IN THE UNITED STATES DISTRICT COURT

FOR THE DISTRICT OF DELAWARE

DARAVITA LIMITED,

Plaintiff,

v.

ACTAVIS LABORATORIES FL, INC.,
ANDRX CORPORATION, ACTAVIS
PHARMA, INC., and ACTAVIS, INC.,

Defendants.
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C.A. No. ______________



COMPLAINT
Plaintiff Daravita Limited (Daravita or Plaintiff), for its Complaint against
Defendants Actavis Laboratories FL, Inc. (Actavis FL), Andrx Corporation (Andrx), Actavis
Pharma, Inc. (Actavis Pharma), and Actavis, Inc. (collectively Defendants), alleges as
follows:
PARTIES
1. Daravita is an Irish corporation having its principal place of business at
Connaught House, 1 Burlington Road, Dublin 4, Ireland.
2. On information and belief, Actavis FL is a Florida corporation having its principal
place of business at Morris Corporate Center III, 400 Interpace Parkway, Parsippany, NJ 07054.
On information and belief, Actavis FL is a wholly-owned subsidiary of Andrx.
3. On information and belief, Actavis FL is in the business of manufacturing,
marketing, importing, preparing, and selling generic pharmaceutical products that it distributes in
the State of Delaware and throughout the United States.
4. On information and belief, Andrx is a Delaware corporation having designated its
registered agent as The Corporation Trust Company, Corporation Trust Center, 1209 Orange St.,
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1 Filed 09/03/14 Page 1 of 8 PageID #: 1

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Wilmington DE 19801. On information and belief, Andrx is a wholly-owned subsidiary of
Actavis, Inc.
5. On information and belief, Actavis Pharma is a Delaware corporation having its
principal place of business at Morris Corporate Center III, 400 Interpace Parkway, Parsippany,
NJ 07054. On information and belief, Actavis Pharma is a wholly-owned subsidiary of Actavis,
Inc.
6. On information and belief, Actavis Pharma is in the business of, among other
things, marketing and distributing pharmaceutical products in the State of Delaware and
throughout the United States, including those that are manufactured by Actavis FL. On
information and belief, Actavis Pharma is registered with the Delaware Board of Pharmacy,
pursuant to 24 Del. C. 2540, as a licensed Pharmacy-Wholesale (License Nos. A4-0000627,
A4-0000683, and A4-0001998) and Distributor/Manufacturer CSR (License Nos. DS0503 and
DS0319).
7. On information and belief, Actavis, Inc. is a Nevada corporation having its
principal place of business at Morris Corporate Center III, 400 Interpace Parkway, Parsippany,
NJ 07054. On information and belief, Actavis, Inc. is in the business of, among other things,
marketing and distributing pharmaceutical products in the State of Delaware and throughout the
United States, including those that are manufactured by Actavis FL.
NATURE OF ACTION
8. This is an action for infringement of United States Patent Nos. 6,228,398 (the
398 patent) and 6,902,742 (the 742 patent). This action is based upon the Patent Laws of
the United States, 35 U.S.C. 100 et seq.
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1 Filed 09/03/14 Page 2 of 8 PageID #: 2

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JURISDICTION AND VENUE
9. This Court has jurisdiction over the subject matter of this action pursuant to
28 U.S.C. 1331 and 1338(a).
10. This Court has personal jurisdiction over Defendants because they have
purposefully availed themselves of the privilege of selling their pharmaceutical products in the
State of Delaware and, therefore, can reasonably expect to be subject to jurisdiction in the
Delaware courts. Among other things, on information and belief, Defendants conduct marketing
and sales activities in the State of Delaware, including, but not limited to, the distribution,
marketing, and sales of pharmaceutical products to Delaware residents that are continuous and
systematic.
11. On information and belief, Defendants share common officers and directors and
are agents of each other, or work in concert with each other with respect to the development,
regulatory approval, marketing, sale, and distribution of pharmaceutical products throughout the
United States, including in the State of Delaware.
12. In addition, Defendants have previously submitted to the jurisdiction of this Court
and have availed themselves of this Court by initiating lawsuits, consenting to this Courts
jurisdiction, and asserting counterclaims in civil actions initiated in this jurisdiction. See, e.g.,
Complaint for Patent Infringement, Sciele Pharma, Inc., Andrx Corp., et al. v. Lupin Ltd., et al.,
No. 09-037-RBK (D. Del. Jan. 15, 2009) (D.I. 1); Defendants Answer, Defenses, and
Counterclaims, Fresenius Kabi USA, LLC v. Watson Labs., Inc. and Actavis, Inc., No. 14-161-
SLR (D. Del. Apr. 8, 2014) (D.I. 7); Watson Labs., Inc.s Answer, Affirmative Defenses, and
Counterclaims at 4, Forest Labs., Inc., et al. v. Apotex Corp. and Watson Labs., Inc. Florida, et
al., No. 14-200-LPS (D. Del. Apr. 22, 2014) (D.I. 22) (consenting to jurisdiction) and Notice of
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1 Filed 09/03/14 Page 3 of 8 PageID #: 3

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Name Change, No. 14-200-LPS (D. Del. June 6, 2014) (D.I. 48) (stating that Watson
Laboratories, Inc. - Florida changed its name to Actavis Laboratories FL, Inc. on April 21,
2014); Answer to First Amended Complaint and Defenses, Unimed Pharm., LLC, et al. v.
Watson Labs., Inc. and Actavis, Inc., No. 13-236-RGA (D. Del. Oct. 18, 2013) (D.I. 36), Joint
Stipulation, No. 13-236-RGA (D. Del. Apr. 1, 2014) (D.I. 77), and Joint Stipulation, No. 13-236-
RGA (D. Del. Apr. 2, 2014) (D.I. 78); Complaint for Patent Infringement, Kissei Pharm. Co.,
Ltd., Watson Labs., Inc. and Actavis, Inc. v. Hetero USA Inc., et al., No. 13-1091-LPS (D. Del.
June 17, 2013) (D.I. 1); Complaint for Patent Infringement, Kissei Pharm. Co., Ltd., Watson
Labs., Inc. and Actavis, Inc. v. Sandoz Inc., No. 13-1092-LPS (D. Del. June 17, 2013) (D.I. 1).
13. Venue is proper in this judicial district pursuant to 28 U.S.C. 1391(c) and
1400(b).
FACTUAL BACKGROUND
14. On May 8, 2001, the 398 patent, entitled Multiparticulate Modified Release
Composition, was duly and legally issued to Elan Corporation, plc (Elan) as assignee. Elans
rights were subsequently transferred to Alkermes Pharma Ireland Limited (APIL). APILs
rights were subsequently transferred to Alkermes Science One Limited, which changed its name
to Daravita Limited. A true and correct copy of the 398 patent is attached as Exhibit A.
15. On June 7, 2005, the 742 patent, entitled Multiparticulate Modified Release
Composition, was duly and legally issued to Elan as assignee. Elans rights were subsequently
transferred to APIL. APILs rights were subsequently transferred to Alkermes Science One
Limited, which changed its name to Daravita Limited. A true and correct copy of the 742 patent
is attached as Exhibit B.
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16. On October 25, 2013, the United States Food And Drug Administration (FDA)
approved new drug application No. 202880 for Zohydro ER extended-release capsules, which
contain hydrocodone bitartrate, under 505(a) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act,
21 U.S.C. 355(a), for the management of pain severe enough to require daily, around-the-
clock, long-term opioid treatment and for which alternative treatment options are inadequate.
The 398 and 742 patents are listed in Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence
Evaluations (the Orange Book) for Zohydro ER capsules.
17. On information and belief, Defendants submitted abbreviated new drug
application (ANDA) No. 206952 to the FDA under 505(j) of the Federal Food, Drug and
Cosmetic Act, 21 U.S.C. 355(j), seeking approval to engage in the commercial manufacture,
use, and sale of hydrocodone bitartrate extended-release capsules in the 10, 15, 20, 30, 40, and
50 mg strengths, as generic versions of the Zohydro ER 10, 15, 20, 30, 40, and 50 mg
capsules.
18. By letter dated August 12, 2014 (the Notice Letter), Defendants advised
Plaintiff that they had submitted ANDA No. 206952 seeking approval to manufacture, use, or
sell generic hydrocodone bitartrate extended-release capsules in the 10, 15, 20, 30, 40, and 50 mg
strengths prior to the expiration of the 398 and 742 patents.
19. The Notice Letters also advised Plaintiff that Defendants ANDA included a
certification under 21 U.S.C. 355(j)(2)(B)(ii) that, in Defendants opinion, the claims of the
398 and 742 patents are invalid or unenforceable.
COUNT I
20. Plaintiff incorporates each of the preceding paragraphs 1 to 19 as if fully set forth
herein.
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1 Filed 09/03/14 Page 5 of 8 PageID #: 5

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21. Defendants submission of ANDA No. 206952 to the FDA for hydrocodone
bitartrate extended-release capsules in the 10, 15, 20, 30, 40, and 50 mg strengths, including the
505(j)(2)(B)(ii) allegations, constitutes infringement of the 398 patent under 35 U.S.C.
271(e)(2)(A). Defendants commercial manufacture, offer for sale, or sale of the proposed
generic for hydrocodone bitartrate extended-release capsules in the 10, 15, 20, 30, 40, and 50 mg
strengths would infringe the 398 patent.
22. On information and belief, Defendants were aware of the existence of the 398
patent and were aware that the filing of ANDA No. 206952 and certification with respect to the
398 patent constituted infringement of that patent. This is an exceptional case.
COUNT II
23. Plaintiff incorporates each of the preceding paragraphs 1 to 22 as if fully set forth
herein.
24. Defendants submission of ANDA No. 206952 to the FDA for hydrocodone
bitartrate extended-release capsules in the 10, 15, 20, 30, 40, and 50 mg strengths, including the
505(j)(2)(B)(ii) allegations, constitutes infringement of the 742 patent under 35 U.S.C.
271(e)(2)(A). Defendants commercial manufacture, offer for sale, or sale of the proposed
generic for hydrocodone bitartrate extended-release capsules in the 10, 15, 20, 30, 40, and 50 mg
strengths would infringe the 742 patent.
25. On information and belief, Defendants were aware of the existence of the 742
patent and were aware that the filing of ANDA No. 206952 and certification with respect to the
742 patent constituted infringement of that patent. This is an exceptional case.
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1 Filed 09/03/14 Page 6 of 8 PageID #: 6

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PRAYER FOR RELIEF
WHEREFORE, Plaintiff respectfully requests the following relief:
A. A judgment that Defendants have infringed the 398 and 742 patents;
B. An order, pursuant to 35 U.S.C. 271(e)(4)(A), that the effective date of any
approval of ANDA No. 206952 for hydrocodone bitartrate extended-release capsules in the 10,
15, 20, 30, 40, and 50 mg strengths under 505(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act,
21 U.S.C. 355(j), shall not be earlier than the expiration dates of the 398 and 742 patents,
including any extensions;
C. A permanent injunction, pursuant to 35 U.S.C. 271(e)(4)(B), restraining and
enjoining Defendants, their officers, agents, servants, and employees, and those persons in active
concert or participation with any of them, from infringement of the 398 and 742 patents for the
full terms thereof, including any extensions;
D. A declaration that this is an exceptional case and an award of reasonable
attorneys fees pursuant to 35 U.S.C. 285;
E. Costs and expenses in this action; and
F. Such other and further relief as the Court may deem just and proper.
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1 Filed 09/03/14 Page 7 of 8 PageID #: 7

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MORRIS, NICHOLS, ARSHT & TUNNELL LLP
/s/ Maryellen Noreika
Jack B. Blumenfeld (#1014)
Maryellen Noreika (#3208)
Jeremy A. Tigan (#5239)
1201 N. Market Street
P.O. Box 1347
Wilmington, DE 19899-1347
(302) 658-9200
jblumenfeld@mnat.com
mnoreika@mnat.com
jtigan@mnat.com

Attorneys for Daravita Limited

September 3, 2014
8473819
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1 Filed 09/03/14 Page 8 of 8 PageID #: 8




