EFEITOS DO EXERCCIO REALIZADO EM

DIFERENTES INTENSIDADES NO AUMENTO NA

EXPRESSO GNICA E CONTEDO DA PROTENA
GLUT-4 NO MSCULO ESQUELTICO: MELHORA
NA RESPONSIVIDADE INSULINA.
Publicado no dia 31/08/2010 com o(s) assunto(s) Atividade Fsica
Henrique Quintas Teixeira Ribeiro, Waldecir Paula Lima,
Luiz Carlos Carnevali Junior
1,2


Grupo de Biologia Molecular da Clula, Instituto de
Cincias Biomdicas I Universidade de So Paulo SP,
Brasil.

Faculdade Anhanguera de Taboo da Serra


INTRODUO


As clulas musculares esquelticas so os mais importantes alvos da insulina na regulao da
glicose sangunea (1). Elas so responsveis por pelo menos 80% da captao de glicose do
sangue (2). Rodnick et al. (3) reportaram que o GLUT-4 est presente em estruturas
tubulovesiculares agrupadas no retculo transgolgi, e que atravs da insulina ou do exerccio fsico,
so translocados at a membrana sarcoplasmtica, onde ocorre a captao de glicose. A
diminuio da atividade muscular, que acarreta em mudanas no nvel de expresso gnica dos
receptores de glicose nas clulas musculares (GLUT-4), um dos fatores que alteram a
sensibilidade insulina nestas clulas (4). Richter et al. (5) e Tabata et al. (6), atravs de seus
estudos, apontaram que uma reduo aguda no nvel de atividades dirias, como por exemplo, em
imobilizaes de membros inferiores, ou at mesmo em um descanso deitado em uma cama,
rapidamente diminuram a sensibilidade insulina dos msculos, bem como seu contedo de
GLUT-4. Houmard et al. (7) mostraram que, em caso de um aumento do padro de atividade,
como, por exemplo, em treinamento, ocorre aumento do contedo protico de GLUT-4 nas clulas
musculares. Desta forma, pode-se esperar um aumento da sensibilidade insulina, o que acarreta
uma maior tolerncia glicose. Ainda seguindo esta linha de raciocnio, Kawanaka et al. (8)
concluram que a mudana da responsividade a insulina durante o destreinamento estava
diretamente relacionada ao contedo de GLUT-4 muscular, e conseqentemente quanto maior o
aumento do contedo de GLUT-4 induzido pelo treinamento, tal efeito persiste por um perodo
mais prolongado. O contedo total de GLUT-4 tem sido considerado um dos fatores determinantes
da responsividade a insulina na musculatura esqueltica (9), fato extremamente importante,
particularmente para indivduos que apresentam quadro de resistncia insulina, como diabetes,
obesidade e hipertenso. Partindo desta premissa, o objetivo principal deste trabalho revisar os
estudos que apontam as modificaes que exerccio realizado em diferentes intensidades promove
em relao diminuio resistncia insulina, providenciada pelo aumento do contedo de
GLUT-4.

