 mosmol/L). O ramo ascendente apresenta permeabilidade muito baixa gua. E neste local, no segmento espesso desse ramo, que ocorre reabsoro de 20-30% do Na + filtrado. Ocorre reabsoro ativa de NaCl, que no 100 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
acompanhada de gua. O lquido tubular, aps a sua passagem atravs da ala de Henle, sofre uma reduo adicional de volume de 5% e, devido absoro de NaCl, torna-se hipotnico em relao ao plasma quando penetra no tbulo contorcido distal.
Tbulo Distal No tbulo distal inicial, o transporte ativo de NaCl, acoplado impermeabilidade da zonula occludens, continua diluindo o lquido tubular,de modo que a osmolaridade cai ainda mais, tornando-se inferior do plasma. nesta parte do nfron que ocorre regulao da excreo do Ca 2+ . Tanto o paratormnio quanto calcitriol aumentam a reabsoro de Ca 2+ .
Tbulo Coletor e Ducto Coletor Vrios tbulos distais desguam em cada tubo coletor e o conjunto destes unem-se para formar os ductos coletores. O tbulo coletor possui dois tipos diferentes de clulas: as clulas principais, que reabsorvem Na + e secretam K + , e as clulas intercaladas, envolvidas principalmente na secreo de H + . Essa poro do nfron apresenta baixa permeabilidade tanto para ons quanto para a gua. A absoro de NaCl encontra-se sob o controle do mineralocorticide, aldosterona, enquanto a absoro de gua est sob o controle do hormnio antidiurtico (ADH), tambm denominado vasopressina. A secreo de aldosterona controlada indiretamente pelo aparelho justaglomerular, j que qualquer reduo na concentrao de NaCl do filtrado percebida pelas clulas da mcula densa do tbulo distal, que estimula a liberao de renina. Esse processo leva formao de angiotensina I e, em seguida, de angiotensina II, que, por sua vez, estimula a sntese e a liberao de aldosterona pelo crtex da suprarenal. O ADH secretado pela neurohipfise e liga-se a receptores V 2 presentes na membrana basolateral, aumentando o nmero do aquaporinas (canais de gua) na membrana apical. A inibio do ADH ocorre como efeito colateral de algumas substncias, como carbonato de ltio, 101 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
demeclociclina e agentes que afetam os microtbulos, como a colchicina e os alcalides da vinca. Os peptdios natriurticos endgenos esto envolvidos na regulao da excreo do Na + do nfron distal. O peptdio natriurtico atrial liberado quando a presso atrial apresenta-se elevada. Provoca diurese de solutos e de gua atravs de efeitos hemodinmicos renais (aumentando a presso capilar glomerular atravs da dilatao das arterolas aferentes e eferentes constritoras) e aes tubulares diretas. As aes tubulares consistem na inibio da reabsoro de gua e Na + estimulada pela angiotensina II e na reabsoro de gua mediada pelo ADH no tbulo coletor. O efeito consiste em diminuio do volume sangneo, com conseqente reduo da presso atrial.
FRMACOS QUE ATUAM SOBRE O RIM Os diurticos so substncias que aumentam a excreo de Na + e de gua do corpo, atravs de uma ao sobre os rins. O efeito primrio consiste em diminuir a reabsoro de Na +
e de Cl - do filtrado, sendo o aumento da perda de gua secundrio excreo aumentada de NaCl. Esse processo pode ser obtido: Atravs de uma ao direta sobre as clulas do nfron; Ao modificar indiretamente o contedo do filtrado. importante observar que os diurticos que exercem ao direta sobre as clulas do nfron ( exceo da espironolactona) atuam no interior da luz tubular e alcanam seus locais de ao ao serem secretados no tbulo proximal. 102 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Diurticos de Ala Os diurticos de ala so os mais poderosos de todos os diurticos e tm a capacidade de provocar a excreo de 15-25% do Na + existente no filtrado. O principal exemplo a furosemida; outros diurticos de ala incluem a bumetanida, a piretanida, a torasemida e o cido etacrnico. Esses frmacos atuam primariamente sobre o segmento espesso da ala ascendente de Henle, inibindo o transporte de NaCl para fora do tbulo e para o interior do tecido intersticial ao inibir o carreador de Na + /K + /2C1 - na membrana luminal. A ao dos diurticos de ala tem o efeito adicional de fornecer uma maior quantidade de solutos nas pores distais do nfron, onde a sua presso osmtica reduz, ainda mais, a reabsoro de gua. At 25% do filtrado glomerular podem sair do nfron (em comparao com a perda normal acerca de 1%), resultando em diurese profusa. Os diurticos de ala parecem exercer ao venodilatadora, direta e/ou indiretamente atravs da liberao de um fator renal. Aps sua administrao intravenosa a pacientes com insuficincia cardaca aguda, observa-se um efeito vascular terapeuticamente til antes do incio do efeito diurtico. A concentrao aumentada de Na + , que alcana o tbulo distal, resulta em maior perda de H + e K + . Por conseguinte, os diurticos de ala podem produzir alcalose metablica. Ocorre aumento na excreo de Ca 2+ e Mg 2+ , com excreo diminuda de cido rico. O efeito sobre o Ca 2+ benfico no tratamento da hipercalcemia. A torasemida provoca menos perda de K + e Ca 2+ . Os diurticos de ala so utilizados com muita cautela nos seguintes tratamentos: edema pulmonar agudo, insuficincia cardaca crnica, cirrose heptica complicada por ascite, sndrome nefrtica e insuficincia renal. Os principais efeitos adversos que podem ocorrer so a hipocalemia e a alcalose metablica (excreo de H + ). A hipocalemia pode ser evitada ou tratada atravs da administrao concomitante de diurticos poupadores de K + ou suplementos de potssio.
Diurticos que Atuam sobre o Tbulo Proximal Os inibidores da anidrase carbnica causam aumento da excreo de bicarbonato, acompanhado de Na + , K + e gua, resultando em fluxo aumentado de urina alcalina e acidose metablica discreta. A ao desses frmacos resulta em depleo do bicarbonato extracelular, sendo o efeito diurtico auto-limitado com o declnio dos nveis sangneos de bicarbonato.
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Diurticos de Atuam sobre o Tbulo Distal Os diurticos, que atuam sobre o tbulo distal, incluem as tiazidas e frmacos relacionados. A principal tiazida a bendroflumetiazida (bendrofluazida). Outros tiazdicos incluem a hidroclorotiazida e a ciclopentiazida. Esse grupo de frmacos apresenta ao diurtica moderadamente poderosa, diminuem a reabsoro ativa de Na + e do Cl - que o acompanha atravs de sua ligao ao stio do Cl - do sistema de co-transporte de Na + /Cl - eletroneutro e ao inibir a sua ao. A perda de potssio associada a esses frmacos significativa e pode ser grave. A excreo de cido rico e de Ca 2+ encontra-se diminuda, enquanto a do Mg 2+ est aumentada. Exercem algumas aes extra-renais produzem vasodilatao e podem causar hiperglicemia. Quando utilizados no tratamento da hipertenso, a queda inicial observada na presso arterial decorre de uma reduo do volume sangneo causada pela diurese; todavia, a fase tardia parece ser devida a uma ao direta sobre os vasos sangneos. Alm disso, inibe a secreo de insulina por meio da abertura dos canais de potssio sensveis ao ATP. Os diurticos tiazdicos so utilizados no tratamento da hipertenso, da insuficincia cardaca leve, do edema resistente grave e do diabetes inspidos nefrognico. Os principais efeitos adversos incluem hiperglicemia, aumento do colesterol plasmtico e impotncia masculina.
Espironolactona A espironolactona tem ao diurtica limitada. Trata-se de um antagonista da aldosterona que compete pelos receptores intracelulares nas clulas do tbulo distal. O resultado consiste em inibio da ao de reteno de Na + da aldosterona, com reduo concomitante no seu efeito de estimulao da secreo de K + . A espironolactona exerce aes subsidirias ao diminuir a secreo de H + , bem como a excreo de cido rico. Dentre os efeitos adversos, ocorre desconforto gastrintestinal com bastante freqncia, sendo que tambm pode haver hipercalemia e, possivelmente, acidose metablica. As aes sobre os receptores de esterides em outros tecidos, alm do rim, podem resultar em ginecomastia, distrbios menstruais e atrofia testicular.
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Triantereno e Amilorida O triantereno e a amilorida tambm possuem eficcia diurtica limitada. Atuam sobre os tbulos e ductos coletores, inibindo a reabsoro de Na + e diminuindo a excreo de K + . A amilorida bloqueia os canais luminais de sdio atravs dos quais a aldosterona produz seu principal efeito, resultando em menor quantidade de Na + disponvel para transporte atravs da membrana basolateral. O triantereno provavelmente exerce ao semelhante. Ambos os frmacos so levemente uricosricos, isto , promovem a excreo de cido rico. A principal importncia desses diurticos reside na sua capacidade de poupar o K + . Podem ser administrados com diurticos perdedores de K + , como os diurticos tiazdicos, a fim de manter o equilbrio do potssio. A hipercalemia, que constitui o principal efeito adverso, est relacionada ao farmacolgica dos frmacos e pode ser perigosa.