EXHIBIT A
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 1 of 31 PageID #: 9
United S ta tes P a tent
US 006228398B1
( 12) ( 10) P a tent N 0. : US 6, 228, 398 B1
Deva ne et a l . ( 4 5 ) Da te o f P a tent: Ma y 8, 2001
( 5 4 ) MULTIP ARTICULATE MODIFIED RELEAS E 5 , 837 , 284 11/1998 Mehta et a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 24 /4 5 9
COMP OS ITION FOREIGN P ATEN T DOCUMEN TS
( 7 5 ) Invento r s : Jo hn G. Deva ne; P a ul S ta r k ; N ia l l M. 0 27 4 7 34 A1 * 7 /1988 ( EP ) _
M. Fa nning, a l l o f Athl o ne ( IE) 0 27 4 7 34 7 /1988 ( EP ) .
WO97 0367 2 2/1997 ( 7 3) As s ignee: El a n Co r p o r a tio n, P LC, Dub l in ( IE) W098/14 168 4 /1998 ( W0) -
( * ) N o tic e: S ub j ec t to a ny dis c l a im er , the ter m o f this OTHER P UBLICATION S
p a tent is ex tended o r a dj us ted under 35 S ha h, et a l . , J. Co nt. Rel . ( 1989) 9: 169 17 5 .
U. S . C. 15 4 ( b ) b y 0 da ys . Gium c hedi, et a l . , Int. J. P ha r m ( 1991) 7 7 : 17 7 181.
Co nte, et a l . Dr ug. Del . Ind. P ha r m . ( 1989) 15 : 25 83 25 96.
( 21) Ap p l . N O. Z 09/5 66, 636 * Cited b y ex a m iner
( 22) Fil ed? Ma y 8, 2000 P r im a r y Ex a m iner Thur m a n K . P a ge
_ _ As s is ta nt Ex a m iner Ra c hel Bennett
Rel a ted U- S - Ap p hc a tl o n Da ta ( 7 4 ) Atto r ney, Agent, o r Fir m K il p a tr ic k S to c k to n LLP
( 63) Co ntinua tio n o f a p p l ic a tio n N o . P CT/US 99/25 632, ? l ed o n ( 5 7 ) ABS TRACT
N o v. 1, 1999.
( 60) P r o vis io na l a p p l ic a tio n N O_ 60/106, 7 26, ? l ed o n N OV _ 2 The inventio n r el a tes to a m ul tip a r tic ul a te m o di? ed r el ea s e
1998. c o m p o s itio n tha t in o p er a tio n del iver s a n a c tive ingr edient in
( 5 1) Int Cl 7 A61K 9/14 a p ul s ed o r b im o da l m a nner . The m ul tip a r tic ul a te m o di? ed
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ~ ' r el ea s e Co m p o s itio n Co m p r is es a n im m edia te r el ea s e Co m _
( 5 2) US . Cl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 24 /4 84 , 4 24 /4 64 , 4 24 /4 65 , p o nent a nd a m o di? ed r el ea s e Co m p o nent; the im m edia te
4 24 /4 68' 4 24 /4 69' 4 24 /4 5 6' 4 24 /4 5 1' 4 24 /4 7 2 . . . .
_ r el ea s e c o m p o nent c o m p r is ing a ? r s t p o p ul a tio n o f a c tive
Fl el d o f S ea r c h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ingr edient Co nta ining p a r tic l es a nd the r el ea s e
4 24 /4 62 4 7 2 4 64 4 68 4 84 4 65 4 69 c o m p o nent c o m p ns im g a s ec o nd p o p ul a tio n o f a c tive ingr e
4 5 6 4 5 1 dient c o nta ining p a r tic l es c o a ted With a c o ntr o l l ed r el ea s e
, c o a ting; Wher ein the c o m b ina tio n o f the im m edia te r el ea s e
( 5 6) Ref er enc es Cl ted a nd m o di? ed r el ea s e c o m p o nents in o p er a tio n del iver the
us P ATEN T DOCUMEN TS a c tive ingr edient in a p ul s ed o r a b im o da l m a nner . The
inventio n a l s o r el a tes to a s o l id o r a l do s a ge f o r m c o nta ining
4 , 7 28, 5 12 3/1988 Me? ta et a } . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 24 /4 28 S uc h a r nul tip a r tic ul a te r el ea s e Co m p o s itio n. The
Il l /[ S HE : tt : 1 " " " " " " " " " " " " " 62 p l a s m a p r o ? l e a c hieved b y the m ul tip a r tic ul a te m o di? ed
4 904 4 7 6 2/1990 Mehta et a l ' " 4 24 /4 5 6 r el ea s e c o m p o s itio n is a dva nta geo us in r educ ing p a tient
5 : 15 8: 17 7 10/1992 Ab r a m o w iti 4 24 /4 5 8 to l er a nc e to the a c tive ingr edient a nd in inc r ea s ing p a tient
5 , 4 4 5 , 829 * 8/1995 P a r a dis s is et a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 24 /4 80 c o m p l l a nc e b y r educ l ng do s a ge f r equenc y
5 , 639, 4 7 6 * 6/1997 Os hl a c k et a l . .
5 , 7 26, 316 * 3/1998 Cr o o k s et a l . . 37 Cl a im s , 1 Dr a w ing S heet
6 II
5 n
4 .
P l a s m a c o nc entr a tio n ( ngl m )
Co ntr o l
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 2 of 31 PageID #: 10
U.S. Patent May 8 , 2 0 0 1 US 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1
T l m e( )
F i g u r e 1
( w / 6 u ) u og enu eou oo E UJ SE l d
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 3 of 31 PageID #: 11
US 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1
1
MULTIPARTICULATE MODIFIED RELEASE
COMPOSITION
Th i s a p p l i c a t i o n i s a c o n t i n u a t i o n o f PCT/US9 9 /2 56 3 2 ,
? l e d No v . 1, 19 9 9 , Wh i c h c l a i m s b e n e ? t o f Se r . No .
6 0 /10 6 7 2 6 , ? l e d No v . 2 , 19 9 8 .
FIELD OF THE INVENTION
Th e p r e s e n t i n v e n t i o n r e l a t e s t o a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i
? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n . In p a r t i c u l a r t h e p r e s e n t i n v e n t i o n
r e l a t e s t o a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
t h a t i n o p e r a t i o n d e l i v e r s a n a c t i v e i n g r e d i e n t i n a p u l s a t i l e
m a n n e r . Th e p r e s e n t i n v e n t i o n f u r t h e r r e l a t e s t o s o l i d o r a l
d o s a g e f o r m s c o n t a i n i n g s u c h a m u l t i p a r t i c u l a t e c o n t r o l l e d
r e l e a s e c o m p o s i t i o n .
DESCRIPTION OF THE PRIOR ART
Th e p l a s m a p r o ? l e a s s o c i a t e d Wi t h t h e a d m i n i s t r a t i o n o f
a d r u g c o m p o u n d m a y b e d e s c r i b e d a s a p u l s a t i l e p r o ? l e
i n Wh i c h p u l s e s o f h i g h a c t i v e i n g r e d i e n t c o n c e n t r a t i o n ,
i n t e r s p e r s e d Wi t h l o W c o n c e n t r a t i o n t r o u g h s , a r e o b s e r v e d . A
p u l s a t i l e p r o ? l e c o n t a i n i n g t Wo p e a k s m a y b e d e s c r i b e d a s
b i m o d a l . Si m i l a r l y, a c o m p o s i t i o n o r a d o s a g e f o r m Wh i c h
p r o d u c e s s u c h a p r o ? l e u p o n a d m i n i s t r a t i o n m a y b e s a i d t o
e x h i b i t p u l s e d r e l e a s e o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t .
Co n v e n t i o n a l f r e q u e n t d o s a g e r e g i m e s i n Wh i c h a n i m m e
d i a t e r e l e a s e ( IR) d o s a g e f o r m i s a d m i n i s t e r e d a t p e r i o d i c
i n t e r v a l s t yp i c a l l y g i v e s r i s e t o a p u l s a t i l e p l a s m a p r o ? l e . In
t h i s c a s e , a p e a k i n t h e p l a s m a d r u g c o n c e n t r a t i o n i s
o b s e r v e d a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f e a c h IR d o s e Wi t h t r o u g h s
( r e g i o n s o f l o W d r u g c o n c e n t r a t i o n ) d e v e l o p i n g b e t We e n
c o n s e c u t i v e a d m i n i s t r a t i o n t i m e p o i n t s . Su c h d o s a g e
r e g i m e s ( a n d t h e i r r e s u l t a n t p u l s a t i l e p l a s m a p r o ? l e s ) h a v e
p a r t i c u l a r p h a r m a c o l o g i c a l a n d t h e r a p e u t i c e f f e c t s a s s o c i
a t e d Wi t h t h e m . Fo r e x a m p l e , t h e Wa s h o u t p e r i o d p r o v i d e d
b y t h e f a l l o f f o f t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t b e t We e n p e a k s h a s b e e n t h o u g h t t o b e a c o n t r i b
u t i n g f a c t o r i n r e d u c i n g o r p r e v e n t i n g p a t i e n t t o l e r a n c e t o
v a r i o u s t yp e s o f d r u g s .
Ma n y c o n t r o l l e d r e l e a s e d r u g f o r m u l a t i o n s a r e a i m e d a t
p r o d u c i n g a Z e r o - o r d e r r e l e a s e o f t h e d r u g c o m p o u n d .
In d e e d , i t i s o f t e n a s p e c i ? c o b j e c t o f t h e s e f o r m u l a t i o n s t o
m i n i m i s e t h e p e a k - t o - t r o u g h v a r i a t i o n i n d r u g p l a s m a l e v e l s
a s s o c i a t e d Wi t h c o n v e n t i o n a l f r e q u e n t d o s a g e r e g i m e s .
Ho We v e r , s o m e o f t h e t h e r a p e u t i c a n d p h a r m a c o l o g i c a l
e f f e c t s i n t r i n s i c i n a p u l s a t i l e s ys t e m m a y b e l o s t o r d i m i n
i s h e d a s a r e s u l t o f t h e c o n s t a n t o r n e a r l y c o n s t a n t p l a s m a
l e v e l s a c h i e v e d b y Z e r o - o r d e r r e l e a s e d r u g d e l i v e r y s ys t e m s .
Th u s , a m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n o r f o r m u l a t i o n Wh i c h
s u b s t a n t i a l l y m i m i c s t h e r e l e a s e o f f r e q u e n t IR d o s a g e
r e g i m e s , Wh i l e r e d u c i n g t h e n e e d f o r f r e q u e n t d o s i n g , i s
d e s i r a b l e .
At yp i c a l e x a m p l e o f a d r u g Wh i c h m a y p r o d u c e t o l e r a n c e
i n p a t i e n t s i s r n e t h yl p h e n i d a t e . Me t h yl p h e n i d a t e , o r
o t - p h e n yl - 2 - p i p e r i d i n e a c e t i c a c i d m e t h yl e s t e r , i s a s t i m u
l a n t a f f e c t i n g t h e c e n t r a l n e r v o u s a n d r e s p i r a t o r y s ys t e m s
a n d i s p r i m a r i l y u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f a t t e n t i o n d e ? c i t
d i s o r d e r . Af t e r a b s o r p t i o n f r o m t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t
( G IT) , d r u g e f f e c t s p e r s i s t f o r 3 6 h o u r s a f t e r o r a l a d m i n
i s t r a t i o n o f c o n v e n t i o n a l IR t a b l e t s o r u p t o a b o u t 8 h o u r s
a f t e r o r a l a d m i n i s t r a t i o n o f e x t e n d e d r e l e a s e f o r m u l a t i o n s .
Th e t o t a l d o s a g e i s t yp i c a l l y i n t h e r a n g e o f 5 3 0 m g p e r d a y,
i n e x c e p t i o n a l c a s e s r i s i n g t o 6 0 m g /d a y. Un d e r c o n v e n t i o n a l
d o s a g e r e g i m e s , m e t h yl p h e n i d a t e i s g i v e n t Wi c e d a i l y, t yp i
c a l l y Wi t h o n e d o s e g i v e n b e f o r e b r e a k f a s t a n d a s e c o n d d o s e
g i v e n b e f o r e l u n c h . Th e l a s t d a i l y d o s e i s p r e f e r a b l y g i v e n
10
15
2 0
2 5
3 0
3 5
40
45
50
55
6 0
6 5
2
s e v e r a l h o u r s b e f o r e r e t i r i n g . Ad v e r s e e f f e c t s a s s o c i a t e d Wi t h
m e t h yl p h e n i d a t e t r e a t m e n t i n c l u d e i n s o n m i a a n d t h e d e v e l
o p m e n t o f p a t i e n t t o l e r a n c e .
WO 9 8 /1416 8 ( Al Z a Co r p . ) t e a c h e s a d o s a g e f o r m a n d a
m e t h o d o f a d m i n i s t e r i n g m e t h yl p h e n i d a t e i n a s u s t a i n e d a n d
c o n s t a n t l y a s c e n d i n g r a t e . Th e d o s a g e f o r m d i s c l o s e d c o m
p r i s e s a p l u r a l i t y o f b e a d s c o m p r i s i n g a h yd r o g e l m a t r i x Wi t h
i n c r e a s i n g a m o u n t s o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t t h e r e i n , c o a t e d
Wi t h v a r yi n g a m o u n t s o f a r e l e a s e r a t e c o n t r o l l i n g m a t e r i a l .
Ap p r o p r i a t e c o m b i n a t i o n s o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t d o s e a n d
t h e n u m b e r a n d t h i c k n e s s c o a t i n g l a ye r s c a n b e s e l e c t e d t o
g i v e a n a s c e n d i n g r e l e a s e p r o ? l e i n Wh i c h t h e p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t i n u a l l y i n c r e a s e s
o v e r a g i v e n p e r i o d o f t i n e . In c o n t r a s t t o t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n , a n o b j e c t o f W0 9 8 / 1416 8 i s t o p r o v i d e a d o s a g e
f o r m t o s p e c i ? c a l l y a v o i d u n e v e n b l o o d l e v e l s ( c h a r a c t e r i s e d
b y p e a k s a n d t r o u g h s ) a s s o c i a t e d Wi t h c o n v e n t i o n a l t r e a t
m e n t s u s i n g i m m e d i a t e r e l e a s e d o s a g e f o r m u l a t i o n s .
WO 9 7 /0 3 6 7 2 ( Ch i r o s c i e n c e Lt d . ) d i s c l o s e s t h a t m e t h y
i p h e n i d a t e e x h i b i t s a t h e r a p e u t i c e f f e c t Wh e n a d m i n i s t e r e d i n
t h e f o r m o f a r a c e m i c m i x t u r e o r i n t h e f o r m o f a s i n g l e
i s o m e r ( s u c h a s t h e RR d - t h r e o e n a n t i o m e r ) . Fu r t h e r , WO
9 7 /0 3 7 6 3 ( Ch i r o s c i e n c e Lt d . ) d i s c l o s e s a s u s t a i n e d r e l e a s e
f o r m u l a t i o n c o n t a i n i n g d t m p . Th i s d i s c l o s u r e t e a c h e s t h e u s e
o f a c o m p o s i t i o n c o m p r i s i n g a c o a t i n g t h r o u g h Wh i c h t h e
d t m p p a s s e s i n o r d e r t o a t t t a i n s u s t a i n e d r e l e a s e a n d a c h i e v e
s e r u m l e v e l s ( o f t h e a c t i v e , i n g r e d i e n t ) o f a t l e a s t 50 % c m w c
o v e r a p e r i o d o f a t l e a s t 8 h o u r s . Th u s , t h i s f o r m u l a t i o n d o e s
n o t d e l i v e r t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a p u l s a t i l e m a n n e r .
Sh a h e t a l . , J Co n t . Re l . ( 19 8 9 ) 9 : 16 9 17 5 d i s c l o s e s t h a t
c e r t a i n t yp e s o f h yd r o x yp r o p yl m e t h yl c e l l u l o s e e t h e r s c o m
p r e s s e d i n t o a s o l i d d o s a g e f o r m Wi t h a t h e r a p e u t i c a g e n t
m a y g i v e a b i m o d a l r e l e a s e p r o ? l e . Ho We v e r , i t Wa s n o t e d
t h a t Wh i l e p o l ym e r s f r o m o n e s u p p l i e r yi e l d e d a b i m o d a l
p r o ? l e , t h e s a m e p o l ym e r s Wi t h a l m o s t i d e n t i c a l p r o d u c t
s p e c i ? c a t i o n s o b t a i n e d f r o m a d i f f e r e n t s o u r c e g a v e n o n
b i m o d a l r e l e a s e p r o ? l e s .
G i u n c h e d i e t a l . , In t . J. Ph a r m ( 19 9 1) 7 7 : 17 7 18 1 d i s
c l o s e s t h e u s e o f a h yd r o p h i l i c m a t r i x m u l t i p l e - u n i t f o r m u
l a t i o n f o r t h e p u l s e d r e l e a s e o f k e t o p r o f e n . G i u n c h e d i e t a l .
t e a c h t h a t k e t o p r o f e n i s r a p i d l y e l i m i n a t e d f r o m t h e b l o o d
a f t e r d o s i n g ( p l a s m a h a l f - l i f e 1 3 h o u r s ) a n d c o n s e c u t i v e
p u l s e s o f d r u g m a y b e m o r e b e n e ? c i a l t h a n c o n s t a n t r e l e a s e
f o r s o m e t r e a t m e n t s . Th e m u l t i p l e - u n i t f o r m u l a t i o n d i s
c l o s e d c o m p r i s e s f o u r i d e n t i c a l h yd r o p h i l i c m a t r i x t a b l e t s
p l a c e d i n a g e l a t i n c a p s u l e . Al t h o u g h t h e i n v i v o s t u d i e s
s h o W t Wo p e a k s i n t h e p l a s m a p r o ? l e t h e r e i s n o We l l d e ? n e d
Wa s h o u t p e r i o d a n d t h e v a r i a t i o n b e t We e n t h e p e a k a n d
t r o u g h p l a s m a l e v e l s i s s m a l l .
Co n t e e t a l . , Dr u g De v . In d . Ph a r m , ( 19 8 9 ) 15: 2 58 3 2 59 6
a n d EP 0 2 7 4 7 3 4 ( Ph a r m i d e a Sr l ) t e a c h t h e u s e o f a t h r e e
l a ye r t a b l e t f o r d e l i v e r y o f i b u p r o f e n i n c o n s e c u t i v e p u l s e s .
Th e t h r e e l a ye r t a b l e t i s m a d e u p o f a ? r s t l a ye r c o n t a i n i n g
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t , a b a r r i e r l a ye r ( t h e s e c o n d l a ye r ) o f
s e m i - p e r m e a b l e m a t e r i a l Wh i c h i s i n t e r p o s e d b e t We e n t h e
? r s t l a ye r a n d a t h i r d l a ye r c o n t a i n i n g a n a d d i t i o n a l a m o u n t
o f a c t i v e i n g r e d i e n t . Th e b a r r i e r l a ye r a n d t h e t h i r d l a ye r a r e
h o u s e d i n a n i m p e r m e a b l e c a s i n g . Th e ? r s t l a ye r d i s s o l v e s
u p o n c o n t a c t Wi t h a d i s s o l v i n g ? u i d Wh i l e t h e t h i r d l a ye r i s
o n l y a v a i l a b l e a f t e r d i s s o l u t i o n o r r u p t u r e o f t h e b a r r i e r
l a ye r . In s u c h a t a b l e t t h e ? r s t p o r t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t
m u s t b e r e l e a s e d i n s t a n t l y. Th i s a p p r o a c h a l s o r e q u i r e s t h e
p r o v i s i o n o f a s e m i - p e r m e a b l e l a ye r b e t We e n t h e ? r s t a n d
t h i r d l a ye r s i n o r d e r t o c o n t r o l t h e r e l a t i v e r a t e s o f d e l i v e r y
o f t h e t Wo p o r t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t . Ad d i t i o n a l l y, r u p
t u r e o f t h e s e m i - p e r m e a b l e l a ye r l e a d s t o u n c o n t r o l l e d
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 4 of 31 PageID #: 12
US 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1
3
d u m p i n g o f t h e s e c o n d p o r t i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
Wh i c h m a y n o t be d e s i r a bl e .
US. P a t . N o . 5 , 15 8 , 7 7 7 R . Sq u i bb & So n s I n c . )
d i s c l o s e s a f o r m u l a t i o n c o m p r i s i n g c a p t o p r i l Wi t h i n a n
e n t e r i c o r d e l a ye d r e l e a s e c o a t e d p H s t a bl e c o r e c o m bi n e d
Wi t h a d d i t i o n a l c a p t o p r i l Wh i c h i s a v a i l a bl e f o r i m m e d i a t e
r e l e a s e f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n . I n o r d e r t o f o r m t h e p H
s t a bl e c o r e , c h e l a t i n g a g e n t s s u c h a s d i s o d i u m e d e t a t e o r
s u r f a c t a n t s s u c h a s p o l ys o r ba t e 8 0 a r e u s e d e i t h e r a l o n e o r i n
c o m bi n a t i o n Wi t h a bu f f e r i n g a g e n t . Th e c o m p o s i t i o n s h a v e
a n a m o u n t o f c a p t o p r i l a v a i l a bl e f o r i m m e d i a t e r e l e a s e
f o l l o Wi n g o r a l a d m i n i s t r a t i o n a n d a n a d d i t i o n a l a m n o u n t o f
p H s t a bi l i s e d c a p t o p r i l a v a i l a bl e f o r r e l e a s e i n t h e c o l o n .
US. P a t . N o s . 4 , 7 2 8 , 5 12 , 4 , 7 9 4 , 001 a n d 4 , 9 04 , 4 7 6
( A m e r i c a n Ho m e P r o d u c t s C o r p . ) r e l a t e t o p r e p a r a t i o n s
p r o v i d i n g t h r e e d i s t i n c t r e l e a s e s . Th e p r e p a r a t i o n c o n t a i n s
t h r e e g r o u p s o f s p h e r o i d s c o n t a i n i n g a n a c t i v e m e d i c i n a l
s u bs t a n c e : t h e ? r s t g r o u p o f s p h e r o i d s i s u n c o a t e d a n d
r a p i d l y d i s i n t e g r a t e s u p o n i n g e s t i o n t o r e l e a s e a n i n i t i a l d o s e
o f m e d i c i n a l s u bs t a n c e ; t h e s e c o n d g r o u p o f s p h e r o i d s i s
c o a t e d Wi t h a p H s e n s i t i v e c o a t t o p r o v i d e a s e c o n d d o s e ;
a n d t h e t h i r d g r o u p o f s p h e r o i d s i s c o a t e d Wi t h a p H
i n d e p e n d e n t c o a t t o p r o v i d e t o t h i r d d o s e . Th e p r e p a r a t i o n i s
d e s i g n e d t o p r o v i d e r e p e a t e d r e l e a s e o f m e d i c i n a l s u bs t a n c e s
Wh i c h a r e e x t e n s i v e l y m e t a bo l i s e d p r e s ys t e m i c a l l y o r h a v e
r e l a t i v e l y s h o r t e l i m i n a t i o n h a l f - l i v e s .
US. P a t . N o . 5 , 8 3 7 , 2 8 4 ( M e h t a e t a l ) d i s c l o s e s a m e t h
yl p h e n i d a t e d o s a g e f o r m h a v i n g i m m e d i a t e r e l e a s e a n d
d e l a ye d r e l e a s e p a r t i c l e s . Th e d e l a ye d r e l e a s e i s p r o v i d e d by
t h e u s e o f a r m m o n i o m e t h a c r yl a t e p H i n d e p e n d e n t p o l ym e r s
c o m bi n e d Wi t h c e r t a ? l l e r s .
A c c o r d i n g l y, i t i s a n o bj e c t o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n t o
p r o v i c e a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
c o n t a i n i n g a n a c t i v e i n g r e d i e n t Wh i c h i n o p e r a t i o n p r o d u c e s
a p l a s m a p r o ? l e s u bs t a n t i a l l y s i m i l a r t o t h e p l a s m a p r o ? l e
p r o d u c e d by t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t Wo o r m o r e I R d o s a g e
f o r m s g i v e n s e q u e n t i a l l y.
I t i s a f u r t h e r o bj e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a m u l t i
p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n Wh i c h i n o p e r a t i o n
d e l i v e r s a n a c t i v e i n g r e d i e n t i n a p u l s a t i l e m a n n e r .
A n o t h e r o bj e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e a m u l t i p a r
t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n Wh i c h s u bs t a n t i a l l y
m i m i c s t h e p h a r m a c o l o g i c a l a n d t h e r a p e u t i c e f f e c t s p r o
d u c e d by t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t Wo o r m o r e I R d o s a g e f o r m s
g i v e n s e q u e n t i a l l y.
A n o t h e r o bj e c t o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e a
m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n Wh i c h s u b
s t a n t i a l l y r e d u c e s o r e l i m i n a t e s t h e d e v e l o p m e n t o f p a t i e n t
t o l e r a n c e t o t h e a c t i v e i n g r e d i e n t o f t h e c o m p o s i t i o n .
A n o t h e r o bj e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e a m u l t i p a r
t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n i n Wh i c h a ? r s t p o r t i o n
o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s r e l e a s e d i m m e d i a t e l y u p o n a d m i n
i s t r a t i o n a n d a s e c o n d p o r t i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s
r e l e a s e d r a p i d l y a f t e r a n i n i t i a l d e l a y p e r i o d i n a bi m o d a l
m a n n e r .
A n o t h e r o bj e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e a m u l t i p a r
t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n c a p a bl e o f r e l e a s i n g
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a bi m o d a l o r m u l t i - m o d a l m a n n e r i n
Wh i c h a ? r s t p o r t i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s r e l e a s e d
e i t h e r i m m e d i a t e l y o r a f t e r a d e l a y t i m e t o p r o v i d e a p u l s e
o f d r u g r e l e a s e a n d o n e o r m o r e a d d i t i o n a l p o r t i o n s o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t a r e r e l e a s e d e a c h a f t e r a r e s p e c t i v e l a g t i m e
t o p r o v i d e a d d i t i o n a l p u l s e s o f d r u g r e l e a s e .
A n o t h e r o bj e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e s o l i d o r a l
d o s a g e f o r m s c o m p r i s i n g a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e
c o m p o s i t i o n o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n .
10
15
2 0
2 5
3 0
4 0
4 5
5 0
5 5
6 0
6 5
4
O t h e r o bj e c t s o f t h e i n v e n t i o n i n c l u d e p r o v i s i o n o f a o n c e
d a i l y d o s a g e f o r m o f m e t h yl p h e n i d a t e Wh i c h , i n o p e r a t i o n ,
p r o d u c e s a p l a s m a p r o ? l e s u bs t a n t i a l l y s i m i l a r t o t h e p l a s m a
p r o ? l e p r o d u c e d by t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t Wo i m m e d i a t e
r e l e a s e d o s a g e f o r m s g i v e n s e q u e n t i a l l y a n d a m e t h o d f o r
t r e a t m e n t o f a t t e n t i o n d e ? c i t d i s o r d e r ba s e d o n a d m i n i s t r a
t i o n o f s u c h a d o s a g e f o r m .
BR I EF DESC R I P TI O N O F THE I N VEN TI O N
Th e a bo v e o bj e c t s a r e r e a l i s e d by a m u l t i p a r t i c u l a t e
m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n h a v i n g a ? r s t c o m p o n e n t
c o m p r i s i n g a ? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g
p a r t i c l e s a n d a s e c o n d c o m p o n e n t c o m p r i s i n g a s e c o n d
p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s . Th e
a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ? r s t a n d s e c o n d c o m p o
n e n t s c a n be t h e s a m e o r d i f f e r e n t a n d a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s o f t h e s e c o n d c o m p o n e n t a r e c o a t e d
Wi t h a m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g . A l t e r n a t i v e l y o r
a d d i t i o n a l l y, t h e s e c o n d p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s f u r t h e r c o m p r i s e s a m o d i ? e d r e l e a s e
m a t r i X m a t e r i a l . Fo l l o Wi n g o r a l d e l i v e r y, t h e c o m p o s i t i o n i n
o p e r a t i o n d e l i v e r s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t o r a c t i v e i n g r e d i e n t s
i n a p u l s a t i l e m a n n e r .
I n a p r e f e r r e d e m bo d i m e n t o f a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d
r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o t h e i n v e n t i o n t h e ? r s t
c o m p o n e n t i s a n i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t .
Th e m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g a p p l i e d t o t h e s e c o n d p o p u
l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s c a u s e s a l a g
t i m e be t We e n t h e r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e ? r s t
p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n g p a r t i c l e s a n d t h e
r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e s e c o n d p o p u l a t i o n o f
a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s . Si m i l a r l y, t h e p r e s
e n c e o f a m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i x m a t e r i a l i n t h e s e c o n d
p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s c a u s e s a
l a g t i m e be t We e n t h e r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e
? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s a n d
t h e r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e s e c o n d p o p u l a t i o n
o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s . Th e d u r a t i o n o f t h e
l a g t i m e m a y be v a r i e d by a l t e r i n g t h e c o m p o s i t i o n a n d / o r
t h e a m o u n t o f t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g a n d / o r a l t e r i n g
t h e c o m p o s i t i o n a n d / o r a m o u n t o f m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i X
m a t e r i a l u t i l i s e d . Th u s , t h e d u r a t i o n o f t h e l a g t i m e c a n be
d e s i g n e d t o m i m i c a d e s i r e d p l a s m a p r o ? l e .
Be c a u s e t h e p l a s m a p r o ? l e p r o d u c e d by t h e m u l t i p a r t i c u
l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n u p o n a d m i n i s t r a t i o n i s
s u bs t a n t i a l l y s i m i l a r t o t h e p l a s m a p r o ? l e p r o d u c e d by t h e
a d m i n i s t r a t i o n o f t Wo o r m o r e I R d o s a g e f o r m s g i v e n
s e q u e n t i a l l y, t h e m u l t i p a r t i c u l a t e c o n t r o l l e d r e l e a s e c o m p o
s i t i o n o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n i s p a r t i c u l a r l y u s e f u l f o r
a d m i n i s t e r i n g a c t i v e i n g r e d i e n t s f o r Wh i c h p a t i e n t t o l e r a n c e
m a y be p r o bl e m a t i c a l . Th i s m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d
r e l e a s e c o m p o s i t i o n i s t h e r e f o r e a d v a n t a g e o u s f o r r e d u c i n g
o r m i m i m i s i n g t h e d e v e l o p m e n t o f p a t i e n t t o l e r a n c e t o t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i n t h e c o m p o s i t i o n .
I n a p r e f e r r e d e m bo d i m e n t o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i s m e t h yl p h e n i d a t e a n d t h e c o m p o s i t i o n i n
o p e r a t i o n d e l i v e r s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a bi m o d a l o r
p u l s e d m a n n e r . Su c h a c o m p o s i t i o n i n o p e r a t i o n p r o d u c e s a
p l a s m a p r o ? l e Wh i c h s u bs t a n t i a l l y m i m i c s t h a t o bt a i n e d by
t h e s e q u e n t i a l a d m i n i s t r a t i o n o f t Wo I R d o s e s a s , f o r
i n s t a n c e , i n a t yp i c a l m e t h yl p h e n i d a t e t r e a t m e n t r e g i m e .
Th e p r e s e n t i n v e n t i o n a l s o p r o v i d e s s o l i d o r a l d o s a g e
f o r m s c o m p r i s i n g a c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o t h e i n v e n t i o n .
Th e p r e s e n t i n v e n t i o n f u r t h e r p r o v i d e s a m e t h o d o f t r e a t
i n g a n a n i m a l , p a r t i c u l a r l y a h u m a n i n n e e d o f t r e a t m e n t
u t i l i s i n g t h e a c t i v e i n g r e d i e n t , c o m p r i s i n g a d m i n i s t e r i n g a
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 5 of 31 PageID #: 13
US 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1
5
t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e a mou nt of a c omp osi t i on or sol i d
or a l d osa g e f or m a c c or d i ng t o t h e i nv e nt i on t o p r ov i d e
p u l se d or b i mod a l a d mi ni st r a t i on of t h e a c t i v e i ng r e d i e nt .
A d v a nt a g e s of t h e p r e se nt i nv e nt i on i nc l u d e r e d u c i ng t h e
d osi ng f r e q u e nc y r e q u i r e d b y c onv e nt i ona l mu l t i p l e I R
d osa g e r e g i me s W h i l e st i l l ma i nt a i ni ng t h e b e ne ? t s d e r i v e d
f r om a p u l sa t i l e p l a sma p r o? l e . T h i s r e d u c e d d osi ng f r e
q u e nc y i s p a r t i c u l a r l y a d v a nt a g e ou s i n t h e c a se of c h i l d r e n
i n t a a t i t e l i mi na t e s t h e ne e d f or d osi ng d u r i ng t h e mi d d l e of
t h e sc h ool d a y W h i c h c a n b e b ot h d i sr u p t i v e a nd e mb a r r a ss
i ng f or t h e p a t i e nt . I t i s a l so a d v a nt a g e ou s i n t e r ms of p a t i e nt
c omp l i a nc e t o h a v e a f or mu l a t i on W h i c h ma y b e a d mi ni s
t e r e d a t r e d u c e d f r e q u e nc y . T h e r e d u c t i on i n d osa g e f r e
q u e nc y ma d e p ossi b l e b y u t i l i si ng t h e p r e se nt i nv e nt i on
W ou l d c ont r i b u t e t o r e d u c i ng h e a l t h c a r e c ost s b y r e d u c i ng
t h e a mou nt of t i me sp e nt b y h e a l t h c a r e W or ke r s on t h e
a d mi ni st r a t i on of d r u g s. I n t h e c a se of me t h y l p h e ni d a t e , a nd
ot h e r c ont r ol l e d su b st a nc e s, t h e u se of a onc e - d a i l y f or mu
l a t i on ( i n p l a c e of mu l t i p l e I R d ose s) r e d u c e s or e l i mi na t e s
t h e ne e d f or t h e st or a g e of c ont r ol l e d su b st a nc e s on t h e
p r e mi se s of sc h ool s or ot h e r i nst i t u t i ons.
DESCR I PT I ON OF T HE DR A W I NGS
FI G. 1 sh oW s me t h y l p h e ni d a t e p l a sma p r o? l e s f ol l oW i ng
or a l a d mi ni st r a t i on of t h e f ol l oW i ng t h r e e f or mu l a t i ons t o
h u ma n v ol u nt e e r s: A 2 0 mg me t h y l p h e ni d a t e f or mu l a t i on
h a v i ng a n i mme d i a t e r e l e a se c omp one nt c omp r i si ng p a r
t i c l e s c ont a i ni ng a t ot a l of 10 mg me t h y l p h e ni d a t e
( a c c or d i ng t o T a b l e 1 ( i i ) ) a nd a mod i ? e d r e l e a se c omp one nt
c omp r i si ng p a r t i c l e s c ont a i ni ng a t ot a l of 10 mg me t h
y l p h e ni d a t e ( a c c or d i ng t o T a b l e 2 ( v i i i ) ; I R p a r t i c l e s c oa t e d
t o a 3 0% W e i g h t g a i n) ; B2 0 mg me t h y l p h e ni d a t e f or mu
l a t i on h a v i ng a n i mme d i a t e r e l e a se c omp one nt c omp r i si ng
p a r t i c l e s c ont a i ni ng a t ot a l 10 mg me t h y l p h e ni d a t e
( a c c or d i ng t o T a b l e 1 ( i i ) ) a nd a mod i ? e d r e l e a se c omp one nt
c omp r i si ng p a r t i c l e s c ont a i ni ng a t ot a l of 10 mg me t h
y l p h e ni d a t e ( a c c or d i ng t o T a b l e 2 ( v i i ) ; I R p a r t i c l e s c oa t e d
t o a 3 0% W e i g h t g a i n) ; a nd Cont r ol t W o d ose s of 10 mg
R i t a l i n Hy d r oc h l or i d e ( I R ) t a b l e t s a d mi ni st e r e d a t t i me s 0
a nd 4 h ou r s ( t ot a l of 2 0 mg me t h y l p h e ni d a t e a d mi ni st e r e d ) .
DET A I LED DESCR I PT I ON OF T HE
I NVENT I ON
T h e t e r m p a r t i c u l a t e a s u se d h e r e i n r e f e r s t o a st a t e , of
ma t t e r W h i c h i s c h a r a c t e r i se d b y t h e p r e se nc e of d i sc r e t e
p a r t i c l e s, p e l l e t s, b e a d s or g r a nu l e s i r r e sp e c t i v e of t h e i r si Z e ,
sh a p e or mor p h ol og y . T h e t e r m mu l t i p a r t i c u l a t e a s u se d
h e r e i n me a ns a p l u r a l i t y of d i sc r e t e , or a g g r e g a t e d , p a r t i c l e s,
p e l l e t s, b e a d s, g r a nu l e s or mi x t u r e t h e r e of i r r e sp e c t i v e of
t h e i r si Z e , sh a p e or mor p h ol og y .
T h e t e r m mod i ? e d r e l e a se a s u se d h e r e i n i n r e l a t i on t o
t h e c omp osi t i on a c c or d i ng t o t h e i nv e nt i on or a c oa t i ng or
c oa t i ng ma t e r i a l or u se d i n a ny ot h e r c ont e x t me a ns r e l e a se
W h i c h i s not i mme d i a t e r e l e a se a nd i s t a ke n t o e nc omp a ss
c ont r ol l e d r e l e a se , su st a i ne d r e l e a se a nd d e l a y e d r e l e a se .
T h e t e r m t i me d e l a y a s u se d h e r e i n r e f e r s t o t h e d u r a t i on
of t i me b e t W e e n a d mi ni st r a t i on of t h e c omp osi t i on a nd t h e
r e l e a se of t h e a c t i v e i ng r e d i e nt f r om a p a r t i c u l a r c omp one nt .
T h e t e r m l a g t i me a s u se d h e r e i n r e f e r s t o t h e t i me
b e t W e e n d e l i v e r y of a c t i v e i ng r e d i e nt f r om one c omp one nt
a nd t h e su b se q u e nt d e l i v e r y of a c t i v e i ng r e d i e nt f r om
a not h e r c omp one nt .
T h e i nv e nt i on W i l l b e d e sc r i b e d i n d e t a i l W i t h r e sp e c t t o
me t h y l p h e ni d a t e a s a sp e c i ? c e x a mp l e of a n a c t i v e i ng r e d i
e nt p a r t i c u l a r l y su i t e d t o f or mu l a t i on i n a mu l t i p a r t i c u l a t e
mod i ? e d r e l e a se c omp osi t i on a c c or d i ng t o t h e p r e se nt
i nv e nt i on.
10
15
2 5
3 5
5 5
6 5
6
T h e mu l t i p a r t i c u l a t e mod i ? e d r e l e a se c omp osi t i on of t h e
i nv e nt i on ma y h a v e mor e t h a n t W o a c t i v e i ng r e d i e nt
c ont a i ni ng c omp one nt s. I n t h i s c a se t h e r e l e a se of a c t i v e
i ng r e d i e nt f r om t h e se c ond a nd su b se q u e nt c omp one nt s i s
mod i ? e d su c h t h a t t h e r e i s a l a g t i me b e t W e e n t h e r e l e a se of
a c t i v e i ng r e d i e nt f r om t h e ? r st c omp one nt a nd e a c h su b se
q u e nt c omp one nt . T h e nu mb e r of p u l se s i n t h e p r o? l e a r i si ng
f r om su c h a c omp osi t i on i n op e r a t i on W i l l d e p e nd on t h e
nu mb e r of a c t i v e i ng r e d i e nt c ont a i ni ng c omp one nt s i n t h e
c omp osi t i on. A c omp osi t i on c ont a i ni ng t h r e e a c t i v e
i ng r e d i e nt - c ont a i ni ng c omp one nt s W i l l g i v e r i se t o t h r e e
