3er.

Encuentro de Jvenes Investigadores en Ciencia y Tecnologa de Materiales

Concepcin del Uruguay, 12-13 de agosto 2010


OPTIMIZACIN DE FORMULACIN INYECTABLE DE POLMERO
BIODEGRADABLE PARA SU USO PARENTERAL

Sonia Boimvaser

Directores:
Dr. Ricardo Grau y Dra. Ma. Ins Cabrera

Laboratorio de Qumica Fina INTEC, CONICET-UNL
Ruta Nac. 168. Paraje El Pozo. C.P. 3000 Santa Fe Santa Fe Argentina

E-mail: sboimv@intec.unl.edu.ar


RESUMEN

Los sistemas fluidos inyectables capaces de formar in-situ matrices polimricas para el
entrampamiento y posterior liberacin controlada de drogas representan una alternativa atractiva
frente a los implantes preformados utilizados actualmente en medicina humana y animal. De gran
inters resultan los sistemas inyectables que forman matrices esponjosas basadas en polmeros
biodegradables (PBs), considerados seguros por la FDA. Estos sistemas deben ser diseados
adecuadamente para lograr altos niveles de entrampamiento de droga y patrones de liberacin
ajustados a la terapia. En el diseo, el ajuste de la viscosidad es un factor clave. Para facilitar la
inyeccin, las soluciones inyectables deben tener viscosidades comprendidas en el rango 50-160cP.
Se deben tener en cuenta la concentracin de PB, la composicin del medio solvente y la presencia de
aditivos.
En el presente trabajo se evalu el efecto que tienen las variables antes mencionadas sobre la
viscosidad de una formulacin de PLGA (polmero de cido lctico y gliclico).
Se determin la viscosidad de formulaciones conteniendo i) PLGA al 20, 30, 40 y 50 % p/v; ii) Medio
solvente: DMSO:2-pirrolidona en las proporciones 100:0, 75:25, 50:50, 25:75, 0:100; iii) Presencia
de polivinilpirrolidona y de tantalio como agente radiopaco.
El uso de mayores concentraciones de PLGA, 2-pirrolidona y polivinilpirrolidona result en un
aumento de la viscosidad de la formulacin, mientras que la adicin de tantalio no la modifica.

PALABRAS CLAVE: polmero biodegradable, liberacin de drogas, formulacin inyectable


1. INTRODUCCIN
Los sistemas fluidos que forman en el sitio de inyeccin matrices polimricas, capaces de entrampar
droga y liberarla de forma controlada representan una alternativa atractiva frente a los implantes
preformados utilizados actualmente en medicina humana y animal. Su aplicacin es menos invasiva y
dolorosa comparado con los implantes convencionales, y la liberacin de la droga puede lograrse
igualmente por perodos de tiempo prolongados (de uno a varios meses).
Resultan de gran inters los sistemas inyectables que forman matrices esponjosas basados en
polmeros biodegradables (PBs), debido a sus caractersticas de i) biocompatibilidad y nula o baja
toxicidad, ii) degradacin hidroltica a monmeros no-txico, iii) amplia variacin en la velocidad de
degradacin (de 1 mes a varios aos) dependiendo de su peso molecular, grado de cristalinidad y
composicin de sus c-monomeros y/o aditivos, iv) sntesis relativamente sencilla y v) cinticas de
degradacin in vivo predecibles [1,2]. Al presente, existen disponibles en el mercado una variedad de
PBs sintticos como polisteres lineales de cido gliclico y de cido lctico y sus copolmeros;
Sonia Boimvaser