Diurticos Osmticos So substncias farmacologicamente inertes (por exemplo, manitol), que so filtrados no glomrulo, mas que sofrem reabsoro incompleta ou que no so reabsorvidos de forma alguma pelo nfron. No interior deste, o principal efeito exercido sobre as partes que so livremente permeveis gua: o tbulo proximal, o ramo descendente da ala e os tbulos coletores. A reabsoro passiva de gua encontra-se reduzida, devido presena do soluto no-reabsorvvel no interior do tbulo. Em conseqncia, um maior volume de lquido permanece no tbulo proximal. Isso exerce o efeito secundrio de reduzir a reabsoro de Na + , visto que a concentrao de Na + no interior do tbulo proximal menor do que deveria ser, alterando o gradiente eletroqumico para a reabsoro. O principal efeito dos diurticos osmticos consiste em aumentar a quantidade de gua excretada, com aumento relativamente menor na excreo de Na + . Assim, essas substncias no so teis no tratamento de condies associadas reteno de Na + , porm apresentam aplicaes teraputicas muito mais limitadas, que incluem elevao aguda da presso intracraniana ou intra-ocular e preveno da insuficincia renal aguda. Em geral, os diurticos osmticos so administrados por via intravenosa, sendo que seu principal efeito indesejvel a hiponatremia.
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Captulo XXXIV O Corao
As caractersticas eletrofisiolgicas do msculo cardaco, que o distinguem de outros tecidos excitveis, incluem: Ritmo intrnseco, espontneo, gerado normalmente por clulas especializadas no nodo SA (isto , a atividade de marcapasso); A ausncia de corrente rpida de Na + nos nodos SA e AV, onde a corrente lenta de Ca 2+ para o interior da clula responsvel pelo desencadeamento e pela propagao do potencial de ao; A longa durao do potencial de ao e o perodo refratrio prolongado; O grande influxo de Ca 2+ durante o plat do potencial de ao.
FISIOLOGIA CARDACA Para atuar como uma bomba, os ventrculos devem ser eletricamente ativados e, em seguida, contrair. No msculo cardaco, a ativao eltrica se deve ao potencial de ao cardaco que, normalmente, se origina no nodo sinoatrial (AS). Os potenciais de ao, gerado no nodo AS so conduzidos para todo o miocrdio em seqncia ordenada. Essa seqncia crtica, visto que os trios devem ser ativados e contrair antes dos ventrculos, sendo que estes devem se contrair do pice para a ponta a fim de que a ejeo de sangue seja eficiente.
Potenciais de Ao Cardacos O corao formado por dois tipos celulares Clulas Contrteis: so responsveis pelo trabalho cardaco; Clulas Condutoras: atuam na gerao e conduo do potencial de ao sendo sua contrao insignificante. Esto presentes no nodo AS, nos tratos internodais, no nodo atrioventricular (AV), no feixe de His e no sistema Purkinje. A propagao do potencial de ao pelo miocrdio a seguinte: 1. Nodo AS: gera o potencial de ao do corao (marcapasso); 2. Tratos Internodais e trios: conduo para os trios pelo trato internodal e simultaneamente para o nodo AV; 3. Nodo AV: possui uma conduo com velocidade menor que a dos demais tecidos cardacos. Isso garante aos ventrculos tempo suficiente para se encherem antes de 106 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
serem ativados e se contrarem. O aumento da velocidade de conduo no nodo AV provoca enchimento deficiente dos ventrculos e reduo do dbito sistlico e do dbito cardaco; 4. Feixe de His, Sistema Purkinje e Ventrculos: a conduo feita pelo sistema His- Purkinje possui elevada velocidade e resulta na contrao ventricular. O potencial de ao tambm se propaga de uma clula cardaca para outra por meio de gap junctions.
Conceitos Associados aos Potenciais de Ao Cardacos O potencial de membrana resultante da condutncia (permeabilidade) a ons, sendo que, caso o on seja permevel, ocorre deslocamento livre deste em direo ao seu potencial de equilbrio. O potencial de repouso da membrana (PRM) guarda relao direta com a condutncia de um on, ou seja, o PRM tem valor prximo ao potencial de equilbrio do on de maior condutncia. Por essa razo o PRM das clulas cardacas determinado primariamente pelos ons K + , sendo que o Na + pouco contribui (baixa condutncia). No processo de despolarizao a clula torna-se menos negativa devido ao influxo de ons positivos (corrente de influxo). J na hiperpolarizao a clula torna-se mais negativa devido ao efluxo de ons positivos (corrente de efluxo).
Potenciais de Ao dos Ventrculos, trios e o Sistema de Purkinje Durao dos potenciais de ao: Nodo AS: 150ms trio: 150ms Ventrculo: 250ms Fibras Purkinje: 300ms
Quanto maior a durao do potencial de ao, maior ser o perodo refratrio, tempo em que a clula fica incapaz de gerar novo potencial de ao. Os potenciais de ao nas clulas atriais, ventriculares e de Purkinje so caracterizados por um plat, perodo sustentado de despolarizao que explica a longa durao do potencial de ao e, consequentemente, a longa durao dos perodos refratrios.
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As fases do potencial de ao so representadas abaixo: Fase 1 (Repolarizao Inicial): ocorre em funo do fechamento das comportas de Na + e da corrente de efluxo de K + em razo do seu gradiente eletroqumico; Fase 2 (Plat): ocorre relativa estabilidade do potencial de membrana devido a igualdade entre as correntes de influxo e de efluxo. Essa igualdade garantida pela corrente de influxo de Ca 2+ , tambm chamada de corrente lenta de Ca 2+ , derivada da abertura de canais tipo-L de Ca 2+ , e pela corrente de efluxo de K + ; Fase 3 (Repolarizao): caracterizada pela diminuio das correntes de influxo e aumento das correntes de efluxo. Logo, ocorre diminuio da condutncia de Ca 2+ e aumento da condutncia de K + ; Fase 4 (Potencial de Repouso da Membrana): caracterizado pela repolarizao da clula em torno de -85mV. Nessa fase tambm ocorre igualdade entre as correntes de efluxo e de influxo.
Potencial de Ao no Nodo AS As caractersticas do nodo AS resultam das seguintes caractersticas: Automatismo, gerao de potencial de ao sem estmulo nervoso; Potencial instvel de repouso na membrana; No apresenta fase de plat sustentvel. Fase 0 (Deflexo Inicial): resulta da corrente de influxo de Ca 2+ por meio de canais tipo-T; Fase 1 e Fase 2: no existem; Fase 3 (Repolarizao): caracterizada pela corrente de efluxo de K + ; Fase 4 (Despolarizao Espontnea ou Potencial Marcapasso): a mais longa e tambm a fase responsvel pelo automatismo das clulas do nodo AS. Nessa fase, o 129 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
potencial de membrana permanece em torno de -65mV, voltagem responsvel pela abertura de canais lentos de Na + , o qual produz uma corrente de influxo denominada I f
a qual provoca a despolarizao necessria para a abertura dos canais de Ca 2+ tipo-T. A velocidade de despolarizao desta fase determina a freqncia cardaca. Os efeitos do SNA sobre a freqncia cardaca se baseiam nessas variaes da velocidade de despolarizao da fase 4.
Marcapassos Latentes Alm das clulas do nodo AS, as clulas do nodo AV, do feixe de His e as fibras de Purkinje tambm podem apresentar a capacidade para despolarizao espontnea da fase 4. Dentre elas, o marcapasso com maior velocidade de despolarizao da fase 4 e o potencial de ao com menor durao (perodo refratrio mais breve) controla a freqncia cardaca. Esse processo caracteriza o fenmeno conhecido como suspenso por ultracontrole, logo os marcapassos latentes s tm oportunidade para controlar a freqncia cardaca quando o nodo AS for suprimido. Nesse caso o marcapasso denominado marcapasso ectpico.
Velocidade de Conduo a velocidade com que os potenciais de ao se propagam no tecido, a qual no a mesma em todos os tecidos miocrdicos, sendo mais lenta no nodo AV (0,01-0,05 m/s) e mxima nas fibras de Purkinje (2-4 m/s). A diferena na velocidade de conduo tem implicaes para a funo fisiolgica. Por exemplo: a velocidade muito lenta no nodo AV (retardo AV) assegura que os ventrculos no sejam ativados antes de serem preenchidos com o sangue oriundo dos trios. Apesar de ser controvrsio, a velocidade de conduo no depende da durao do potencial de ao, sendo essa durao o tempo decorrido entre a despolarizao e a completa repolarizao da clula. Na realidade, essa velocidade depende da corrente de influxo na deflexo inicial.
Excitabilidade e Perodos Refratrios Excitabilidade a capacidade do miocrdio de gerar potenciais de ao em resposta a correntes despolarizantes de influxo. A excitabilidade de uma clula miocrdica varia durante o decurso do potencial de ao e essas variaes so refletidas no perodo refratrio. 130 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Perodo Refratrio Absoluto (PRA): independente da intensidade do estmulo, a clula est completamente refratria, ou seja, incapaz de gerar um novo potencial de ao. O PRA inclui a deflexo inicial todo o plat e parte da repolarizao, sendo seu trmino marcado no potencial de -50mV. Perodo Refratrio Relativo (PRR): comea no fim do PRA e termina quando a clula se repolariza a -70mV. Durante esse perodo possvel gerar outro potencial de ao, mas para isso necessrio um estmulo maior que o normal. Se gerado nesse perodo, o potencial de ao ter configurao normal; Perodo Supranormal (PSN): comea quando o potencial de membrana atinge -70mV e continua at que a membrana fique completamente repolarizada em -85mV. Durante esse perodo a clula fica mais excitvel que o normal.