p u l se s i n t h e p r o? l e .
A ny a c t i v e i ng r e d i e nt f or W h i c h i t i s u se f u l t o c omb i ne t h e
a d v a nt a g e s of a p u l sa t i l e p l a sma p r o? l e W i t h a r e d u c e d
f r e q u e nc y d osa g e r e g i me ma y b e u se d i n p r a c t i c e of t h e
p r e se nt i nv e nt i on. Pa r t i c u l a r l y u se f u l l i n t h e p r a c t i c e of t h e
i nv e nt i on i nc l u d e a c t i v e i ng r e d i e nt s W h ose p h a r ma c ol og i c a l
a nd / or t h e r a p e u t i c e f f e c t s b e ne ? t f r om h a v i ng a W a sh - ou t
p e r i od b e t W e e n p l a sma c onc e nt r a t i on p e a ks, su c h a s t h ose
a c t i v e i ng r e d i e nt s su sc e p t i b l e t o t h e d e v e l op me nt of p a t i e nt
t ol e r a nc e . Ex a mp l e a c t i v e i ng r e d i e nt s i nc l u d e b u t a r e not
l i mi t e d t o p e p t i d e s or p r ot e i ns, h or mone s, a na l g e si c s, a nt i
mi g r a i ne a g e nt s, a nt i - c oa g u l a nt a g e nt s, na r c ot i c a nt a g oni st s,
c h e l a t i ng a g e nt s, a nt i - a ng i na l a g e nt s, c h e mot h e r a p y a g e nt s,
se d a t i v e s, a nt i - ne op l a st i c s, p r ost a g l a nd i ns a nd a nt i d i u r e t i c
a g e nt s, d r u g c omp ou nd s a c t i ng on t h e c e nt r a l ne r v ou s sy s
t e m su c h a s c e r e b r a l st i mu l a nt s, f or e x a mp l e me t h y l p h e ni
d a t e ; p a i n ma na g e me nt a c t i v e i ng r e d i e nt s; a l ka l oi d s su c h a s
op i a t e s, f or e x a mp l e mor p h i ne ; c a r d i ov a sc u l a r d r u g s, su c h
a s ni t r a t e s; a nd a g e nt s f or t r e a t i ng r h e u ma t i c c ond i t i ons. I t i s
f u r t h e r a p p r e c i a t e d t h a t t h e p r e se nt i nv e nt i on ma y b e u se d t o
d e l i v e r a nu mb e r of d r u g s i nc l u d i ng , b u t not l i mi t e d t o,
p e p t i d e s, p r ot e i ns or h or mone s su c h a s i nsu l i n, c a l c i t oni n,
c a l c i t oni n g e ne r e g u l a t i ng p r ot e i n, a t r i a l na t r i u r e t i c p r ot e i n,
c ol ony st i mu l a t i ng f a c t or , b e t a se r on, e r y t h r op oi e t i n ( EPO) ,
i nt e r f e r ons su c h a s 0t , [ 3 or y i nt e r f e r on, soma t r op i n,
soma t ot r op i n, soma st ost a t i n, i nsu l i n- l i ke g r oW t h f a c t or
( soma t ome d i ns) , l u t e i ni Z i ng h oi mone r e l e a si ng h or mone
( LHR H) , t i ssu e p l a smi nog e n a c t i v a t or ( T PA ) , g r oW t h h or
mone r e l e a si ng h or mone ( GHR H) , ox y t oc i n, e st r a d i ol ,
g r oW t h h or mone s, l e u p r ol i d e a c e t a t e , f a c t or VI I I , i nt e r l e u
ki ns su c h a s i nt e r l e u ki n- 2 , a nd a na l og u e s t h e r e of ; a na l g e si c s
su c h a s f e nt a ny l , su f e nt a ni l , b u t or p h a nol , b u p r e nor p h i ne ,
l e v or p h a nol , mor p h i ne , h y d r omor p h one , h y d r oc od one ,
ox y mor p h one , me t h a d one , l i d oc a i ne , b u p i v a c a i ne ,
d i c l of e na c , na p r ox e n, p a v e r i n, a nd a na l og u e s t h e r e of ; a nt i
mi g r a i ne a g e nt s su c h a s su ma t r i p t a n, e r g ot a l ka l oi d s, a nd
a na l og u e s t h e r e of ; a nt i - c oa g u l a nt a g e nt s su c h a s h e p a r i n,
h i r u d i n, a nd a na l og u e s t h e r e of ; a nt i - e me t i c a g e nt s su c h a s
sc op ol a mi ne , ond a nse t r on, d omp e r i d one , me t oc l op r a mi d e ,
a nd a na l og u e s t h e r e of ; c a r d i ov a sc u l a r a g e nt s, a nt i
h y p e r t e nsi v e a g e nt s a nd v a sod i l a t or s su c h a s d i l t i a Z e m,
c l oni d i ne , ni f e d i p i ne , v e r a p a mi l , i sosor b i d e - S- mononi t r a t e ,
or g a ni c ni t r a t e s, a g e nt s u se d i n t r e a t me nt of h e a r t d i sor d e r s,
a nd a na l og u e s t h e r e of ; se d a t i v e s su c h a s b e nZ od i a Z e p i ne s,
p h e not h i oZ i ne s, a nd a na l og u e s t h e r e of ; c h e l a t i ng a g e nt s
su c h a s d e f e r ox a mi ne , a nd a na l og u e s t h e r e of ; a nt i - d i u r e t i c
a g e nt s su c h a s d e smop r e ssi n, v a sop r e ssi n, a nd a na l og u e s
t h e r e of ; a nt i - a ng i na l a g e nt s su c h a s ni t r og l y c e r i ne , a nd a na
l og u e s t h e r e of ; a nt i - ne op l a st i c s su c h a s ? u or ou r a c i l ,
b l e omy c i n, a nd a na l og u e s t h e r e of ; p r ost a g l a nd i ns a nd a na
l og u e s t h e r e of ; a nd c h e mot h e r a p y a g e nt s su c h a s v i nc r i st i ne ,
a nd a na l og u e s t h e r e of .
T h e a c t i v e i ng r e d i e nt i n e a c h c omp one nt ma y b e t h e sa me
or d i f f e r e nt For e x a mp l e , a c omp osi t i on i n W h i c h t h e ? r st
c omp one nt c ont a i ns a ? r st a c t i v e i ng r e d i e nt a nd t h e se c ond
c omp one nt c omp r i se s a se c ond a c t i v e i ng r e d i e nt ma y b e
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 6 of 31 PageID #: 14
US 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1
7
d e s i r a b l e f o r co mb i na ti o n th e r a p i e s . I nd e e d , tWo o r mo r e
a cti v e i ng r e d i e nts ma y b e i nco r p o r a te d i nto th e s a me co m
p o ne nt Wh e n th e a cti v e i ng r e d i e nts a r e co mp a ti b l e Wi th e a ch
o th e r . A d r u g co mp o u nd p r e s e nt i n o ne co mp o ne nt o f th e
co mp o s i ti o n ma y b e a cco mp a ni e d b y, f o r e x a mp l e , a n
e nh a nce r co mp o u nd o r a s e ns i ti s e r co mp o u nd i n a no th e r
co mp o ne nt o f th e co mp o s i ti o n, i n o r d e r to mo d i f y th e
b i o a v a i l a b i l i ty o r th e r a p e u ti c e f f e ct o f th e d r u g co mp o u nd .
As u s e d h e r e i n, th e te r m e nh a nce r r e f e r s to a co mp o u nd
Wh i ch i s ca p a b l e o f e nh a nci ng th e a b s o r p ti o n a nd / o r b i o
a v a i l a b i l i ty o f a n a cti v e i ng r e d i e nt b y p r o mo ti ng ne t tr a ns
p o r t a cr o s s th e GI T i n a n a ni ma l , s u ch a s a h u ma n. Enh a nc
e r s i ncl u d e b u t a r e no t l i mi te d to me d i u m ch a i n f a tty a ci d s ;
s a l ts , e s te r s , e th e r s a nd d e r i v a ti v e s th e r e o f , i ncl u d i ng g l yc
e r i d e s a nd tr i g l yce r i d e s ; no n- i o ni c s u r f a cta nts s u ch a s th o s e
th a t ca n b e p r e p a r e d b y r e a cti ng e th yl e ne o x i d e Wi th a f a tty
a ci d , a f a tty a l co h o l , a n a l k yl p h e no l o r a s o r b i ta n o r g l yce r o l
f a tty a ci d e s te r ; cyto ch r o me P 4 5 0 i nh i b i to r s , P - g l yco p r o te i n
i nh i b i to r s a nd th e l i k e ; a nd mi x tu r e s o f tWo o r mo r e o f th e s e
a g e nts .
Th e p r o p o r ti o n o f a cti v e i ng r e d i e nt co nta i ne d i n e a ch
co mp o ne nt ma y b e th e s a me o r d i f f e r e nt d e p e nd i ng o n th e
d e s i r e d d o s i ng r e g i me . Th e a cti v e i ng r e d i e nt ma y b e p r e s e nt,
i n th e ? r s t co mp o ne nt i nd i v i d u a l l y o r i n co mb i na ti o n Wi th
th e a cti v e i ng r e d i e nt ( o r a cti v e i ng r e d i e nts ) i n th e s e co nd
co mp o ne nt, i n a ny a mo u nt s u f f i ci e nt to e l i ci t a th e r a p e u ti c
r e s p o ns e . Th e a cti v e i ng r e d i e nt ( o r a cti v e i ng r e d i e nts ) , Wh e n
a p p l i ca b l e , ma y b e p r e s e nt e i th e r i n th e f o r m o f o ne s u b
s ta nti a l l y o p ti ca l l y p u r e e na nti o me r o r a s a mi x tu r e , r a ce mi c
o r o th e r Wi s e , o f e na nti o me r s . Th e a cti v e i ng r e d i e nt i s p r e f
e r a b l y p r e s e nt i n a co mp o s i ti o n i n a n a mo u nt o f f r o m
0 . 1 5 0 0 mg , p r e f e r a b l y i n th e a mo u nt o f f r o m 1 10 0 mg .
Wh e n th e a cti v e i ng r e d i e nt i s me th yl p h e ni d a te , i t i s p r e f e r
a b l y p r e s e nt i n th e ? r s t co mp o ne nt i n a n a mo u nt o f f r o m
0 . 5 6 0 mg ; mo r e p r e f e r a b l y th e a cti v e i ng r e d i e nt i s p r e s e nt
i n th e f r r s t co mp o ne nt i n a n a mo u nt o f f r o m 2 . 5 3 0 mg . Th e
a cti v e i ng r e d i e nt i s p r e s e nt i n th e s u b s e q u e nt co mp o ne nts i n
a n a mo u nt Wi th i n a s i mi l a r r a ng e to th a t d e s cr i b e d f o r th e
? r s t co mp o ne nt.
Th e ti me r e l e a s e ch a r a cte r i s ti cs f o r th e r e l e a s e o f th e
a cti v e i ng r e d i e nt f r o m e a ch o f th e co mp o ne nts ma y b e
v a r i e d b y mo d i f yi ng th e co mp o s i ti o n o f e a ch co mp o ne nt,
i ncl u d i ng mo d i f yi ng a ny o f th e e x ci p i e nts o r co a ti ng s Wh i ch
ma y b e p r e s e nt. I n p a r ti cu l a r th e r e l e a s e o f th e a cti v e ma y b e
co ntr o l l e d b y ch a ng i ng th e co mp o s i ti o n a nd / o r th e a mo u nt
o f th e mo d i ? e d r e l e a s e co a ti ng o n th e p a r ti cl e s , i f s u ch a
co a ti ng i s p r e s e nt. I f mo r e th a n o ne mo d i ? e d r e l e a s e co m
p o ne nt i s p r e s e nt, th e mo d i ? e d r e l e a s e co a ti ng f o r e a ch o f
th e s e co mp o ne nts ma y b e th e s a me o r d i f f e r e nt. Si mi l a r l y,
Wh e n mo d i ? e d r e l e a s e i s f a ci l i ta te d b y th e i ncl u s i o n o f a
mo d i ? e d r e l e a s e ma tr i x ma te r i a l , r e l e a s e o f th e a cti v e i ng r e
d i e nt ma y b e co ntr o l l e d b y th e ch o i ce a nd a mo u nt o f
mo d i ? e d r e l e a s e ma tr i x ma te r i a l u ti l i s e d . Th e mo d i ? e d
r e l e a s e co a ti ng ma y b e p r e s e nt, i n e a ch co mp o ne nt, i n a ny
a mo u nt th a t i s s u f ? ci e nt to yi e l d th e d e s i r e d d e l a y ti me f o r
e a ch p a r ti cu l a r co mp o ne nt. Th e mo d i ? e d r e l e a s e co a ti ng
ma y b e p r e s e t, i n e a ch co mp o ne nt, i n a ny a mo u nt th a t i s
s u f f i ci e nt to yi e l d th e d e s i r e d ti me l a g b e tWe e n co mp o ne nts .
Th e l a g ti me o r d e l a y ti me f o r th e r e l e a s e o f th e a cti v e
i ng r e d i e nt f r o m e a ch co mp o ne nt ma y a l s o b e v a r i e d b y
mo d i f yi ng th e co mp o s i ti o n o f e a ch o f th e co mp o ne nts ,
i ncl u d i ng mo d i f yi ng a ny e x ci p i e nts a nd co a ti ng s Wh i ch ma y
b e p r e s e nt. F o r e x a mp l e th e ? r s t co mp o ne nt ma y b e a n
i mme d i a te r e l e a s e co mp o ne nt Wh e r e i n th e a cti v e i ng r e d i e nt
i s r e l e a s e d s u b s ta nti a l l y i mme d i a te l y u p o n a d mi ni s tr a ti o n.
Al te r na ti v e l y, th e ? r s t co mp o ne nt ma y b e , f o r e x a mp l e , a
ti me - d e l a ye d i mme d i a te r e l e a s e co mp o ne nt i n Wh i ch th e
a cti v e i ng r e d i e nt i s r e l e a s e d s u b s ta nti a l l y i mme d i a te l y a f te r
a ti me d e l a y. Th e s e co nd co mp o ne nt ma y b e , f o r e x a mp l e ,
a ti me - d e l a ye d i mme d i a te r e l e a s e co mp o ne nt a s j u s t
10
15
2 5
3 5
4 5
5 5
6 5
8
d e s cr i b e d o r , a l te r na ti v e l y, a ti me - d e l a ye d s u s ta i ne d r e l e a s e
o r e x te nd e d r e l e a s e co mp o ne nt i n Wh i ch th e a cti v e i ng r e d i
e nt i s r e l e a s e d i n a co ntr o l l e d f a s h i o n o v e r a n e x te nd e d
p e r i o d o f ti me .
As Wi l l b e a p p r e ci a te d b y th o s e s k i l l e d i n th e a r t, th e e x a ct
na tu r e o f th e p l a s ma co nce ntr a ti o n cu r v e Wi l l b e i n? u e nce d
b y th e co mb i na ti o n o f a l l o f th e s e f a cto r s j u s t d e s cr i b e d . I n
p a r ti cu l a r , th e l a g ti me b e tWe e n th e d e l i v e r y ( a nd th u s a l s o
th e o n- s e t o f a cti o n) o f th e a cti v e i ng r e d i e nt i n e a ch co m
p o ne nt ma y b e co ntr o l l e d b y v a r yi ng th e co mp o s i ti o n a nd
co a ti ng ( i f p r e s e nt) o f e a ch o f th e co mp o ne nts . Th u s b y
v a r i a ti o n o f th e co mp o s i ti o n o f e a ch co mp o ne nt ( i ncl u d i ng
th e a mo u nt a nd na tu r e o f th e a cti v e i ng r e d i e nt( s ) ) a nd b y
v a r i a ti o n o f th e l a g ti me , nu me r o u s r e l e a s e a nd p l a s ma
p r o ? l e s ma y b e o b ta i ne d . De p e nd i ng o n th e d u r a ti o n o f th e
l a g ti me b e tWe e n th e r e l e a s e o f a cti v e i ng r e d i e nt f r o m e a ch
co mp o ne nt a nd th e na tu r e o f th e r e l e a s e f r o m e a ch co mp o
ne nt ( i . e . i mme d i a te r e l e a s e , s u s ta i ne d r e l e a s e e tc. ) , th e
p u l s e s i n th e p l a s ma p r o ? l e ma y b e We l l s e p a r a te d a nd
cl e a r l y d e ? ne d p e a k s ( e g wh e n th e l a g ti me i s l o ng ) o r th e
p u l s e s ma y b e s u p e r i mp o s e d to a d e g r e e ( e g i n Wh e n th e l a g
ti me i s s h o r t) .
I n a p r e f e r r e d e mb o d i me nt, th e mu l ti p a r ti cu l a te mo d i ? e d
r e l e a s e co mp o s i ti o n a cco r d i ng to th e p r e s e nt i nv e nti o n h a s
a n i mme d i a te r e l e a s e co mp o ne nt a nd a t l e a s t o ne mo d i ? e d
r e l e a s e co mp o ne nt, th e i mme d i a te r e l e a s e co mp o ne nt co m
p r i s i ng a ? r s t p o p u l a ti o n o f a cti v e i ng r e d i e nt co nta i ni ng
p a r ti cl e s a nd th e mo d i ? e d r e l e a s e co mp o ne nts co mp r i s i ng
s e co nd a nd s u b s e q u e nt p o p u l a ti o ns o f a cti v e i ng r e d i e nt
co nta i ni ng p a r ti cl e s . Th e s e co nd a nd s u b s e q u e nt mo d i ? e d
r e l e a s e co mp o ne nts ma y co mp r i s e a co ntr o l l e d r e l e a s e co a t
i ng . Ad d i ti o na l l y o r a l te r na ti v e l y, th e s e co nd a nd s u b s e q u e nt
mo d i ? e d r e l e a s e co mp o ne nts ma y co mp r i s e a mo d i ? e d
r e l e a s e ma tr i x ma te r i a l . I n o p e r a ti o n, a d mi ni s tr a ti o n o f s u ch
a mu l ti p a r ti cu l a te mo d i ? e d r e l e a s e co mp o s i ti o n h a v i ng , f o r
e x a mp l e , a s i ng l e mo d i ? e d r e l e a s e co mp o ne nt r e s u l ts i n
ch a r a cte r i s ti c p u l s a ti l e p l a s ma co nce ntr a ti o n l e v e l s o f th e
a cti v e i ng r e d i e nt i n Wh i ch th e i mme d i a te r e l e a s e co mp o ne nt
o f th e co mp o s i ti o n g i v e s r i s e to a ? r s t p e a k i n th e p l a s ma
p r o ? l e a nd th e mo d i ? e d r e l e a s e co mp o ne nt g i v e s r i s e to a
s e co nd p e a k i n th e p l a s ma p r o ? l e . Emb o d i me nts o f th e
i nv e nti o n co mp r i s i ng mo r e th a n o ne mo d i ? e d r e l e a s e co m
p o ne nt g i v e r i s e to f u r th e r p e a k s i n th e p l a s ma p r o ? l e .
Su ch a p l a s ma p r o ? l e p r o d u ce d f r o m th e a d mi ni s tr a ti o n o f
a s i ng l e d o s a g e u ni t i s a d v a nta g e o u s Wh e n i t i s d e s i r a b l e to
d e l i v e r tWo ( o r mo r e ) p u l s e s o f a cti v e i ng r e d i e nt Wi th o u t th e
ne e d f o r a d mi ni s tr a ti o n o f tWo ( o r mo r e ) d o s a g e u ni ts .
Ad d i ti o na l l y, i n th e ca s e o f s o me d i s o r d e r s i t i s p a r ti cu l a r l y
u s e f u l to h a v e s u ch a b i mo d a l p l a s ma p r o ? l e . F o r e x a mp l e ,
a typ i ca l me th yl p h e ni d a te tr e a tme nt r e g i me co ns i s ts o f
a d mi ni s tr a ti o n o f tWo d o s e s o f a n i mme d i a te r e l e a s e d o s a g e
f o r mu l a ti o n g i v e n f o u r h o u r s a p a r t. Th i s typ e o f r e g i me h a s
b e e n f o u nd to b e th e r a p e u ti ca l l y e f f e cti v e a nd i s Wi d e l y
u s e d . Th e p l a s ma p r o ? l e p r o d u ce d b y s u ch a n a d mi ni s tr a ti o n
r e g i me i s i l l u s tr a te d b y th e C o ntr o l cu r v e i n F I G. 1. As
p r e v i o u s l y me nti o ne d , th e d e v e l o p me nt o f p a ti e nt to l e r a nce
i s a n a d v e r s e e f f e ct s o me ti me s a s s o ci a te d Wi th me th yl p h e ni
d a te tr e a tme nts . I t i s b e l i e v e d th a t th e tr o u g h i n th e p l a s ma
p r o ? l e b e tWe e n th e tWo p e a k p l a s ma co nce ntr a ti o ns i s
a d v a nta g e o u s i n r e d u ci ng th e d e v e l o p me nt o f p a ti e nt to l e r
a nce b y p r o v i d i ng a p e r i o d o f Wa s h o u t o f th e a cti v e
i ng r e d i e nt. Dr u g d e l i v e r y s ys te ms Wh i ch p r o v i d e Z e r o o r d e r
o r p s e u d o Z e r o o r d e r d e l i v e r y o f th e a cti v e i ng r e d i e nt d o no t
f a ci l i ta te th i s Wa s h o u t p r o ce s s .
Any co a ti ng ma te r i a l Wh i ch mo d i ? e s th e r e l e a s e o f th e
a cti v e i ng r e d i e nt i n th e d e s i r e d ma nne r ma y b e u s e d . I n
p a r ti cu l a r , co a ti ng ma te r i a l s s u i ta b l e f o r u s e i n th e p r a cti ce
o f th e i nv e nti o n i ncl u d e b u t a r e no t l i mi te d to p o l yme r
co a ti ng ma te r i a l s , s u ch a s ce l l u l o s e a ce ta te p h th a l a te , ce l l u
l o s e a ce ta te tr i ma l e ta te , h yd r o x y p r o p yl me th yl ce l l u l o s e
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p h t h a l a t e , p o l y v i n y l a c e t a t e p h t h a l a t e , a m m o n i o m e t h a c r y
l a t e c o p o l y m e r s su c h a s t h o se so l d u n d e r t h e T r a d e Ma r k
E u d r a g i t RS a n d RL , p o l y a c r y l i c a c i d a n d p o l y a c r y l a t e
a n d m e t h a c r y l a t e c o p o l y m e r s su c h a s t h o se so l d u n d e r t h e
T r a d e Ma r k E u d r a g i t S a n d L , p o l y v i n y l a c e t a l d i e t h y
l a m i n o a c e t a t e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o se a c e t a t e
su c c i n a t e , sh e l l a c ; h y d r o g e l s a n d g e l - f o r m i n g m a t e r i a l s,
su c h a s c a r b o x y v i n y l p o l y m e r s, so d i u m a l g i n a t e , so d i u m
c a r m e l l o se , c a l c i u m c a r m e l l o se , so d i u m c a r b o x y m e t h y l
st a r c h , p o l y v i n y l a l c o h o l , h y d r o x y e t h y l c e l l u l o se , m e t h y l
c e l l u l o se , g e l a t i n , st a r c h , a n d c e l l u l o se b a se d c r o ss- l i n ke d
p o l y m e r s i n Wh i c h t h e d e g r e e o f c r o ssl i n i n g i s l o W so a s t o
f a c i l i t a t e a d so r p t i o n o f Wa t e r a n d e x p a n si o n o f t h e p o l y m e r
m a t r i x , h y d o x y p r o p y l c e l l u l o se , h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o se , p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , c r o ssl i n ke d st a r c h ,
m i c r o c r y st a l l i n e c e l l u l o se , c h i t i n , a r n i n o a c r y l - m e t h a c r y l a t e
c o p o l y m e r ( E u d r a g i t RS- P M, Ro h m & H a a s) , p u l l u l a n ,
c o l l a g e n , c a se i n , a g a r , g u m a r a b i c , so d i u m c a r b o x y m e t h y l
c e l l u l o se , ( sWe l l a b l e h y d r o p h i l i c p o l y m e r s) p o l y
( h y d r o x y a l ky l m e t h a c r y l a t e ) Wt . ~ 5 k 5 , 0 0 0 k) , p o l y v i
n y l p y r r o l i d o n e Wt . ~ 10 k 3 6 0 k) , a n i o n i c a n d c a t i o n i c
h y d r o g e l s, p o l y v i n y l a l c o h o l h a v i n g a l o W a c e t a t e r e si d u a l ,
a sWe l l a b l e m i x t u r e o f a g a r a n d c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o se ,
c o p o l y m e r s o f m a l e i c a n h y d r i d e a n d st y r e n e , e t h y l e n e , p r o
p y l e n e o r i so b u t y l e n e , p e c t i n Wt . ~ 3 0 k 3 0 0 k) , p o l y sa c
c h a r i d e s su c h a s a g a r , a c a c i a , ka r a y a , t r a g a c a n t h , a l g i n s a n d
g u a r , p o l y a c r y l a m i d e s, P o l y o x p o l y e t h y l e n e o x i d e s Wt . ~ 10 0 k 5 , 0 0 0 k) , Aqu a Ke e p a c r y l a t e p o l y m e r s, d i e st e r s
o f p o l y g l u c a n , c r o ssl i n ke d p o l y v i n y l a l c o h o l a n d p o l y
N - v i n y l - 2 - p y r r o l i d o n e , so d i u m st a r c h g l u c o l a t e ( e . g .
E x p l o t a b ; E d Wa r d Ma n d e l l C . L t d . ) ; h y d r o p h i l i c p o l y m e r s
su c h a s p o l y sa c c h a r i d e s, m e t h y l c e l l u l o se , so d i u m o r c a l
c i u m c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o se , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l
c e l l u l o se , h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o se , h y d r o x y e t h y l c e l l u l o se ,
n i t r o c e l l u l o se , c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o se , c e l l u l o se e t h e r s,
p o l y e t h y l e n e o x i d e s ( e . g . P o l y o x e , Un i o n C a r b i d e ) ,
m e t h y l e t h y l c e l l u l o se , e t h y l h y d r o x y e t h y l c e l l u l o se , c e l l u
l o se a c e t a t e , c e l l u l o se b u t y r a t e , c e l l u l o se p r o p i o n a t e , g e l a t i n ,
c o l l a g e n , st a r c h , m a l t o d e x t i n , p u l l u l a n , p o l y v i n y l
p y r r o l i d o n e , p o l y v i n y l a l c o h o l , p o l y v i n y l a c e t a t e , g l y c e r o l
f a t t y a c i d e st e r s, p o l y a c r y l a m i d e , p o l y a c r y l i c a c i d , c o p o l y
m e r s o f m e t h a c r y l i c a c i d o r m e t h a c r y l i c a c i d ( e g
E u d r a g i t , Ro h m a n d H a a s) , o t h e r a c r y l i c a c i d d e r i v a t i v e s,
so r b i t a n e st e r s, n a t u r a l g u m s, l e c i t h i n s, p e c t i n , a l g i n a t e s,
a m m o n i a a l g i n a t e , so d i u m , c a l c i u m , p o t a ssi u m a l g i n a t e s,
p r o p y l e n e g l y c o l a l g i n a t e , a g a r , a n d g u m s su c h a s a r a b i c ,
ka r a y a , l o c u st b e a n , t r a g a c a n t h , c a r r a g e e n s, g u a r , x a n t h a n ,
sc l e r o g l u c a n a n d m i x t u r e s a n d b l e n d s t h e r e o f . As Wi l l b e
a p p r e c i a t e d b y t h e p e r so n ski l l e d i n t h e a r t , e x c i p i e n t s su c h
a s p l a st i c i se r s, l u b r i c a n t s, so l v e n t s a n d t h e l i ke m a y b e
a d d e d t o t h e c o a t i n g . Su i t a b l e p l a st i c i se r s i n c l u d e f o r
e x a m p l e a c e t y l a t e d m o n o g l y c e r i d e s; b u t y l p h t h a l y l b u t y l
g l y c o l a t e ; d i b u t y l t a r t r a t e ; d i e t h y l p h t h a l a t e ; d i m e t h y l p h t h a
l a t e ; e t h y l p h t h a l y l e t h y l g l y c o l a t e ; g l y c e r i n ; p r o p y l e n e
g l y c o l ; t r i a c e t i n ; c i t r a t e ; t r i p r o p i o i n ; d i a c e t i n ; d i b u t y l p h t h a
l a t e ; a c e t y l m o n o g l y c e r i d e ; p o l y e t h y l e n e g l y c o l s; c a st o r o i l ;
t r i e t h y l c i t r a t e ; p o l y h y d r i c a l c o h o l s, g l y c e r o l , a c e t a t e e st e r s,
g y l c e r o l t r i a c e t a t e , a c e t y l t r i e t h y l c i t r a t e , d i b e n Z y l p h t h a l a t e ,
d i h e x y l p h t h a l a t e , b u t y l o c t y l p h t h a l a t e , d i i so n o n y l
p h t h a l a t e , b u t y l o c t y l p h t h a l a t e , d i o c t y l a Z e l a t e , e p o x i d i se d
t a l l a t e , t r i i so c t y l t r i m e l l i t a t e , d i e t h y l h e x y l p h t h a l a t e , d i - n
o c t y l p h t h a l a t e , d i - i - o c t y l p h t h a l a t e , d i - i - d e c y l p h t h a l a t e ,
d i - n - u n d e c y l p h t h a l a t e , d i - n - t r i d e c y l p h t h a l a t e , t r i - 2
e t h y l h e x y l t r i m e l l i t a t e , d i - 2 - e t h y l h e x y l a d i p a t e , d i - 2
e t h y l h e x y l se b a c a t e , d i - 2 - e t h y l h e x y l a Z e l a t e , d i b u t y l se b a
c a t e .
Wh e n t h e m o d i ?e d r e l e a se c o m p o n e n t c o m p r i se s a m o d i
?e d r e l e a se m a t r i x m a t e r i a l , a n y su i t a b l e m o d i ?e d r e l e a se
m a t r i x m a t e r i a l o r su i t a b l e c o m b i n a t i o n o f m o d i ?e d r e l e a se
m a t r i x m a t e r i a l s m a y b e u se d . Su c h m a t e r i a l s a r e kn o Wn t o
t h o se ski l l e d i n t h e a r t . T h e t e r m m o d i ?e d r e l e a se m a t r i x
10
15
2 5
3 5
45
5 5
6 5
10
m a t e r i a l a s u se d h e r e i n i n c l u d e s h y d r o p h i l i c p o l y m e r s,
h y d r o p h o b i c p o l y m e r s a n d m i x t u r e s t h e r e o f Wh i c h a r e
c a p a b l e o f m o d i f y i n g t h e r e l e a se o f a n a c t i v e i n g r e d i e n t
d i sp e r se d t h e r e i n i n v i t r o o r i n v i v o . Mo d i ?e d r e l e a se m a t r i x
m a t e r i a l s su i t a b l e f o r t h e p r a c t i c e o f t h e p r e se n t i n v e n t i o n
i n c l u d e b u t a r e n o t l i m i t e d t o m i c r o c r y t a l l i n e c e l l u l o se ,
so d i u m c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o se , h y d o x y a l ky l c e l l u l o se s
su c h a s h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o se a n d
h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o se , p o l y e t h y l e n e o x i d e , a l ky l c e l l u l o se s
su c h a s m e t h y l c e l l u l o se a n d e t h y l c e l l u l o se , p o l y e t h y l e n e
g l y c o l , p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , c e l l u l o se a c t e a t e , c e l l u l o se
a c e t a t e b u t y r a t e , c e l l u l o se a c t e a t e p h t h a l a t e , c e l l u l o se a c t e
a t e t r i m e l l i t a t e , p o l y v i n y l a c e t a t e p h t h a l a t e ,
p o l y a l ky l m e t h a c r y l a t e s, p o l y v i n y l a c e t a t e a n d m i x t u r e
t h e r e o f .
A m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ?e d r e l e a se c o m p o si t i o n a c c o r d
i n g t o t h e p r e se n t i n v e n t i o n m a y b e i n c o r p o r a t e d i n t o a n y
su i t a b l e d o sa g e f o r m Wh i c h f a c i l i t a t e s r e l e a se o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t i n a p u l sa t i l e m a n n e r . T y p i c a l l y , t h e d o sa g e f o r m
m a y b e a b l e n d o f t h e d i f f e r e n t p o p u l a t i o n s o f a c t i v e
i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s Wh i c h m a ke u p t h e i m m e d i
a t e r e l e a se a n d t h e m o d i ?e d r e l e a se c o m p o n e n t s, t h e b l e n d
b e i n g ?l l e d i n t o su i t a b l e c a p su l e s, su c h a s h a r d o r so f t
g e l a t i n c a p su l e s. Al t e r n a t i v e l y , t h e d i f f e r e n t i n d i v i d u a l p o p u
l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s m a y b e
c o m p r e sse d ( o p t i o n a l l y Wi t h a d d i t i o n a l e x c i p i e n t s) i n t o
m i n i - t a b l e t s Wh i c h m a y b e su b se qu e n t l y ?l l e d i n t o c a p su l e s
i n t h e a p p r o p r i a t e p r o p o r t i o n s. An o t h e r su i t a b l e d o sa g e f o r m
i s t h a t o f a m u l t i l a y e r t a b l e t . I n t h i s i n st a n c e t h e ?r st
c o m p o n e n t o f t h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ?e d r e l e a se c o m p o
si t i o n m a y b e c o m p r e sse d i n t o o n e l a y e r , Wi t h t h e se c o n d
c o m p o n e n t b e i n g su b se qu e n t l y a d d e d a s a se c o n d l a y e r o f
t h e m u l t i l a y e r t a b l e t . T h e p o p u l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s m a ki n g u p t h e c o m p o si t i o n o f t h e
i n v e n t i o n m a y ?r h e r b e i n c l u d e d i n r a p i d l y d i sso l v i n g d o s
a g e f o r m s su c h a s a n e f f e r v e sc e n t d o sa g e f o r m o r a f a st - m e l t
d o sa g e f o r m .
T h e c o m p o si t i o n a c c o r d i n g t o t h e i n v e n t i o n c o m p r i se s a t
l e a st t Wo p o p u l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r
t i c l e s Wh i c h h a v e d i f f e r e n t i n v i t r o d i sso l u t i o n p r o ?l e s.
P r e f e r a b l y , i n o p e r a t i o n t h e c o m p o si t i o n o f t h e i n v e n t i o n
a n d t h e so l i d o r a l d o sa g e f o r m s c o n t a i n i n g t h e c o m p o si t i o n
r e l e a se t h e a c t i v e i n g r e d i e n t su c h t h a t su b st a n t i a l l y a l l o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ?r st c o m p o n e n t i s r e l e a se d
p r i o r t o r e l e a se o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e se c o n d
c o m p o n e n t . Wh e n t h e ?r st c o m p o n e n t c o m p r i se s a n I R
c o m p o n e n t , f o r e x a m p l e , i t i s p r e f e r a b l e t h a t r e l e a se o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e se c o n d c o m p o n e n t i s d e l a y e d
u n t i l su b st a n t i a l l y a l l t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n t h e I R c o m
p o n e n t h a s b e e n r e l e a se d . Re l e a se o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
f r o m t h e se c o n d c o m p o n e n t m a y b e d e l a y e d a s d e t a i l e d
a b o v e b y t h e u se o f a m o d i ?e d r e l e a se c o a t i n g a n d / o r a
m o d i ?e d r e l e a se m a t r i x m a t e r i a l .
Mo r e p r e f e r a b l y , Wh e n i t i s d e si r a b l e t o m i n i m i se p a t i e n t
t o l e r a n c e b y p r o v i d i n g a d o sa g e r e g i m e Wh i c h f a c i l i t a t e s
Wa sh - o u t o f a ?r st d o se o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m a p a t i e n t s
sy st e m , r e l e a se o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e se c o n d
c o m p o n e n t i s d e l a y e d u n t i l su b st a n t i a l l y a l l o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ?r st c o m p o n e n t h a s b e e n
r e l e a se d , a n d f u r t h e r d e l a y e d u n t i l a t l e a st a p o r t i o n o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t r e l e a se d f r o m t h e ?r st c o m p o n e n t h a s b e e n
c l e a r e d f r o m t h e p a t i e n t s sy st e m . I n a p r e f e r r e d
e m b o d i m e n t , r e l e a se o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e se c
o n d c o m p o n e n t o f t h e c o m p o si t i o n i n o p e r a t i o n i s
su b st a n t i a l l y , i f n o t c o m p l e t e l y , d e l a y e d f o r a p e r i o d o f a t
l e a st a b o u t t Wo h o u r s a f t e r a d m i n i st r a t i o n o f t h e c o m p o si
t i o n .
Wh e n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s m e t h y l p h e n i d a t e , r e l e a se o f
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e se c o n d c o m p o n e n t o f t h e
c o m p o si t i o n i n o p e r a t i o n i s su b st a n t i a l l y , i f n o t c o m p l e t e l y ,
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 8 of 31 PageID #: 16
US 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1
11
d e l a y e d f o r a p e r i o d o f a t l e a s t a b o u t f o u r h o u r s , p r e f e r a b l y
a b o u t f o u r h o u r s , a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f t h e c o m p o s i t i o n .
I n t h e f o l l o w i n g E x a m p l e s a l l p e r c e n t a g e s a r e W e i g h t b y
W e i g h t u n l e s s o t h e r W i s e s t a t e d . Th e t e r m p u r i ? e d W a t e r a s
u s e d t h r o u g h o u t t h e E x a m p l e s r e f e r s t o W a t e r t h a t h a s b e e n
p u r i ? e d b y p a s s i n g i t t h r o u g h a W a t e r ? l t r a t i o n s y s t e m .
E XAMPLE 1
12
( c ) D i s s o l u t i o n t e s t i n g
p H i n d e p e n d e n t c o a t e d c o m p o n e n t s t o ( v ) Ta b l e 2 ) a r e
t e s t e d i n v i t r o i n USP Ty p e 1 a p p a r a t u s ( 10 0 r p m ) a c c o r d i n g
t o t h e f o l l o W i n g p r o t o c o l : t h e s a m p l e i s p l a c e d i m 0 . 0 1 N
HCl ( 9 0 0 m l ) , p H 2 . 0 , 3 7 C. f o r a l l o f t h e s a m p l i n g t i m e
p o i n t s .
p H d e p e n d e n t c o a t e d c o m p o n e n t s ( ( v i ) t o ( v i i i ) Ta b l e 2 )
a r e t e s t e d i n USP Ty p e 1 a p p a r a t u s ( 10 0 r p m ) a c c o r d i n g t o
a m o d i ? e d v e r s i o n o f t h e Un i t e d St a t e s Ph a r m a c o p o e i a
Mu l t i p a r t i c u l a t e Mo d i ? e d R e l e a s e Co m p o s i t i o n 10
Co n t a i n i n g Me t h y l p h e n i d a t e m e t h o d f o r e n t e r i c p r o t e c t i o n ( US. Pa t . No . 2 3 , 19 9 5 ,
_ _ _ _ _ p . 17 9 5 ) : t h e s a m p l e i s p l a c e d f o r 2 h o u r s i n 0 . 0 1 N HCl a n d
_ A m i l l l n p a m c u l a t e m Q d I ? G d r e l e a s e CO F HPO SI E PH a a i O r d ' t h e n t r a n s f e r r e d t o p h o s p h a t e b u f f e r p H 6 . 8 f o r t h e r e m a i n d e r
m g t o t e p r e s e n t i n v e n t i o n c o m p r i s i n g a n i m m e i a t e r e e a s e o f t h e Sa m p l i n g t i m e p o i n t s
c o m p o n e n t a n d a m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t a n d c o n t a i n - 15 I R f 1 d _ h d f f
i n g m e t h y l p h e n i d a t e a s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s p r e p a r e d a s _ Co m p o n e n t s _ W e r e O r m l l a t e _ u s m g t _ r e e e r e n t
f o l l o w s s i Z e s o f n o n - p a r e i l s e e d s h a v i n g d i a m e t e r d i m e n s i o n s o f
( a ) I m m e d i a t e r e l e a s e Co m p o n e n t 0 . 5 0 . 6 , 0 . 6 0 . 7 1 a n d 0 . 7 1 0 . 8 5 m m , r e s p e c t i v e l y . Th e I R
A So l u t i o n o f m e t h y l p h e n i d a t e HQ ( 5 0 : 5 0 r a c e m i c p a r t i c l e s f o r m e d b y c o a t i n g 0 . 5 0 . 6 , 0 . 6 0 . 7 1 a n d 0 . 7 1 0 . 8 5
m i x t u r e ) i s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o a n y o f t h e f o r m u l a t i o n s 2 0 m m n o n p a r e l l Se e d s W e r e f O l l I l d I 0 r e l e a s e 10 0 % 0 f t h e
g i v e n i n Ta b l e 1, Th e m e t h y l p h e n i d a t e s o l u t i o n i s t h e n a c t i v e i n g r e d i e n t W i t h i n 2 0 m i n u t e s i n a q u e o u s m e d i a .
Co a t e d O n t o n o n p a r e ? Se e d s t o a l e v e l o f a PPTO Xi I I I a t e I Y D i s s o l u t i o n d a t a f o r t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t s
19 9 % So h d s W e l g h t g a l ? 115 m g , f o r e x a m p l e , a G 1a t _ t G PCG 3 p r e p a r e d a c c o r d i n g t o E x a m p l e 1( b ) a b o v e a r e s h o W n i n
( G l a m , Pr o t e c h Lt d Le l c e s l e r , UK) ? u l d b e q c o f m n g a PPa ' Ta b l e s 3 ( a ) t o 3 Th i s d a t a s h o W s t h a t r e l e a s e c h a r a c
r a t u s t o f o r m t h e I R Pa r t l c l e s o f t h e l m n l e d l a t e r e l e a s e 2 5 t e r i s t i c s o f t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t c a n b e v a r i e d b y
Co m p o n e n t c h a n g i n g t h e c o m p o s i t i o n a n d t h i c k n e s s o f t h e c o a t i n g
a p p l i e d .
TABLE 1
I m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t s o l u t i o n s TABLE 3
3 0
A t ( 7 / ( a ) : D i s s o l u t i o n d a t a f o r m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t s f o r m u l a t e d W i t h
M c o a t i n g s o l u t i o n g i v e n i n Ta b l e 2