COMPARAES ENTRE EXERCCIOS DE DIFERENTES INTENSIDADES NA MODULAO DA
EXPRESSO GNICA E CONTEDO DE GLUT-4

Estudos prvios (10, 11) apontam que exerccios com altas intensidades tambm aumentam o
contedo de GLUT-4 em clulas esquelticas de ratos. A partir destes, Terada et al. (12),
desenvolveram um estudo com a inteno de verificarem os efeitos do treinamento de natao de
altssima intensidade no contedo do GLUT-4 dos msculos epitrochlearis de ratos, bem como
comparar este contedo com o observado nos treinamentos de durao prolongada e intensidade
baixa. O estudo teve como resultados que o treinamento de altssima intensidade (os ratos
deveriam nadar 14 sries de 20 segundos nadando com 10 segundos de intervalo de descanso
entre as sries, em um tempo total de 280 segundos, durante 8 dias, em que foi anexada aos
corpos dos ratos uma carga equivalente a 14% de seus pesos corporais) teve um aumento de
GLUT-4 semelhante ao aumento do treinamento de baixa intensidade (o grupo deveria nadar 2
sries de 3 horas de durao, com intervalo de descanso de 45 minutos entre as sries, tambm
durante 8 dias, em um tempo total de 360 minutos), respectivamente 83% e 91%, que at ento
era tido como o estmulo mais forte para aumentar os nveis de GLUT-4 nos
msculosepitrochlearis dos ratos (13). Neste estudo, foram estudados 2 fatores que podem ter
induzido um aumento da expresso gnica de GLUT-4: os fatores neurotrficos e a AMPK.
Especulou-se que durante o treinamento LIT (low intensity training) houve maior liberao de
fatores neurotrficos nos msculosepitrochlearis, embora essa taxa de secreo seja bem menor
se comparada taxa secretada durante o treinamento HIT (high intensity training). concebvel a
idia de que em ambos os tipos de exerccios, a taxa secretada destes fatores foi suficientemente
alta para induzir a expresso gnica de GLUT-4 nas clulas musculares de ratos. Em relao
AMPK, podem existir duas hipteses distintas para a induo mxima da expresso gnica de
GLUT-4. A primeira baseada na afirmao de Hutber et al. (14), que apontou que a atividade da
AMPK aumenta gradativamente durante o exerccio. Desta forma, seria possvel que durante o
treinamento LIT haja um aumento considervel da atividade de AMPK, que acarreta em uma
induo mxima da expresso gnica do GLUT-4. A segunda hiptese baseada em Rasmussen et
al. (15), que demonstrou que a atividade da AMPK dependente da intensidade do exerccio.
Sendo assim, possvel que no treinamento HIT ocorra uma ativao mxima da AMPK dentro de
poucos minutos. Embora estas hipteses sejam divergentes, em ambos os casos houve induo
mxima da expresso gnica de GLUT-4.