policaprolactonas; polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos y sus copolmeros; poliortosteres;
polianhdridos; polifosfacenos [1,2]. Algunos de estos polmeros han sido aprobados por la FDA para
su uso parenteral [1-3].
Estos sistemas deben ser diseados adecuadamente para lograr altos niveles de entrampamiento de
droga y patrones de liberacin ajustados a la terapia. El efecto prolongado de la droga durante
perodos que van desde das hasta varios meses, reducen la complejidad de los regimenes de
dosificacin y mejoran as la eficacia del tratamiento y la calidad de vida del paciente [4].
Para que la degradacin del PB, el entrampamiento y la liberacin de la droga sean la deseada para
una dada terapia, se deben ajustar la concentracin de PB, la composicin del medio solvente y la
presencia de aditivos. Se debe tener en cuenta que la viscosidad de las formulaciones inyectables se ve
afectada por las variables antes mencionadas, y que para facilitar la inyeccin, las soluciones deben
tener viscosidades comprendidas en el rango 50-160cP [5].
En el presente trabajo se evalu el efecto de: la concentracin de PB, la composicin del medio
solvente y la presencia de aditivos sobre la viscosidad de una formulacin de PLGA.
Se trabaj con una formulacin conteniendo: i) PLGA: copolmero de cido gliclico y de cido
lctico, considerado seguro por la FDA [1]; ii) Sistema solvente: dimetilsulfxido (DMSO) y 2-
pirrolidona, ambos biocompatibles y utilizados en formulaciones para su uso parenteral [6-8];
iii) Aditivos: polivinilpirrolidona (PVP) y tantalio (TA).
La PVP (o povidona) es un polmero sinttico, higroscpico y soluble en agua, formado por cadenas
de vinilpirrolidonas. Es muy usado en la industria farmacutica debido a su biocompatibilidad, nula
inmunogenicidad, baja toxicidad, su capacidad para formar complejos y su comportamiento inerte
hacia las sales y los cidos. Se usa como aglutinante y espesante hidrosoluble, y en preparaciones para
liberacin controlada, dado que prolonga la accin de las drogas y mejora su disolucin [9,10].
El tantalio es un agente radiopaco fisiolgicamente inerte, que se usa en medicina para la fabricacin
de instrumentos quirrgicos e implantes [11,12]. Este metal, insoluble en agua, queda encapsulado
dentro del precipitado resultante, evitando complicaciones mdicas [5]. Con el objetivo de monitorear
el implante formado in situ adicionamos a la formulacin tantalio en polvo (1-5 micras) a una
concentracin que nos permite su visualizacin en un equipo radiogrfico (30% p/volumen de
solvente).

2. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
Se estudiaron formulaciones conteniendo:
1. PLGA (en %p/v de solvente): 20, 30, 40 y 50
2. Medio solvente: DMSO:2-pirrolidona en las proporciones 100:0, 75:25, 50:50, 25:75, 0:100
3. Polivinilpirrolidona (en %p/v de solvente): 5, 10 y 15.
4. Tantalio al 30% p/v de solvente
Se determin la viscosidad dinmica como:
Viscosidad dinmica (cP)= Viscosidad cinemtica (cStk)/ densidad (g/mL)
Las medidas de viscosidad cinemtica se realizaron en un Viscosmetro capilar (Cannon-Fenske
Routine Viscometer) y las medidas de densidad se realizaron en un picnmetro con termmetro de
5mL (FITE). Las determinaciones se realizaron a 25C.

3. RESULTADOS Y DISCUSIN
Como se esperaba, una mayor carga polimrica produce un aumento en la viscosidad de la
formulacin (Figura 1). El mismo efecto tiene el aumento de la proporcin de 2-pirrolidona en la
mezcla de solventes.
Se seleccionaron las formulaciones con PLGA al 30% en los sistemas de solventes DMSO:2-
pirrolidona en las proporciones 100:0, 75:25 y 50:50 (sealadas con flechas negras), que presentaron
viscosidades comprendidas en el rango de inyectables 50-160 cP (remarcado en gris). No se trabaj
con las formulaciones al 20% de PLGA, dado que la carga polimrica no fue suficiente para permitir
la formacin del implante en medio fisiolgico.

Sonia Boimvaser

DMSO: 2-P (100:0) DMSO: 2-P (75:25) DMSO: 2-P (50:50) DMSO: 2-P (25:75) DMSO: 2-P (0:100)
0
100
200
300
400
500
PLGA 0%
PLGA 20%
PLGA 30%
PLGA 40%
PLGA 50%
V
i
s
c
o
s
i
d
a
d

(
c
P
)

Figura 1. Efecto de la concentracin de polmero y la proporcin DMSO:2-pirrolidona en la
viscosidad de la formulacin

A las tres formulaciones seleccionadas se les adicion concentraciones crecientes de PVP para evaluar
el efecto de este polmero en la viscosidad de las formulaciones (Figura 2). La adicin de 5% de PVP
produce un aumento en la viscosidad de las formulaciones, resultando en viscosidades aceptables
dentro del rango de inyectables.
La adicin de 10 y 15% de PVP a las formulaciones al 30% de PLGA mantiene viscosidades
aceptables slo en las formulaciones cuya proporcin de DMSO en el sistema solvente fue 100 75.