Efeitos Autonmicos sobre o Corao e Vasos Sanguneos
Efeito Cronotrpico o efeito do SNA sobre a freqncia cadaca, sendo que a estimulao simptica aumenta a freqncia cardaca, enquanto que a estimulao parassimptica a diminui. Norepinefrina Receptor 1 nodo AS I f (velocidade de despolarizao da fase 4) Acetilcolina Receptor Muscarnico nodo AS I f (velocidade de despolarizao da fase 4)
Efeito Dromotrpico o efeito do SNA sobre a velocidade de conduo, sendo que os eventos mais importantes ocorrem no nodo AV. A estimulao simptica promove aumento da velocidade de conduo, enquanto que a parassimptica diminui. Dessa forma, o efeito dromotrpico positivo aumenta a velocidade com que os potenciais de ao so conduzidos dos trios para os ventrculos, enquanto que o efeito dromotrpico negativo diminui. O aumento da estimulao parassimptica ou leso do nodo AV produz o bloqueio cardaco.
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Efeito Inotrpico Sobre esse efeito, faz-se necessrio destacar primeiro o acoplamento excitao- contrao, que ocorre conforme as fases: 1. Potencial de Ao: gerado na membrana da clula miocrdica e a despolarizao levada para o interior celular por meio dos tbulos T (corrente de influxo de Ca 2+ ); 2. Entrada de Ca 2+ : produz aumento da concentrao intracelular de Ca 2+ que promove a liberao de Ca 2+ das reservas do retculo sarcoplasmtico (liberao de Ca 2+
provocada por Ca 2+ ), sendo que o Ca 2+ que entra na fase de plat chamado de Ca 2+
ativador; 3. Ca 2+ se fixa a Troponina C: o Ca 2+ combina-se com a troponina C e a tropomiosinase desloca-se permitindo o acoplamento actina-miosina; 4. Ciclo das Pontes Cruzadas: actina e miosina se atam, formam-se pontes cruzadas e ocorre o deslizamento dos filamentos de actina sobre os de miosina. A ciclagem das pontes continua enquanto houver Ca 2+ suficientemente alto. No relaxamento, o Ca 2+
reacumulado no retculo sarcoplasmtico pela ao da Ca 2+ ATPase; 5. Tenso: proporcional concentrao intracelular de Ca 2+ , logo, frmacos, hormnios ou neurotransmissores que alteram a corrente de influxo de Ca 2+ ou a concentrao sarcoplasmtica de Ca 2+ so capazes de modificar a quantidade de tenso produzida pelas clulas miocrdicas. Ao final do processo ocorre reacmulo do Ca 2+ no retculo sarcoplasmtico, sendo o Ca 2+
excedente, oriundo da corrente de influxo, trocado por Na + pela prpria Ca 2+ ATPase. A contratilidade, ou inotropismo, a capacidade intrnseca de as clulas miocrdicas desenvolverem fora em determinado comprimento da clula muscular. A contratilidade est diretamente correlacionada concentrao intracelular de Ca 2+ , a qual depende tanto da corrente de influxo de Ca 2+ quanto da quantidade desse on armazenada no retculo sarcoplasmtico. Portanto, quanto maior a corrente de influxo de Ca 2+ e os depsitos intracelulares de Ca 2+ , maior ser a concentrao intracelular de Ca 2+ e a contratilidade. Norepinefrina Receptor 1 miocrdio Influxo de Ca 2+ Contratilidade Acetilcolina Receptor Muscarnico trio Influxo de Ca 2+ Contratilidade Muitos efeitos dos frmacos sobre a contratilidade cardaca podem ser explicados em termos de suas aes sobre a [Ca 2+ ] i secundrias a efeitos sobre os canais de clcio sensveis voltagem na membrana plasmtica ou no retculo sarcoplasmtico, ou sobre a bomba de Na + /K + . Outros fatores que afetam a fora de contrao incluem a disponibilidade de oxignio e uma fonte de energia metablica, como os cidos graxos livres. 132 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Relao Comprimento-Tenso no Msculo Cardaco O aumento do comprimento de um fibra muscular aumenta ao nmero de sobreposies dos filamentos de actina e miosina. Nas clulas do miocrdio, o desenvolvimento mximo da tenso ocorre nos comprimentos celulares de 2,0-2,4m (grau mximo de sobreposio dos filamentos). Acima e abaixo desses valores, a tenso, que pode ser desenvolvida fica menor do que a mxima, pois, alm do menor nmero de sobreposies, o aumento do comprimento da clula acarreta em maior volume de sangue na distole, o que acarreta no estiramento da fibra e, consequentemente, reduo do grau de sobreposio. A lei do corao de Frank-Starling estabelece que o volume de sangue ejetado pelos ventrculos depende do volume presente no ventrculo ao fim da distole (tenso mxima que pode ser desenvolvida por uma clula depende do seu comprimento no repouso). Essa relao assegura que o volume de sangue que sai do corao seja igual ao que chega, ou seja: Dbito Cardaco = Retorno Venoso
Ala Presso-Volume Ventriculares Contrao Isovolumtrica (12): ventrculo relaxado e cheio de sangue ativado e comea a se contrair, mas as valvas esto fechadas; Ejeo Ventricular (23): a presso ventricular passa a ser maior que a artica, o que provoca abertura da valva artica; Relaxamento Isovolumtrico (34): quando a presso ventricular cai abaixo da artica, ocorre fechamento da valva artica. Como todas as valvas esto fechadas, processo de distole ventricular torna-se isovolumtrica; Enchimento Ventricular (41): no ponto 4, a presso ventricular cai para valores menores que a presso ventricular, o que determina a abertura da valva mitral. 133 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
As alas presso-volume podem ser usadas para visualizar os efeitos de varias da pr-carga (variaes do retorno venoso ou volume diastlico final) e da ps-carga (variaes da presso artica). A figura A mostra o efeito da pr-carga que, devido relao Frank-Starling, e caracterizada por aumento do volume diastlico final e, conseqentemente, aumento do dbito sistlico. A figura B mostra o efeito da ps-carga, o que condiciona o ventrculo a aumentar a presso para ejetar o sangue, no entanto ocorre diminuio do dbito sistlico e aumento do volume sistlico final. J na figura C, o aumento da contratilidade acarreta no aumento do dbito sistlico e diminuio do volume sistlico final.
Trabalho Cardaco Trabalho Sistlico = Dbito Sistlico x Presso Artica Potncia (Trabalho-Minuto) = Dbito Cardaco x Presso Artica Dos dois componentes da potncia do corao, verifica-se que o trabalho da presso (presso artica) muito mais custoso que o trabalho de volume (dbito cardaco). Essa observao explica porque o consumo de O 2 pelo miocrdio pouco se correlaciona com o dbito cardaco. Por exemplo, na estenose artica, o consumo de O 2 fica muito aumentado porque o ventrculo esquerdo tem que desenvolver presses elevadas para bombear sangue pela valva artica estenosada, muito embora o dbito cardaco fique reduzido. Embora o dbito cardaco seja o mesmo nos dois lados do corao, a presso artica mdica (100mmHg) muito maior que a presso pulmonar (15mmHg). Desse modo o trabalho do ventrculo esquerdo muito maior que o do direito, o que explica a maior espessura daquele quando comparada com a deste. Na hipertenso sistmica, verifica-se aumento do trabalho de presso, o que tende a aumentar a parede do ventrculo esquerdo. J na hipertenso pulmonar ocorre aumento da parede do ventrculo direito.
Distrbios do Ritmo Cardaco Do ponto de vista clnico, as arritmias so classificadas de acordo com: O local de origem da anormalidade: atrial, juncional ou ventricular; Aumento da freqncia (taquicardia) ou reduo (bradicardia). Os tipos mais comuns de taquiarritmia consistem em fibrilao atrial (FA), os batimentos cardacos so totalmente irregulares, e taquicardia supraventricular (TSV), na qual 134 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
os batimentos cardacos so rpidos, porm regulares. As taquiarritmias ventriculares sustentadas so muito menos comuns, porm de maior gravidade: incluem a taquicardia ventricular e a fibrilao ventricular, em que a atividade eltrica nos ventrculos encontra-se totalmente catica, e o dbito cardaco cessa. As bradiarritmias incluem vrios tipos de bloqueio cardaco (por exemplo, no nodo AV ou SA) e interrupo completa da atividade eltrica. Quatro fenmenos bsicos esto na origem dos distrbios do ritmo cardaco tanto patolgicos quanto induzidos por substncias:
Bloqueio Cardaco O bloqueio cardaco resulta de fibrose ou de leso isqumica do sistema de conduo, mais comumente do nodo AV. No bloqueio cardaco completo, os trios e os ventrculos apresentam batimentos independentes, com batimento dos ventrculos numa freqncia lenta determinada por qualquer atividade de marcapasso distalmente ao bloqueio. A falncia completa espordica da conduo AV provoca sbitos perodos de inconscincia, e seu tratamento consiste na implantao de marcapasso artificial.