I n g r e d i e n t ( i i ) Co a t i n g f o r m u l a t i o n
Me t h y l p h e n i d a t e HCl 13 . 0 13 . 0 _ _ _ _ _ _ _ _ _ Po l y e t h y l e n e G l y c o l 6 0 0 0 0 . 5 0 . 5 3 5 ( 1) ( 1) ( 11) ( m ) ( 111)
Po l y v i n y l p y r r o l i d o n e 3 5 Co a t i n g l e v e l ( % W e i g h t g a i n )
Pu r i ? e d W a t e r 8 3 . 5 8 6 . 5
4% 6 % 10 % 4% 6 % 8 % 4% 6 %
Ti m e ( h r ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d
( b ) Mo d i f t e d r e l e a s e c o m p o n e n t . ' 1 O O O 8 5 13 l 4 6 1 3 0
Me t h y l p h e n i d a t e c o n t a i n i n g d e l a y e d r e l e a s e p a r t i c l e s a r e 40 2 17 0 3 3 O 3 6 9 7 _ 1 3 _ 7 2 13 8 2
p r e p a r e d b y c o a t i n g i m m e d i a t e r e l e a s e p a r t i c l e s p r e p a r e d 4 5 1. 5 2 2 . 1 0 8 0 . 0 40 . 3 15 . 1 6 2 . 3 2 6 . 3
a c c o r d i n g t o E x a m p l e 1( a ) a b o v e W i t h a m o d i ? e d r e l e a s e 6 7 5 - 8 46 - 5 0 9 2 - 8 7 2 - 4 3 1- 2 8 2 - 1 5 2 - 6
- - - - - - 8 8 6 . 0 6 5 . 5 10 . 2 9 7 . 5 8 3 . 0 47 . 5 9 1. 3 7 3 . 0
c o a t i n g s o l u t i o n a s d e t a i l e d i n Ta b l e 2 . Th e i m m e d i a t e 1O 9 1 3 7 6 5 17 3 _ _ _ 9 7 7 8 6 5
r e l e a s e p a r t i c l e s a r e c o a t e d t o v a r y i n g l e v e l s u p t o a p p r o x i
m a t e l y t o 3 0 % W e i g h t g a i n u s i n g , f o r e x a m p l e , a ? u i d b e d ( t h e n o t a t i o n i n d i c a t e s n o m e a s u r e m e n t t a k e n )
a p p r a t u s .
TABLE 2
Mo d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t c o a t i n g s o l u t i o n s
Am o u n t % ( W / W )
I n g r e d i e n t ( i i ) ( i i i ) ( i v ) ( v ) ( v i ) ( v i i ) ( v i i i )
E u d r a g i t R S 12 . 5 49 . 7 42 . 0 47 . 1 5 3 . 2 40 . 6 2 5 . 0
E u d r a g i t S 12 . 5 5 4. 3 5 46 . 5
E u d r a g i t L 12 . 5 2 5 . 0
Po l y v i n y l p y r r o l i d o n e 0 . 3 5 0 . 3
D i e t h y l p h t h a l a t e 0 . 5 0 . 5 0 . 6 1. 3 5 0 . 6 1. 3 1. 1
Tr i e t h y l c i t r a t e 1. 2 5
I s o p r o p y l a l c o h o l 3 9 . 8 3 3 . 1 3 7 . 2 45 . 1 3 3 . 8 44. 3 5 49 . 6 46 . 5
Ac e t o n e 10 . 0 8 . 3 9 . 3 8 . 4
Ta l c l _ 16 . 0 5 . 9 _ 16 . 3 _ 2 . 8 2 . 2 5
1Ta l c i s s i m u l t a n e o u s l y a p p l i e d d u r i n g c o a t i n g f o r f o r m u l a t i o n s i n c o l u m n ( i ) , ( i v ) a n d
( v i ) .
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 9 of 31 PageID #: 17
US 6 , 2 2 8 , 3 9 8
1 3
TABLE 3
B1
1 4
TABLE 4 - c o n t i n u e d
( b ) : D i s s o l u t i o n d a t a f o r mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o n e n t s f o r mu l a t e d
W i t h c o a t i n g s o l u t i o n s g i v e n i n Ta b l e 2
C o a t i n g f o r mu l a t i o n
( i v ) ( i v ) ( V )
C o a t i n g l e v e l ( % W e i g h t g a i n )
( i v ) ( V )
1 0% 1 5% 2 0% 1 0% 1 2 .5%
Ti me ( h r ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d
1 3 .5 0.9 1 .1 1 .3 1 .0
2 1 3 .4 5.4 2 .9 6 .1 2 .9
4 4 7 .1 2 2 .5 1 3 .8 4 2 .4 2 1 .2
6 8 0.0 52 .0 3 6 .9 7 7 .5 54 .4
8 9 4 .8 7 0.3 6 1 .0 9 2 .4 7 9 .7
1 0 1 03 8 1 .5 7 6 .1
( t h e n o t a t i o n i n d i c a t e s n o me a s u r e me n t t a k e n )
TABLE 3
( c ) : D i s s o l u t i o n d a t a f o r mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o n e n t s f o r mu l a t e d
W i t h c o a t i n g s o l u t i o n s g i v e n i n Ta b l e 2
C o a t i n g f o r mu l a t i o n
( v i ) ( v i ) * ( v i i ) ( v i i )
C o a t i n g l e v e l ( % W e i g h t g a i n )
( v i ) ( v i ) ( v i i i ) ( v i i i )
5% 1 0% 1 5% 1 5% 1 5% 2 0% 2 0% 3 0%
Ti me ( h r ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d
1 3 3 .2 0.4 0 0 3 .9 0.6 3 .8 2 .1
2 8 0.6 9 .8 0 0.5 52 .0 1 2 .4 7 .4 3 .1
4 9 2 .2 4 3 .5 1 0.1 4 4 .0 8 5.0 6 1 .6 4 3 .7 8 .9
6 9 3 .9 6 1 .6 2 9 .9 8 0.2 8 9 .9 7 5.3 7 2 .4 3 6 .9
8 9 4 .3 6 7 .5 4 8 .4 6 9 .0 9 1 .4 7 9 .6 7 9 .2 6 3 .9
1 0 9 4 .4 6 0.0 7 9 .5 7 3 .4
( t h e n o t a t i o n i n d i c a t e s n o me a s u r e me n t t a k e n ; * i n d i c a t e s p H o f
p h o s p h a t e b u f f e r W a s 7 .4 i n s t e a d o f 6 .8 )
( d ) En c a p s u l a t i o n o f i mme d i a t e a n d d e l a y e d r e l e a s e p a r
t i c l e s .
Th e i mme d i a t e a n d d e l a y e d r e l e a s e p a r t i c l e s p r e p a r e d
a c c o r d i n g t o Ex a mp l e 1 ( a ) a n d ( b ) a b o v e a r e e n c a p s u l a t e d i n
s i z e 2 h a r d g e l a t i n c a p s u l e s t o a n o v e r a l l 2 0 mg d o s a g e
s t r e n g t h u s i n g , f o r e x a mp l e , a Bo s c h GKF 4 0005 e n c a p s u
l a t i o n a p p a r a t u s . Th e o v e r a l l d o s a g e s t r e n g t h o f 2 0 mg
me t h y l p h e n i d a t e W a s ma d e u p o f 1 0 mg f r o m t h e i mme d i a t e
r e l e a s e c o mp o n e n t a n d 1 0 mg f r o m t h e mo d i ?e d r e l e a s e
c o mp o n e n t .
Ta b l e 4 s h o W s t h e d i s s o l u t i o n p r o ?l e s f o r t W o mu l t i p a r
t i c u l a t e mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o s i t i o n s p r e p a r e d u s i n g t h e
i mme d i a t e r e l e a s e c o a t i n g s o l u t i o n g i v e n i n Ta b l e 1 ( i i ) a n d
t h e mo d i ?e d r e l e a s e c o a t i n g s o l u t i o n s g i v e n i n Ta b l e 2 ( v i i )
a n d ( v i i i ) . Th e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t a p p r o x i ma t e l y 50% o f
t h e me t h y l p h e n i d a t e HC l a c t i v e i n g r e d i e n t W a s r e l e a s e d
W i t h i n t h e ?r s t h a l f h o u r W i t h r e l e a s e f r o m t h e mo d i ?e d
r e l e a s e c o mp o n e n t b e i n g d e l a y e d f o r a b o u t f o u r h o u r s .
TABLE 4
D i s s o l u t i o n d a t a f o r c o mp o s i t i o n s c o n t a i n i n g a n I R
c o mp o n e n t a n d a mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o n e n t .
MR c o a t i n g f o r mu l a t i o n ( v i i ) ( v i i i )
C o a t i n g l e v e l 3 0% 3 0%
( % W e i g h t i n c r e a s e ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t
Ti me ( h r ) r e l e a s e d
0 0 0
0.5 4 9 .7 50.2
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
6 0
6 5
D i s s o l u t i o n d a t a f o r c o mp o s i t i o n s c o n t a i n i n g a n I R
c o mp o n e n t a n d a mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o n e n t .
MR c o a t i n g f o r mu l a t i o n ( v i i ) ( v i i i )
C o a t i n g l e v e l 3 0% 3 0%
( % W e i g h t i n c r e a s e ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t
Ti me ( h r ) r e l e a s e d
1 4 9 .7 50.5
2 4 9 .8 51 .1
4 56 .1 54 .1
6 6 5.2 6 8 .0
8 7 2 .2 8 1 .8
1 0 7 6 .6 8 7 .0
Th e d i s s o l u t i o n p r o ?l e s s h o W n i n Ta b l e 4 i n d i c a t e t h a t t h e
c o mp o s i t i o n s c o n t a i n i n g t h e p H d e p e n d e n t c o a t e d c o mp o
n e n t s r e l e a s e t h e me t h y l p h e n i d a t e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a
p u l s e d ma n n e r . A ?r s t p u l s e o c c u r s b e f o r e 1 h o u r f o l l o W e d
b y a p l a t e a u r e g i o n W h e r e t h e r e l e a s e o f f u r t h e r a mo u n t s o f
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s s u p p r e s s e d . Th e p l a t e a u r e g i o n i s i n
t u r n f o l l o W e d b y a s e c o n d p u l s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e
a s i n d i c a t e d b y t h e i n c r e a s e i n d r u g c o n c e n t r a t i o n f r o m 4
h o u r s o n W a r d .
EXAMPLE 2
Mu l t i p a r t i c u i a t e Mo d i ?e d Ee l e a s e C o mp o s i t i o n
C o n t a i n i n g Me t h y l p h e n i d a t e
Mu l t i p a r t i c u l a t e mo d i ?e d r e l e a s e me t h y l p h e n i d a t e c o m
p o s i t i o n s a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n h a v i n g a n
i mme d i a t e r e l e a s e c o mp o n e n t a n d a mo d i ?e d r e l e a s e c o m
p o n e n t h a v i n g a mo d i ?e d r e l e a s e ma t r i x ma t e r i a l a r e p r e
p a r e d a c c o r d i n g t o t h e f o r mu l a t i o n s s h o W n i n Ta b l e 5 ( a ) a n d
( b ) .
TABLE 5 ( a )
1 00 mg o f I R c o mp o n e n t i s e n c a p s u l a t e d W i t h 1 00 mg o f mo d i ?e d
r e l e a s e MR ) c o mp o n e n t t o g i v e a 2 0 mg d o s a g e s t r e n g t h p r o d u c t
% %
I R c o mp o n e n t ( W / W ) MR c o mp o n e n t ( W / W )
Me t h y l p h e n i d a t e HC l 1 0 Me t h y l p h e n i d a t e HC l 1 0
Mi c r o c r y t a l l i n e c e l l u l o s e 4 0 Mi c r o c r y t a l l i n e c e l l u l o s e 4 0
La c t o s e 4 5 Eu d r a g i t R S 4 5
Po v i d o n e 5 Po v i d o n e 5
TABLE 5 ( 1 )
50 mg o f I R c o mp o n e n t i s e n c a p s u l a t e d W i t h 50 mg o f mo d i ?e d
r e l e a s e MR ) c o mp o n e n t t o g i v e a 2 0 mg d o s a g e s t r e n g t h p r o d u c t .
% %
I R c o mp o n e n t ( W / W ) MR c o mp o n e n t ( W / W )
Me t h y l p h e n i d a t e HC l 2 0 Me t h y l p h e n i d a t e HC l 2 0
Mi c r o c r y t a l l i n e c e l l u l o s e 50 Mi c r o c r y t a l l i n e c e l l u l o s e 50
La c t o s e 2 8 Eu d r a g i t R S 2 8
Po v i d o n e 2 Po v i d o n e 2
( e ) I n v i v o r e l e a s e
I n a h u ma n c r o s s - o v e r b i o s t u d y , f a s t e d h e a l t h y v o l u n t e e r s
W e r e d o s e d W i t h 2 0 mg me t h y l p h e n i d a t e HC l c o mp o s i t i o n s
a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n t o c o mp a r e t h e b i o a v a i l
a b i l i t y o f me t h y l p h e n i d a t e HC l i n t h e s e c o mp o s i t i o n s r e l a
t i v e t o R i t a l i n ( N o v a r t i s ; 1 0 mg d o s e d t W i c e a t a f o u r h o u r
i n t e r v a l ) . Ph a r ma c o k i n e t i c a s s e s s me n t W a s b a s e d o n t h e
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 10 of 31 PageID #: 18
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p l a s m a l e v e l s o f m e t h y l p h e n i d a t e m e a s u r e d by bl o o d s a m
p l i n g a t r e g u l a r i n t e r v a l s u p t o 4 8 h o u r s a f t e r a d m i n i s t r a t i o n .
Bl o o d s a m p l e s We r e a l s o t a k e n f o r p r e - a n d p o s t - s t u d y
s c r e e n i n g .
R e f e r r i n g n o W t o F I G . 1, t h e p l a s m a p r o ? l e s l a be l l e d A
( m o d i ? e d c o m p o n e n t c o m p r i s e s I R p a r t i c l e s c o a t e d Wi t h
c o a t i n g T a bl e 2 ( v i i i ) a t 3 0%) a n d B ( m o d i ? e d c o m p o n e n t
c o m p r i s e s I R p a r t i c l e s c o a t e d Wi t h c o a t i n g T a bl e 2 ( v i i ) a t
3 0%) c o r r e s p o n d t o t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f m e t h
y l p h e n i d a t e o bs e r v e d i n h u m a n v o l u n t e e r s a f t e r o r a l a d m i n
i s t r a t i o n o f t h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i
t i o n s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o Exa m p l e 1. I n bo t h c a s e s t h e
p l a s m a p r o ? l e i s q u a l i t a t i v e l y s i m i l a r t o t h e c o n t r o l , t y p i c a l
o f p r i o r a r t t r e a t m e n t s ( l a be l l e d C o n t r o l i n F I G . 1) , Wh i c h
c o n s i s t s o f t Wo d o s e s o f R i t a l i n I R g i v e n s e q u e n t i a l l y , f o u r
h o u r s a p a r t .
F o r t h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n p r e p a r e d a c c o r d i n g t o
Exa m p l e 1 a bo v e , t h e ? r s t p e a k i n t h e p l a s m a p r o ? l e
a s s o c i a t e d Wi t h t h e i n m n e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t i s s i m i l a r
i n t e r m s o f c m a x a n d p e a k Wi d t h t o t h e p e a k a s s o c i a t e d Wi t h
t h e ? r s t d o s e o f R i t a l i n i n t h e c o n t r o l p r o ? l e . P r o ? l e A
s h o Ws t h a t t h e t r o u g h c h a r a c t e r i s t i c o f t h e c o n v e n t i o n a l
t Wi c e d a i l y a d m i n i s t r a t i o n ( a s e xe m p l i ? e d by t h e c o n t r o l
p r o ? l e ) i s m i m i c k e d by t h e c o m p o s i t i o n p r e p a r e d a c c o r d i n g
t o t h e i n v e n t i o n . P r o ? l e B a l s o s h o Ws a s i g n i ? c a n t f a l l o f f
a f t e r t h e i n i t i a l p e a k i n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n . F o r bo t h
m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n s , t h e e f f e c t o f
t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t i s t o i n c r e a s e p l a s m a c o n
c e n t r a t i o n s f o u r h o u r s a f t e r a d m i n i s t r a t i o n r e s u l t i n g i n a
s e c o n d p e a k l e v e l . T h i s o bs e r v e d e f f e c t a g a i n m i m i c s t h e
c o n t r o l .
F r o m F I G . 1 i t i s c l e a r t h a t t h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d
r e l e a s e c o m p o s i t i o n s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n m i m i c a t y p i c a l t Wi c e d a i l y t r e a t m e n t ( r e p r e s e n t e d
by t h e c o n t r o l ) i n t e r m s o f t h e p l a s m a p r o ? l e a c h i e v e d u p o n
a d m i n i s t r a t i o n . T h i s i n v i v o r e l e a s e o f m e t h y l p h e n i d a t e f r o m
c o m p o s i t i o n s a c c o r d i n g t o t h e i n v e n t i o n Wa s a c h i e v e d Wi t h
o u t a n y l o s s i n bi o a v a i l a bi l i t y c o m p a r e d t o R i t a l i n d o s e d
t Wi c e d a i l y .
I n a s e p a r a t e s t u d y , 3 4 c h i l d r e n Wi t h ADHD We r e d o s e d
Wi t h 2 0 m g m e t h y l p h e n i d a t e HC l c o m p o s i t i o n s a c c o r d i n g t o
t h e p r e s e n t i n v e n t i o n . A s i m u l a t e d c l a s s r o o m d e s i g n Wa s
u s e d t o c o m p a r e f o r m u l a t i o n s A a n d B ( c o r r e s p o n d i n g
t o t h e A a n d B, f o r m u l a t i o n s d e s c r i be d a bo v e ) Wi t h
p l a c e bo . P h a r m a c o d y n a m i c a s s e s s m e n t s We r e c o n d u c t e d
o v e r a 9 h o u r t i m e p e r i o d Wh i c h m e a s u r e d bo t h a t t e n t i o n a n d
d e p o r t m e n t a s m e a s u r e d o n t h e SKAMP s c a l e a n d f u n c t i o n a l
o u t c o m e a s m e a s u r e d by t h e n u m be r o f m a t h p r o bl e m s
a t t e m p t e d a n d t h e n u m be r o f c o r r e c t a n s We r s . Ea c h f o r m u
l a t i o n d e m o n s t r a t e d a s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e f r o m p l a c e bo o n
a l l e f ? c a c y m e a s u r e m e n t s . T h e i n d i v i d u a l e f ? c a c y e v a l u a
t i o n s s h o We d t h a t t h e A a n d B f o r m u l a t i o n s p r o v e d t o be
s i m i l a r Wi t h r e g a r d t o d e p o r t m e n t . Wi t h r e g a r d t o a t t e n t i o n
a n d f u n c t i o n a l o u t c o m e , t h e c h i l d r e n o n t h e A f o r m u l a t i o n
a p p e a r e d t o f o c u s m o r e o n t h e t a s k s a t h a n d a n d a t t e m p t e d
m o r e m a t h p r o bl e m s m o r e q u i c k l y be t We e n 4 a n d 6 h o u r s
t h a n t h e c h i l d r e n t a k i n g t h e B f o r m u l a t i o n .
T h e p r e s e n t i n v e n t i o n i s n o t t o be l i m i t e d i n s c o p e by t h e
s p e c i ? c e m bo d i m e n t s d e s c r i be d h e r e i n . V a r i o u s m o d i ? c a
t i o n s o f t h e i n v e n t i o n i n a d d i t i o n t o t h o s e d e s c r i be d h e r e i n
Wi l l be c o m e a p p a r e n t t o t h o s e s k i l l e d i n t h e a r t f r o m t h e
f o r e g o i n g d e s c n r p t i o n a n d t h e f o l l o Wi n g c l a i m s .
Wh a t i s c l a i m e d i s :
1. A m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n c o n
t a i n i n g a t l e a s t o n e a c t i v e i n g r e d i e n t a n d h a v i n g a ? r s t
c o m p o n e n t c o m p r i s i n g a ? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e
10
15
2 5
3 5
4 5
5 5
6 5
16
i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s a n d a t l e a s t o n e s u bs e q u e n t
c o m p o n e n t , e a c h s u bs e q u e n t c o m p o n e n t c o m p r i s i n g a s u b
s e q u e n t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s ,
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ? r s t a n d s u bs e q u e n t
c o m p o n e n t s be i n g t h e s a m e o r d i f f e r e n t ; Wh e r e i n t h e a t l e a s t
o n e s u bs e q u e n t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g
p a r t i c l e s f u r t h e r c o m p r i s e s a m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g o r ,
a l t e r n a t i v e l y o r a d d i t i o n a l l y , a m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i x
m a t e r i a l , s u c h t h a t t h e c o m p o s i t i o n f o l l o Wi n g o r a l d e l i v e r y
t o a s u bj e c t d e l i v e r s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t o r a c t i v e i n g r e d i
e n t s i n a p u l s a t i l e m a n n e r .
2 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n t h e c o m p o s i t i o n c o m p r i s e s a
? r s t c o m p o n e n t a n d o n e s u bs e q u e n t c o m p o n e n t .
3 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 2 , Wh e r e i n t h e ? r s t c o m p o n e n t c o m p r i s e s
a n i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t a n d t h e s u bs e q u e n t c o m
p o n e n t i s a m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t .
4 . T h e m u l t i p a i t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 3 , Wh e r e i n t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o
n e n t c o m p r i s e s p a r t i c l e s h a v i n g a m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g .
5 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 3 , Wh e r e i n t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o
n e n t c o m p r i s e s a m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i x m a t e r i a l .
6 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n t h e ? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e
i n g r e d i e n t - c o n t a i n g p a r t i c l e s a n d t h e a t l e a s t o n e s u bs e q u e n t
p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s c o m
p r i s e t h e s a m e a c t i v e i n g r e d i e n t .
7 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n t h e ? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e
i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s c o n t a i n s t Wo o r m o r e a c t i v e
i n g r e d i e n t s .
8 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n t h e a t l e a s t o n e s u bs e q u e n t
p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s c o n t a i n s
t Wo o r m o r e a c t i v e i n g r e d i e n t s .
9 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c o m
p r i s e s s u bs t a n t i a l l y o n e o p t i c a l l y p u r e e n a n t i o m e r o r a
m i xt u r e , r a c e m i c o r o t h e r Wi s e , o f e n a n t i o m e r s .
10. T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n a t l e a s t o n e o f t h e ? r s t a n d
s u bs e q u e n t c o m p o n e n t s f u r t h e r c o m p r i s e a n e n h a n c e r .
11. T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n t h e a m o u n t o f a c t i v e i n g r e
d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ? r s t a n d s u bs e q u e n t c o m p o n e n t s i s t h e
s a m e o r d i f f e r e n t .
12 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 11, Wh e r e i n t h e a m o u n t o f a c t i v e i n g r e
d i e n t c o n t a i n e d i n e a c h c o m p o n e n t i s f r o m a bo u t 0. 1 m g t o
a bo u t 1 g .
13 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 6 , Wh e r e i n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s
m e t h y l p h e n i d a t e o r a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a bl e s a l t
t h e r e o f , a n e n a n t i o m e r o r m i xt u r e s t h e r e o f o r m i xt u r e s
t h e r e o f .
14 . T h e m u l t i p a t t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n t h e ? r s t a n d s u bs e q u e n t
p o p u l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s h a v e
d i f f e r e n t i n v i t r o d i s s o l u t i o n p r o ? l e s .
15 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, Wh e r e i n t h e ? r s t c o m p o n e n t i s a n
i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t a n d t h e a t l e a s t o n e s u bs e
q u e n t c o m p o n e n t i s a m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t .
16 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 15 , Wh i c h i n o p e r a t i o n r e l e a s e s s u bs t a n
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 11 of 31 PageID #: 19
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t i a l l y a l l o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e ? r s t p o p u l a t i o n o f
a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s p r i o r t o r e l e a s e o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e s u b s e q u e n t p o p u l a t i o n o f a c t i v e
i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s .
17 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 1, W h e r e i n t h e i n v i v o r e l e a s e o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i n t h e s u b j e c t m i m i c s t h e i n v i v o r e l e a s e o f
t h e s a m e a c t i v e i n g r e d i e n t a d m i n i s t e r e d i n t h e f o r m o f t W o
o r m o r e d o s e s o f i m m e d i a t e r e l e a s e f o r m s o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t .
18 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 13 , W h e r e i n t h e i n v i v o r e l e a s e o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i n t h e s u b j e c t m i m i c s t h e i n v i v o r e l e a s e o f
t h e s a m e a c t i v e i n g r e d i e n t a d m i n i s t e r e d i n t h e f o r m o f t W o
o r m o r e d o s e s o f i m m e d i a t e r e l e a s e f o r m s o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t .
19 . T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 16 , W h e r e i n t h e m e a n i n v i t r o d i s s o l u t i o n
p r o ? l e i n a n a q u e o u s m e d i u m i s s u c h t h a t a b o u t 50 t o 100%
o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ? r s t p o p u l a t i o n o f
a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s i s r e l e a s e d W i t h i n f o u r
h o u r s , a n d a b o u t 2 5 t o 55% o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c o n
t a i n e d i n t h e s u b s e q u e n t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s i s r e l e a s e d b e t W e e n f o u r a n d e i g h t
h o u r s .
2 0. T h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
a c c o r d i n g t o c l a i m 19 , W h e r e i n t h e m e a n i n v i t r o d i s s o l u t i o n
p r o ? l e i n a n a q u e o u s m e d i u m i s s u c h t h a t a b o u t 8 0 t o 100%
o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ? r s t p o p u l a t i o n o f
a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s i s r e l e a s e d W i t h i n f o u r
h o u r s , a n d a b o u t 2 8 t o 55% o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c o n
t a i n e d i n t h e s u b s e q u e n t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s i s r e l e a s e d b e t W e e n f o u r a n d e i g h t
h o u r s .
2 1. A s o l i d o r a l d o s a g e f o r m c o m p r i s i n g a m u l t i p a r t i c u l a t e
m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 1.
2 2 . T h e s o l i d o r a l d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 1
c o m p r i s i n g a b l e n d o f ? r s t a n d s u b s e q u e n t a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s ? l l e d i n t o h a r d g e l a t i n o r s o f t g e l a t i n
c a p s u l e s .
2 3 . T h e s o l i d o r a l d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 1,
W h e r e i n t h e ? r s t a n d s u b s e q u e n t c o m p o n e n t s a r e s e p a r a t e l y
a n d i n d e p e n d e n t l y c o m p r e s s e d i n t o m i n i - t a b l e t s a n d ? l l e d
i n t o h a r d o r s o f t g e l a t i n c a p s u l e s .
2 4 . T h e s o l i d o r a l d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 1,
W h e r e i n t h e ? r s t c o m p o n e n t i s c o m p r e s s e d i n t o t h e ? r s t l a y e r
o f a m u l t i l a y e r t a b l e t a n d t h e a t l e a s t o n e s u b s e q u e n t
c o m p o n e n t i s c o m p r e s s e d i n t o a s u b s e q u e n t l a y e r o f t h e
m u l t i l a y e r t a b l e t .
2 5. T h e s o l i d o r a l d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 1,
W h e r e i n t h e ? r s t a n d s u b s e q u e n t c o m p o n e n t s a r e i n c o r p o
r a t e d i n a r a p i d l y d i s s o l v i n g d o s a g e f o r m .
2 6 . T h e s o l i d o r a l d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 5,
W h e r e i n t h e r a p i d l y d i s s o l v i n g d o s a g e f o r m i s a f a s t - m e l t
t a b l e t d o s a g e f o r m .
2 7 . A m e t h o d , W h e r e i n a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e
c o m p o s i t i o n c o m p r i s i n g :
a . a ? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r
t i c l e s a n d
10
15
2 5
3 5
4 5
55
18
b . a t l e a s t o n e s u b s e q u e n t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s , W h e r e i n t h e s u b s e q u e n t p o p u l a
t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s f u r t h e r
c o m p r i s e s a c o a t i n g s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g
o f a m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g a n d a m o d i ? e d r e l e a s e
m a t r i x m a t e r i a l , a n d W h e r e i n o r a l a d m i n i s t r a t i o n o f t h e
c o m p o s i t i o n t o a s u b j e c t i n n e e d o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
r e l e a s e s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a p u l s a t i l e m a n n e r .
2 8 . T h e m e t h o d o f c l a i m 2 7 , W h e r e i n t h e i n v i t r o d i s s o
l u t i o n p r o ? l e o f t h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m
p o s i t i o n i n a n a q u e o u s m e d i u m i s s u c h t h a t a b o u t 50% o f t h e
t o t a l a c t i v e i n g r e d i e n t i s r e l e a s e d W i t h i n a b o u t 3 0 m i n u t e s ,
a b o u t 4 % o f t h e t o t a l a c t i v e i n g r e d i e n t i s r e l e a s e d b e t W e e n
a b o u t 3 0 m i n u t e s a n d 4 h o u r s , a n d a b o u t 2 8 % o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t i s r e l e a s e d b e t W e e n a b o u t f o u r h o u r s a n d e i g h t
h o u r s .
2 9 . T h e m e t h o d o f c l a i m 2 7 , W h e r e i n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
i s a n a c t i v e i n g r e d i e n t f o r t h e t r e a t m e n t o f a t t e n t i o n d e ? c i t
d i s o r d e r .
3 0. A m e t h o d o f t r e a t m e n t o f a c o n d i t i o n W h i c h i s
c h a r a c t e r i s e d b y t h e b u i l d u p o f p a t i e n t t o l e r a n c e t o a n a c t i v e
i n g r e d i e n t a d m i n i s t e r e d i n t h e t r e a t m e n t o f t h e c o n d i t i o n
c o m p r i s i n g a d m i n i s t e r i n g a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e a m o u n t
o f a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d
i n g t o c l a i m 1.
3 1. A m e t h o d o f t r e a t m e n t o f a t t e n t i o n d e ? c i t d i s o r d e r
c o m p r i s i n g a d m i n i s t e r i n g a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e a m o u n t
o f a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d
i n g t o c l a i m 1.
3 2 . A m e t h o d o f t r e a t m e n t o f a t t e n t i o n d e ? c i t d i s o r d e r
c o m p r i s i n g a d m i n i s t e r i n g a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e a m o u n t
o f a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d
i n g t o c l a i m 13 .
3 3 . T h e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 3 , W h e r e i n t h e
m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t c o m p r i s e s a p H d e p e n d e n t
p o l y m e r c o a t i n g t h a t r e l e a s e s a p u l s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t
f r o m t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t f o l l o W i n g a d e l a y
t i m e .
3 4 . T h e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 3 3 , W h e r e i n t h e
p H d e p e n d e n t p o l y m e r c o a t i n g c o m p r i s e s m e t h a c r y l a t e
c o p o l y m e r s .
3 5. T h e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 3 3 , W h e r e i n t h e
p H d e p e n d e n t p o l y m e r c o a t i n g c o m p r i s e s a m i X t u r e o f
m e t h a c r y l a t e a n d a m m o n i o m e t h a c r y l a t e c o p o l y m e r s i n a
r a t i o s u f ? c i e n t t o a c h i e v e a p u l s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m
t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t f o l l o W i n g a d e l a y t i m e .
3 6 . T h e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 3 5, W h e r e t h e
r a t i o o f m e t h a c r y l a t e t o a m m o n i o m e t h a c r y i a t e c o p o l y m e r s
i s 1: 1.
3 7 . T h e m e t h o d o f c l a i m 2 8 , W h e r e i n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f m e t h y l p h e n i d a t e , a
p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t o f m e t h y l p h e n i d a t e , a n
e n a n t i o m e r o f m e t h y l p h e n i d a t e a n d a m i x t u r e o f
m e t h y l p h e n i d a t e , a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t o f
m e t h y l p h e n i d a t e a n d a n e n a n t i o m e r o f m e t h y l p h e n i d a t e .
* * * * *
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 12 of 31 PageID #: 20
PATENT NO.
DATED
UNITED STATES PATENT AND TRADEMARK OFFICE
CERTIFICATE OF CORRECTION
: 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1
: May 8 , 2 0 0 1
Pag e 1 o f 2
INVENTOR(S) : J o h n G . De van e e t al .
It i s c e r t i f i e d t h at e r r o r appe ar s i n t h e ab o ve - i d e n t i ? e d pat e n t an d t h at s ai d L e t t e r s Pat e n t i s
h e r e b y c o r r e c t e d as s h o wn b e l o w:
Ti t l e Pag e ,
It e m [ 7 5 ] , pl e as e ad d i n ve n t o r - - G ur vi n d e r Si n g h Re k h i , Suwan e e , G e o r g i a -
It e m [ 5 7 ] , ABSTRACT,
L i n e 8 , d e l e t e c o m pn s i m g an d s ub s t i t ut e - - c o m pr i s i n g - - t h e r e f o r
Co l um n 1,
L i n e 5 5 , d e l e t e r n e t h yl ph e n i d at e an d s ub s t i t ut e - - m e t h yl ph e n i d at e - - t h e r e f o r
Co l um n 2 ,
L i n e 14 , d e l e t e g i ve n pe r i o d o f t i n e . an d s ub s t i t ut e - - g i ve n pe r i o d o f t i m e . - - t h e r e f o r
Co l um n 3 ,
L i n e 3 0 , d e l e t e ar m m o n i o an d s ub s t i t ut e - - am m o n i a - - t h e r e f o r
L i n e 3 1, d e l e t e c e r t a an d s ub s t i t ut e - - c e r t ai n - - t h e r e f o r
L i n e 3 3 , d e l e t e pr o vi c e an d s ub s t i t ut e - - pr o vi d e - - t h e r e f o r
Co l um n 4 ,
L i n e 5 4 , d e l e t e m i m i m i s i n g an d s ub s t i t ut e - - m i n i m i s i n g - - t h e r e f o r
Co l um n 5 ,
L i n e 9 , d e l e t e t aat an d s ub s t i t ut e - - t h at - - t h e r e f o r
L i n e 2 6 , d e l e t e 2 0 an d s ub s t i t ut e - - A- 2 0 - - t h e r e f o r
L i n e 3 2 , d e l e t e B2 0 an d s ub s t i t ut e - - E2 0 - - t h e r e f o r
L i n e 3 8 , d e l e t e Co n t r o l - t wo an d s ub s t i t ut e - - Co n t r o l - t wo - - t h e r e f o r
Co l um n 6 ,
L i n e 3 8 , d e l e t e h o i m o n e an d s ub s t i t ut e - - h o r m o n e - - t h e r e f o r
L i n e 6 5 , d e l e t e o r d i f f e r e n t Fo r e xam pl e , an d s ub s t i t ut e - - o r d i f f e r e n t . Fo r e xam pl e , -
t h e r e f o r
Co l um n 7
L i n e 3 4 , d e l e t e f r r s t an d s ub s t i t ut e - - f i r s t - - t h e r e f o r
Co l um n 10 ,
L i n e 3 3 , d e l e t e f l r h e r an d s ub s t i t ut e - - f ur t h e r - - t h e r e f o r
Co l um n 11,
L i n e 2 2 , d e l e t e n o n par e i l an d s ub s t i t ut e - - n o n - par e i l - - t h e r e f o r
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 13 of 31 PageID #: 21
PATENT NO.
DATED
UNITED STATES PATENT AND TRADEMARK OFFICE
CERTIFICATE OF CORRECTION
: 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1
: May 8 , 2 0 0 1
Pag e 2 o f 2
INVENTOR(S) : J o h n G . De van e e t al .
It i s c e r t i f i e d t h at e r r o r appe ar s i n t h e ab o ve - i d e n t i ? e d pat e n t an d t h at s ai d L e t t e r s Pat e n t i s
h e r e b y c o r r e c t e d as s h o wn b e l o w:
Co l umn 12 ,
L i n e 4 , d e l e t e i m an d s ub s t i t ut e - - i n - - t h e r e f o r
L i n e 19 , d e l e t e n o n par e i l an d s ub s t i t ut e - - n o n - par e i l - - t h e r e f o r
Co l umn 14 ,
L i n e 2 8 , d e l e t e Ee l e as e an d s ub s t i t ut e - - Re l e as e - - t h e r e f o r
L i n e 5 0 , d e l e t e TABL E 5 (1) an d s ub s t i t ut e - - TABL E 5 1(b ) - - t h e r e f o r
Co l umn 15 ,
L i n e 6 3 , d e l e t e d e s c n r pt i o n an d s ub s t i t ut e - - d e s c r i pt i o n - - t h e r e f o r
Co l umn 16 ,
L i n e 19 , d e l e t e mul t i pai t i c ul at e an d s ub s t i t ut e - - mul t i par t i c ul at e - - t h e r e f o r
L i n e 5 8 , d e l e t e mul t i pat t i c ul at e an d s ub s t i t ut e - - mul t i par t i c ul at e - - t h e r e f o r
Co l umn 18 ,
L i n e 4 6 , d e l e t e ammo n i o an d s ub s t i t ut e - - ammo n i a - - t h e r e f o r
L i n e 5 0 , d e l e t e ammo n i o an d s ub s t i t ut e - - ammo n i a - - t h e r e f o r
Si g n e d an d Se al e d t h i s
Twe n t y- f i f t h Day o f Mar c h , 2 0 0 3
J AMES E. ROG AN
Di r e c t o r o f t h e Un i t e d St at e s Pat e n t an d Tr ad e mar k O? i c e
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 14 of 31 PageID #: 22
UNITED STATES PATENT AND TRADEMARK OFFICE
CERTIFICATE OF CORRECTION
PATENT NO. : 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1 Pa g e 1 o f 1
DATED : Ma y 8 , 2 0 0 1
INVENTOR(S) : De va ne e t a 1.
It i s c e r t i f i e d t h a t e r r o r a ppe a r s i n t h e a b o ve - i d e nt i ? e d pa t e nt a nd t h a t s a i d L e t t e r s Pa t e nt i s
h e r e b y c o r r e c t e d a s s h o wn b e l o w:
Co l umn 16
L i ne 2 7 , d e l e t e i ng r e d i e nt - c o nt a i ng a nd i ns e r t - - i ng r e d i e nt - c o nt a i ni ng - - ; a nd
Co l umn 18
L i ne 5 0 , d e l e t e me t h a c r yi a t e a nd i ns e r t - - me t h a c r yl a t e - - .
Si g ne d a nd Se a l e d t h i s
Si x t h Da y o f J une , 2 0 0 6
m Wa t t
J ON W. DUDAS
Di r e c t o r o f t h e Uni t e d St a t e s Pa t e nt a nd Tr a d e ma r k O? i c e
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 15 of 31 PageID #: 23