DMSO: 2-P (100:0) DMSO: 2-P (75:25) DMSO: 2-P (50:50)
0
100
200
300
Sin PVP
PVP 5%
PVP 10%
PVP 15%
V
i
s
c
o
s
i
d
a
d

(
c
P
)

Figura 2. Efecto de la concentracin de polivinilpirrolidona en la viscosidad de la formulacin
de PLGA al 30% p/v de solvente (lnea punteada: rango 50-160 cP)

La adicin de 30% de agente radiopaco no produjo un aumento en la viscosidad de las formulaciones,
debido a que el tantalio en polvo se encuentra suspendido (Figura 3). Resultados similares fueron
obtenidos por Greff y col. [5] en una formulacin inyectable de etilen vinil alcohol con 35% de
tantalio.

DMSO: 2-P (100:0) DMSO: 2-P (50:50) DMSO: 2-P (0:100)
0
400
800
1200
1600
2000
V
i
s
c
o
s
i
d
a
d

(
c
P
)
Sonia Boimvaser

DMSO: 2-P (100:0) DMSO: 2-P (75:25) DMSO: 2-P (50:50)
50
60
70
80
90
100
110
Sin TA
TA 30%
V
i
s
c
o
s
i
d
a
d

(
c
P
)

Figura 3. Efecto de la adicin de tantalio al 30% en la viscosidad de la formulacin de PLGA al
30%

4. CONCLUSIONES
La concentracin de PLGA, el sistema de solventes y el uso de aditivos, afectaron en gran medida la
viscosidad de las formulaciones estudiadas.
Formulaciones con PLGA al 30% con un sistema solvente DMSO:2-pirrolidona de 100:0, 75:25,
50:50 fueron las elegidas por encontrarse dentro del rango de viscosidades 50-160cP. La adicin de
PVP al 5% mantuvo las formulaciones en esta ventana. Mientras que la adicin de mayores cantidades
de PVP (10 y 15%) slo la mantuvo cuando el sistema solvente fue DMSO (100) DMSO:2-
pirrolidona (75:25). La adicin de tantalio como agente radiopaco para el monitoreo del implante
formado in situ, no modific la viscosidad de las formulaciones. Para la optimizacin del
entrampamiento y posterior liberacin de sistemas formados in-situ, acotamos las variables antes
mencionadas con el fin de obtener en la formulacin final viscosidades aceptables para su uso como
inyectable.

REFERENCIAS
[1] D.H. Lewis, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, 2008, Marcel Dekker, Inc.
[2] K. Roskos and R. Maskiewicz, Protein Delivery. Physical Systems, 2002, Kluwer Academic
Publishers.
[3] C. Matschke, U. Isele; P. Van Hoogevest and A. Fahr, Sustained-release injectables formed in
situ and their potential use for veterinary products, Journal of Controlled Release, Vol: 85
(2002), p. 1-15.
[4] D.J. Brayden, Controlled release technologies for drug delivery, Drug Discovery Today, Vol: 8
(2003), p. 976-978.
[5] R.J. Greff, M.L. Jones and S. Evans, Compositions for use in embolizing blood vessels,
US005667767A (1997)
[6] F. Mottu, A. Laurent, D.A. Rufenacht and E. Doelker, Organic solvents for pharmaceutical
parenterals and embolic liquids: A review of toxicity data, PDA Journal of Pharmaceutical
Science and Technology, Vol: 54 (2000), p. 456-469.
[7] H. Kranz, G.A. Brazeau, J. Napaporn, R.L. Martin, W. Millard, and R. Bodmeier, Myotoxicity
studies of injectable biodegradable in-situ forming drug delivery systems, International Journal
of Pharmaceutics, Vol. 212 (2001), p. 11-18.
[8] W.Y. Dong, M. Krber,V. Lpez Esguerra, R. Bodmeier, Stability of poly(d,l-lactide-co-
glycolide) and leuprolide acetate in in-situ forming drug delivery systems, Journal of Controlled
Release, Vol: 115 (2006), p. 158167.
[9] B.V. Robinson, PVP. A critical review of the kinetics and toxicology of polyvinylprrolidone,
1990, Lewis Publishers, Inc.
Sonia Boimvaser

[10] V. Bhler, Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmaceuticals: Povidone, Crospovidone and
Copovidone, 2005, Springer.
[11] J. Black, Biologic performance of tantalum, Clinical Materials, Vol. 16 (1994), p. 167-173
[12] V.K. Balla, S. Bodhak, S. Bose, A. Bandyopadhyay, Porous tantalum structures for bone
implants: Fabrication, mechanical and in vitro biological properties, Acta Biomaterialia, Vol. 6
(2010), p. 3349-3359.

AGRADECIMIENTOS
Al Grupo de Polmeros del INTEC y a Jos Luis Castaneda, por la asistencia prestada para el uso del
viscosmetro.
A ANPCyT, CONICET y UNL, por el financiamiento.