Ps-Despolarizao Tardia A ps-despolarizao ocorre aps um potencial de ao se houver aumento excessivo do [Ca 2+ ] i . acentuada se a [Ca 2+ ] e estiver aumentada,ou se houver ao de agentes, como glicosdios cardacos, noradrenalina (norepinefrina) ou inibidores da fosfodiesterase, que aumentam a [Ca 2+ ] i . A ps-despolarizao resulta de uma corrente de entrada efetiva, conhecida como corrente de entrada transitria. Possivelmente ocorre uma troca de Na + /Ca 2+ , com sada de um Ca 2+ e entrada de trs Na + , ou seja, verifica-se um influxo de carga positiva, com conseqente despolarizao da membrana. Alm disso, o Ca 2+ abre os canais de ctions no-seletivos na membrana plasmtica, permitindo a entrada de Na + e de outros ons, de modo anlogo ao potencial da placa motora na juno neuromuscular. 133 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Reentrada Um anel simples de tecido pode dar origem a um ritmo de reentrada na presena de bloqueio de conduo transitrio ou unidirecional. Normalmente, um impulso que se origina em qualquer ponto do anel ir propagar-se em ambas as direes e desaparecer quando os dois impulsos se encontrarem. Todavia, se uma rea lesada causar bloqueio transitrio (com bloqueio de um impulso, enquanto o segundo pode prosseguir) ou bloqueio unidirecional, poder ocorrer uma circulao contnua do impulso. O ritmo de reentrada s ir persistir se o tempo de propagao ao redor do anel ultrapassar o perodo refratrio, de modo que pode ser detido por frmacos capazes de prolongar o perodo refratrio. A leso do miocrdio pode provocar extrema reduo da propagao do potencial de ao, favorecendo a reentrada. Essa reduo est freqentemente associada atenuao ou ao desaparecimento da corrente de Na + responsvel pela rpida ascenso do potencial de ao. Essa corrente reduzida, uma vez que as clulas comprometidas esto, em parte, despolarizadas durante a distole; em conseqncia, os canais de sdio rpidos permanecem parcial ou totalmente inativados, de modo que apenas a corrente de entrada lenta sustenta a propagao do potencial de ao.
Atividade de Marcapasso Ectpica A ativao de marcapassos ectpicos ocorre principalmente em funo da ao de catecolaminas e da despolarizao parcial resultante de processos isqumicos. No infarto do miocrdio, por exemplo, as catecolaminas, liberadas pelas supra-renais atuam sobre os receptores 1 -adrenrgicos, aumentando a velocidade de despolarizao durante a fase 4 e podem fazer com que regies normalmente quiescentes do corao adquiram ritmo espontneo.
Consumo de Oxignio do Miocrdio e Fluxo Sangneo Coronariano Os principais fatores fisiolgicos que regulam o fluxo coronariano so: Fatores Fsicos O fluxo coronariano (perfuso) s ocorre durante a distole, sendo que a presso de perfuso efetiva equivalente diferena entre a presso artica e a presso ventricular. Se 136 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
houver queda da presso artica diastlica ou elevao da presso ventricular diastlica, ocorrer queda na presso de perfuso. Na estenose da valva artica ambos os fenmenos esto presentes e, com freqncia, provoca dor torcica isqumica (angina), mesmo na ausncia de arteriopatia coronariana. Alm disso, na taquicardia, a distole mais curta que a sstole, o que reduz o perodo disponvel para a perfuso do miocrdio.
Controle Vascular por Metablitos/Mediadores Constitui o mecanismo mais importante de regulao do fluxo coronariano.
Controle neural e humoral Os vasos coronrios so dotados de densa inervao simptica, porm os nervos simpticos (como as catecolaminas circulantes) s exercem um pequeno efeito direto sobre a circulao coronariana. Os grandes vasos coronrios possuem receptores -adrenrgicos que medeiam a vasoconstrio, enquanto os vasos menores tm receptores 2 -adrenrgicos que exercem efeito dilatador.
SUBSTNCIAS QUE AFETAM A FUNO CARDACA As substncias que exercem ao importante sobre o corao podem ser divididas em trs grupos. Substncias que afetam diretamente as clulas miocrdicas: Neurotransmissores autnomos e substncias relacionadas; Agentes antiarrtmicos; Glicosdios cardacos e outros agentes inotrpicos Substncias diversas e substncias endgenas; Substncias que afetam indiretamente a funo cardaca: so substncias que exercem aes em outras partes do sistema vascular, como substncias antianginosas, diurticos e inibidores da enzima da ECA; Antagonistas do Clcio:. afetam a funo cardaca atravs de uma ao direta sobre as clulas miocrdicas, bem como indiretamente ao relaxar as arterolas.
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Transmissores Autnomos e Substncias Correlatas Controle Autnomo do Corao pelo Sistema Simptico Os principais efeitos da atividade simptica sobre o corao so: Aumento da fora de contrao (efeito inotrpico positivo); Aumento da freqncia cardaca (efeito cronotrpico positivo); Aumento da automaticidade; Repolarizao e restaurao da funo aps despolarizao cardaca generalizada; Reduo da eficincia cardaca (isto , o consumo de O 2 aumenta mais do que o trabalho cardaco). Todos esses efeitos resultam da ativao dos receptores 1 -adrenrgicos, que provavelmente atuam aumentando cAMP intracelular, o qual ativa a protena quinase A, que fosforila stios sobre as subunidades 1 dos canais de Ca 2+ . Isso aumenta a probabilidade de abertura dos canais, aumentando a corrente de entrada de Ca 2+ e, portanto, a fora da contrao cardaca. A ativao dos receptores 1 tambm facilita a captao de Ca 2+ pelo retculo sarcoplasmtico ([Ca 2+ ] i ). A entrada aumentada de Ca 2+ tambm provoca aumento da automaticidade, em decorrncia do efeito da [Ca 2+ ] i sobre a corrente de entrada transitria, podendo resultar numa srie de potenciais de ao aps um nico estmulo. A ativao dos receptores 1 repolariza o miocrdio lesado ou hipxico ao estimular a bomba de Na + /K + . Por essa razo o uso de epinefrina constitui uma das manobras mais importantes durante a parada cardaca.
Controle Autnomo do Corao pelo Sistema Parassimptico Os principais efeitos da atividade parassimptica so: Lentificao cardaca e reduo da automaticidade; Inibio da conduo AV. Esses efeitos resultam da ocupao dos receptores muscarnicos de acetilcolina (M 2 ), que so encontrados em quantidades abundantes nos tecidos nodal e atrial, mas que so escassos nos ventrculos. Esses receptores atuam inibindo (protena G i ) a produo de cAMP, o que inibe a corrente lenta de Ca 2+ . Os receptores M 2 tambm abrem um canal de potssio (denominado K ACh ), que produz uma corrente hiperpolarizante, que se ope corrente de marcapasso dirigida para o interior da clula (freqncia cardaca e automaticidade). A atividade vagal est freqentemente aumentada durante o infarto do miocrdio, o que acarreta 138 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
no encurtamento do potencial de ao atrial e na diminuio do perodo refratrio, podendo resultar em arritmias de reentrada.
Agentes Antiarrtmicos
Substncias da Classe I So substncias que bloqueiam os canais de sdio sensveis a voltagem. Seu efeito caracterstico sobre o potencial de ao consiste em reduzir a taxa mxima de despolarizao durante a fase 0. Essa caracterstica que permite que todos os frmacos da classe I tenham a capacidade de bloquear a excitao de alta freqncia do miocrdio que ocorre nas taquiarritmias, sem impedir os batimentos cardacos em freqncias normais. As substncias da classe I ligam-se aos canais mais fortemente quando esto no estado aberto ou refratrio e menos fortemente aos canais no estado de repouso. Por conseguinte, sua ao mostra a propriedade de "dependncia do uso", isto , quanto mais freqentemente os canais so ativados, maior o grau de bloqueio produzido. Substncias da Classe Ib: so substncias que se associam e se dissociam rapidamente dentro do tempo do batimento cardaco normal. Elas se ligam aos canais abertos durante a fase 0 do potencial de ao, afetando muito pouco a velocidade de elevao, porm deixando muitos canais bloqueados quando o potencial de ao atinge o seu pico. A dissociao ocorre a tempo para o prximo potencial de ao, contanto que o ritmo cardaco seja normal. Todavia, um batimento prematuro ser impedido, uma vez que os canais ainda esto bloqueados. O principal exemplo a lidocana, que administrada por infuso venosa e apresenta efeitos adversos sobre o SNC, como sonolncia, desorientao e convulso. Outro exemplo a fanitona, cujo uso tornou-se obsoleto por se tratar de um anticonvulsivante. Uso clnico: tratamento e preveno da taquicardia ventricular e fibrilao durante e imediatamente aps o infarto do miocrdio. Substncias da Classe Ic: so substncias que se associam e se dissociam muito mais lentamente, atingindo, assim, um nvel de bloqueio de estado de equilbrio dinmico que no varia de modo aprecivel durante o ciclo cardaco. Por conseguinte, produzem uma reduo bastante geral da excitabilidade e no discriminam particularmente os batimentos prematuros ocasionais, como o fazem as substncias da classe Ib, porm suprimem os ritmos de reentrada. Inibem acentuadamente a conduo atravs do 139 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
sistema de His-Purkinje. Os principais exemplos so a flecainida e a encainida, que so utilizadas de maneira profiltica contra a fibrilao atrial paroxstica, sendo seu uso abolido aps o infarto visto forte evidncia de associao a morte sbita. Uso clnico: preveno da fibrilao atrial paroxstica (flecainida), taquiarritmias recorrentes associadas a vias de conduo anormais. Substncias da Classe Ia: so substncias que se situam a meio caminho entre as classes Ib e Ic. Todavia, alm disso, essas substncias prolongam a repolarizao, embora menos acentuadamente do que as substncias da classe III. Os principais exemplos so: quinidina, procainamida e disopiramida. Uso clnico: arritmias ventriculares, preveno da fibrilao atrial paroxstica recorrente, desencadeada por hiperatividade vagal.