EXHIBIT B
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 16 of 31 PageID #: 24
( 1 2 ) United S ta tes Pa tent
US 006902 742 B2
( 1 0) Pa tent N 0. : US 6, 902 , 742 B2
Deva ne et a l . ( 45 ) Da te o f Pa tent: J u n. 7, 2 005
( 5 4) MULTIPARTICULATE MODIFIED RELEAS E 4, 8 8 8 , 1 78 A 1 2 / 1 98 9 Ro tini et a l .
COMPOS ITION 4, 8 92 , 742 A 1 / 1 990 S h a h
4, 904, 476 A 2 / 1 990 Meh ta et a l .
( 75 ) Invento r s : J o h n G . Deva ne, Ath l o ne ( IE) ; Pa u l ( Co ntinu ed)
S ta r k , Ath l o ne ( IE) ; N ia l l M. M.
Fa nning , Ath l o ne ( IE) ; G u r vinder FOREIG N PATEN T DOCUMEN TS
S ing h Rek h i, S u w a nee, G A ( US ) EP 0 2 74 73 4 7/ 1 98 8
( 73 ) As s ig nee: El a n Co r p o r a tio n, p l c , Du b l in ( IE) EP 05 02 642 A1 2 / 1 992
( Co ntinu ed)
* N o tic e: S u b 'ec t to a n dis c l a im er , th e ter m o f th is
( ) p a teJ nt is eX tZ nded o r a dj u s ted u nder 3 5 OTHER PUBLICATION S
U- S ~ C~ 1 5 4( k ) ) b y 2 90 da y s - Z im m et a l . , Ph a r m a c eu tic a l Devel o p m ent a nd Tec h no l o g y ,
1 ( 1 ) , 3 7 42 ( 1 996) Dr u g Rel ea s e f r o m a Mu l tip a r tic u l a te
( 2 1 ) Ap p l . N 0. : 1 0/ 3 3 1 , 75 4 Pel l et S y s tem .
_ S h a h et a l . , J . Co nt. Rel . ( 1 98 9) 9: 1 69 1 75 .
( 2 2 ) P1 1 601 1 Dec - 3 0 2 002 G iu m c h edi et a l . , Int. J . Ph a r m ( 1 991 ) 77: 1 77 1 8 1 .
( 65 ) Pr io r Pu b l ic a tio n Da ta Pr im a r y Exa m iner Th u r m a n K . Pa g e
Us 1 0 As s is ta nt Exa m iner Ra Ch e1 Bennett
( 74) Atto r ney , Ag ent, o r Fir m S y nnes tvedt & Lec h ner
Rel a ted U. S . Ap p l ic a tio n Da ta LLP
( 63 ) Co ntinu a tio n o f a p p l ic a tio n N o . 09/ 8 5 0, 42 5 , ? l ed o n Ma y 7, ( 5 7) ABS TRACT
g g dz o g h ? g 1 5 ; c z g g m f g is np ? a g g l c g tz l g g Th e inventio n r el a tes to a m u l tip a r tic u l a te m o di? ed r el ea s e
c o ntinu a tio ny o f a p p l ic a ? o n N O_ 'PC1 '~ / [ j S 99 / 2 5 6 3 2 ? l ed o n c o m p o s itio n th a t in o p er a tio n del iver s a n a c tive ing r edient in
N o v, 1 , 1 999, a p u l s ed o r b im o da l m a nner . Th e m u l tip a r tic u l a te m o di? ed
( 60) Pr o vis io na l a p p l ic a tio n N o . 60/ 1 06, 72 6, ? l ed o n N o v. 2 , r el ea s e c o m p o s itio n c o m p r is es a n im m edia te r el ea s e c o m
1 998 - p o nent a nd a m o di? ed r el ea s e c o m p o nent; th e im m edia te
( 5 1 ) Int. Cl . 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A61 K 9/ 1 4 Idea s ? c o m p o ne_ m _ Co m p r is ing a ? r s t Po p u l a tio n o f a c tive
( 5 2 ) U. S . Cl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 4/ 48 4; 42 4/ 464; 42 4/ 465 ; m g r edl em c o nta nl nl g p a m c l es a nd th ? m o dl ? ef i r l ea s e
c o m p o nent ~ CQ l 'Il p I'l S l l 'Ig a s ec o nd p o p u l a tio n Of a c tive ing r e
( 5 8 ) Fiel d o f S ea r c h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 4/ 48 4 464 dl ent Co nta m m g p a m c l es Co a ted Wl th a Co ntr o l l ed r el ea s e
42 4/ 465 468 469 45 6 45 1 472 c o a ting ; Wh er ein th e c o m b ina tio n o f th e im m edia te r el ea s e
a nd m o di? ed r el ea s e c o m p o nents in o p er a tio n del iver th e
( 5 6) Ref er enc es Cited a c tive ing r edient in a p u l s ed o r a b im o da l m a nner . Th e
U. S . PATEN T DOCUMEN TS
inventio n a l s o r el a tes to a s o l id o r a l do s a g e f o r m c o nta ining
s u c h a m u l tip a r tic u l a te m o di? ed r el ea s e c o m p o s itio n. Th e
p l a s m a p r o ? l e a c h ieved b y th e m u l tip a r tic u l a te m o di? ed
3 , 42 4, 8 3 9 A 1 / 1 969 Mo nta ndr a u d . . . . . .
4, 5 3 9, 1 99 A 9/ 1 98 5 Or b a n et a 1 r el ea s e c o m p o s itio n is a dva nta g eo u s in r edu c m g p a tient
4, 708 , 8 74 A 1 1 / 1 98 7 De Ha a n et a L to l er a nc e to th e a c tive ing r edient a nd in inc r ea s ing p a tient
4, 72 8 , 5 1 2 A 3 / 1 98 8 Meh ta et a 1 _ c o m p l ia nc e b y r edu c ing do s a g e f r eq u enc y .
4, 794, 001 A 1 2 / 1 98 8 Meh ta et a l .
4, 8 44, 8 96 A 7/ 1 98 9 Bo h m et a l . 3 1 Cl a im s , 1 Dr a w ing S h eet
A
Pl a s m a c o nc entr a tio n ( ng / m )
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 17 of 31 PageID #: 25
US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
P a g e 2
US. P ATENT DOCUMENTS 5 , 6 5 4 , 0 0 6 A 8 / 1 9 9 7 F e r n a n d e z e t 8 1 .
5 , 6 8 1 , 5 8 4 A 1 0 / 1 9 9 7 Sa v a s t a n o e t 8 1 .
4 , 9 4 0 , 5 8 8 A 7 / 1 9 9 0 Sp a r k s e r 9 1 - 5 , 7 2 6 , 3 1 6 A 3 / 1 9 9 8 Cr o o k s e t a 1 .
4 9 4 8 5 8 6 A 8 / 1 9 9 0 Bo hm e r 9 1 - 5 , 7 5 3 , 2 6 1 A 5 / 1 9 9 8 F e r n a n d e z e t a 1 .
4 , 9 5 2 , 4 0 2 A 8 / 1 9 9 0 Sp a r k s e t 8 1 . 5 , 7 7 6 , 8 5 6 A 7 / 1 9 9 8 Na r a y a n a n
4 , 9 7 1 , 8 0 5 A 1 1 / 1 9 9 0 K i t a n i s hi e t 8 1 . 5 , 8 0 7 , 5 7 9 A 9 / 1 9 9 8 Vi k o v e t 8 1 '
5 , 1 0 2 , 6 6 8 A 4 / 1 9 9 2 Ei c he l e r 9 1 - 5 , 8 2 0 , 8 7 9 A 1 0 / 1 9 9 8 F e r n a n d e z e t a 1 .
5 , 1 3 3 , 9 7 4 A 7 / 1 9 9 2 P a r a d i s s i s e t 8 1 . 5 , 8 2 0 , 8 8 3 A 1 0 / 1 9 9 8 Ti c e e t a L
5 , 1 5 8 , 7 7 7 A 1 0 / 1 9 9 2 Abr a mo wi t z e t 8 1 . 5 , 8 3 4 , 0 2 3 A 1 1 / 1 9 9 8 Che n
5 , 1 6 2 , 1 1 7 A 1 1 / 1 9 9 2 St u p a k e r 9 1 - 5 , 8 3 7 , 2 8 4 A 1 1 / 1 9 9 8 Me ht a e t a 1 .
5 , 1 9 6 , 2 0 3 A 3 / 1 9 9 3 Bo e hm 5 , 8 4 0 , 3 2 9 A 1 1 / 1 9 9 8 Ba i
5 , 2 0 2 , 1 2 8 A 4 / 1 9 9 3 Mo r e n a e t @ 1 - 5 , 8 4 0 , 3 3 2 A 1 1 / 1 9 9 8 L e r n e r e t a 1 .
5 2 2 6 9 0 2 A 7 / 1 9 9 3 B9 6 e r 9 1 - 5 , 8 7 4 , 0 9 0 A 2 / 1 9 9 9 Ba k e r e t a 1 .
5 , 2 2 9 , 1 3 1 A 7 / 1 9 9 3 Ami d o n e r 9 1 - 5 , 8 8 5 , 6 1 6 A 3 / 1 9 9 9 H s i a o e t a 1 .
5 , 2 6 0 , 0 6 8 A 1 1 / 1 9 9 3 Che n 5 , 9 5 8 , 4 5 8 A 9 / 1 9 9 9 No r l i n g e t a 1 .
5 , 2 6 0 , 0 6 9 A 1 1 / 1 9 9 3 Che n 6 , 0 2 5 , 5 0 2 A 2 / 2 0 0 0 W i n k l t e r e t a 1 .
5 , 3 3 0 , 7 5 9 A 7 / 1 9 9 4 P a g a y e t 8 1 . 6 , 0 9 6 , 1 4 8 A 8 / 2 0 0 0 K i n g ma
5 , 3 3 0 , 7 6 6 A 7 / 1 9 9 4 Mo r e n a e r 9 1 - 6 , 1 5 6 , 3 4 2 A 1 2 / 2 0 0 0 Sr i wo n g j a n y a e t a 1 .
5 3 5 4 5 5 6 A 1 0 / 1 9 9 4 Sp a r k s e r 9 1 - 6 , 2 2 8 , 3 9 8 B1 * 5 / 2 0 0 1 De v a n e e t a 1 . ............ .. 4 2 4 / 4 8 4
5 , 3 7 8 , 4 7 4 A 1 / 1 9 9 5 Mo r e l l a e t 8 1 . 6 , 2 9 4 , 5 9 1 B1 9 / 2 0 0 1 Bl u m e t a 1 '
5 3 8 0 7 9 0 A 1 / 1 9 9 5 Ch? e r 9 1 - 6 , 3 0 0 , 4 0 3 B1 1 0 / 2 0 0 1 Ma y e r e t a l .
5 3 8 7 4 2 1 A 2 / 1 9 9 5 Aml d o n e t @ 1 - 6 , 3 2 2 , 8 1 9 B1 1 1 / 2 0 0 1 Bu r n s i d e e t a 1 .
5 , 3 9 5 , 6 2 8 A 3 / 1 9 9 5 No d a e r 9 1 - 6 , 3 4 0 , 4 7 6 B1 1 / 2 0 0 2 Mi d ha e t a l .
5 4 0 1 5 1 2 A 3 / 1 9 9 5 Rho d e s 9 @ 1 - 6 , 3 4 4 , 2 1 5 B1 2 / 2 0 0 2 Be t t ma n e t a 1 .
5 4 1 1 7 4 5 A 5 / 1 9 9 5 Os hl a c k 9 t a 1 ~ 6 , 3 7 2 , 2 5 4 B1 4 / 2 0 0 2 Ti n g e t a 1 . ................ .. 4 2 4 / 4 7 3
5 , 4 3 6 , 0 1 1 A 7 / 1 9 9 5 De n n i s e t 8 1 .
5 , 4 3 9 , 6 8 9 A 8 / 1 9 9 5 H e n d r i c k s o n e t a 1 . F OREIGN P ATENT DOCUMENTS
5 , 4 4 5 , 8 2 8 A 8 / 1 9 9 5 P o Z Z i e t 8 1 .
5 , 4 4 5 , 8 2 9 A 8 / 1 9 9 5 P a r a s i s s i s e t 8 1 . GB 2 1 7 9 2 5 4 A 3 / 1 9 9 7
5 , 4 6 0 , 8 1 7 A 1 0 / 1 9 9 5 L a n g l e y e t a 1 . W 0 W O 9 7 / 0 3 6 7 2 2 / 1 9 9 7
5 , 4 7 2 , 7 0 8 A 1 2 / 1 9 9 5 Che n W 0 W 0 9 7 / 2 5 0 2 8 7 / 1 9 9 7
5 , 4 8 4 , 6 0 8 A 1 / 1 9 9 6 Ru d mi c e t a 1 . W 0 W 0 9 8 / 1 4 1 6 8 4 / 1 9 9 8
RE3 5 , 2 0 0 E 4 / 1 9 9 6 L e n r n a n n e t a 1 . W 0 W 0 9 8 / 2 8 3 4 5 7 / 1 9 9 8
5 , 5 0 8 , 0 4 0 A 4 / 1 9 9 6 Che n W 0 W 0 9 8 / 3 3 3 7 8 8 / 1 9 9 8
5 , 5 3 4 , 2 6 3 A 7 / 1 9 9 6 W o n g e t a 1 . W 0 W 0 9 9 / 0 3 4 7 1 1 / 1 9 9 9
5 , 5 9 3 , 6 9 4 A 1 / 1 9 9 7 H a y a s hi d a e t a 1 . W 0 W 0 9 9 / 5 1 2 0 9 1 0 / 1 9 9 9
5 , 6 2 9 , 0 1 7 A 5 / 1 9 9 7 P o Z Z i e t 8 1 .
5 , 6 3 9 , 4 7 6 A 6 / 1 9 9 7 Os hl a c k e t a 1 . * c i t e d by e xa mi n e r
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 18 of 31 PageID #: 26
J u n . 7 , 2 0 0 5 US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
U. S. P a t e n t
r 2 3 9 m
6 : 5 0
( L U/ 6 U) u o u e n u e o u o o e u jsm d
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 19 of 31 PageID #: 27
US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
1
MULTIPARTICULATE MODIFIED RELEASE
COMPOSITION
CROSS-REFERENCE TO RELATED
APPLICATIONS
Th i s i s a Co n t i n u a t i o n o f Ap p l i c a t i o n Se r . No . 0 9 / 8 5 0 , 4 2 5 ,
? l e d Ma y 7 , 2 0 0 2 , Wh i c h i n t u r n i s a c o n t i n u a t i o n o f
a p p l i c a t i o n Se r . No . 0 9 / 5 6 6 , 6 3 6 , ? l e d Ma y 8 , 2 0 0 0 , n o w
US. Pa t . No . 6 , 2 8 8 , 3 9 8 , Wh i c h i n t u r n i s a c o n t i n u a t i o n o f
a p p l i c a t i o n No . PCT/ US9 9 / 2 5 6 3 2 , ? l e d o n No v . 1 , 1 9 9 9 ,
Wh i c h c l a i m s t h e b e n e ? t o f p r o v i s i o n a l Ap p l i c a t i o n Se r . No .
6 0 / 1 0 6 , 7 2 6 , ? l e d No v . 2 , 1 9 9 8 .
FIELD OF THE INVENTION
Th e p r e s e n t i n v e n t i o n r e l a t e s t o a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i
? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n . In p a r t i c u l a r t h e p r e s e n t i n v e n t i o n
r e l a t e s t o a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
t h a t i n o p e r a t i o n d e l i v e r s a n a c t i v e i n g r e d i e n t i n a p u l s a t i l e
m a n n e r . Th e p r e s e n t i n v e n t i o n f u r t h e r r e l a t e s t o s o l i d o r a l
d o s a g e f o r m s c o n t a i n i n g s u c h a m u l t i p a r t i c u l a t e c o n t r o l l e d
r e l e a s e c o m p o s i t i o n .
DESCRIPTION OF THE PRIOR ART
Th e p l a s m a p r o ? l e a s s o c i a t e d Wi t h t h e a d m i n i s t r a t i o n o f
a d r u g c o m p o u n d m a y b e d e s c r i b e d a s a p u l s a t i l e p r o ? l e
i n Wh i c h p u l s e s o f h i g h a c t i v e i n g r e d i e n t c o n c e n t r a t i o n ,
i n t e r s p e r s e d Wi t h l o W c o n c e n t r a t i o n t r o u g h s , a r e o b s e r v e d . A
p u l s a t i l e p r o ? l e c o n t a i n i n g t Wo p e a k s m a y b e d e s c r i b e d a s
b i m o d a l . Si m i l a r l y, a c o m p o s i t i o n o r a d o s a g e f o r m Wh i c h
p r o d u c e s s u c h a p r o ? l e u p o n a d m i n i s t r a t i o n m a y b e s a i d t o
e x h i b i t p u l s e d r e l e a s e o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t .
Co n v e n t i o n a l f r e q u e n t d o s a g e r e g i m e s i n Wh i c h a n i m m e
d i a t e r e l e a s e ( IR) d o s a g e f o r m i s a d m i n i s t e r e d a t p e r i o d i c
i n t e r v a l s t yp i c a l l y g i v e s r i s e t o a p u l s a t i l e p l a s m a p r o ? l e . In
t h i s c a s e , a p e a k i n t h e p l a s m a d r u g c o n c e n t r a t i o n i s
o b s e r v e d a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f e a c h IR d o s e Wi t h t r o u g h s
( r e g i o n s o f l o W d r u g c o n c e n t r a t i o n ) d e v e l o p i n g b e t We e n
c o n s e c u t i v e a d m i n i s t r a t i o n t i m e p o i n t s . Su c h d o s a g e
r e g i m e s ( a n d t h e i r r e s u l t a n t p u l s a t i l e p l a s m a p r o ? l e s ) h a v e
p a r t i c u l a r p h a r m a c o l o g i c a l a n d t h e r a p e u t i c e f f e c t s a s s o c i
a t e d Wi t h t h e m . Fo r e x a m p l e , t h e Wa s h o u t p e r i o d p r o v i d e d
b y t h e f a l l o f f o f t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t b e t We e n p e a k s h a s b e e n t h o u g h t t o b e a c o n t r i b
u t i n g f a c t o r i n r e d u c i n g o r p r e v e n t i n g p a t i e n t t o l e r a n c e t o
v a r i o u s t yp e s o f d r u g s .
Ma n y c o n t r o l l e d r e l e a s e d r u g f o r m u l a t i o n s a r e a i m e d a t
p r o d u c i n g a Z e r o -o r d e r r e l e a s e o f t h e d r u g c o m p o u n d .
In d e e d , i t i s o f t e n a s p e c i ? c o b j e c t o f t h e s e f o r m u l a t i o n s t o
m i n i m i z e t h e p e a k -t o -t r o u g h v a r i a t i o n i n d r u g p l a s m a l e v e l s
a s s o c i a t e d Wi t h c o n v e n t i o n a l f r e q u e n t d o s a g e r e g i m e s .
Ho We v e r , s o m e o f t h e t h e r a p e u t i c a n d p h a r m a c o l o g i c a l
e f f e c t s i n t r i n s i c i n a p u l s a t i l e s ys t e m m a y b e l o s t o r d i m i n
i s h e d a s a r e s u l t o f t h e c o n s t a n t o r n e a r l y c o n s t a n t p l a s m a
l e v e l s a c h i e v e d b y Z e r o -o r d e r r e l e a s e d r u g d e l i v e r y s ys t e m s .
Th u s , a m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n o r f o r m u l a t i o n Wh i c h
s u b s t a n t i a l l y m i m i c s t h e r e l e a s e o f f r e q u e n t IR d o s a g e
r e g i m e s , Wh i l e r e d u c i n g t h e n e e d f o r f r e q u e n t d o s i n g , i s
d e s i r a b l e .
At yp i c a l e x a m p l e o f a d r u g Wh i c h m a y p r o d u c e t o l e r a n c e
i n p a t i e n t s i s m e t h yl p h e n i d a t e . Me t h yl p h e n i d a t e , o r . a l p h a .
p h e n yl -2 -p i p e r i d i n e a c e t i c a c i d m e t h yl e s t e r , i s a s t i m u l a n t
a f f e c t i n g t h e c e n t r a l n e r v o u s a n d r e s p i r a t o r y s ys t e m s a n d i s
p r i m a r i l y u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f a t t e n t i o n d e ? c i t d i s o r d e r .
Af t e r a b s o r p t i o n f r o m t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t ( G IT) , d r u g
e f f e c t s p e r s i s t f o r 3 6 h o u r s a f t e r o r a l a d m i n i s t r a t i o n o f
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
5 5
6 0
6 5
2
c o n v e n t i o n a l IR t a b l e t s o r u p t o a b o u t 8 h o u r s a f t e r o r a l
a d m i n i s t r a t i o n o f e x t e n d e d r e l e a s e f o r m u l a t i o n s . Th e t o t a l
d o s a g e i s t yp i c a l l y i n t h e r a n g e o f 5 3 0 m g p e r d a y, i n
e x c e p t i o n a l c a s e s r i s i n g t o 6 0 m g / d a y. Un d e r c o n v e n t i o n a l
d o s a g e r e g i m e s , m e t h yl p h e n i d a t e i s g i v e n t Wi c e d a i l y, t yp i
c a l l y Wi t h o n e d o s e g i v e n b e f o r e b r e a k f a s t a n d a s e c o n d d o s e
g i v e n b e f o r e l u n c h . Th e l a s t d a i l y d o s e i s p r e f e r a b l y g i v e n
s e v e r a l h o u r s b e f o r e r e t i r i n g . Ad v e r s e e f f e c t s a s s o c i a t e d Wi t h
m e t h yl p h e n i d a t e t r e a t m e n t i n c l u d e i n s o m n i a a n d t h e d e v e l
o p m e n t o f p a t i e n t t o l e r a n c e .
WO 9 8 / 1 4 1 6 8 ( Al Z a Co r p . ) t e a c h e s a d o s a g e f o r m a n d a
m e t h o d o f a d m i n i s t e r i n g m e t h yl p h e n i d a t e i n a s u s t a i n e d a n d
c o n s t a n t l y a s c e n d i n g r a t e . Th e d o s a g e f o r m d i s c l o s e d c o m
p r i s e s a p l u r a l i t y o f b e a d s c o m p r i s i n g a h yd r o g e l m a t r i x Wi t h
i n c r e a s i n g a m o u n t s o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t t h e r e i n , c o a t e d
Wi t h v a r yi n g a m o u n t s o f a r e l e a s e r a t e c o n t r o l l i n g m a t e r i a l .
Ap p r o p r i a t e c o m b i n a t i o n s o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t d o s e a n d
t h e n u m b e r a n d t h i c k n e s s c o a t i n g l a ye r s c a n b e s e l e c t e d t o
g i v e a n a s c e n d i n g r e l e a s e p r o ? l e i n Wh i c h t h e p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t i n u a l l y i n c r e a s e s
o v e r a g i v e n p e r i o d o f t i n e . In c o n t r a s t t o t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n , a n o b j e c t o f W0 9 8 / 1 4 1 6 8 i s t o p r o v i d e a d o s a g e
f o r m t o s p e c i ? c a l l y a v o i d u n e v e n b l o o d l e v e l s
( c h a r a c t e r i Z e d b y p e a k s a n d t r o u g h s ) a s s o c i a t e d Wi t h c o n
v e n t i o n a l t r e a t m e n t s u s i n g i m m e d i a t e r e l e a s e d o s a g e f o r m u
l a t i o n s .
WO 9 7 / 0 3 6 7 2 ( Ch i r o s c i e n c e Lt d . ) d i s c l o s e s t h a t m e t h
yl p h e n i d a t e e x h i b i t s a t h e r a p e u t i c e f f e c t Wh e n a d m i n i s t e r e d
i n t h e f o r m o f a r a c e m i c m i x t u r e o r i n t h e f o r m o f a s i n g l e
i s o m e r ( s u c h a s t h e RR d -t h r e o e n a n t i o m e r ) . Fu r t h e r , WO
9 7 / 0 3 7 6 3 ( Ch i r o s c i e n c e Lt d . ) d i s c l o s e s a s u s t a i n e d r e l e a s e
f o r m u l a t i o n c o n t a i n i n g d t m p . Th i s d i s c l o s u r e t e a c h e s t h e u s e
o f a c o m p o s i t i o n c o m p r i s i n g a c o a t i n g t h r o u g h Wh i c h t h e
d t m p p a s s e s i n o r d e r t o a t t a i n s u s t a i n e d r e l e a s e a n d a c h i e v e
s e r u m l e v e l s ( o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t ) o f a t l e a s t 5 0 %
c . s u b . m a x o v e r a p e r i o d o f a t l e a s t 8 h o u r s . Th u s , t h i s
f o r m u l a t i o n d o e s n o t d e l i v e r t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a
p u l s a t i l e m a n n e r .
Sh a h e t a l . , J Co n t . Re l . ( 1 9 8 9 ) 9 : 1 6 9 1 7 5 d i s c l o s e s t h a t
c e r t a i n t yp e s o f h yd r o x yp r o p yl m e t h yl c e l l u l o s e e t h e r s c o m
p r e s s e d i n t o a s o l i d d o s a g e f o r m Wi t h a t h e r a p e u t i c a g e n t
m a y g i v e a b i m o d a l r e l e a s e p r o ? l e . Ho We v e r , i t Wa s n o t e d
t h a t Wh i l e p o l ym e r s f r o m o n e s u p p l i e r yi e l d e d a b i m o d a l
p r o ? l e , t h e s a m e p o l ym e r s Wi t h a l m o s t i d e n t i c a l p r o d u c t
s p e c i ? c a t i o n s o b t a i n e d f r o m a d i f f e r e n t s o u r c e g a v e n o n
b i m o d a l r e l e a s e p r o ? l e s .
G i u n c h e d i e t a l . , In t . J . Ph a r m ( 1 9 9 1 ) 7 7 : 1 7 7 1 8 1 d i s
c l o s e s t h e u s e o f a h yd r o p h i l i c m a t r i x m u l t i p l e -u n i t f o r m u
l a t i o n f o r t h e p u l s e d r e l e a s e o f k e t o p r o f e n . G i u n c h e d i e t a l .
t e a c h t h a t k e t o p r o f e n i s r a p i d l y e l i m i n a t e d f r o m t h e b l o o d
a f t e r d o s i n g ( p l a s m a h a l f -l i f e 1 3 h o u r s ) a n d c o n s e c u t i v e
p u l s e s o f d r u g m a y b e m o r e b e n e ? c i a l t h a n c o n s t a n t r e l e a s e
f o r s o m e t r e a t m e n t s . Th e m u l t i p l e -u n i t f o r m u l a t i o n d i s
c l o s e d c o m p r i s e s f o u r i d e n t i c a l h yd r o p h i l i c m a t r i x t a b l e t s
p l a c e d i n a g e l a t i n c a p s u l e . Al t h o u g h t h e i n v i v o s t u d i e s
s h o W t Wo p e a k s i n t h e p l a s m a p r o ? l e t h e r e i s n o We l l d e ? n e d
Wa s h o u t p e r i o d a n d t h e v a r i a t i o n b e t We e n t h e p e a k a n d
t r o u g h p l a s m a l e v e l s i s s m a l l .
Co n t e e t a l . , Dr u g De v . In d . Ph a r m , ( 1 9 8 9 ) 1 5 : 2 5 8 3 2 5 9 6
a n d EP 0 2 7 4 7 3 4 ( Ph a r m i d e a Sr l ) t e a c h t h e u s e o f a t h r e e
l a ye r t a b l e t f o r d e l i v e r y o f i b u p r o f e n i n c o n s e c u t i v e p u l s e s .
Th e t h r e e l a ye r t a b l e t i s m a d e u p o f a ? r s t l a ye r c o n t a i n i n g
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t , a b a r r i e r l a ye r ( t h e s e c o n d l a ye r ) o f
s e m i -p e r m e a b l e m a t e r i a l Wh i c h i s i n t e r p o s e d b e t We e n t h e
? r s t l a ye r a n d a t h i r d l a ye r c o n t a i n i n g a n a d d i t i o n a l a m o u n t
o f a c t i v e i n g r e d i e n t . Th e b a r r i e r l a ye r a n d t h e t h i r d l a ye r a r e
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 20 of 31 PageID #: 28
US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
3
h o u s e d i n a n i m p e r m e a b l e c a s i n g . Th e ? r s t l a y e r d i s s o l v e s
u p o n c o n t a c t W i t h a d i s s o l v i n g ? u i d W h i l e t h e t h i r d l a y e r i s
o n l y a v a i l a b l e a f t e r d i s s o l u t i o n o r r u p t u r e o f t h e b a r r i e r
l a y e r . I n s u c h a t a b l e t t h e ? r s t p o r t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t
m u s t b e r e l e a s e d i n s t a n t l y . Th i s a p p r o a c h a l s o r e q u i r e s t h e
p r o v i s i o n o f a s e m i - p e r m e a b l e l a y e r b e t W e e n t h e ? r s t a n d
t h i r d l a y e r s i n o r d e r t o c o n t r o l t h e r e l a t i v e r a t e s o f d e l i v e r y
o f t h e t W o p o r t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t . A d d i t i o n a l l y , r u p
t u r e o f t h e s e m i - p e r m e a b l e l a y e r l e a d s t o u n c o n t r o l l e d
d u m p i n g o f t h e s e c o n d p o r t i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
W h i c h m a y n o t b e d e s i r a b l e .
US. P a t . N o . 5 , 1 5 8 , 7 7 7 R . Sq u i b b & So n s I n c . )
d i s c l o s e s a f o r m u l a t i o n c o m p r i s i n g c a p t o p r i l W i t h i n a n
e n t e r i c o r d e l a y e d r e l e a s e c o a t e d p H s t a b l e c o r e c o m b i n e d
W i t h a d d i t i o n a l c a p t o p r i l W h i c h i s a v a i l a b l e f o r i m m e d i a t e
r e l e a s e f o l l o W i n g a d m i n i s t r a t i o n . I n o r d e r t o f o r m t h e p H
s t a b l e c o r e , c h e l a t i n g a g e n t s s u c h a s d i s o d i u m e d e t a t e o r
s u r f a c t a n t s s u c h a s p o l y s o r b a t e 8 0 a r e u s e d e i t h e r a l o n e o r i n
c o m b i n a t i o n W i t h a b u f f e r i n g a g e n t . Th e c o m p o s i t i o n s h a v e
a n a m o u n t o f c a p t o p r i l a v a i l a b l e f o r i m m e d i a t e r e l e a s e
f o l l o W i n g o r a l a d m i n i s t r a t i o n a n d a n a d d i t i o n a l a m o u n t o f
p H s t a b i l i Z e d c a p t o p r i l a v a i l a b l e f o r r e l e a s e i n t h e c o l o n .
US. P a t . N o s . 4 , 7 2 8 , 5 1 2 , 4 , 7 9 4 , 0 0 1 a n d 4 , 9 0 4 , 4 7 6
( A m e r i c a n Ho m e P r o d u c t s C o r p . ) r e l a t e t o p r e p a r a t i o n s
p r o v i d i n g t h r e e d i s t i n c t r e l e a s e s . Th e p r e p a r a t i o n c o n t a i n s
t h r e e g r o u p s o f s p h e r o i d s c o n t a i n i n g a n a c t i v e m e d i c i n a l
s u b s t a n c e : t h e ? r s t g r o u p o f s p h e r o i d s i s u n c o a t e d a n d
r a p i d l y d i s i n t e g r a t e s u p o n i n g e s t i o n t o r e l e a s e a n i n i t i a l d o s e
o f m e d i c i n a l s u b s t a n c e ; t h e s e c o n d g r o u p o f s p h e r o i d s i s
c o a t e d W i t h a p H s e n s i t i v e c o a t t o p r o v i d e a s e c o n d d o s e ;
a n d t h e t h i r d g r o u p o f s p h e r o i d s i s c o a t e d W i t h a p H
i n d e p e n d e n t c o a t t o p r o v i d e t o t h i r d d o s e . Th e p r e p a r a t i o n i s
d e s i g n e d t o p r o v i d e r e p e a t e d r e l e a s e o f m e d i c i n a l s u b s t a n c e s
W h i c h a r e e x t e n s i v e l y m e t a b o l i Z e d p r e s y s t e m i c a l l y o r h a v e
r e l a t i v e l y s h o r t e l i m i n a t i o n h a l f - l i v e s .
US. P a t . N o . 5 , 8 3 7 , 2 8 4 ( M e h t a e t a l ) d i s c l o s e s a m e t h
y l p h e n i d a t e d o s a g e f o r m h a v i n g i m m e d i a t e r e l e a s e a n d
d e l a y e d r e l e a s e p a r t i c l e s . Th e d e l a y e d r e l e a s e i s p r o v i d e d b y
t h e u s e o f a m m o n i o m e t h a c r y l a t e p H i n d e p e n d e n t p o l y m e r s
c o m b i n e d W i t h c e r t a i n ? l l e r s .
A c c o r d i n g l y , i t i s a n o b j e c t o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n t o
p r o v i d e a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n
c o n t a i n i n g a n a c t i v e i n g r e d i e n t W h i c h i n o p e r a t i o n p r o d u c e s
a p l a s m a p r o ? l e s u b s t a n t i a l l y s i m i l a r t o t h e p l a s m a p r o ? l e
p r o d u c e d b y t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t W o o r m o r e I R d o s a g e
f o r m s g i v e n s e q u e n t i a l l y .
I t i s a f u r t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a m u l t i
p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n W h i c h i n o p e r a t i o n
d e l i v e r s a n a c t i v e i n g r e d i e n t i n a p u l s a t i l e m a n n e r .
A n o t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e a m u l t i p a r
t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n W h i c h s u b s t a n t i a l l y
m i m i c s t h e p h a r m a c o l o g i c a l a n d t h e r a p e u t i c e f f e c t s p r o
d u c e d b y t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t W o o r m o r e I R d o s a g e f o r m s
g i v e n s e q u e n t i a l l y .
A n o t h e r o b j e c t o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e a
m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n W h i c h s u b
s t a n t i a l l y r e d u c e s o r e l i m i n a t e s t h e d e v e l o p m e n t o f p a t i e n t
t o l e r a n c e t o t h e a c t i v e i n g r e d i e n t o f t h e c o m p o s i t i o n .
A n o t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e a m u l t i p a r
t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n i n W h i c h a ? r s t p o r t i o n
o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s r e l e a s e d i m m e d i a t e l y u p o n a d m i n
i s t r a t i o n a n d a s e c o n d p o r t i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s
r e l e a s e d r a p i d l y a f t e r a n i n i t i a l d e l a y p e r i o d i n a b i m o d a l
m a n n e r .
A n o t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e a m u l t i p a r
t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n c a p a b l e o f r e l e a s i n g
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
5 5
6 0
6 5
4
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a b i m o d a l o r m u l t i - m o d a l m a n n e r i n
W h i c h a ? r s t p o r t i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s r e l e a s e d
e i t h e r i m m e d i a t e l y o r a f t e r a d e l a y t i m e t o p r o v i d e a p u l s e
o f d r u g r e l e a s e a n d o n e o r m o r e a d d i t i o n a l p o r t i o n s o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t a r e r e l e a s e d e a c h a f t e r a r e s p e c t i v e l a g t i m e
t o p r o v i d e a d d i t i o n a l p u l s e s o f d r u g r e l e a s e .
A n o t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n i s t o p r o v i d e s o l i d o r a l
d o s a g e f o r m s c o m p r i s i n g a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e
c o m p o s i t i o n o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n .
O t h e r o b j e c t s o f t h e i n v e n t i o n i n c l u d e p r o v i s i o n o f a o n c e
d a i l y d o s a g e f o r m o f m e t h y l p h e n i d a t e W h i c h , i n o p e r a t i o n ,
p r o d u c e s a p l a s m a p r o ? l e s u b s t a n t i a l l y s i m i l a r t o t h e p l a s m a
p r o ? l e p r o d u c e d b y t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t W o i m m e d i a t e
r e l e a s e d o s a g e f o r m s g i v e n s e q u e n t i a l l y a n d a m e t h o d f o r
t r e a t m e n t o f a t t e n t i o n d e ? c i t d i s o r d e r b a s e d o n a d m i n i s t r a
t i o n o f s u c h a d o s a g e f o r m .
BR I EF DESC R I P TI O N O F THE I N VEN TI O N
Th e a b o v e o b j e c t s a r e r e a l i Z e d b y a m u l t i p a r t i c u l a t e
m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n h a v i n g a ? r s t c o m p o n e n t
c o m p r i s i n g a ? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g
p a r t i c l e s a n d a s e c o n d c o m p o n e n t c o m p r i s i n g a s e c o n d
p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s . Th e
a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ? r s t a n d s e c o n d c o m p o
n e n t s c a n b e t h e s a m e o r d i f f e r e n t a n d a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s o f t h e s e c o n d c o m p o n e n t a r e c o a t e d
W i t h a m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g . A l t e r n a t i v e l y o r
a d d i t i o n a l l y , t h e s e c o n d p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s f u r t h e r c o m p r i s e s a m o d i ? e d r e l e a s e
m a t r i x m a t e r i a l . Fo l l o W i n g o r a l d e l i v e r y , t h e c o m p o s i t i o n i n
o p e r a t i o n d e l i v e r s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t o r a c t i v e i n g r e d i e n t s
i n a p u l s a t i l e m a n n e r .
I n a p r e f e r r e d e m b o d i m e n t o f a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d
r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o t h e i n v e n t i o n t h e ? r s t
c o m p o n e n t i s a n i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t .
Th e m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g a p p l i e d t o t h e s e c o n d p o p u
l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s c a u s e s a l a g
t i m e b e t W e e n t h e r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e ? r s t
p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s a n d t h e
r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e s e c o n d p o p u l a t i o n o f
a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s . Si m i l a r l y , t h e p r e s
e n c e o f a m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i x m a t e r i a l i n t h e s e c o n d
p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s c a u s e s a
l a g t i m e b e t W e e n t h e r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e
? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s a n d
t h e r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e s e c o n d p o p u l a t i o n
o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s . Th e d u r a t i o n o f t h e
l a g t i m e m a y b e v a r i e d b y a l t e r i n g t h e c o m p o s i t i o n a n d / o r
t h e a m o u n t o f t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g a n d / o r a l t e r i n g
t h e c o m p o s i t i o n a n d / o r a m o u n t o f m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i x
m a t e r i a l u t i l i Z e d . Th u s , t h e d u r a t i o n o f t h e l a g t i m e c a n b e
d e s i g n e d t o m i m i c a d e s i r e d p l a s m a p r o ? l e .
Be c a u s e t h e p l a s m a p r o ? l e p r o d u c e d b y t h e m u l t i p a r t i c u
l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n u p o n a d m i n i s t r a t i o n i s
s u b s t a n t i a l l y s i m i l a r t o t h e p l a s m a p r o ? l e p r o d u c e d b y t h e
a d m i n i s t r a t i o n o f t W o o r m o r e I R d o s a g e f o r m s g i v e n
s e q u e n t i a l l y , t h e m u l t i p a r t i c u l a t e c o n t r o l l e d r e l e a s e c o m p o
s i t i o n o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n i s p a r t i c u l a r l y u s e f u l f o r
a d m i n i s t e r i n g a c t i v e i n g r e d i e n t s f o r W h i c h p a t i e n t t o l e r a n c e
m a y b e p r o b l e m a t i c a l . Th i s m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d
r e l e a s e c o m p o s i t i o n i s t h e r e f o r e a d v a n t a g e o u s f o r r e d u c i n g
o r m i n i m i Z i n g t h e d e v e l o p m e n t o f p a t i e n t t o l e r a n c e t o t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i n t h e c o m p o s i t i o n .
I n a p r e f e r r e d e m b o d i m e n t o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i s m e t h y l p h e n i d a t e a n d t h e c o m p o s i t i o n i n
o p e r a t i o n d e l i v e r s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a b i m o d a l o r
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 21 of 31 PageID #: 29
US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
5
p u l s e d m a n n e r . Su ch a co m p o s i t i o n i n o p e r a t i o n p r o d u ce s a
p l a s m a p r o ? l e W hi ch s u b s t a n t i a l l y m i m i cs t ha t o b t a i n e d b y
t he s e q u e n t i a l a d m i n i s t r a t i o n o f t W o IR d o s e s a s , f o r
i n s t a n ce , i n a t y p i ca l m e t hy l p he n i d a t e t r e a t m e n t r e g i m e .
T he p r e s e n t i n v e n t i o n a l s o p r o v i d e s s o l i d o r a l d o s a g e
f o r m s co m p r i s i n g a co m p o s i t i o n a cco r d i n g t o t he i n v e n t i o n .
T he p r e s e n t i n v e n t i o n f u r t he r p r o v i d e s a m e t ho d o f t r e a t
i n g a n a n i m a l , p a r t i cu l a r l y a hu m a n i n n e e d o f t r e a t m e n t
u t i l i Z i n g t he a ct i v e i n g r e d i e n t , co m p r i s i n g a d m i n i s t e r i n g a
t he r a p e u t i ca l l y e f f e ct i v e a m o u n t o f a co m p o s i t i o n o r s o l i d
o r a l d o s a g e f o r m a cco r d i n g t o t he i n v e n t i o n t o p r o v i d e
p u l s e d o r b i m o d a l a d m i n i s t r a t i o n o f t he a ct i v e i n g r e d i e n t .
A d v a n t a g e s o f t he p r e s e n t i n v e n t i o n i n cl u d e r e d u ci n g t he
d o s i n g f r e q u e n cy r e q u i r e d b y co n v e n t i o n a l m u l t i p l e IR
d o s a g e r e g i m e s W hi l e s t i l l m a i n t a i n i n g t he b e n e ? t s d e r i v e d
f r o m a p u l s a t i l e p l a s m a p r o ? l e . T hi s r e d u ce d d o s i n g f r e
q u e n cy i s p a r t i cu l a r l y a d v a n t a g e o u s i n t he ca s e o f chi l d r e n
i n t ha t i t e l i m i n a t e s t he n e e d f o r d o s i n g d u r i n g t he m i d d l e o f
t he s cho o l d a y W hi ch ca n b e b o t h d i s r u p t i v e a n d e m b a r r a s s
i n g f o r t he p a t i e n t . It i s a l s o a d v a n t a g e o u s i n t e r m s o f p a t i e n t
co m p l i a n ce t o ha v e a f o r m u l a t i o n W hi ch m a y b e a d m i n i s
t e r e d a t r e d u ce d f r e q u e n cy . T he r e d u ct i o n i n d o s a g e f r e
q u e n cy m a d e p o s s i b l e b y u t i l i Z i n g t he p r e s e n t i n v e n t i o n
W o u l d co n t r i b u t e t o r e d u ci n g he a l t h ca r e co s t s b y r e d u ci n g
t he a m o u n t o f t i m e s p e n t b y he a l t h ca r e W o r ke r s o n t he
a d m i n i s t r a t i o n o f d r u g s . In t he ca s e o f m e t hy l p he n i d a t e , a n d
o t he r co n t r o l l e d s u b s t a n ce s , t he u s e o f a o n ce - d a i l y f o r m u
l a t i o n ( i n p l a ce o f m u l t i p l e IR d o s e s ) r e d u ce s o r e l i m i n a t e s
t he n e e d f o r t he s t o r a g e o f co n t r o l l e d s u b s t a n ce s o n t he
p r e m i s e s o f s cho o l s o r o t he r i n s t i t u t i o n s .
DESCRIPT ION OF T HE DRA W INGS
FIG. 1 s ho W s m e t hy l p he n i d a t e p l a s m a p r o ? l e s f o l l o W i n g
o r a l a d m i n i s t r a t i o n o f t he f o l l o W i n g t hr e e f o r m u l a t i o n s t o
hu m a n v o l u n t e e r s : A 2 0 m g m e t hy l p he n i d a t e f o r m u l a t i o n
ha v i n g a n i m m e d i a t e r e l e a s e co m p o n e n t co m p r i s i n g p a r
t i cl e s co n t a i n i n g a t o t a l o f 1 0 m g m e t hy l p he n i d a t e
( a cco r d i n g t o T a b l e 1 ( i i ) ) a n d a m o d i ? e d r e l e a s e co m p o n e n t
co m p r i s i n g p a r t i cl e s co n t a i n i n g a t o t a l o f 1 0 m g m e t h
y l p he n i d a t e ( a cco r d i n g t o T a b l e 2 ( v i i i ) ; IR p a r t i cl e s co a t e d
t o a 30 % W e i g ht g a i n ) ; B2 0 m g m e t hy l p he n i d a t e f o r m u
l a t i o n ha v i n g a n i m m e d i a t e r e l e a s e co m p o n e n t co m p r i s i n g
p a r t i cl e s co n t a i n i n g a t o t a l 1 0 m g m e t hy l p he n i d a t e
( a cco r d i n g t o T a b l e 1 ( i i ) ) a n d a m o d i ? e d r e l e a s e co m p o n e n t
co m p r i s i n g p a r t i cl e s co n t a i n i n g a t o t a l o f 1 0 m g m e t h
y l p he n i d a t e ( a cco r d i n g t o T a b l e 2 ( v i i ) ; IR p a r t i cl e s co a t e d t o
a 30 % W e i g ht g a i n ) ; a n d Co n t r o l t W o d o s e s o f 1 0 m g
Ri t a l i n Hy d r o chl o r i d e ( IR) t a b l e t s a d m i n i s t e r e d a t t i m e s 0
a n d 4 ho u r s ( t o t a l o f 2 0 m g m e t hy l p he n i d a t e a d m i n i s t e r e d ) .
DET A ILED DESCRIPT ION OF T HE
INVENT ION
T he t e r m p a r t i cu l a t e a s u s e d he r e i n r e f e r s t o a s t a t e , o f
m a t t e r W hi ch i s cha r a ct e r i Z e d b y t he p r e s e n ce o f d i s cr e t e
p a r t i cl e s , p e l l e t s , b e a d s o r g r a n u l e s i r r e s p e ct i v e o f t he i r s i Z e ,
s ha p e o r m o r p ho l o g y . T he t e r m m u l t i p a r t i cu l a t e a s u s e d
he r e i n m e a n s a p l u r a l i t y o f d i s cr e t e , o r a g g r e g a t e d , p a r t i cl e s ,
p e l l e t s , b e a d s , g r a n u l e s o r m i x t u r e t he r e o f i r r e s p e ct i v e o f
t he i r s i Z e , s ha p e o r m o r p ho l o g y .
T he t e r m m o d i ? e d r e l e a s e a s u s e d he r e i n i n r e l a t i o n t o
t he co m p o s i t i o n a cco r d i n g t o t he i n v e n t i o n o r a co a t i n g o r
co a t i n g m a t e r i a l o r u s e d i n a n y o t he r co n t e X t m e a n s r e l e a s e
W hi ch i s n o t i m m e d i a t e r e l e a s e a n d i s t a ke n t o e n co m p a s s
co n t r o l l e d r e l e a s e , s u s t a i n e d r e l e a s e a n d d e l a y e d r e l e a s e .
T he t e r m t i m e d e l a y a s u s e d he r e i n r e f e r s t o t he d u r a t i o n
o f t i m e b e t W e e n a d m i n i s t r a t i o n o f t he co m p o s i t i o n a n d t he
r e l e a s e o f t he a ct i v e i n g r e d i e n t f r o m a p a r t i cu l a r co m p o n e n t .
1 0
1 5
2 0
2 5
30
35
4 0
4 5
5 5
6 0
6 5
6
T he t e r m l a g t i m e a s u s e d he r e i n r e f e r s t o t he t i m e
b e t W e e n d e l i v e r y o f a ct i v e i n g r e d i e n t f r o m o n e co m p o n e n t
a n d t he s u b s e q u e n t d e l i v e r y o f a ct i v e i n g r e d i e n t f r o m
a n o t he r co m p o n e n t .
T he i n v e n t i o n W i l l b e d e s cr i b e d i n d e t a i l W i t h r e s p e ct t o
m e t hy l p he n i d a t e a s a s p e ci ? c e X a m p l e o f a n a ct i v e i n g r e d i
e n t p a r t i cu l a r l y s u i t e d t o f o r m u l a t i o n i n a m u l t i p a r t i cu l a t e
m o d i ? e d r e l e a s e co m p o s i t i o n a cco r d i n g t o t he p r e s e n t
i n v e n t i o n .
T he m u l t i p a r t i cu l a t e m o d i ? e d r e l e a s e co m p o s i t i o n o f t he
i n v e n t i o n m a y ha v e m o r e t ha n t W o a ct i v e i n g r e d i e n t
co n t a i n i n g co m p o n e n t s . In t hi s ca s e t he r e l e a s e o f a ct i v e
i n g r e d i e n t f r o m t he s e co n d a n d s u b s e q u e n t co m p o n e n t s i s
m o d i ? e d s u ch t ha t t he r e i s a l a g t i m e b e t W e e n t he r e l e a s e o f
a ct i v e i n g r e d i e n t f r o m t he ? r s t co m p o n e n t a n d e a ch s u b s e
q u e n t co m p o n e n t . T he n u m b e r o f p u l s e s i n t he p r o ? l e a r i s i n g
f r o m s u ch a co m p o s i t i o n i n o p e r a t i o n W i l l d e p e n d o n t he
n u m b e r o f a ct i v e i n g r e d i e n t co n t a i n i n g co m p o n e n t s i n t he
co m p o s i t i o n . A co m p o s i t i o n co n t a i n i n g t hr e e a ct i v e
i n g r e d i e n t - co n t a i n i n g co m p o n e n t s W i l l g i v e r i s e t o t hr e e
p u l s e s i n t he p r o ? l e .
A n y a ct i v e i n g r e d i e n t f o r W hi ch i t i s u s e f u l t o co m b i n e t he
a d v a n t a g e s o f a p u l s a t i l e p l a s m a p r o ? l e W i t h a r e d u ce d
f r e q u e n cy d o s a g e r e g i m e m a y b e u s e d i n p r a ct i ce o f t he
p r e s e n t i n v e n t i o n . Pa r t i cu l a r l y u s e f u l i n t he p r a ct i ce o f t he
i n v e n t i o n i n cl u d e a ct i v e i n g r e d i e n t s W ho s e p ha r m a co l o g i ca l
a n d / o r t he r a p e u t i c e f f e ct s b e n e ? t f r o m ha v i n g a W a s h- o u t
p e r i o d b e t W e e n p l a s m a co n ce n t r a t i o n p e a ks , s u ch a s t ho s e
a ct i v e i n g r e d i e n t s s u s ce p t i b l e t o t he d e v e l o p m e n t o f p a t i e n t
t o l e r a n ce . Ex a m p l e a ct i v e i n g r e d i e n t s i n cl u d e b u t a r e n o t
l i m i t e d t o p e p t i d e s o r p r o t e i n s , ho r m o n e s , a n a l g e s i cs , a n t i
m i g r a i n e a g e n t s , a n t i - co a g u l a n t a g e n t s , n a r co t i c a n t a g o n i s t s ,
che l a t i n g a g e n t s , a n t i - a n g i n a l a g e n t s , che m o t he r a p y a g e n t s ,
s e d a t i v e s , a n t i - n e o p l a s t i cs , p r o s t a g l a n d i n s a n d a n t i d i u r e t i c
a g e n t s , d r u g co m p o u n d s a ct i n g o n t he ce n t r a l n e r v o u s s y s
t e m s u ch a s ce r e b r a l s t i m u l a n t s , f o r e X a m p l e m e t hy l p he n i
d a t e ; p a i n m a n a g e m e n t a ct i v e i n g r e d i e n t s ; a l ka l o i d s s u ch a s
o p i a t e s , f o r e X a m p l e m o r p hi n e ; ca r d i o v a s cu l a r d r u g s , s u ch
a s n i t r a t e s ; a n d a g e n t s f o r t r e a t i n g r he u m a t i c co n d i t i o n s . It i s
f u r t he r a p p r e ci a t e d t ha t t he p r e s e n t i n v e n t i o n m a y b e u s e d t o
d e l i v e r a n u m b e r o f d r u g s i n cl u d i n g , b u t n o t l i m i t e d t o ,
p e p t i d e s , p r o t e i n s o r ho r m o n e s s u ch a s i n s u l i n , ca l ci t o n i n ,
ca l ci t o n i n g e n e r e g u l a t i n g p r o t e i n , a t r i a l n a t r i u r e t i c p r o t e i n ,
co l o n y s t i m u l a t i n g f a ct o r , b e t a s e r o n , e r y t hr o p o i e t i n ( EPO) ,
i n t e r f e r o n s s u ch a s a l p ha . , b e t a . o r . g a m m a . i n t e r f e r o n ,
s o m a t r o p i n , s o m a t o t r o p i n , s o m a s t o s t a t i n , i n s u l i n - l i ke
g r o W t h f a ct o r ( s o m a t o m e d i n s ) , l u t e i n i Z i n g ho r m o n e r e l e a s
i n g ho r m o n e ( LHRH) , t i s s u e p l a s m i n o g e n a ct i v a t o r ( T PA ) ,
g r o W t h ho r m o n e r e l e a s i n g ho r m o n e ( GHRH) , o X y t o ci n ,
e s t r a d i o l , g r o W t h ho r m o n e s , l e u p r o l i d e a ce t a t e , f a ct o r VIII,
i n t e r l e u ki n s s u ch a s i n t e r l e u ki n - 2 , a n d a n a l o g u e s t he r e o f ;
a n a l g e s i cs s u ch a s f e n t a n y l , s u f e n t a n i l , b u t o r p ha n o l ,
b u p r e n o r p hi n e , l e v o r p ha n o l , m o r p hi n e , hy d r o m o r p ho n e ,
hy d r o co d o n e , o X y m o r p ho n e , m e t ha d o n e , l i d o ca i n e ,
b u p i v a ca i n e , d i cl o f e n a c, n a p r o X e n , p a v e r i n , a n d a n a l o g u e s
t he r e o f ; a n t i - m i g r a i n e a g e n t s s u ch a s s u m a t r i p t a n , e r g o t
a l ka l o i d s , a n d a n a l o g u e s t he r e o f ; a n t i - co a g u l a n t a g e n t s s u ch
a s he p a r i n , hi r u d i n , a n d a n a l o g u e s t he r e o f ; a n t i - e m e t i c
a g e n t s s u ch a s s co p o l a m i n e , o n d a n s e t r o n , d o m p e r i d o n e ,
m e t o cl o p r a m i d e , a n d a n a l o g u e s t he r e o f ; ca r d i o v a s cu l a r
a g e n t s , a n t i - hy p e r t e n s i v e a g e n t s a n d v a s o d i l a t o r s s u ch a s
d i l t i a Z e m , cl o n i d i n e , n i f e d i p i n e , v e r a p a m i l , i s o s o r b i d e - 5
m o n o n i t r a t e , o r g a n i c n i t r a t e s , a g e n t s u s e d i n t r e a t m e n t o f
he a r t d i s o r d e r s , a n d a n a l o g u e s t he r e o f ; s e d a t i v e s s u ch a s
b e n Z o d i a Z e p i n e s , p he n o t hi o Z i n e s , a n d a n a l o g u e s t he r e o f ;
che l a t i n g a g e n t s s u ch a s d e f e r o X a m i n e , a n d a n a l o g u e s
t he r e o f ; a n t i - d i u r e t i c a g e n t s s u ch a s d e s m o p r e s s i n ,
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 22 of 31 PageID #: 30
US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
7
v a s o p r e s s i n , a n d a n a l o g u e s t h e r e o f ; a n t i - a n g i n a l a g e n t s s u c h
a s n i t r o g l y c e r i n e , a n d a n a l o g u e s t h e r e o f ; a n t i - n e o p l a s t i c s
s u c h a s ? u o r o u r a c i l , b l e o m y c i n , a n d a n a l o g u e s t h e r e o f ;
p r o s t a g l a n d i n s a n d a n a l o g u e s t h e r e o f ; a n d c h e m o t h e r a p y
a g e n t s s u c h a s v i n c r i s t i n e , a n d a n a l o g u e s t h e r e o f .
Th e a c t i v e i n g r e d i e n t i n e a c h c o m p o n e n t m a y b e t h e s a m e
o r d i f f e r e n t F o r e x a m p l e , a c o m p o s i t i o n i n Wh i c h t h e ? r s t
c o m p o n e n t c o n t a i n s a ? r s t a c t i v e i n g r e d i e n t a n d t h e s e c o n d
c o m p o n e n t c o m p r i s e s a s e c o n d a c t i v e i n g r e d i e n t m a y b e
d e s i r a b l e f o r c o m b i n a t i o n t h e r a p i e s . I n d e e d , t Wo o r m o r e
a c t i v e i n g r e d i e n t s m a y b e i n c o r p o r a t e d i n t o t h e s a m e c o m
p o n e n t Wh e n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t s a r e c o m p a t i b l e Wi t h e a c h
o t h e r . A d r u g c o m p o u n d p r e s e n t i n o n e c o m p o n e n t o f t h e
c o m p o s i t i o n m a y b e a c c o m p a n i e d b y , f o r e x a m p l e , a n
e n h a n c e r c o m p o u n d o r a s e n s i t i Z e r c o m p o u n d i n a n o t h e r
c o m p o n e n t o f t h e c o m p o s i t i o n , i n o r d e r t o m o d i f y t h e
b i o a v a i l a b i l i t y o r t h e r a p e u t i c e f f e c t o f t h e d r u g c o m p o u n d .
As u s e d h e r e i n , t h e t e r m e n h a n c e r r e f e r s t o a c o m p o u n d
Wh i c h i s c a p a b l e o f e n h a n c i n g t h e a b s o r p t i o n a n d / o r b i o
a v a i l a b i l i t y o f a n a c t i v e i n g r e d i e n t b y p r o m o t i n g n e t t r a n s
p o r t a c r o s s t h e GI T i n a n a n i m a l , s u c h a s a h u m a n . En h a n c
e r s i n c l u d e b u t a r e n o t l i m i t e d t o m e d i u m c h a i n f a t t y a c i d s ;
s a l t s , e s t e r s , e t h e r s a n d d e r i v a t i v e s t h e r e o f , i n c l u d i n g g l y c
e r i d e s a n d t r i g l y c e r i d e s ; n o n - i o n i c s u r f a c t a n t s s u c h a s t h o s e
t h a t c a n b e p r e p a r e d b y r e a c t i n g e t h y l e n e o x i d e Wi t h a f a t t y
a c i d , a f a t t y a l c o h o l , a n a l k y l p h e n o l o r a s o r b i t a n o r g l y c e r o l
f a t t y a c i d e s t e r ; c y t o c h r o m e P 4 5 0 i n h i b i t o r s , P - g l y c o p r o t e i n
i n h i b i t o r s a n d t h e l i k e ; a n d m i x t u r e s o f t Wo o r m o r e o f t h e s e
a g e n t s .
Th e p r o p o r t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n e a c h
c o m p o n e n t m a y b e t h e s a m e o r d i f f e r e n t d e p e n d i n g o n t h e
d e s i r e d d o s i n g r e g i m e . Th e a c t i v e i n g r e d i e n t m a y b e p r e s e n t ,
i n t h e ? r s t c o m p o n e n t i n d i v i d u a l l y o r i n c o m b i n a t i o n Wi t h
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t ( o r a c t i v e i n g r e d i e n t s ) i n t h e s e c o n d
c o m p o n e n t , i n a n y a m o u n t s u f f i c i e n t t o e l i c i t a t h e r a p e u t i c
r e s p o n s e . Th e a c t i v e i n g r e d i e n t ( o r a c t i v e i n g r e d i e n t s ) , Wh e n
a p p l i c a b l e , m a y b e p r e s e n t e i t h e r i n t h e f o r m o f o n e s u b
s t a n t i a l l y o p t i c a l l y p u r e e n a n t i o m e r o r a s a m i x t u r e , r a c e m i c
o r o t h e r Wi s e , o f e n a n t i o m e r s . Th e a c t i v e i n g r e d i e n t i s p r e f
e r a b l y p r e s e n t i n a c o m p o s i t i o n i n a n a m o u n t o f f r o m
0 . 1 5 0 0 m g , p r e f e r a b l y i n t h e a m o u n t o f f r o m 1 1 0 0 m g .
Wh e n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s m e t h y l p h e n i d a t e , i t i s p r e f e r
a b l y p r e s e n t i n t h e ? r s t c o m p o n e n t i n a n a m o u n t o f f r o m
0 . 5 6 0 m g ; m o r e p r e f e r a b l y t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s p r e s e n t
i n t h e ? r s t c o m p o n e n t i n a n a m o u n t o f f r o m 2 . 5 30 m g . Th e
a c t i v e i n g r e d i e n t i s p r e s e n t i n t h e s u b s e q u e n t c o m p o n e n t s i n
a n a m o u n t Wi t h i n a s i m i l a r r a n g e t o t h a t d e s c r i b e d f o r t h e
? r s t c o m p o n e n t .
Th e t i m e r e l e a s e c h a r a c t e r i s t i c s f o r t h e r e l e a s e o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m e a c h o f t h e c o m p o n e n t s m a y b e
v a r i e d b y m o d i f y i n g t h e c o m p o s i t i o n o f e a c h c o m p o n e n t ,
i n c l u d i n g m o d i f y i n g a n y o f t h e e x c i p i e n t s o r c o a t i n g s Wh i c h
m a y b e p r e s e n t . I n p a r t i c u l a r t h e r e l e a s e o f t h e a c t i v e m a y b e
c o n t r o l l e d b y c h a n g i n g t h e c o m p o s i t i o n a n d / o r t h e a m o u n t
o f t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g o n t h e p a r t i c l e s , i f s u c h a
c o a t i n g i s p r e s e n t . I f m o r e t h a n o n e m o d i ? e d r e l e a s e c o m
p o n e n t i s p r e s e n t , t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g f o r e a c h o f
t h e s e c o m p o n e n t s m a y b e t h e s a m e o r d i f f e r e n t . Si m i l a r l y ,
Wh e n m o d i ? e d r e l e a s e i s f a c i l i t a t e d b y t h e i n c l u s i o n o f a
m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i x m a t e r i a l , r e l e a s e o f t h e a c t i v e i n g r e
d i e n t m a y b e c o n t r o l l e d b y t h e c h o i c e a n d a m o u n t o f
m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i x m a t e r i a l u t i l i Z e d . Th e m o d i ? e d
r e l e a s e c o a t i n g m a y b e p r e s e n t , i n e a c h c o m p o n e n t , i n a n y
a m o u n t t h a t i s s u f ? c i e n t t o y i e l d t h e d e s i r e d d e l a y t i m e f o r
e a c h p a r t i c u l a r c o m p o n e n t . Th e m o d i ? e d r e l e a s e c o a t i n g
m a y b e p r e s e t , i n e a c h c o m p o n e n t , i n a n y a m o u n t t h a t i s
s u f f i c i e n t t o y i e l d t h e d e s i r e d t i m e l a g b e t We e n c o m p o n e n t s .
1 0
1 5
2 5
35
4 0
4 5
5 5
6 5
8
Th e l a g t i m e o r d e l a y t i m e f o r t h e r e l e a s e o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t f r o m e a c h c o m p o n e n t m a y a l s o b e v a r i e d b y
m o d i f y i n g t h e c o m p o s i t i o n o f e a c h o f t h e c o m p o n e n t s ,
i n c l u d i n g m o d i f y i n g a n y e x c i p i e n t s a n d c o a t i n g s Wh i c h m a y
b e p r e s e n t . F o r e x a m p l e t h e ? r s t c o m p o n e n t m a y b e a n
i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t Wh e r e i n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
i s r e l e a s e d s u b s t a n t i a l l y i m m e d i a t e l y u p o n a d m i n i s t r a t i o n .
Al t e r n a t i v e l y , t h e ? r s t c o m p o n e n t m a y b e , f o r e x a m p l e , a
t i m e - d e l a y e d i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t i n Wh i c h t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i s r e l e a s e d s u b s t a n t i a l l y i m m e d i a t e l y a f t e r
a t i m e d e l a y . Th e s e c o n d c o m p o n e n t m a y b e , f o r e x a m p l e ,
a t i m e - d e l a y e d i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t a s j u s t
d e s c r i b e d o r , a l t e r n a t i v e l y , a t i m e - d e l a y e d s u s t a i n e d r e l e a s e
o r e x t e n d e d r e l e a s e c o m p o n e n t i n Wh i c h t h e a c t i v e i n g r e d i
e n t i s r e l e a s e d i n a c o n t r o l l e d f a s h i o n o v e r a n e x t e n d e d
p e r i o d o f t i m e .
As Wi l l b e a p p r e c i a t e d b y t h o s e s k i l l e d i n t h e a r t , t h e e x a c t
n a t u r e o f t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n c u r v e Wi l l b e i n ? u e n c e d
b y t h e c o m b i n a t i o n o f a l l o f t h e s e f a c t o r s j u s t d e s c r i b e d . I n
p a r t i c u l a r , t h e l a g t i m e b e t We e n t h e d e l i v e r y ( a n d t h u s a l s o
t h e o n - s e t o f a c t i o n ) o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n e a c h c o m
p o n e n t m a y b e c o n t r o l l e d b y v a r y i n g t h e c o m p o s i t i o n a n d
c o a t i n g ( i f p r e s e n t ) o f e a c h o f t h e c o m p o n e n t s . Th u s b y
v a r i a t i o n o f t h e c o m p o s i t i o n o f e a c h c o m p o n e n t ( i n c l u d i n g
t h e a m o u n t a n d n a t u r e o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t ( s ) ) a n d b y
v a r i a t i o n o f t h e l a g t i m e , n u m e r o u s r e l e a s e a n d p l a s m a
p r o ? l e s m a y b e o b t a i n e d . De p e n d i n g o n t h e d u r a t i o n o f t h e
l a g t i m e b e t We e n t h e r e l e a s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m e a c h
c o m p o n e n t a n d t h e n a t u r e o f t h e r e l e a s e f r o m e a c h c o m p o
n e n t ( i . e . i m m e d i a t e r e l e a s e , s u s t a i n e d r e l e a s e e t c . ) , t h e
p u l s e s i n t h e p l a s m a p r o ? l e m a y b e We l l s e p a r a t e d a n d
c l e a r l y d e ? n e d p e a k s ( e g wh e n t h e l a g t i m e i s l o n g ) o r t h e
p u l s e s m a y b e s u p e r i m p o s e d t o a d e g r e e ( e g i n Wh e n t h e l a g
t i m e i s s h o r t ) .
I n a p r e f e r r e d e m b o d i m e n t , t h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d
r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n h a s
a n i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t a n d a t l e a s t o n e m o d i ? e d
r e l e a s e c o m p o n e n t , t h e i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t c o m
p r i s i n g a ? r s t p o p u l a t i o n o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g
p a r t i c l e s a n d t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t s c o m p r i s i n g
s e c o n d a n d s u b s e q u e n t p o p u l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s . Th e s e c o n d a n d s u b s e q u e n t m o d i ? e d
r e l e a s e c o m p o n e n t s m a y c o m p r i s e a c o n t r o l l e d r e l e a s e c o a t
i n g . Ad d i t i o n a l l y o r a l t e r n a t i v e l y , t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e n t
m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t s m a y c o m p r i s e a m o d i ? e d
r e l e a s e m a t r i x m a t e r i a l . I n o p e r a t i o n , a d m i n i s t r a t i o n o f s u c h
a m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n h a v i n g , f o r
e x a m p l e , a s i n g l e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t r e s u l t s i n
c h a r a c t e r i s t i c p u l s a t i l e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n l e v e l s o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i n Wh i c h t h e i m m e d i a t e r e l e a s e c o m p o n e n t
o f t h e c o m p o s i t i o n g i v e s r i s e t o a ? r s t p e a k i n t h e p l a s m a
p r o ? l e a n d t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t g i v e s r i s e t o a
s e c o n d p e a k i n t h e p l a s m a p r o ? l e . Em b o d i m e n t s o f t h e
i n v e n t i o n c o m p r i s i n g m o r e t h a n o n e m o d i ? e d r e l e a s e c o m
p o n e n t g i v e r i s e t o f u r t h e r p e a k s i n t h e p l a s m a p r o ? l e .
Su c h a p l a s m a p r o ? l e p r o d u c e d f r o m t h e a d m i n i s t r a t i o n o f
a s i n g l e d o s a g e u n i t i s a d v a n t a g e o u s Wh e n i t i s d e s i r a b l e t o
d e l i v e r t Wo ( o r m o r e ) p u l s e s o f a c t i v e i n g r e d i e n t Wi t h o u t t h e
n e e d f o r a d m i n i s t r a t i o n o f t Wo ( o r m o r e ) d o s a g e u n i t s .
Ad d i t i o n a l l y , i n t h e c a s e o f s o m e d i s o r d e r s i t i s p a r t i c u l a r l y
u s e f u l t o h a v e s u c h a b i m o d a l p l a s m a p r o ? l e . F o r e x a m p l e ,
a t y p i c a l m e t h y l p h e n i d a t e t r e a t m e n t r e g i m e c o n s i s t s o f
a d m i n i s t r a t i o n o f t Wo d o s e s o f a n i m m e d i a t e r e l e a s e d o s a g e
f o r m u l a t i o n g i v e n f o u r h o u r s a p a r t . Th i s t y p e o f r e g i m e h a s
b e e n f o u n d t o b e t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e a n d i s Wi d e l y
u s e d . Th e p l a s m a p r o ? l e p r o d u c e d b y s u c h a n a d m i n i s t r a t i o n
r e g i m e i s i l l u s t r a t e d b y t h e C o n t r o l c u r v e i n F I G. 1 . As
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9
p r e v i o u s l y m e n t i o n e d , t h e d e v e l o p m e n t o f p a t i e n t t o l e r a n c e
i s a n a d v e r s e e f f e c t s o m e t i m e s a s s o c i a t e d W i t h m e t h y l p h e n i
d a t e t r e a t m e n t s . I t i s b e l i e v e d t h a t t h e t r o u g h i n t h e p l a s m a
p r o ? l e b e t W e e n t h e t W o p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s i s
a d v a n t a g e o u s i n r e d u c i n g t h e d e v e l o p m e n t o f p a t i e n t t o l e r
a n c e b y p r o v i d i n g a p e r i o d o f W a s h o u t o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t . D r u g d e l i v e r y s y s t e m s W h i c h p r o v i d e Z e r o o r d e r
o r p s e u d o Z e r o o r d e r d e l i v e r y o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t d o n o t
f a c i l i t a t e t h i s W a s h o u t p r o c e s s .
An y c o a t i n g m a t e r i a l W h i c h m o d i ? e s t h e r e l e a s e o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t i n t h e d e s i r e d m a n n e r m a y b e u s e d . I n
p a r t i c u l a r , c o a t i n g m a t e r i a l s s u i t a b l e f o r u s e i n t h e p r a c t i c e
o f t h e i n v e n t i o n i n c l u d e b u t a r e n o t l i m i t e d t o p o l y m e r
c o a t i n g m a t e r i a l s , s u c h a s c e l l u l o s e a c e t a t e p h t h a l a t e , c e l l u
l o s e a c e t a t e t r i m a l e t a t e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e
p h t h a l a t e , p o l y v i n y l a c e t a t e p h t h a l a t e , a m m o n i o m e t h a c r y
l a t e c o p o l y m e r s s u c h a s t h o s e s o l d u n d e r t h e T r a d e Ma r k
E u d r a g i t RS a n d RL , p o l y a c r y l i c a c i d a n d p o l y a c r y l a t e
a n d m e t h a c r y l a t e c o p o l y m e r s s u c h a s t h o s e s o l d u n d e r t h e
t r a d e m a r k E u d r a g i t S a n d L , p o l y v i n y l a c e t a l d i e t h y l a m i n o
a c e t a t e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e a c e t a t e s u c c i n a t e ,
s h e l l a c ; h y d r o g e l s a n d g e l - f o r m i n g m a t e r i a l s , s u c h a s c a r
b o x y v i n y l p o l y m e r s , s o d i u m a l g i n a t e , s o d i u m c a r m e l l o s e ,
c a l c i u m c a r m e l l o s e , s o d i u m c a r b o x y m e t h y l s t a r c h , p o l y
v i n y l a l c o h o l , h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e , m e t h y l c e l l u l o s e ,
g e l a t i n , s t a r c h , a n d c e l l u l o s e b a s e d c r o s s - l i n k e d p o l y m e r s i n
W h i c h t h e d e g r e e o f c r o s s l i n k i n g i s l o W s o a s t o f a c i l i t a t e
a d s o r p t i o n o f W a t e r a n d e x p a n s i o n o f t h e p o l y m e r m a t r i x ,
h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e ,
p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , c r o s s l i n k e d s t a r c h , m i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e , c h i t i n , a m i n o a c r y l - m e t h a c r y l a t e c o p o l y m e r
( E u d r a g i t RS- P M, Ro h m & H a a s ) , p u l l u l a n , c o l l a g e n ,
c a s e i n , a g a r , g u m a r a b i c , s o d i u m c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e ,
( s W e l l a b l e h y d r o p h i l i c p o l y m e r s ) p o l y ( h y d r o x y a l k y l
m e t h a c r y l a t e ) W t . . a b o u t . 5 k 5 , 0 0 0 k ) , p o l y v i n y l p y r r o l i
d o n e W t . . a b o u t . 1 0 k 36 0 k ) , a n i o n i c a n d c a t i o n i c
h y d r o g e l s , p o l y v i n y l a l c o h o l h a v i n g a l o W a c e t a t e r e s i d u a l ,
a s W e l l a b l e m i x t u r e o f a g a r a n d c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e ,
c o p o l y m e r s o f m a l e i c a n h y d r i d e a n d s t y r e n e , e t h y l e n e , p r o
p y l e n e o r i s o b u t y l e n e , p e c t i n W t . . a b o u t . 30 k 30 0 k ) ,
p o l y s a c c h a r i d e s s u c h a s a g a r , a c a c i a , k a r a y a , t r a g a c a n t h ,
a l g i n s a n d g u a r , p o l y a c r y l a m i d e s , P o l y o x p o l y e t h y l e n e
o x i d e s W t . . a b o u t . 1 0 0 k 5 , 0 0 0 k ) , Aqu a Ke e p a c r y l a t e
p o l y m e r s , d i e s t e r s o f p o l y g l u c a n , c r o s s l i n k e d p o l y v i n y l
a l c o h o l a n d p o l y N - v i n y l - 2 - p y r r o l i d o n e , s o d i u m s t a r c h g l y
c o l a t e ( e . g . E x p l o t a b ; E d W a r d Ma n d e l l C . L t d . ) ; h y d r o
p h i l i c p o l y m e r s s u c h a s p o l y s a c c h a r i d e s , m e t h y l c e l l u l o s e ,
s o d i u m o r c a l c i u m c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y e t h y l
c e l l u l o s e , n i t r o c e l l u l o s e , c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e , c e l l u l o s e
e t h e r s , p o l y e t h y l e n e o x i d e s ( e . g . P o l y o x , Un i o n C a r b i d e ) ,
m e t h y l e t h y l c e l l u l o s e , e t h y l h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e , c e l l u
l o s e a c e t a t e , c e l l u l o s e b u t y r a t e , c e l l u l o s e p r o p i o n a t e , g e l a t i n ,
c o l l a g e n , s t a r c h , m a l t o d e x t r i n , p u l l u l a n , p o l y v i n y l
p y r r o l i d o n e , p o l y v i n y l a l c o h o l , p o l y v i n y l a c e t a t e , g l y c e r o l
f a t t y a c i d e s t e r s , p o l y a c r y l a m i d e , p o l y a c r y l i c a c i d , c o p o l y
m e r s o f m e t h a c r y l i c a c i d o r m e t h a c r y l i c a c i d ( e g
E u d r a g i t , Ro h m a n d H a a s ) , o t h e r a c r y l i c a c i d d e r i v a t i v e s ,
s o r b i t a n e s t e r s , n a t u r a l g u m s , l e c i t h i n s , p e c t i n , a l g i n a t e s ,
a m m o n i a a l g i n a t e , s o d i u m , c a l c i u m , p o t a s s i u m a l g i n a t e s ,
p r o p y l e n e g l y c o l a l g i n a t e , a g a r , a n d g u m s s u c h a s a r a b i c ,
k a r a y a , l o c u s t b e a n , t r a g a c a n t h , c a r r a g e e n s , g u a r , x a n t h a n ,
s c l e r o g l u c a n a n d m i x t u r e s a n d b l e n d s t h e r e o f . As W i l l b e
a p p r e c i a t e d b y t h e p e r s o n s k i l l e d i n t h e a r t , e x c i p i e n t s s u c h
a s p l a s t i c i s e r s , l u b r i c a n t s , s o l v e n t s a n d t h e l i k e m a y b e
a d d e d t o t h e c o a t i n g . Su i t a b l e p l a s t i c i s e r s i n c l u d e f o r
e x a m p l e a c e t y l a t e d m o n o g l y c e r i d e s ; b u t y l p h t h a l y l b u t y l
1 O
1 5
2 5
35
4 0
4 5
5 5
6 5
1 0
g l y c o l a t e ; d i b u t y l t a r t r a t e ; d i e t h y l p h t h a l a t e ; d i m e t h y l p h t h a
l a t e ; e t h y l p h t h a l y l e t h y l g l y c o l a t e ; g l y c e r i n ; p r o p y l e n e
g l y c o l ; t r i a c e t i n ; c i t r a t e ; t r i p r o p i o i n ; d i a c e t i n ; d i b u t y l p h t h a
l a t e ; a c e t y l m o n o g l y c e r i d e ; p o l y e t h y l e n e g l y c o l s ; c a s t o r o i l ;
t r i e t h y l c i t r a t e ; p o l y h y d r i c a l c o h o l s , g l y c e r o l , a c e t a t e e s t e r s ,
g y l c e r o l t r i a c e t a t e , a c e t y l t r i e t h y l c i t r a t e , d i b e n Z y l p h t h a l a t e ,
d i h e x y l p h t h a l a t e , b u t y l o c t y l p h t h a l a t e , d i i s o n o n y l
p h t h a l a t e , b u t y l o c t y l p h t h a l a t e , d i o c t y l a Z e l a t e , e p o x i d i Z e d
t a l l a t e , t r i i s o c t y l t r i m e l l i t a t e , d i e t h y l h e x y l p h t h a l a t e , d i - n
o c t y l p h t h a l a t e , d i - i - o c t y l p h t h a l a t e , d i - i - d e c y l p h t h a l a t e ,
d i - n - u n d e c y l p h t h a l a t e , d i - n - t r i d e c y l p h t h a l a t e , t r i - 2
e t h y l h e x y l t r i m e l l i t a t e , d i - 2 - e t h y l h e x y l a d i p a t e , d i - 2
e t h y l h e x y l s e b a c a t e , d i - 2 - e t h y l h e x y l a Z e l a t e , d i b u t y l s e b a
c a t e .
W h e n t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t c o m p r i s e s a m o d i
? e d r e l e a s e m a t r i x m a t e r i a l , a n y s u i t a b l e m o d i ? e d r e l e a s e
m a t r i x m a t e r i a l o r s u i t a b l e c o m b i n a t i o n o f m o d i ? e d r e l e a s e
m a t r i x m a t e r i a l s m a y b e u s e d . Su c h m a t e r i a l s a r e k n o W n t o
t h o s e s k i l l e d i n t h e a r t . T h e t e r m m o d i ? e d r e l e a s e m a t r i x
m a t e r i a l a s u s e d h e r e i n i n c l u d e s h y d r o p h i l i c p o l y m e r s ,
h y d r o p h o b i c p o l y m e r s a n d m i x t u r e s t h e r e o f W h i c h a r e
c a p a b l e o f m o d i f y i n g t h e r e l e a s e o f a n a c t i v e i n g r e d i e n t
d i s p e r s e d t h e r e i n i n v i t r o o r i n v i v o . Mo d i ? e d r e l e a s e m a t r i x
m a t e r i a l s s u i t a b l e f o r t h e p r a c t i c e o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n
i n c l u d e b u t a r e n o t l i m i t e d t o m i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e ,
s o d i u m c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y a l k y l c e l l u l o s e s
s u c h a s h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e a n d
h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , p o l y e t h y l e n e o x i d e , a l k y l c e l l u l o s e s
s u c h a s m e t h y l c e l l u l o s e a n d e t h y l c e l l u l o s e , p o l y e t h y l e n e
g l y c o l , p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , c e l l u l o s e a c e t a t e , c e l l u l o s e
a c e t a t e b u t y r a t e , c e l l u l o s e a c e t a t e p h t h a l a t e , c e l l u l o s e
a c e t a t e t r i m e l l i t a t e , p o l y v i n y l a c e t a t e p h t h a l a t e ,
p o l y a l k y l m e t h a c r y l a t e s , p o l y v i n y l a c e t a t e a n d m i x t u r e
t h e r e o f .
A m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d
i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n m a y b e i n c o r p o r a t e d i n t o a n y
s u i t a b l e d o s a g e f o r m W h i c h f a c i l i t a t e s r e l e a s e o f t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t i n a p u l s a t i l e m a n n e r . T y p i c a l l y , t h e d o s a g e f o r m
m a y b e a b l e n d o f t h e d i f f e r e n t p o p u l a t i o n s o f a c t i v e
i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s W h i c h m a k e u p t h e i m m e d i
a t e r e l e a s e a n d t h e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o n e n t s , t h e b l e n d
b e i n g ? l l e d i n t o s u i t a b l e c a p s u l e s , s u c h a s h a r d o r s o f t
g e l a t i n c a p s u l e s . Al t e r n a t i v e l y , t h e d i f f e r e n t i n d i v i d u a l p o p u
l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r t i c l e s m a y b e
c o m p r e s s e d ( o p t i o n a l l y W i t h a d d i t i o n a l e x c i p i e n t s ) i n t o
m i n i - t a b l e t s W h i c h m a y b e s u b s e qu e n t l y ? l l e d i n t o c a p s u l e s
i n t h e a p p r o p r i a t e p r o p o r t i o n s . An o t h e r s u i t a b l e d o s a g e f o r m
i s t h a t o f a m u l t i l a y e r t a b l e t . I n t h i s i n s t a n c e t h e ? r s t
c o m p o n e n t o f t h e m u l t i p a r t i c u l a t e m o d i ? e d r e l e a s e c o m p o
s i t i o n m a y b e c o m p r e s s e d i n t o o n e l a y e r , W i t h t h e s e c o n d
c o m p o n e n t b e i n g s u b s e qu e n t l y a d d e d a s a s e c o n d l a y e r o f
t h e m u l t i l a y e r t a b l e t . T h e p o p u l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s m a k i n g u p t h e c o m p o s i t i o n o f t h e
i n v e n t i o n m a y f u r t h e r b e i n c l u d e d i n r a p i d l y d i s s o l v i n g
d o s a g e f o r m s s u c h a s a n e f f e r v e s c e n t d o s a g e f o r m o r a
f a s t - m e l t d o s a g e f o r m .
T h e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o t h e i n v e n t i o n c o m p r i s e s a t
l e a s t t W o p o p u l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n i n g p a r
t i c l e s W h i c h h a v e d i f f e r e n t i n v i t r o d i s s o l u t i o n p r o ? l e s .
P r e f e r a b l y , i n o p e r a t i o n t h e c o m p o s i t i o n o f t h e i n v e n t i o n
a n d t h e s o l i d o r a l d o s a g e f o r m s c o n t a i n i n g t h e c o m p o s i t i o n
r e l e a s e t h e a c t i v e i n g r e d i e n t s u c h t h a t s u b s t a n t i a l l y a l l o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t c o n t a i n e d i n t h e ? r s t c o m p o n e n t i s r e l e a s e d
p r i o r t o r e l e a s e o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e s e c o n d
c o m p o n e n t . W h e n t h e ? r s t c o m p o n e n t c o m p r i s e s a n I R
c o m p o n e n t , f o r e x a m p l e , i t i s p r e f e r a b l e t h a t r e l e a s e o f t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t f r o m t h e s e c o n d c o m p o n e n t i s d e l a y e d
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1 1
u n t i l s u b s t a n t i a l l y a l l t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n t h e I R c om
p on e n t h a s b e e n r e l e a s e d . R e l e a s e of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
f r om t h e s e c on d c omp on e n t ma y b e d e l a y e d a s d e t a i l e d
a b ov e b y t h e u s e of a mod i ?e d r e l e a s e c oa t i n g a n d / or a
mod i ?e d r e l e a s e ma t r i x ma t e r i a l .
Mor e p r e f e r a b l y , Wh e n i t i s d e s i r a b l e t o mi n i mi Z e p a t i e n t
t ol e r a n c e b y p r ov i d i n g a d os a g e r e g i me Wh i c h f a c i l i t a t e s
Wa s h -ou t of a ?r s t d os e of a c t i v e i n g r e d i e n t f r om a p a t i e n t s
s y s t e m, r e l e a s e of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r om t h e s e c on d
c omp on e n t i s d e l a y e d u n t i l s u b s t a n t i a l l y a l l of t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t c on t a i n e d i n t h e ?r s t c omp on e n t h a s b e e n
r e l e a s e d , a n d f u r t h e r d e l a y e d u n t i l a t l e a s t a p or t i on of t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d f r om t h e ?r s t c omp on e n t h a s b e e n
c l e a r e d f r om t h e p a t i e n t s s y s t e m. I n a p r e f e r r e d
e mb od i me n t , r e l e a s e of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r om t h e s e c
on d c omp on e n t of t h e c omp os i t i on i n op e r a t i on i s
s u b s t a n t i a l l y , i f n ot c omp l e t e l y , d e l a y e d f or a p e r i od of a t
l e a s t a b ou t t Wo h ou r s a f t e r a d mi n i s t r a t i on of t h e c omp os i
t i on .
Wh e n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s me t h y l p h e n i d a t e , r e l e a s e of
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t f r om t h e s e c on d c omp on e n t of t h e
c omp os i t i on i n op e r a t i on i s s u b s t a n t i a l l y , i f n ot c omp l e t e l y ,