Substncias da Classe II Compreendem os antagonistas dos receptores , visto que a epinefrina pode causar arritmias em virtude de seus efeitos sobre o potencial de marcapasso e sobre a corrente de entrada lenta de Ca 2+ . Esses frmacos so utilizados principalmente aps infarto do miocrdio (atividade simptica), j que eles aumentam o perodo refratrio do nodo AV e, portanto, impedem ataques recorrentes de taquicardia supra ventricular. Os principais exemplos so o propranolol e o timolol, que apresentam importante ao broncoespasmtica e, por essa razo, no deve ser receitado para pacientes asmticos ou outra DPOC. Esperava-se que o uso de agentes 1 seltivos, como o metoprolol e atenolol, pudesse reduzir o risco de broncoespasmo, mas o grau de seletividade desses frmacos inadequado para atingir tal objetivo. Uso clnico: reduo da mortalidade aps o infarto do miocrdio e preveno da recidiva de taquiarritmias provocada por aumento da atividade simptica.
Substncias da classe III So substncias que prolongam consideravelmente o potencial de ao cardaco. O mecanismo desse efeito ainda no foi totalmente elucidado, porm envolve o bloqueio de alguns dos canais de potssio que atuam na repolarizao cardaca. O prolongamento do potencial de ao aumenta o perodo refratrio, responsvel pela poderosa e variada atividade antiarrtmica, como, por exemplo, ao interromper as taquicardias de reentrada e ao suprimir a 140 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
atividade tpica. Entretanto, todas as substncias que prolongam o potencial de ao cardaco tambm podem, paradoxalmente, exibir efeitos pr-arrtmicos, deflagrado pelo uso de outros frmacos passveis de tambm prolongar o potencial de ao cardaco, como agentes antipsicticos. O mecanismo pr-arrtmico no est totalmente elucidado, e as possibilidades sugeridas incluem aumento da disperso da polarizao e da entrada de Ca 2+ durante o potencial de ao prolongado, com conseqente aumento da ps-despolarizao. A amiodarona utilizada no tratamento da taquicardia associada a sndrome de Wolff-Parkinson-White (causada por uma anormalidade anatmica da via de conduo que pode efetivamente determinar um curto-circuito do nodo atrioventricular). Mostra-se tambm eficaz numa ampla variedade de taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, porm reservada para pacientes para os quais outros frmacos so ineficazes ou esto contra- indicados, em decorrncia de seus efeitos adversos graves. O sotalol (mistura racmica) combina as aes e os efeitos adversos das substncias da classe III com as da classe II, sendo utilizado nas arritmias supraventriculares paroxsticas, pois suprime os batimentos ventriculares ectpicos e episdios curtos de taquicardia ventricular.
Substncias da classe IV So agente bloqueadores de canais de clcio sensveis voltagem, diminuindo a velocidade de conduo nos nodos SA e AV, onde a propagao do potencial de ao depende da corrente de entrada lenta de Ca 2+ , lentificando o corao e interrompendo as taquicardia supraventricular ao produzir bloqueio AV parcial. Reduzem a fase de plat do potencial de ao, bem como a fora de contrao. A entrada diminuda de Ca 2+ reduz a ps- despolarizao e, por conseguinte, suprime os batimentos ectpicos prematuros. O verapamil o principal frmaco, sendo utilizado para prevenir a recidiva da taquicardia supraventricular (TSV) paroxstica e para reduzir a freqncia ventricular em pacientes com fibrilao atrial (em particular se for inadequadamente controlada com digoxina), contanto que no tenham sndrome de Wolff- Parkinson-White ou algum distrbio relacionado (contra-indicao).
Substncias que Aumentam a Contratilidade do Miocrdio Glicosdios Cardacos A digoxina o frmaco mais importante do ponto de vista teraputico, sendo a ouabana um agente semelhante, porm de ao mais curta. As principais aes dos 141 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
glicosdios so observadas sobre o corao; todavia, alguns de seus efeitos adversos so extracardacos, incluindo nuseas, vmitos, diarria e confuso. Os efeitos cardacos so os seguinte: Lentificao cardaca e reduo da velocidade de conduo atravs do nodo AV; Aumento da fora de contrao; Distrbios do ritmo, particularmente: bloqueio da conduo AV; aumento da atividade de marcapasso ectpico. Os efeitos adversos so comuns e podem ser graves. Alm disso, a estreita margem de eficcia e a toxicidade constituem um dos principais inconvenientes do uso clnico dos glicosdeos. Os principais mecanismos de ao dos glicosdeos cardacos consistem no aumento da atividade vagal no SNC (velocidade de conduo AV) e na inibio da bomba de Na + /K + . Na fibrilao atrial rpida, a freqncia ventricular tambm rpida, sendo inadequado o tempo disponvel para o enchimento diastlico. Assim, o aumento do perodo refratrio do nodo AV aumenta o intervalo mnimo entre os impulsos e diminui a freqncia ventricular. A arritmia atrial no afetada, porm a eficincia de bombeamento do corao melhora, em virtude do melhor enchimento ventricular. Na TSV o mecanismo de ao dos glicosdeos o mesmo. Alm disso, a reduo da velocidade de conduo AV pode progredir para o bloqueio AV. Os glicosdeos causam batimentos ectpicos, pois a inibio da bomba Na + /K +
promove a despolarizao, predispondo a distrbios do ritmo cardaco. Ainda podem promover aumento da [Ca 2+ ] i pelo seguinte mecanismo: Inibio da bomba Na + /K + pelos glicosdeos; [Na + ] i = extruso de Ca 2+ pelo trocador Na + /Ca 2+ ; [Ca 2+ ] i = armazenada no retculo sarcoplasmtico, com conseqente aumento da quantidade de Ca 2+ liberada por cada potencial de ao. Portanto, os glicosdeos podem desencadear o aumento da ps-despolarizao, resultando, inicialmente, em batimentos acoplados (bigeminismo), em que um batimento ventricular normal seguido de um. batimento ectpico, evento seguido de taquicardia ventricular, com sucesso contnua desses batimentos e, por fim, de fibrilao ventricular. Os efeitos dos glicosdios cardacos aumentam se houver reduo da [K + ] plasmtica, em decorrncia da competio diminuda pelo stio de ligao do K + na Na + /K + ATPase. Esse 142 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
aspecto importante quando h uso tambm de diurtido no tratamento da insuficincia cardaca. Uso clnico: reduo da freqncia ventricular na fibrilao atrial persistente rpida e tratamento da insuficincia cardaca em pacientes que permanecem sintomticos, a despeito do uso timo de diurticos e inibidores da ECA.
Outras Substancias que Aumentam a Contratilidade do Miocrdio Certos agonistas dos receptores 1 -adrenrgicos, como a dobutamina, so utilizados no tratamento da insuficincia cardaca aguda, baseando-se na sua ao inotrpica positiva. O glucagon tambm aumenta a contratilidade do miocrdio ao aumentar a sntese de cAMP e tem sido utilizado em pacientes com disfuno cardaca aguda em decorrncia da superdosagem de antagonistas dos receptores -adrenrgicos. Os inibidores do subtipo especfico do msculo cardaco da fosfodiesterase (tipo III), como a amrinona e a milrinona, a enzima responsvel pela degradao intracelular do cAMP, aumentam a contratilidade do miocrdio, porm so pr-arrtmicos pelo mesmo motivo.
Substncias Antianginosas A angina controlada por frmacos que melhoram a perfuso do miocrdio ou que reduzem suas demandas metablicas ou que apresentam ambos os efeitos.
Nitratos Orgnicos O trinitrato de gliceril (nitroglicerina) o mais utilizado na atualidade, sendo que esforos empregados para aumentar sua durao de ao levaram sntese de vrios nitratos orgnicos relacionados, dos quais o mais importante o mononitrato de isossorbida. Os nitratos orgnicos relaxam o msculo liso vascular, causam principalmente acentuado relaxamento venoso, com conseqente reduo da presso venosa central (pr-carga). Ocorre estase venosa na posio ortosttica, podendo causar hipotenso postural e tonteira. Com doses mais altas, as artrias de resistncia e arterolas sofrem dilatao, e verifica-se uma queda da presso arterial. Entretanto, ocorre aumento do fluxo coronariano atravs da vasodilatao coronariana. Verifica-se reduo no consumo de oxignio 143 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
do miocrdio, em decorrncia de redues da pr-carga e da ps-carga cardacas. Isso, juntamente com o aumento do fluxo sangneo coronariano, produz acentuado aumento no contedo de oxignio do sangue do seio coronariano. Quando metabolizados, os nitratos orgnicos liberam NO, que ativa a guanilato ciclase, aumentando a formao de cGMP, que ativa a protena quinase G e resulta numa cascata de efeitos no msculo liso, culminando na desfosforilao das cadeias leves de miosina e seqestro do Ca 2+ intracelular, com conseqente relaxamento. A tolerncia um evento importante no uso dos nitratos. Contudo no ocorre em grau clinicamente importante com as formulaes habituais de agentes de ao curta (Ex.: trinitrato de gliceril), porm observada com substncias de ao mais longa (Ex.: mononitrato de isossorbida), ou quando se administra trinitrato de gliceril de forma prolongada. Os principais efeitos adversos dos nitratos so hipotenso postural e cefalia. Uso clnico: angina estvel, instvel e insuficincia cardaca crnica.
Ativadores dos Canais de Potssio O nicorandil combina a ativao do canal de potssio K ATP com aes nitrovasodilatadoras (doador de NO). Trata-se de um dilatador tanto arterial quando venoso, que produz os efeitos indesejveis esperados de cefalia, rubor e tonteira.