d e l a y e d f or a p e r i od of a t l e a s t a b ou t f ou r h ou r s , p r e f e r a b l y
a b ou t f ou r h ou r s , a f t e r a d mi n i s t r a t i on of t h e c omp os i t i on .
I n t h e f ol l oWi n g E x a mp l e s a l l p e r c e n t a g e s a r e We i g h t b y
We i g h t u n l e s s ot h e r Wi s e s t a t e d . Th e t e r m p u r i ?e d Wa t e r a s
u s e d t h r ou g h ou t t h e E x a mp l e s r e f e r s t o Wa t e r t h a t h a s b e e n
p u r i ?e d b y p a s s i n g i t t h r ou g h a Wa t e r ?l t r a t i on s y s t e m.
E XAMPLE 1
Mu l t i p a r t i c u l a t e Mod i ?e d R e l e a s e C omp os i t i on
C on t a i n i n g Me t h y l p h e n i d a t e
A mu l t i p a r t i c u l a t e mod i ?e d r e l e a s e c omp os i t i on a c c or d i n g
t o t h e p r e s e n t i n v e n t i on c omp r i s i n g a n i mme d i a t e r e l e a s e
c omp on e n t a n d a mod i ?e d r e l e a s e c omp on e n t a n d c on t a i n
i n g me t h y l p h e n i d a t e a s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s p r e p a r e d a s
f ol l oWs .
( a ) I mme d i a t e R e l e a s e C omp on e n t .
A s ol u t i on of me t h y l p h e n i d a t e HC l ( 5 0 : 5 0 r a c e mi c
mi x t u r e ) i s p r e p a r e d a c c or d i n g t o a n y of t h e f or mu l a t i on s
g i v e n i n Ta b l e 1 . Th e me t h y l p h e n i d a t e s ol u t i on i s t h e n
c oa t e d on t o n on p a r e i l s e e d s t o a l e v e l of a p p r ox i ma t e l y
1 6 . 9 % s ol i d s We i g h t g a i n u s i n g , f or e x a mp l e , a G l a t t G PC G 3
( G l a t t , Pr ot e c h Lt d . , Le i c e s t e r , UK) ?u i d b e d c oa t i n g a p p a
r a t u s t o f or m t h e I R p a r t i c l e s of t h e i mme d i a t e r e l e a s e
c omp on e n t
TABLE 1
I mme d i a t e r e l e a s e c omp on e n t s ol u t i on s
Amou n t , % W/ W
I n g r e d i e n t ( i i )
Me t h y l p h e n i d a t e HC l 1 3. 0 1 3. 0
Pol y e t h y l e n e G l y c ol 6 0 0 0 0 . 5 0 . 5
Pol y v i n y l p y r r ol i d on e 3. 5
Pu r i ?e d Wa t e r 8 3. 5 8 6 . 5
( b ) Mod i ?e d R e l e a s e C omp on e n t .
Me t h y l p h e n i d a t e c on t a i n i n g d e l a y e d r e l e a s e p a r t i c l e s a r e
p r e p a r e d b y c oa t i n g i mme d i a t e r e l e a s e p a r t i c l e s p r e p a r e d
a c c or d i n g t o E x a mp l e 1 ( a ) a b ov e Wi t h a mod i ?e d r e l e a s e
c oa t i n g s ol u t i on a s d e t a i l e d i n Ta b l e 2 . Th e i mme d i a t e
r e l e a s e p a r t i c l e s a r e c oa t e d t o v a r y i n g l e v e l s u p t o a p p r ox i
ma t e l y t o 30 % We i g h t g a i n u s i n g , f or e x a mp l e , a ?u i d b e d
a p p a r a t u s .
1 0
1 5
2 0
2 5
30
35
4 0
4 5
5 0
5 5
6 5
1 2
TABLE 2
Mod i ?e d r e l e a s e c omp on e n t c oa t i n g s ol u t i on s
Amou n t % ( W W)
( i v ) ( v )
5 3. 2 4 0 . 6
I n g r e d i e n t
( i )
4 9 . 7
( i i )
4 2 . 0
( i i i )
4 7 . 1
( V i ) ( v i i )
E u d r a g i t . R TM.
R S 1 2 . 5
E u d r a g i t . R TM.
S 1 2 . 5
E u d r a g i t . R TM.
L 1 2 . 5
Pol y v i n y l
p y r r ol i d on e
D i e t h y l
p h t h a l a t e
Tr i e t h y l c i t r a t e
I s op r op y l
a l c oh ol
Ac e t on e
Ta l c 1
5 4 . 35 4 6 . 5
0 . 3
0 . 5 0 . 5 0 . 6 0 . 6 1 . 3 1 . 1
1 . 2 5
4 6 . 5 39 . 8 33. 1 37 . 2 33. 8 4 4 . 35 4 9 . 6
2 . 8 2 . 2 5
1 0 . 0 8 . 3
1 6 . 0
9 . 3
5 . 9
8 . 4
1 6 . 3
1 Ta l c i s s i mu l t a n e ou s l y a p p l i e d d u r i n g c oa t i n g f or f or mu l a t i on s i n c ol u mn
( i ) , ( i v ) a n d ( v i ) .
( c ) D i s s ol u t i on Te s t i n g .
p H i n d e p e n d e n t c oa t e d c omp on e n t s t o ( v ) Ta b l e 2 ) a r e
t e s t e d i n v i t r o i n USP Ty p e 1 a p p a r a t u s ( 1 0 0 r p m) a c c or d i n g
t o t h e f ol l oWi n g p r ot oc ol : t h e s a mp l e i s p l a c e d i m 0 . 0 1 N
HC l ( 9 0 0 ml ) , p H 2 . 0 , 37 . d e g r e e . C . f or a l l of t h e s a mp l i n g
t i me p oi n t s .
p H d e p e n d e n t c oa t e d c omp on e n t s ( ( v i ) t o ( v i i i ) Ta b l e 2 )
a r e t e s t e d i n USP Ty p e 1 a p p a r a t u s ( 1 0 0 r p m) a c c or d i n g t o
a mod i ?e d v e r s i on of t h e Un i t e d St a t e s Ph a r ma c op oe i a
me t h od f or e n t e r i c p r ot e c t i on ( US. Pa t . No. 2 3, 1 9 9 5 ,
p . 1 7 9 5 ) : t h e s a mp l e i s p l a c e d f or 2 h ou r s i n 0 . 0 1 N HC l a n d
t h e n t r a n s f e r r e d t o p h os p h a t e b u f f e r p H 6 . 8 f or t h e r e ma i n d e r
of t h e s a mp l i n g t i me p oi n t s .
I R c omp on e n t s We r e f or mu l a t e d u s i n g t h r e e d i f f e r e n t
s i Z e s of n on -p a r e i l s e e d s h a v i n g d i a me t e r d i me n s i on s of
0 . 5 0 . 6 , 0 . 6 0 . 7 1 a n d 0 . 7 1 0 . 8 5 mm, r e s p e c t i v e l y . Th e I R
p a r t i c l e s f or me d b y c oa t i n g 0 . 5 0 . 6 , 0 . 6 0 . 7 1 a n d 0 . 7 1 0 . 8 5
mm n on p a r e i l s e e d s We r e f ou n d t o r e l e a s e 1 0 0 % of t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t Wi t h i n 2 0 mi n u t e s i n a q u e ou s me d i a .
D i s s ol u t i on d a t a f or t h e mod i ?e d r e l e a s e c omp on e n t s
p r e p a r e d a c c or d i n g t o E x a mp l e 1 ( b ) a b ov e a r e s h oWn i n
Ta b l e s 3( a ) t o 3( c ) . Th i s d a t a s h oWs t h a t r e l e a s e c h a r a c t e r
i s t i c s of t h e mod i ?e d r e l e a s e c omp on e n t c a n b e v a r i e d b y
c h a n g i n g t h e c omp os i t i on a n d t h i c k n e s s of t h e c oa t i n g
a p p l i e d .
TABLE 3
( a ) : D i s s ol u t i on d a t a f or mod i ?e d r e l e a s e c omp on e n t s f or mu l a t e d Wi t h
c oa t i n g s ol u t i on s g i v e n i n Ta b l e 2
C oa t i n g f or mu l a t i on
( 9 ( i i ) ( i i ) ( i i )
C oa t i n g l e v e l ( % We i g h t g a i n )
( i i i ) ( i i i )
4 % 6 % 1 0 % 4 % 6 % 8 % 4 % 6 %
Ti me ( h r ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d
1 0 0 0 8 . 5 1 . 3 1 . 4 6 . 1 3. 0
2 1 7 . 0 3. 3 0 36 . 9 7 . 1 3. 7 2 1 . 3 8 . 2
4 5 1 . 5 2 2 . 1 0 8 0 . 0 4 0 . 3 1 5 . 1 6 2 . 3 2 6 . 3
6 7 5 . 8 4 6 . 5 0 9 2 . 8 7 2 . 4 31 . 2 8 2 . 1 5 2 . 6
8 8 6 . 0 6 5 . 5 1 0 . 2 9 7 . 5 8 3. 0 4 7 . 5 9 1 . 3 7 3. 0
1 0 9 1 . 3 7 6 . 5 1 7 . 3 9 7 . 7 8 6 . 5
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 25 of 31 PageID #: 33
US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
1 3
TABLE 3 - c o n t i n u e d
( b ) : D i s s o l u t i o n d a t a f o r mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o n e n t s f o r mu l a t e d
W i t h c o a t i n g s o l u t i o n s g i v e n i n Ta b l e 2
C o a t i n g f o r mu l a t i o n
( i v ) ( i v ) ( V )
C o a t i n g l e v e l ( % W e i g h t g a i n )
( i v )
1 0 % 1 5% 2 0 % 1 0 % 1 2 .5%
Ti me ( h r ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d
1 3 .5 0 .9 1 .1 1 .3 1 .0
2 1 3 .4 5.4 2 .9 6 .1 2 .9
4 4 7 .1 2 2 .5 1 3 .8 4 2 .4 2 1 .2
6 8 0 .0 52 .0 3 6 .9 7 7 .5 54 .4
8 9 4 .8 7 0 .3 6 1 .0 9 2 .4 7 9 .7
1 0 1 0 3 8 1 .5 7 6 .1
( t h e n o t a t i o n i n d i c a t e s n o me a s u r e me n t t a k e n )
( c ) : D i s s o l u t i o n d a t a f o r mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o n e n t s f o r mu l a t e d
W i t h c o a t i n g s o l u t i o n s g i v e n i n Ta b l e 2
C o a t i n g f o r mu l a t i o n
( v i ) ( v i ) ( v i ) ( v i ) * ( v i i ) ( v i i ) ( v i i i ) ( v i i i )
C o a t i n g l e v e l ( % W e i g h t g a i n )
5% 1 0 % 1 5% 1 5% 1 5% 2 0 % 2 0 % 3 0 %
Ti me ( h r ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d
1 3 3 .2 0 .4 0 0 3 .9 0 .6 3 .8 2 .1
2 8 0 .6 9 .8 0 0 .5 52 .0 1 2 .4 7 .4 3 .1
4 9 2 .2 4 3 .5 1 0 .1 4 4 .0 8 5.0 6 1 .6 4 3 .7 8 .9
6 9 3 .9 6 1 .6 2 9 .9 8 0 .2 8 9 .9 7 5.3 7 2 .4 3 6 .9
8 9 4 .3 6 7 .5 4 8 .4 6 9 .0 9 1 .4 7 9 .6 7 9 .2 6 3 .9
1 0 9 4 .4 6 0 .0 7 9 .5 7 3 .4
( t h e n o t a t i o n i n d i c a t e s n o me a s u r e me n t t a k e n ; * i n d i c a t e s p H o f
p h o s p h a t e b u f f e r W a s 7 .4 i n s t e a d o f 6 .8 )
( d ) En c a p s u l a t i o n o f I mme d i a t e a n d D e l a y e d R e l e a s e P a r
t i c l e s .
Th e i mme d i a t e a n d d e l a y e d r e l e a s e p a r t i c l e s p r e p a r e d
a c c o r d i n g t o Ex a mp l e 1 ( a ) a n d ( b ) a b o v e a r e e n c a p s u l a t e d i n
s i z e 2 h a r d g e l a t i n c a p s u l e s t o a n o v e r a l l 2 0 mg d o s a g e
s t r e n g t h u s i n g , f o r e x a mp l e , a Bo s c h GKF 4 0 0 0 S e n c a p s u
l a t i o n a p p a r a t u s . Th e o v e r a l l d o s a g e s t r e n g t h o f 2 0 mg
me t h y l p h e n i d a t e W a s ma d e u p o f 1 0 mg f r o m t h e i mme d i a t e
r e l e a s e c o mp o n e n t a n d 1 0 mg f r o m t h e mo d i ?e d r e l e a s e
c o mp o n e n t .
Ta b l e 4 s h o W s t h e d i s s o l u t i o n p r o ?l e s f o r t W o mu l t i p a r
t i c u l a t e mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o s i t i o n s p r e p a r e d u s i n g t h e
i mme d i a t e r e l e a s e c o a t i n g s o l u t i o n g i v e n i n Ta b l e 1 ( i i ) a n d
t h e mo d i ?e d r e l e a s e c o a t i n g s o l u t i o n s g i v e n i n Ta b l e 2 ( v i i )
a n d ( v i i i ) . Th e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t a p p r o x i ma t e l y 50 % o f
t h e me t h y l p h e n i d a t e HC l a c t i v e i n g r e d i e n t W a s r e l e a s e d
W i t h i n t h e ?r s t h a l f h o u r W i t h r e l e a s e f r o m t h e mo d i ?e d
r e l e a s e c o mp o n e n t b e i n g d e l a y e d f o r a b o u t f o u r h o u r s .
TABLE 4
D i s s o l u t i o n d a t a f o r c o mp o s i t i o n s c o n t a i n i n g a n
I R c o mp o n e n t a n d a mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o n e n t
MR c o a t i n g f o r mu l a t i o n ( v i i ) ( v i i i )
C o a t i n g l e v e l ( % W e i g h t i n c r e a s e ) 3 0 % 3 0 %
Ti me ( h r ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d
0 0 0
0 .5 4 9 .7 50 .2
1 4 9 .7 50 .5
2 4 9 .8 51 .1
4 56 .1 54 .1
6 6 5.2 6 8 .0
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
50
55
6 0
6 5
1 4
TABLE 4 - c o n t i n u e d
D i s s o l u t i o n d a t a f o r c o mp o s i t i o n s c o n t a i n i n g a n
I R c o mp o n e n t a n d a mo d i ?e d r e l e a s e c o mp o n e n t
( v i i )
3 0 %
MR c o a t i n g f o r mu l a t i o n
C o a t i n g l e v e l ( % W e i g h t i n c r e a s e )
( v i i i )
3 0 %
Ti me ( h r ) % Ac t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e d
8 7 2 .2 8 1 .8
1 0 7 6 .6 8 7 .0
Th e d i s s o l u t i o n p r o ?l e s s h o W n i n Ta b l e 4 i n d i c a t e t h a t t h e
c o mp o s i t i o n s c o n t a i n i n g t h e p H d e p e n d e n t c o a t e d c o mp o
n e n t s r e l e a s e t h e me t h y l p h e n i d a t e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a
p u l s e d ma n n e r . A ?r s t p u l s e o c c u r s b e f o r e 1 h o u r f o l l o W e d
b y a p l a t e a u r e g i o n W h e r e t h e r e l e a s e o f f u r t h e r a mo u n t s o f
t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i s s u p p r e s s e d . Th e p l a t e a u r e g i o n i s i n
t u r n f o l l o W e d b y a s e c o n d p u l s e o f a c t i v e i n g r e d i e n t r e l e a s e
a s i n d i c a t e d b y t h e i n c r e a s e i n d r u g c o n c e n t r a t i o n f r o m 4
h o u r s o n W a r d .
EXAMP LE 2
Mu l t i p a r t i c u l a t e Mo d i ?e d R e l e a s e C o mp o s i t i o n
C o n t a i n i n g Me t h y l p h e n i d a t e
Mu l t i p a r t i c u l a t e mo d i ?e d r e l e a s e me t h y l p h e n i d a t e c o m
p o s i t i o n s a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n h a v i n g a n
i mme d i a t e r e l e a s e c o mp o n e n t a n d a mo d i ?e d r e l e a s e c o m
p o n e n t h a v i n g a mo d i ?e d r e l e a s e ma t r i x ma t e r i a l a r e p r e
p a r e d a c c o r d i n g t o t h e f o r mu l a t i o n s s h o W n i n Ta b l e 5( a ) a n d
( b )
TABLE 5( a )
1 0 0 mg o f I R c o mp o n e n t i s e n c a p s u l a t e d W i t h 1 0 0 mg o f mo d i ?e d
r e l e a s e MR ) c o mp o n e n t t o g i v e a 2 0 mg d o s a g e s t r e n g t h p r o d u c t
% %
I R c o mp o n e n t ( W / W ) MR c o mp o n e n t ( W / W )
Me t h y l p h e n i d a t e HC l 1 0 Me t h y l p h e n i d a t e HC l 1 0
Mi c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e 4 0 Mi c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e 4 0
La c t o s e 4 5 Eu d r a g i t .R TM. R S 4 5
P o v i d o n e 5 P o v i d o n e 5
TABLE 5( 1 )
50 mg o f I R c o mp o n e n t i s e n c a p s u l a t e d W i t h 50 mg o f mo d i ?e d
r e l e a s e MR ) c o mp o n e n t t o g i v e a 2 0 mg d o s a g e s t r e n g t h p r o d u c t
% %
I R c o mp o n e n t ( W / W ) MR c o mp o n e n t ( W / W )
Me t h y l p h e n i d a t e HC l 2 0 Me t h y l p h e n i d a t e HC l 2 0
Mi c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e 50 Mi c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e 50
La c t o s e 2 8 Eu d r a g i t R S 2 8
P o v i d o n e 2 P o v i d o n e 2
( e ) I n v i v o R e l e a s e
I n a h u ma n c r o s s - o v e r b a s t e d , f a s t e d h e a l t h y v o l u n t e e r s
W e r e d o s e d W i t h 2 0 mg me t h y l p h e n i d a t e HC l c o mp o s i t i o n s
a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n t o c o mp a r e t h e b i o a v a i l
a b i l i t y o f me t h y l p h e n i d a t e HC l i n t h e s e c o mp o s i t i o n s r e l a
t i v e t o R i t a l i n ( N o v a r t i s ; 1 0 mg d o s e d t W i c e a t a f o u r h o u r
i n t e r v a l ) . P h a r ma c o k i n e t i c a s s e s s me n t W a s b a s e d o n t h e
p l a s ma l e v e l s o f me t h y l p h e n i d a t e me a s u r e d b y b l o o d s a m
p l i n g a t r e g u l a r i n t e r v a l s u p t o 4 8 h o u r s a f t e r a d mi n i s t r a t i o n .
Bl o o d s a mp l e s W e r e a l s o t a k e n f o r p r e - a n d p o s t - s t u d y
s c r e e n i n g .
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 26 of 31 PageID #: 34
US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
1 5
R e f e r r i n g n oW t o F I G . 1 , t h e p l a s m a p r o? l e s l a b e l e d A
( m od i ? e d c om p on e n t c om p r i s e s I R p a r t i c l e s c oa t e d Wi t h
c oa t i n g T a b l e 2 ( v i i i ) a t 3 0 % ) a n d B ( m od i ? e d c om p on e n t
c om p r i s e s I R p a r t i c l e s c oa t e d Wi t h c oa t i n g T a b l e 2 ( v i i ) a t
3 0 % ) c or r e s p on d t o t h e p l a s m a c on c e n t r a t i on s of m e t h
y l p h e n i d a t e ob s e r v e d i n h um a n v ol un t e e r s a f t e r or a l a d m i n
i s t r a t i on of t h e m ul t i p a r t i c ul a t e m od i ? e d r e l e a s e c om p os i
t i on s p r e p a r e d a c c or d i n g t o Exa m p l e 1 . I n b ot h c a s e s t h e
p l a s m a p r o? l e i s q ua l i t a t i v e l y s i m i l a r t o t h e c on t r ol , t y p i c a l
of p r i or a r t t r e a t m e n t s ( l a b e l e d C on t r ol i n F I G . 1 ) , Wh i c h
c on s i s t s of t Wo d os e s of R i t a l i n I R g i v e n s e q ue n t i a l l y , f our
h our s a p a r t .
F or t h e m ul t i p a r t i c ul a t e m od i ? e d r e l e a s e c om p os i t i on
a c c or d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i on p r e p a r e d a c c or d i n g t o
Exa m p l e 1 a b ov e , t h e ? r s t p e a k i n t h e p l a s m a p r o? l e
a s s oc i a t e d Wi t h t h e i m m e d i a t e r e l e a s e c om p on e n t i s s i m i l a r
i n t e r m s of c . s ub . m a x a n d p e a k Wi d t h t o t h e p e a k a s s oc i a t e d
Wi t h t h e ? r s t d os e of R i t a l i n i n t h e c on t r ol p r o? l e . P r o? l e
A s h oWs t h a t t h e t r oug h c h a r a c t e r i s t i c of t h e c on v e n t i on a l
t Wi c e d a i l y a d m i n i s t r a t i on ( a s e xe m p l i ? e d b y t h e c on t r ol
p r o? l e ) i s m i m i c k e d b y t h e c om p os i t i on p r e p a r e d a c c or d i n g
t o t h e i n v e n t i on . P r o? l e B a l s o s h oWs a s i g n i ? c a n t f a l l of f
a f t e r t h e i n i t i a l p e a k i n p l a s m a c on c e n t r a t i on . F or b ot h
m ul t i p a r t i c ul a t e m od i ? e d r e l e a s e c om p os i t i on s , t h e e f f e c t of
t h e m od i ? e d r e l e a s e c om p on e n t i s t o i n c r e a s e p l a s m a c on
c e n t r a t i on s f our h our s a f t e r a d m i n i s t r a t i on r e s ul t i n g i n a
s e c on d p e a k l e v e l . T h i s ob s e r v e d e f f e c t a g a i n m i m i c s t h e
c on t r ol .
F r om F I G . 1 i t i s c l e a r t h a t t h e m ul t i p a r t i c ul a t e m od i ? e d
r e l e a s e c om p os i t i on s p r e p a r e d a c c or d i n g t o t h e p r e s e n t
i n v e n t i on m i m i c a t y p i c a l t Wi c e d a i l y t r e a t m e n t ( r e p r e s e n t e d
b y t h e c on t r ol ) i n t e r m s of t h e p l a s m a p r o? l e a c h i e v e d up on
a d m i n i s t r a t i on . T h i s i n v i v o r e l e a s e of m e t h y l p h e n i d a t e f r om
c om p os i t i on s a c c or d i n g t o t h e i n v e n t i on Wa s a c h i e v e d Wi t h
out a n y l os s i n b i oa v a i l a b i l i t y c om p a r e d t o R i t a l i n d os e d
t Wi c e d a i l y .
I n a s e p a r a t e s t ud y , 3 4 c h i l d r e n Wi t h ADHD We r e d os e d
Wi t h 2 0 m g m e t h y l p h e n i d a t e HC l c om p os i t i on s a c c or d i n g t o
t h e p r e s e n t i n v e n t i on . A s i m ul a t e d c l a s s r oom d e s i g n Wa s
us e d t o c om p a r e f or m ul a t i on s A a n d B ( c or r e s p on d i n g
t o t h e A a n d B, f or m ul a t i on s d e s c r i b e d a b ov e ) Wi t h
p l a c e b o. P h a r m a c od y n a m i c a s s e s s m e n t s We r e c on d uc t e d
ov e r a 9 h our t i m e p e r i od Wh i c h m e a s ur e d b ot h a t t e n t i on a n d
d e p or t m e n t a s m e a s ur e d on t h e SKAMP s c a l e a n d f un c t i on a l
out c om e a s m e a s ur e d b y t h e n um b e r of m a t h p r ob l e m s
a t t e m p t e d a n d t h e n um b e r of c or r e c t a n s We r s . Ea c h f or m u
l a t i on d e m on s t r a t e d a s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e f r om p l a c e b o on
a l l e f ? c a c y m e a s ur e m e n t s . T h e i n d i v i d ua l e f ? c a c y e v a l ua
t i on s s h oWe d t h a t t h e A a n d B f or m ul a t i on s p r ov e d t o b e
s i m i l a r Wi t h r e g a r d t o d e p or t m e n t . Wi t h r e g a r d t o a t t e n t i on
a n d f un c t i on a l out c om e , t h e c h i l d r e n on t h e A f or m ul a t i on
a p p e a r e d t o f oc us m or e on t h e t a s k s a t h a n d a n d a t t e m p t e d
m or e m a t h p r ob l e m s m or e q ui c k l y b e t We e n 4 a n d 6 h our s
t h a n t h e c h i l d r e n t a k i n g t h e B f or m ul a t i on .
T h e p r e s e n t i n v e n t i on i s n ot t o b e l i m i t e d i n s c op e b y t h e
s p e c i ? c e m b od i m e n t s d e s c r i b e d h e r e i n . V a r i ous m od i ? c a
t i on s of t h e i n v e n t i on i n a d d i t i on t o t h os e d e s c r i b e d h e r e i n
Wi l l b e c om e a p p a r e n t t o t h os e s k i l l e d i n t h e a r t f r om t h e
f or e g oi n g d e s c n r p t i on a n d t h e f ol l oWi n g c l a i m s .
Wh a t i s c l a i m e d i s :
1 . A m ul t i p a r t i c ul a t e m od i ? e d r e l e a s e c om p os i t i on c om
p r i s i n g a ? r s t p op ul a t i on of a c t i v e i n g r e d i e n t - c on t a i n i n g
p a r t i c l e s a n d a t l e a s t on e s ub s e q ue n t p op ul a t i on of a c t i v e
i n g r e d i e n t - c on t a i n i n g p a r t i c l e s , t h e a c t i v e i n g r e d i e n t c on
t a i n e d i n t h e ? r s t p op ul a t i on b e i n g a n op i a t e a n d t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t i n t h e s ub s e q ue n t p op ul a t i on b e i n g a n op i a t e or a
n on - op i a t e , Wh e r e i n t h e s ub s e q ue n t p op ul a t i on of a c t i v e
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
5 5
6 0
6 5
1 6
i n g r e d i e n t - c on t a i n i n g p a r t i c l e s f ur t h e r c om p r i s e s a m od i ? e d
r e l e a s e c oa t i n g or , a l t e r n a t i v e l y or a d d i t i on a l l y , a m od i ? e d
r e l e a s e m a t r i x m a t e r i a l , s uc h t h a t t h e c om p os i t i on f ol l oWi n g
or a l d e l i v e r y t o a s ub j e c t d e l i v e r s t h e a c t i v e i n g r e d i e n t s of
t h e ? r s t a n d s ub s e q ue n t p op ul a t i on s i n a p ul s a t i l e m a n n e r .
2 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , c om p r i s i n g a
? r s t p op ul a t i on a n d on e s ub s e q ue n t p op ul a t i on .
3 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 2 , Wh e r e i n t h e ? r s t
p op ul a t i on c om p r i s e s i m m e d i a t e - r e l e a s e p a r t i c l e s a n d t h e
s ub s e q ue n t p op ul a t i on c om p r i s e s m od i ? e d - r e l e a s e p a r t i c l e s .
4 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 3 , Wh e r e i n t h e
m od i ? e d r e l e a s e p a r t i c l e s h a v e a m od i ? e d - r e l e a s e c oa t i n g .
5 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 3 , Wh e r e i n t h e
m od i ? e d r e l e a s e p a r t i c l e s c om p r i s e a m od i ? e d - r e l e a s e
m a t r i x m a t e r i a l .
6 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n t h e
s ub s e q ue n t p op ul a t i on c om p r i s e s op i a t e - c on t a i n i n g p a r
t i c l e s .
7 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n t h e ? r s t
p op ul a t i on c on t a i n s a t l e a s t on e a d d i t i on a l a c t i v e i n g r e d i e n t .
8 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n t h e
s ub s e q ue n t p op ul a t i on c on t a i n s a t l e a s t on e a d d i t i on a l a c t i v e
i n g r e d i e n t .
9 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n a t l e a s t
on e of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t s of t h e ? r s t a n d s ub s e q ue n t
p op ul a t i on s c om p r i s e s s ub s t a n t i a l l y on e op t i c a l l y p ur e e n a n
t i om e r or a m i xt ur e , r a c e m i c or ot h e r Wi s e , of e n a n t i om e r s .
1 0 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n a t l e a s t
on e of t h e ? r s t a n d s ub s e q ue n t p op ul a t i on s f ur t h e r c om p r i s e s
a n e n h a n c e r .
1 1 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n t h e
a m oun t of a c t i v e i n g r e d i e n t c on t a i n e d i n t h e ? r s t a n d s ub
s e q ue n t p op ul a t i on s i s t h e s a m e or d i f f e r e n t .
1 2 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 1 , Wh e r e i n t h e
a m oun t of a c t i v e i n g r e d i e n t c on t a i n e d i n e a c h of t h e ? r s t a n d
s ub s e q ue n t p op ul a t i on s i s f r om a b out 0 . 1 m g t o a b out 1 g .
1 3 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 6 , Wh e r e i n a t l e a s t
on e of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t s of t h e ? r s t a n d s ub s e q ue n t
p op ul a t i on s c om p r i s e s h y d r oc od on e or a p h a r m a c e ut i c a l l y
a c c e p t a b l e s a l t t h e r e of , a n e n a n t i om e r or m i xt ur e s t h e r e of , or
m i xt ur e s t h e r e of .
1 4 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n t h e
? r s t a n d s ub s e q ue n t p op ul a t i on s h a v e d i f f e r e n t i n v i t r o
d i s s ol ut i on p r o? l e s .
1 5 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n t h e
p a r t i c l e s of t h e ? r s t p op ul a t i on c om p r i s e i m m e d i a t e - r e l e a s e
p a r t i c l e s a n d t h e p a r t i c l e s of t h e s ub s e q ue n t p op ul a t i on
c om p r i s e m od i ? e d - r e l e a s e p a r t i c l e s .
1 6 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 5 , Wh i c h i n
op e r a t i on r e l e a s e s s ub s t a n t i a l l y a l l of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t
f r om t h e ? r s t p op ul a t i on p r i or t o r e l e a s e of t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t f r om t h e s ub s e q ue n t p op ul a t i on .
1 7 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 , Wh e r e i n t h e i n
v i v o r e l e a s e i n t h e s ub j e c t of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t s f r om t h e
? r s t a n d s ub s e q ue n t p op ul a t i on s m i m i c s t h e i n v i v o r e l e a s e
of t h e s a m e a c t i v e i n g r e d i e n t s a d m i n i s t e r e d i n t h e f or m of
t Wo or m or e d os e s of i m m e d i a t e - r e l e a s e f or m s of t h e a c t i v e
i n g r e d i e n t s .
1 8 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 3 , Wh e r e i n t h e
i n v i v o r e l e a s e i n t h e s ub j e c t of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t s f r om
t h e ? r s t a n d s ub s e q ue n t p op ul a t i on s m i m i c s t h e i n v i v o
r e l e a s e of t h e s a m e a c t i v e i n g r e d i e n t s a d m i n i s t e r e d i n t h e
f or m of t Wo or m or e d os e s of i m m e d i a t e r e l e a s e f or m s of t h e
a c t i v e i n g r e d i e n t s .
1 9 . T h e c om p os i t i on a c c or d i n g t o c l a i m 1 6 , Wh e r e i n t h e
m e a n i n v i t r o d i s s ol ut i on p r o? l e i n a n a q ue ous m e d i um i s
s uc h t h a t s ub s t a n t i a l l y a l l of t h e a c t i v e i n g r e d i e n t of t h e ? r s t
p op ul a t i on i s r e l e a s e d Wi t h i n a b out t Wo h our s .
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 27 of 31 PageID #: 35
US 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2
1 7
2 0 . A s o l i d o r a l d o s a g e f o r m c o m p r i s i n g a m u l t i p a r t i c u l a t e
m o d i ?e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 1 .
2 1 . The d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 0 , c o m p r i s i n g a
b l e n d o f t he p a r t i c l e s o f e a c h o f t he ?r s t a n d s u b s e q u e n t
p o p u l a t i o n s c o n t a i n e d i n a ha r d g e l a t i n o r s o f t g e l a t i n
c a p s u l e .
2 2 . The d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 1 , W he r e i n t he
p a r t i c l e s o f e a c h o f t he p o p u l a t i o n s a r e i n t he f o r m o f
m i n i - t a b l e t s a n d t he c a p s u l e c o n t a i n s a m i x t u r e o f t he
m i n i - t a b l e t s .
2 3 . The d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 1 , i n t he f o r m o f
a m u l t i l a y e r t a b l e t c o m p r i s i n g a ?r s t l a y e r o f c o m p r e s s e d
a c t i v e i n g r e d i e n t - c o n t a i n i n g p a r t i c l e s o f t he ?r s t p o p u l a t i o n
a n d a n o t he r l a y e r o f c o m p r e s s e d a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s o f t he s u b s e q u e n t p o p u l a t i o n .
2 4 . The d o s a g e f o r m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 0 , W he r e i n t he
?r s t a n d s u b s e q u e n t p o p u l a t i o n s o f a c t i v e i n g r e d i e n t
c o n t a i n i n g p a r t i c l e s a r e p r o v i d e d i n a r a p i d l y d i s s o l v i n g
d o s a g e f o r m .
2 5 . The d o s a g e f r o m a c c o r d i n g t o c l a i m 2 4 , c o m p r i s i n g a
f a s t - m e l t t a b l e t .
1 O
1 5
1 8
2 6 . A m e t ho d f o r t he t r e a t m e n t o f p a i n c o m p r i s i n g a d m i n
i s t e r i n g a t he r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e a m o u n t o f a m u l t i p a r t i c u
l a t e m o d i ?e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 1 .
2 7 . A m e t ho d f o r t he t r e a t m e n t o f p a i n c o m p r i s i n g a d m i n
i s t e r i n g a t he r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e a m o u n t o f a m u l t i p a r t i c u
l a t e m o d i ?e d r e l e a s e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 1 3 .
2 8 . The c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 3 , W he r e i n t he
m o d i ?e d - r e l e a s e p a r t i c l e s c o m p r i s e a p H - d e p e n d e n t p o l y
m e r c o a t i n g W hi c h i s e f f e c t i v e i n r e l e a s i n g a p u l s e o f t he
a c t i v e i n g r e d i e n t f o l l o W i n g a t i m e d e l a y .
2 9 . The c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 2 8 , W he r e i n t he
p o l y m e r c o a t i n g c o m p r i s e s m e t ha c r y l a t e c o p o l y m e r s .
3 0 . The c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 2 8 , W he r e i n t he
p o l y m e r c o a t i n g c o m p r i s e s a m i X t u r e o f m e t ha c r y l a t e a n d
a m m o n i o m e t ha c r y l a t e c o p o l y m e r s i n a r a t i o s u f ?c i e n t t o
a c hi e v e a p u l s e o f t he a c t i v e i n g r e d i e n t f o l l o W i n g a t i m e
d e l a y .
3 1 . The c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g t o c l a i m 3 0 , W he r e t he
r a t i o o f m e t ha c r y l a t e t o a m m o n i o m e t ha c r y l a t e c o p o l y m e r s
i s 1 : 1 .
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 28 of 31 PageID #: 36
UNITED STATES PATENT AND TRADEMARK OFFICE
CERTIFICATE OF CORRECTION
PATENT NO. : 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2 Pa g e 1 o f 1
DATED : J u n e 7 , 2 0 0 5
INVENTOR(S) : De va n e e t a 1 .
It i s c e r t i f i e d t h a t e r r o r a ppe a r s i n t h e a b o ve - i d e n t i ? e d pa t e n t a n d t h a t s a i d L e t t e r s Pa t e n t i s
h e r e b y c o r r e c t e d a s s h o wn b e l o w:
Co l u mn 1 5
L i n e 59 , d e l e t e d e s c n r pt i o n a n d i n s e r t - - d e s c r i pt i o n - - .
Si g n e d a n d Se a l e d t h i s
Ni n t h Da y o f Ma y , 2 0 0 6
m W34 ,
J ON W. DUDAS
Di r e c t o r o f t h e Un i t e d St a t e s Pa t e n t a n d Tr a d e ma r k O? i c e
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 29 of 31 PageID #: 37
UNITED STATES PATENT AND TRADEMARK OFFICE
CERTIFICATE OF CORRECTION
PATENT NO. : 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2 Pa g e 1 o f 1
APPLICATION NO. : 1 0 /331 7 54
DATED : J u n e 7 , 2 0 0 5
INVENTOR(S) : J o h n G . De va n e
It i s c e r t i f i e d t h a t e r r o r a ppe a r s i n t h e a b o ve - i d e n t i ? e d pa t e n t a n d t h a t s a i d Le t t e r s Pa t e n t i s
h e r e b y c o r r e c t e d a s s h o wn b e l o w:
On t h e c o ve r pa g e , i n s e r t a t It e m
[ * 1 No t i c e : - - Th i s pa t e n t i s s u b j e o t t o a t e r mi n a l d i s o 1 a i me r .- - .
Si g n e d a n d Se a l e d t h i s
Ni n e t e e n t h Da y o f Au g u s t , 2 0 0 8
vi /g i t
J ON W. DUDAS
Di r e c t o r a f t h e Un i t e d St a t e s Pa t e n t a n d Tr a d e ma r k O? i c e
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 30 of 31 PageID #: 38
UNITED STATES PATENT AND TRADEMARK OFFICE
CERTIFICATE OF CORRECTION
PATENT NO. : 6 , 9 0 2 , 7 4 2 B2 Pa g e 1 o f 1
APPLICATION NO. : 1 0 /331 7 54
DATED : J u n e 7 , 2 0 0 5
INVENTOR(S) : J o h n G . De va n e
It i s c e r t i f i e d t h a t e r r o r a ppe a r s i n t h e a b o ve - i d e n t i ? e d pa t e n t a n d t h a t s a i d Le t t e r s Pa t e n t i s
h e r e b y c o r r e c t e d a s s h o wn b e l o w:
On t h e t i t l e pa g e , a d d t o
[ * 1 No t i c e : Th i s pa t e n t i s s u b j e c t t o a t e r m i n a l d i s c l a i m e r .
Si g n e d a n d Se a l e d t h i s
Twe n t y - s i x t h Da y o f Au g u s t , 2 0 0 8
m i l /g i t
J ON W. DUDAS
Di r e c t o r a f t h e Un i t e d St a t e s Pa t e n t a n d Tr a d e m a r k O? i c e
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-1 Filed 09/03/14 Page 31 of 31 PageID #: 39
OJ S 44 (Rev. 12/07)
CIVIL COVER SHEET
The J S 44 civil cover sheet and the information contained herein neither replace nor supplement the filing and service of pleadings or other papers as required by law, except as provided
by local rules of court. This form, approved by the J udicial Conference of the United States in September 1974, is required for the use of the Clerk of Court for the purpose of initiating
the civil docket sheet. (SEE INSTRUCTIONS ON THE REVERSE OF THE FORM.)
I. (a) PLAINTIFFS DEFENDANTS
(b) County of Residence of First Listed Plaintiff County of Residence of First Listed Defendant
(EXCEPT IN U.S. PLAINTIFF CASES) (IN U.S. PLAINTIFF CASES ONLY)
NOTE: IN LAND CONDEMNATION CASES, USE THE LOCATION OF THE
LAND INVOLVED.
(c) Attorneys (FirmName, Address, and Telephone Number) Attorneys (If Known)
II. BASIS OF JURISDICTION (Place an X in One Box Only) III. CITIZENSHIP OF PRINCIPAL PARTIES(Place an X in One Box for Plaintiff
(For Diversity Cases Only) and One Box for Defendant)
1 U.S. Government 3 Federal Question PTF DEF PTF DEF
Plaintiff (U.S. Government Not a Party) Citizen of This State 1 1 Incorporated or Principal Place 4 4
of Business In This State
2 U.S. Government 4 Diversity Citizen of Another State 2 2 Incorporated and Principal Place 5 5
Defendant
(IndicateCitizenship of Parties in ItemIII)
of Business In Another State
Citizen or Subject of a 3 3 Foreign Nation 6 6
Foreign Country
IV. NATURE OF SUIT (Place an X in One Box Only)
CONTRACT TORTS FORFEITURE/PENALTY BANKRUPTCY OTHER STATUTES
110 Insurance PERSONAL INJURY PERSONAL INJURY 610 Agriculture 422 Appeal 28 USC 158 400 State Reapportionment
120 Marine 310 Airplane 362 Personal Injury - 620 Other Food & Drug 423 Withdrawal 410 Antitrust
130 Miller Act 315 Airplane Product Med. Malpractice 625 Drug Related Seizure 28 USC 157 430 Banks and Banking
140 Negotiable Instrument Liability 365 Personal Injury - of Property 21 USC 881 450 Commerce
150 Recovery of Overpayment 320 Assault, Libel & Product Liability 630 Liquor Laws PROPERTY RIGHTS 460 Deportation
& Enforcement of J udgment Slander 368 Asbestos Personal 640 R.R. & Truck 820 Copyrights 470 Racketeer Influenced and
151 Medicare Act 330 Federal Employers Injury Product 650 Airline Regs. 830 Patent Corrupt Organizations
152 Recovery of Defaulted Liability Liability 660 Occupational 840 Trademark 480 Consumer Credit
Student Loans 340 Marine PERSONAL PROPERTY Safety/Health 490 Cable/Sat TV
(Excl. Veterans) 345 Marine Product 370 Other Fraud 690 Other 810 Selective Service
153 Recovery of Overpayment Liability 371 Truth in Lending LABOR SOCIAL SECURITY 850 Securities/Commodities/
of Veterans Benefits 350 Motor Vehicle 380 Other Personal 710 Fair Labor Standards 861 HIA (1395ff) Exchange
160 Stockholders Suits 355 Motor Vehicle Property Damage Act 862 Black Lung (923) 875 Customer Challenge
190 Other Contract Product Liability 385 Property Damage 720 Labor/Mgmt. Relations 863 DIWC/DIWW (405(g)) 12 USC 3410
195 Contract Product Liability 360 Other Personal Product Liability 730 Labor/Mgmt.Reporting 864 SSID Title XVI 890 Other Statutory Actions
196 Franchise Injury & Disclosure Act 865 RSI (405(g)) 891 Agricultural Acts
REAL PROPERTY CIVIL RIGHTS PRISONER PETITIONS 740 Railway Labor Act FEDERAL TAX SUITS 892 Economic Stabilization Act
210 Land Condemnation 441 Voting 510 Motions to Vacate 790 Other Labor Litigation 870 Taxes (U.S. Plaintiff 893 Environmental Matters
220 Foreclosure 442 Employment Sentence 791 Empl. Ret. Inc. or Defendant) 894 Energy Allocation Act
230 Rent Lease & Ejectment 443 Housing/ Habeas Corpus: Security Act 871 IRSThird Party 895 Freedomof Information
240 Torts to Land Accommodations 530 General 26 USC 7609 Act
245 Tort Product Liability 444 Welfare 535 Death Penalty IMMIGRATION 900Appeal of Fee Determination
290 All Other Real Property 445 Amer. w/Disabilities - 540 Mandamus & Other 462 Naturalization Application Under Equal Access
Employment 550 Civil Rights 463 Habeas Corpus - to J ustice
446 Amer. w/Disabilities - 555 Prison Condition Alien Detainee 950 Constitutionality of
Other 465 Other Immigration State Statutes
440 Other Civil Rights Actions
V. ORIGIN
Transferred from
another district
(specify)
Appeal to District
J udge from
Magistrate
J udgment
(Place an X in One Box Only)
1 Original
Proceeding
2 Removed from
State Court
3 Remanded from
Appellate Court
4 Reinstated or
Reopened
5 6 Multidistrict
Litigation
7
VI. CAUSE OF ACTION
Cite the U.S. Civil Statute under which you are filing (Do not cite jurisdictional statutes unless diversity):