Antagonistas do Clcio Os antagonistas do clcio terapeuticamente importantes atuam sobre os canais de tipo- L, os quais compreendem trs classes quimicamente distintas: as fenilalquilaminas (Ex.: verapamil), as diidropiridinas (Ex.: nifedipina e amlodipina) e as benzotiazepinas (Ex.: diltiazem). Todas as substncias de cada uma das trs classes qumicas mencionadas anteriormente ligam-se subunidade 1 do canal de clcio tipo-L, porm em stios distintos, impedindo indiretamente a difuso do Ca 2+ atravs de seu poro no canal aberto. Os antagonistas do clcio podem causar bloqueio AV e lentificao cardaca atravs de suas aes sobre o tecido de conduo; todavia, esse efeito compensado por um aumento reflexo da atividade simptica secundria sua ao vasodilatadora. Os antagonistas do clcio tambm exercem efeito inotrpico negativo, que resulta da inibio da corrente de entrada lenta durante o plat do potencial de ao. Apesar disso, o dbito cardaco geralmente permanece constante ou aumenta, em virtude da reduo da resistncia perifrica. 144 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Os efeitos indesejveis dos antagonistas do clcio o rubor e a cefalia, em virtude de sua ao vasodilatadora, e, quando administradas de modo crnico, elas freqentemente causam edema maleolar, relacionado dilatao arteriolar e ao aumento de permeabilidade das vnulas ps-capilares. Uso clnico: Arritmias (verapamil): reduo da freqncia ventricular na fibrilao atrial rpida e preveno da recidiva da taquicardia supraventricular (TSV); Hipertenso: em geral, uma diidropiridina, como, por exemplo, amlodipina; Preveno da angina: em geral, uma diidropiridina ou diltiazem.
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Captulo XXXVI Obesidade
MECANISMOS HOMEOSTTICOS QUE CONTROLAM O BALANO ENERGTICO O balano energtico depende da ingesto de alimentos, do armazenamento de energia na forma de gordura e do consumo de energia. A regulao do balano energtico exige: Um mecanismo para perceber o nvel das reservas de energia na gordura corporal e transmitir a informao a locais de controle no hipotlamo; A integrao da informao no hipotlamo e, por sua vez, a determinao do balano energtico atravs do controle da ingesto de alimentos e consumo de energia.
Mecanismo de Ligao das Reservas de Energia na Gordura Corporal com o Hipotlamo Leptina como Sensor das Reservas de Energia na Gordura H muitos anos, sabia-se que os camundongos podiam tornar-se obesos atravs de mutaes de certos genes, dos quais pelo menos cinco foram identificados, incluindo o gene ob (obesidade) e o gene db (diabetes) 19 . Os camundongos homozigotos ob/ob e db/db alimentavam-se excessivamente e apresentavam baixo consumo de energia, tornando-se excessivamente gordos e apresentando numerosas anormalidades metablicas. No entanto, esse ganho de peso era suprimido quando a circulao de um camundongo ob/ob era ligada circulao de um camundongo normal, indicando que a obesidade era causada pela ausncia de um fator hematognico. Em 1994, descobriu-se que o produto protico do gene ob era a leptina, que, quando administrada por via intravenosa ou intraperitoneal a camundongos ob/ob, diminua acentuadamente a ingesto de alimentos e o peso corporal. O mRNA da leptina expresso nas clulas adiposas, sendo sua sntese aumentada pela ao dos glicocorticides, da insulina e dos estrognios, enquanto reduzida por agonistas os receptores -adrenrgicos. No SNC, a leptina atua sobre os ncleos hipotalmicos que expressam receptores especficos de leptina.
19 Os outros genes so denominados agouti yellow, tubby e fat. Ocorrem verses de todos os cinco genes nos seres humanos. 146 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Insulina como Sensor das Reservas de Energia na Gordura A insulina estimula fortemente a expresso da leptina nas clulas adiposas. Entretanto, o papel da insulina como sensor de gordura mais complexo, apesar de a leptina desempenha o papel principal.
Integrao da Informao e Efeito sobre o Balano Energtico A leptina age em receptores especficos de dois grupos de neurnios no ncleo arqueado do hipotlamo, sendo que ambos desempenham aes opostas. Grupo 1: a ativao por nveis reduzidos de leptina desencadeia a liberao de neuropeptdio Y (NPY) e do peptdeo relacionado a agouti (AGRP). Como resultado ocorre aumento da ingesto de alimentos; Grupo 2: a ativao por nveis elevados de leptina acarreta na liberao de hormnio estimulante -melancito (-MSH) a partir da protena pr-opiomelanocortina (POMC). Como resultado ocorre diminuio da ingesto de alimentos Portanto, a homeostasia da energia depende do balano entre essas duas aes.
Regulao do Consumo de Energia e da Ingesto de Alimentos Consumo de Energia A energia consumida no metabolismo, na atividade fsica e na termognese (produo de calor). Os aspectos metablicos do consumo de energia incluem, entre outras coisas, o trabalho cardiorrespiratrio e as aes de numerosas enzimas.
Ingesto de Aumentos A ingesto de alimentos modificada por fatores fisiolgicos, psicolgicos, sociais e outros. A colecistoquinina, hormnio liberado pelo duodeno, atua sobre receptores A do TGI, sendo o sinal transmitido ao tronco enceflico pelo vago. O efeito consiste em diminuir a ingesto de alimentos. A colecistoquinina circulante no atravessa a barreira hematoenceflica, porm o peptdeo tambm um neurotransmissor que atua sobre os receptores B de colecistoquinina no crebro, funcionando como fator de saciedade.
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OBESIDADE COMO PROBLEMA DE SADE A obesidade representa um problema de sade crescente e oneroso e, hoje em dia, considerada como doena crnica atingindo propores epidmicas nos pases desenvolvidos. Com um IMC acima de 30, verifica-se um aumento significativo no risco de diabete melito tipo 2, de hipertenso, de hipertrigliceridemia, de clculos biliares e de cardiopatia isqumica. Os indivduos obesos correm risco aumentado de cncer de colon, mama, prstata, vescula biliar, ovrio e tero. Numerosos outros distrbios esto associados a um excesso de peso corporal, incluindo osteoartrite, hiperuricemia e hipogonadismo masculino. A distribuio do tecido adiposo tambm importante. A distribuio central da gordura (gordura visceral) est associada a uma maior morbidade e mortalidade do que a sua distribuio perifrica. A circunferncia da cintura fornece uma medida clnica simples da gordura visceral. O risco de desenvolver doena cardiovascular ou diabete tipo 2 apresenta-se elevado quando essa medida ultrapassa 88 cm nas mulheres ou 102 cm nos homens.
Fisiopatologia da Obesidade Obesidade como Distrbio do Controle Homeosttico do Balano Energtico Quando foi revelada a histria da leptina, acreditouse que as alteraes na sua cintica pudessem fornecer uma explicao simples. Entretanto, os nveis plasmticos de leptina esto mais elevados nos indivduos obesos, em comparao com indivduos no-obesos, e no mais baixos do que o esperado. Nesse contexto, a resistncia leptina parece constituir uma caracterstica da obesidade, podendo ser causada por defeitos na sntese de leptina, no seu transporte na circulao e no SNC ou nos receptores de leptina hipotalmicos. Alm disso, vrias alteraes j foram sugeridas, como: reduoda atividade simptica, diminuio do consumo metablico de energia, termognese diminuda nos adipcitos, decorrente de uma reduo da ao mediada pelos receptores 3 -adrenrgicos sobre o metabolismo dos lipdios e/ou disfuno das protenas que desacoplam a fosforilao oxidativa
Fatores Genticos e Obesidade Estudos realizados em gmeos e em filhos adotivos e suas famlias indicam que 40 a 80% da variao no IMC podem ser atribudos a fatores genticos. Estimase que a hereditariedade contribui com at 30-40% para fatores relevantes para o balano energtico, como distribuio da gordura corporal, metabolismo basal, consumo de energia aps a ingesto excessiva de alimentos, atividade da lipoprotena lipase e taxas basais de liplise. 148 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Existem alguns casos raros em que a obesidade representa a conseqncia de um distrbio gnico isolado; todavia, em geral, a obesidade provavelmente envolve a interao de muitos genes. At o momento, foi constatada a associao de 200 genes, marcadores gnicos e regies cromossmicas com a obesidade humana.
Ingesto de Alimentos e Obesidade Os indivduos obesos fazem dieta para perder peso. Entretanto, quando um indivduo reduz a ingesto de calorias (passa para um balano energtico negativo e perde peso) o metabolismo basal diminui, e ocorre uma reduo concomitante no consumo de energia. Assim, um indivduo previamente obeso, que apresenta, no momento atual, um peso normal, geralmente necessita de menos calorias para manter o peso do que um indivduo que nunca foi obeso. Essa adaptao reduo calrica contribui para a dificuldade em manter o peso perdido atravs de uma dieta.
Exerccio Fsico e Obesidade A atividade fsica desempenha um papel muito positivo na reduo das reservas de gordura e no ajuste do balano energtico dos indivduos obesos, particularmente, quando associada a uma modificao da dieta.
ABORDAGENS FARMACOLGICAS PARA O PROBLEMA DA OBESIDADE As principais abordagens teraputicas para a obesidade consistem em dieta cuidadosamente controlada e exerccio fsico; entretanto, um nmero crescente de pacientes tambm pode necessitar de agentes contra a obesidade. Esses agentes poderiam atuar ao suprimir a ingesto de alimentos, aumentar o consumo de energia ou aumentar a liplise.
Orlistat O orlistat um inibidor da lipase pancretica, que impede a degradao da gordura diettica em cidos graxos e gliceris. Produz um aumento da gordura fecal e quando administrado em combinao com uma dieta hipocalrica a indivduos obesos, gera perda moderada do peso corporal em comparao com dieta e placebo.
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A maior parte do orlistat excretada nas fezes, e apenas diminutas quantidades so absorvidas. Dentre os efeitos indesejveis, podem ocorrer clicas abdominais, flatulncia com descarga e incontinncia fecal, assim como borborigmos intestinais e perdas oleosas. Pode ser necessria uma terapia suplementar com vitaminas lipossolveis, e houve relato de reduo da absoro de anticoncepcionais orais.
Sibutramina Recentemente, foi constatado que a sibutramina, originalmente desenvolvida para uso como antidepressivo, exerce uma ao contra a obesidade. Suas principais aes consistem em reduzir a ingesto de alimentos e aumentar a saciedade e a termognese. Foi relatado que ela produz uma reduo da circunferncia da cintura (isto , reduo da gordura visceral), diminuio dos nveis plasmticos de TGs e VLDL, mas com elevao de LDL. Alm disso, so observados efeitos benficos sobre a hiperinsulinemia e a taxa de metabolismo da glicose. A reduo do peso corporal obtida com a sibutramina isoladamente no facilmente mantida. Para ser eficaz necessrio combin-la com outras medidas contra a obesidade. A sibutramina um inibidor da recaptao neuronal de serotonina/noradrenalina nos locais do hipotlamo que regulam a ingesto de alimentos. bem absorvida na administrao via oral, sendo que sofre extenso metabolismo de primeira passagem, cujos metablitos so os verdadeiros responsveis pelas aes farmacolgicas do agente. Os efeitos indesejveis consistem em ressecamento da boca, constipao e insnia. 127 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Captulo XXXVII Hemostasia e Trombose
A hemostasia, que se refere interrupo da perda de sangue de vasos sangneos lesados, essencial vida. Uma ferida provoca vasoconstrio acompanhada de: Adeso e ativao das plaquetas; Formao de fibrina. A ativao das plaquetas resulta na formao de um tampo hemosttico, que interrompe o sangramento, sendo subseqentemente reforado por fibrina.
COAGULAO SANGUNEA Eventos na Hemostasia Existem mais de 50 substncias, dividias em pr ou anticoagulantes, cujo equilbrio determina se ocorrer ou no a coagulao. Na circulao h predomnio de anticoagulantes, sendo os pr-coagulantes predominantes na regio da leso. A coagulao ocorre em 3 etapas: Formao do complexo de substncias chamado ativador de protrombina; Protrombina Ativador de Protrombina Trombina; Fibrinognio Trombina Fibrina.
Formao do Tampo Plaquetrio Ocorre em cortes pequenos e torna desnecessria formao de um cogulo sanguneo. Esse processo mediado por plaquetas, fragmentos celulares do megacaricito que possuem em seu interior diversas organelas e substncias, como REL (armazena Ca 2+ ) e fatores de crescimento endotelial, que atuam de maneira sinrgca para conter a hemorragia. Permanecem no sangue de 8-12 dias e so destrudas principalmente por macrfagos no bao. As plaquetas possuem, em sua membrana, glicoprotenas que repelem a aderncia ao endotlio, enquanto favorece a aderncia s reas lesionadas. Numa leso, a presena de fibras de colgeno promove diferenciao drstica nas estruturas das plaquetas, como: Emisso de pseudpodes; Liberao de fatores pegajosos que se aderem ao fator de Von Willebrand; Liberao de ADP e tromboxano A 2 que ativam outras plaquetas a se agregarem. 128 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Dessa forma, as plaquetas ativadas formam um agregado, um tampo plaquetrio que inicialmente solto, mas que se torna posteriormente um tampo compacto devido produo de fibrina que se prende as plaquetas firmemente.
Coagulao Sangunea no Vaso Lesado O cogulo comea ase desenvolver entre 15-20 minutos (trauma intenso) ou entre 1-2 minutos (trauma leve). O processo iniciado com a liberao de susbtncias ativadoras originadas da parede vascular, das plaquetas e das protenas sanguneas. Uma vez formado, o cogulo pode seguir dois caminhos: Ser invadido por fibroblastos, formando tecido conjuntivo no entorno; Ser dissolvido.
Mecanismos de Coagulao Sangunea Converso de Protrombina em Trombina O ativador de protrombina formado em resposta ruptura de vasos sanguneos e ocorre no sangue como resultado de uma cascata com a participao de mais de uma dzia de fatores de coagulao. Dessa forma, por ser a etapa mais lenta, a formao do ativador de protrombina constitui o fator limitante da coagulao sangunea. A protrombina produzida continuamente no fgado, sendo a vitamina K um elemento requerido para sua sntese. Portanto, problemas hepticos ou deficincia de vitamina K provocam o aumento da temdncia ao sangramento. A protrombina (fator II) convertida em trombina na presena do fator ativador de protrombina e de quantidades suficientes de Ca 2+ . A trombina formada causa, dentro de 10 a 15 segundos, a polimerizao de fibrinognio em molculas de fibrina. Alm da coagulao, a trombina tambm provoca agregao plaquetria, estimula a proliferao celular e modula a contrao do msculo liso. Os efeitos da trombina sobre as plaquetas e o msculo liso so desencadeados pela sua interao com especficos receptores ativados por protease (PAR), que pertencem superfamlia dos receptores acoplados protena G. O fibrinognio trata-se de uma molcula produzida no fgade e que apresenta elevado peso molecular, o que dificulta sua passagem dos vasos sanguneos para o fluido intersticial. Protrombina Trombina Fibrinognio Fibrina Fibras de Fibrina Ca 2+ 129 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
A trombina age no fibrinognio retirando 4 peptdeos, o que resulta na formao de monmeros de fibrina que se polimerizam, mantendo-se unidos por ligaes de hidrognio (o cogulo pode se romper facilmente). Porteriormente, a trombina ativa o fator XIII (fator estabilizante de fibrina), que promove a formao de ligaes covalentes entre os monmeros de fibrina. O cogulo composto por: rede de fibrina + clulas sanguneas + plaquetas + plasma. Alm disso, as fibras de fibrina se aderem parede do vaso lesado, o que impede hemorragia. Aps 20-60 minutos, o cogulo, em funo da ao de plaquetas, contrai, expelindo grande quantidade de soro, elemento lquido que no pode coagular devido a inesxistncia de fibrinognio e outros fatores de coagulao que ficaram retidos no cogulo. Com a retrao do cogulo, as bordas da abertura dovaso sanguneo so tracionadas, contribuindo ainda mais para o estado final de hemostasia.
Fatores da Coagulao Fator I Fibrinognio Fator VIII Fator A Anti-Hemoflico Fator II Protrombina Fator IX Fator B Anti-Hemoflico 20
Fator III Tromboplastina Fator X Fator Stuart-Prower Fator IV Clcio Fator XI Fator C Anti-Hemoflico Fator V Pr-acelerina (fator lbil) Fator XII Fator de Hageman Fator VII Acelerador Srico da Converso de Protrombina (SPCA) Fator XIII Fator Estabilizador de Fibrina
Desencadeamento da Coagulao: Formao do Ativador de Protrombina Os mecanismos para a formao do cogulo consistem em: Trauma na parede vascular e nos tecidos adjacentes; Trauma no sangue; Contato do sanguem com clulas endoteliais lesionadas ou com o colgeno. Aps a ruptura de um vaso, a coagulao ocorre de forma simultnea pelas vias extrnseca e intrnseca, sendo que o contato do fator VII e das plaquetas com o colgeno na parede vascular desencadeia esta, enquanto o fator tecidual desencadeia aquela. O ativador de protrombina pode ser formado por duas vias distintas, com fatores de coagulao diferentes 21 :
20 Tambm chamado de Fator de Christmas. 21 Na ausncia de Ca 2+ , a coagulao sangunea no ocorre em nenhuma das vias. 130 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Via Extrnseca (Fator VII e Tecidual): Essa via comea com o trauma da parede vascular ou dos tecidos estravasculares que entram em contato com o sangue. O tecido lesado libera o fator tecidual ou tromboplastina tecidual, uma mistura de fosfolipdeos de membrana com um complexo lipoproteco, na qual ambos atuam como uma enzima proteoltica. O fator X ativado (X a ) combina-se, em presena de Ca 2+ , como fator V para formar o ativador de protrombina, que desencadeia o processo de coagulao. A trombina ainda acelera a ativao do fator V que atua como catalisador da ao proteoltica desempenhada pelo fator X a .
Via Intrnseca (FatorXII, XI, IX e VIII): Essa via comea com o trauma sanguneo ou com o contato do sanguem com o colgeno. Nesse processo o vator XII sofre alteraes conformacionais que o ativam. Tal processo tambm ocorre quando h trauma de plaquetas ou mesmo quando em uma superfcie eletrizada de um vidro.