Brief description of cause:
VII. REQUESTED IN
COMPLAINT:
CHECK IF THIS IS A CLASS ACTION
UNDER F.R.C.P. 23
DEMAND $ CHECK YES only if demanded in complaint:
JURY DEMAND: Yes No
VIII. RELATED CASE(S)
IF ANY
(Seeinstructions):
J UDGE DOCKET NUMBER
DATE SIGNATURE OF ATTORNEY OF RECORD
FOR OFFICE USE ONLY
RECEIPT # AMOUNT APPLYING IFP J UDGE MAG. J UDGE
DARAVITA LIMITED ACTAVIS LABORATORIES FL, INC., ANDRX CORPORATION,
ACTAVIS PHARMA, INC., and ACTAVIS, INC.
35 U.S.C. 271
Patent infringement

09/03/2014 /s/ Maryellen Noreika

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Maryellen Noreika | MORRIS, NICHOLS, ARSHT & TUNNELL LLP
1201 North Market Street, P.O. Box 1347,
Wilmington, DE 19899-1347, (302) 658-9200
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-2 Filed 09/03/14 Page 1 of 2 PageID #: 40
J S 44 Reverse (Rev. 12/07)
INSTRUCTIONS FOR ATTORNEYS COMPLETING CIVIL COVER SHEET FORM JS 44
Authority For Civil Cover Sheet
The J S 44 civil cover sheet and the information contained herein neither replaces nor supplements the filings and service of pleading or other papers as required
by law, except as provided by local rules of court. This form, approved by the J udicial Conference of the United States in September 1974, is required for the use
of the Clerk of Court for the purpose of initiating the civil docket sheet. Consequently, a civil cover sheet is submitted to the Clerk of Court for each civil complaint
filed. The attorney filing a case should complete the form as follows:
I. (a) Plaintiffs-Defendants. Enter names (last, first, middle initial) of plaintiff and defendant. If the plaintiff or defendant is a government agency, use only
the full name or standard abbreviations. If the plaintiff or defendant is an official within a government agency, identify first the agency and then the official, giving
both name and title.
(b) County of Residence. For each civil case filed, except U.S. plaintiff cases, enter the name of the county where the first listed plaintiff resides at the time
of filing. In U.S. plaintiff cases, enter the name of the county in which the first listed defendant resides at the time of filing. (NOTE: In land condemnation cases,
the county of residence of the defendant is the location of the tract of land involved.)
(c) Attorneys. Enter the firm name, address, telephone number, and attorney of record. If there are several attorneys, list them on an attachment, noting
in this section (see attachment).
II. Jurisdiction. The basis of jurisdiction is set forth under Rule 8(a), F.R.C.P., which requires that jurisdictions be shown in pleadings. Place an X in one
of the boxes. If there is more than one basis of jurisdiction, precedence is given in the order shown below.
United States plaintiff. (1) J urisdiction based on 28 U.S.C. 1345 and 1348. Suits by agencies and officers of the United States are included here.
United States defendant. (2) When the plaintiff is suing the United States, its officers or agencies, place an X in this box.
Federal question. (3) This refers to suits under 28 U.S.C. 1331, where jurisdiction arises under the Constitution of the United States, an amendment to the
Constitution, an act of Congress or a treaty of the United States. In cases where the U.S. is a party, the U.S. plaintiff or defendant code takes precedence, and box
1 or 2 should be marked.
Diversity of citizenship. (4) This refers to suits under 28 U.S.C. 1332, where parties are citizens of different states. When Box 4 is checked, the citizenship of the
different parties must be checked. (See Section III below; federal question actions take precedence over diversity cases.)
III. Residence (citizenship) of Principal Parties. This section of the J S 44 is to be completed if diversity of citizenship was indicated above. Mark this section
for each principal party.
IV. Nature of Suit. Place an X in the appropriate box. If the nature of suit cannot be determined, be sure the cause of action, in Section VI below, is sufficient
to enable the deputy clerk or the statistical clerks in the Administrative Office to determine the nature of suit. If the cause fits more than one nature of suit, select
the most definitive.
V. Origin. Place an X in one of the seven boxes.
Original Proceedings. (1) Cases which originate in the United States district courts.
Removed from State Court. (2) Proceedings initiated in state courts may be removed to the district courts under Title 28 U.S.C., Section 1441. When the petition
for removal is granted, check this box.
Remanded from Appellate Court. (3) Check this box for cases remanded to the district court for further action. Use the date of remand as the filing date.
Reinstated or Reopened. (4) Check this box for cases reinstated or reopened in the district court. Use the reopening date as the filing date.
Transferred from Another District. (5) For cases transferred under Title 28 U.S.C. Section 1404(a). Do not use this for within district transfers or multidistrict
litigation transfers.
Multidistrict Litigation. (6) Check this box when a multidistrict case is transferred into the district under authority of Title 28 U.S.C. Section 1407. When this box
is checked, do not check (5) above.
Appeal to District J udge from Magistrate J udgment. (7) Check this box for an appeal from a magistrate judges decision.
VI. Cause of Action. Report the civil statute directly related to the cause of action and give a brief description of the cause. Do not cite jurisdictional statutes
unless diversity. Example: U.S. Civil Statute: 47 USC 553
Brief Description: Unauthorized reception of cable service
VII. Requested in Complaint. Class Action. Place an X in this box if you are filing a class action under Rule 23, F.R.Cv.P.
Demand. In this space enter the dollar amount (in thousands of dollars) being demanded or indicate other demand such as a preliminary injunction.
J ury Demand. Check the appropriate box to indicate whether or not a jury is being demanded.
VIII. Related Cases. This section of the J S 44 is used to reference related pending cases if any. If there are related pending cases, insert the docket numbers
and the corresponding judge names for such cases.
Date and Attorney Signature. Date and sign the civil cover sheet.
Case 1:14-cv-01118-UNA Document 1-2 Filed 09/03/14 Page 2 of 2 PageID #: 41