Preveno da Coagulao Sangunea no Sistema Vascular Normal (Anticoagulantes Intravasculares) Fatores da Superfcie Endotelial: Lisura (maciez) da superfcie endotelial; Glicoclix que repele fatoes de coagulao e plaquetas; Presena de sulfato de heparan (glicosaminoglicano relacionado heparina); Produo de prostaglandina I 2 e NO, que transforma o agonista plaquetrio ADP em adenosina, que inibe a funo plaquetria; Sntese do Ativador de Plasminognio Tecidual (tPA) que expressa a Trombomodulina, um receptor de trombina ligado membrana endotelial. O complexo trombomodulina-trombina lentifica o processo de coagulao e ativa a Ca 2+ Trauma Tecidual Fator Tecidual Ativador de Protrombina Protrombina (Fator II) VII
VII a
X
X a V
Trombina Ca 2+ Ca 2+ Trauma Sanguneo ou Contato com Colgeno Trombina Ativador de Protrombina Protrombina (Fator II)
XII
XII a V
Trombina XI
XI a IX
IX a VIII
VIII a X
X a 131 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
protena C, que, auxiliada pelo seu co-fator protena S, atua como anticoagulante ao inativar os fatores V e VII ativados. Ao Antitrombina da Fibrina e da Antitrombina III: As fibras de fibrina, que so formadas durante um processo de coagulao, removem de 85-90% da trombina presente no sangue A antitrombina III, uma -globulina, inativa o excedente de trombina (~10%). Heparina: composto produzido principalmente por mastcitos e basfilo, quando sozinha possui pouco ou nenhum efeito anticoagulante, mas, quando conjugada com a antitrombina III, 100 a 1000 vezes mais eficaz em remover a trombina. O complexo heparina-antitrombina III remove diversos outros fatores de coagulao, como o XII, XI, X e IX.
FRMACOS QUE ATUAM NA CASCATA DE COAGULAO Defeitos da Coagulao Entre os exemplos, destacam-se a hemofilia clssica (deficincia de fator VIII) e, mais raramente, a hemofilia B ou doena de Christmas (deficincia de fator IX). Os fatores ausentes podem ser supridos atravs da administrao de plasma fresco ou de preparaes concentradas de fator VIII ou de fator IX. Os defeitos adquiridos so mais comuns do que os hereditrios. Eles incluem hepatopatia, deficincia de vitamina K (universal nos recm-nascidos) e terapia anticoagulante oral excessiva, podendo, todos eles, exigir tratamento com vitamina K. Vitamina K (do alemo Koagulation) uma vitamina lipossolvel, de ocorrncia natural nas plantas, e essencial para a formao dos fatores da coagulao II, VII, IX e X. A vitamina K natural (fitomenadiona) pode ser administrada por via oral (dependente de bile) ou por injeo intravenosa. muito pouco armazenada no corpo, sendo metabolizada pelo fgado a substncias mais polares para serem excretadas na urina e na bile. Seu uso clnico se resume em: Tratamento e/ou preveno do sangramento: em decorrncia do uso de agentes anticoagulantes (Ex.: warfarina) ou em recm-nascidos na preveno da doena hemorrgica do recm-nascido. 132 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
Tratamento de adultos com deficincias de vitamina K, causada por doenas, como o espru (doena celaca, esteatorria) ou a ictercia obstrutiva (ausncia de bile).
Trombose A trombose refere-se formao patolgica de um tampo "hemosttico" no interior da vasculatura, na ausncia de sangramento. H mais de um sculo, Rudolph Virchow definiu trs fatores predisponentes (trade de Virchow), que consiste em: Leso da parede do vaso; Alterao do fluxo sangneo; Coagulabilidade anormal do sangue. O trombo, que se forma in vivo, deve ser distinguido do cogulo, que se forma no sangue esttico in vitro. Estes so so amorfos e consistem numa difusa rede de fibrina no interior da qual so seqestrados os eritrcitos e leuccitos de modo indiscriminado. J os trombos apresentam estruturas distintas, sendo classificado em: Trombo Arterial (Trombo Branco): consiste em plaquetas e leuccitos no interior de uma rede de fibrina. Em geral, est associado aterosclerose. Os principais frmacos utilizados na preveno consistem em agentes antiplaquetrios (Ex.: aspirina) e agentes fibrinolticos; Trombo Venoso (Trombo Vermelho): consiste numa pequena cabea branca e numa grande cauda vermelha semelhante gelia, cuja composio se assemelha de um cogulo sangneo, que escoa no fluxo. Os principais frmacos empregados na preveno ou no tratamento dos trombos vermelhos incluem os anticoagulantes injetveis 22 e os anticoagulantes orais (warfarin e substncias relacionadas).
Anticoagulantes Injetveis A heparina no uma nica substncia, porm uma famlia de glicosaminoglicanos sulfatados, cujas preparaes comerciais so extradas do pulmo bovino ou do intestino de sunos. Os fragmentos de heparina, conhecidos como heparinas de baixo peso molecular (LMWH) esto sendo utilizados cada vez mais em lugar da heparina no-fracionada.
22 As heparinas atuam imediatamente, enquanto os anticoagulantes orais necessitam de vrios dias para exercer seus efeitos. Por conseguinte, os pacientes com trombose venosa so tratados imediatamente com anticoagulante injetvel, que mantido at que o efeito do warfarin esteja estabelecido. 133 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
A heparina inibe a coagulao ao ativar a antitrombina III, que inibe a trombina e outros fatores de coagulao. Para inibir a trombina, necessrio que a heparina se ligue enzima, bem como antitrombina III, j para inibir o fator X, apenas necessria a ligao da heparina antitrombina III. Portanto, as LMWH aumentam a ao da antitrombina III sobre o fator Xa, mas no a sua ao sobre a trombina. A heparina no absorvida pelo intestino em virtude da sua carga e grande tamanho; por conseguinte, adminis trada por via intravenosa ou subcutnea. A heparina atua imediatamente aps administrao intravenosa, porm o incio retardado em at 60 minutos quando administrada por via subcutnea. A meia-vida de eliminao de cerca de 40-90 minutos. As LMWH so administradas por via subcutnea e apresentam meia-vida de eliminao mais prolongada do que a heparina no-fracionada. O uso de heparina dentro de 2-14 dias induz quadro de trombocitopenia causada por anticorpos IgM ou IgG dirigidos contra complexos de heparina e do fator plaquetrio 4. Assim, paradoxalmente, quando a imunoglobulina se liga a um fator plaquetrio 4 que esteja ligado a glicosaminoglicanos da parede endotelial, ocorre leso imune da parede vascular, com trombose e coagulao intravascular disseminada. As LMWH tm menos tendncia que a heparina-padro de ativar a liberao do fator plaquetrio 4 pelas plaquetas e ligam-se menos avidamente a este fator (menor probabilidade de gerar trombose).
Anticoagulantes Orais : Warfarin Os anticoagulantes orais atuam apenas in vivo e no exercem nenhum efeito sobre a coagulao quando adicionados ao sangue in vitro. Eles interferem na -carboxilao ps- tansduo dos resduos de cido glutmico nos fatores da coagulao II, VII, IX e X. Exercem este efeito ao inibirem a reduo enzimtica da vitamina K a sua forma hidroquinona ativa. A inibio competitiva (refletindo a semelhana estrutural entre o warfarin e a vitamina K). So necessrios vrios dias para o aparecimento dos efeitos, em decorrncia do tempo levado para a degradao dos fatores carboxilados. O warfarin atravessa a placenta e no deve ser administrado nos primeiros meses de gravidez (teratogenicidade) e nem nos estgios mais avanados, visto que pode causar hemorragia intracraniana no recm-nascido durante o parto. Alm disso, aparece no leite 134 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
durante a lactao. Porm, devido a ampola de vitamina K administrada ao recm-nato logo aps o parto, o tratamento da me com warfarin geralmente no representa risco para o lactente amamentado ao seio materno. As principais drogas que interagem com a warfarin so: Agentes que inibem o metabolismo heptico: cimetidina, imipramina, cloranfenicol, ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e azis antifngicos; Drogas que inibem a funo plaquetria: AINES, aspirina; Drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligao na albumina: hidrato de cloral e alguns AINES; Drogas que inibem a reduo da vitamina K: cefalosporinas; Drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: antibiticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam a vitamina K. As drogas que induzem o metabolismo heptico atravs das enzimas P450 aumentam a degradao da varfarina (rifampicina, carbamazepina, barbitricos, griseofulvina). Da mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina devido ao fatfato da reduo na degradao dos fatores de coagulao.
Agentes Antiplaquetrios Aspirina A aspirina inibe de modo irreversvel a COX-1. O equilbrio entre a PGI 2 (um inibidor da agregao produzido pelo endotlio vascular) e o TXA 2 (um estimulante da agregao produzido pelas plaquetas) encontra-se, portanto, alterado, visto que o endotlio capaz de sintetizar mais enzima, enquanto as plaquetas no podem faz-lo. A sntese de tromboxano s se recupera com a formao de novas plaquetas.
Agentes Fibrinolticos O plasminognio uma protena do plasma que, quando ativado a plasmina, enzima semelhante tripsina, age digerindo fibras de fibrina e outras protenas da coagulao, como os fatores V, VIII e XII e a protrombina. A estreptoquinase, protena extrada de culturas de estreptococos, ativa o plasminognio. Sua ao bloqueada por anticorpos antiestreptoccicos, que aparecem dentro 133 Leonardo MarLlns Caldelra de ueus Med 137
de cerca de 4 dias ou mais aps a administrao da dose inicial. E necessrio um intervalo de pelo menos 1 ano para que seja administrada novamente. A alteplase e a duteplase so formas recombinantes de ativadores de plasminognio tecidual (tPA). Ambas so mais ativas sobre o plasminognio ligado fibrina do que sobre o plasminognio plasmtico, sendo, portanto, consideradas "seletivas do cogulo". Em virtude de suas meias-vidas curtas, ambas as substncias devem ser administradas na forma de infuso intravenosa.