EFEITOS DO EXERCCIO AGUDO NO CONTEDO DE GLUT-4

A estimulao eltrica do msculo ou uma srie nica de
exerccios por corrida em esteiras ou natao mostraram um aumento da captao de glicose em
diversos estudos, como revisado por Ivi (16). O efeito agudo do exerccio consiste em duas fases
(17). O efeito inicial dura por algumas horas e no necessita a presena de insulina. A durao
desta fase parece estar correlacionada com a ressntese de glicognio e pode ser prolongada pela
manipulao na dieta, com o objetivo de adiar tal ressntese (17). Ainda em relao a esta fase,
durante a atividade fsica ocorre um aumento da via de translocao de GLUT-4 devido ao
aumento intracelular de clcio. No momento em que ocorre a despolarizao, fundamental para
que haja interao entre os filamentos de actina e miosina, ocorre liberao do clcio do retculo
endoplasmtico liso, que tambm atua como mediador do transporte de glicose (figura 1).
Holloszyet al. (18) observaram que a frequncia da contrao responsvel pelo aumento do
transporte de glicose, no a durao, e nem tampouco a tenso do movimento. Este aumento de
clcio citoplasmtico pode atuar iniciando ou facilitando a fosforilao de protenas ou molculas
envolvidas nas cascatas de sinalizao intracelulares, que desencadeiam os efeitos tanto agudos
quanto crnicos do exerccio em relao ao transporte de glicose. Pode-se citar como exemplo
desta fosforilao a protena quinase C (clcio dependente e sinalizadora intermediria), que
devido contrao muscular ativada, e parece estar envolvida na regulao do transporte de
glicose que estimulado por esta contrao (19). Na segunda fase, ocorre aumento da
sensibilidade insulina, que pode durar por at 24 horas ou at mesmo ao redor de 48 horas,
dependendo da atividade realizada (mecanismos de ao da insulina figuras 2 e 3). Annuzzi et
al. (20) observaram o efeito de uma nica sesso de exerccio (3 horas, 50% VO2 mx) em que
aps 24 horas a sensibilidade insulina mantinha-se alta nos msculos que haviam sido
utilizados. Etgen et al. (21), em um estudo em que ratos correram em uma esteira durante 5
dias/semana, entre 12-16 semanas, em que progressivamente atingiram velocidade de 32m/min
aps a oitava semana, mantendo esta velocidade posteriormente (estmulo intenso), apontaram
que os efeitos deste treinamento em relao responsividade insulina ou captao de glicose
em msculoshindlimb (posteriores) de ratos saudveis apresentaram vida curta (29% maior do
que sedentrios durante as primeiras 24 horas), e desapareceram dentro de 48 horas aps o
treinamento. Ren et al.(22) reportaram um grande aumento na expresso gnica (duas vezes
maior se comparado ao contedo de RNA-m de ratos controle) e no contedo de GLUT-4 no
msculo epitrochlearis de ratos saudveis (aproximadamente 1,5 vezes maior) 16 horas aps uma
sesso de treinamento de natao (2 sries de 3 horas, sem carga acoplada, com 45 minutos de
intervalo entre as sries), e apesar de no ter havido aumento na expresso gnica, houve
aumento de aproximadamente duas vezes na quantidade de GLUT-4 16 horas aps o fim de 2
sesses, realizadas em dias consecutivos. Kawanaka et al. (8), na tentativa de descobrirem se os
efeitos do treinamento de natao em relao responsividade insulina poderiam ser mantidos
por mais de 24 horas, submeteram um grupo de ratos a nadar 2 horas dirias, divididas em 4
sries de 30 minutos e separadas por um intervalo de 5 minutos, durante 5 dias. Aps a primeira
srie, os ratos tinham anexado a seus corpos um peso correspondente a 2% de seus pesos
corporais. O estudo apresentou como resultado que, aps 18 horas aps o treinamento, a
responsividade insulina e o contedo de GLUT-4 nos msculos epitrochlearisdos ratos
aumentaram 85%, e mantiveram-se 50% maior do que o observado nos ratos controle aps 42
horas de treino. Esses efeitos de treinamento retornaram ao nvel controle aps 90 horas aps o
treinamento. Aps uma srie aguda de exerccio, o transporte de glicose nos msculos aumenta
em um mesmo nvel de um estmulo mximo de insulina. Durante o exerccio agudo, sabido que
a ativao de AMPK estimula uma maior captao de glicose atravs da translocao do GLUT-4
at a superfcie celular esqueltica (23). Neufer

e Dohm (24) mostraram que a induo pelo
exerccio no aumento de GLUT-4 mediada em nvel transcricional. O RNA-m dos GLUT-4 e GLUT-
1, bem como as prprias protenas em si aumentaram nos msculos treinados e imagina-se que
so responsveis pelo aumento mximo da captao de glicose estimulado pela insulina. O estudo
de Zheng et al. (25) demonstrou que a expresso gnica do GLUT-4 modulada em nvel
transcricional pela ativao da AMPK (figura 4), fornecendo evidncias adicionais do seu
envolvimento na regulao da expresso gnica muscular devida ao exerccio.

EFEITOS DO EXERCCIO CRNICO NO CONTEDO DE GLUT-4

Diversos estudos em que indivduos executaram atividades fsicas demonstraram um aumento da
sensibilidade insulina. Alguns destes trabalhos sugeriram que o aumento da sensibilidade
insulina relacionada ao treinamento se deu devido aos efeitos da srie final de exerccio, ou seja,
ao efeito agudo. No entanto, os efeitos crnicos de treinamento foram reportados por diversos
dias aps a ltima srie de exerccio, enquanto que o efeito agudo geralmente mantido por
pouco mais de 24 horas. Grimditch et al. (26), em um estudo no qual ratos deveriam correr em
esteiras durante 5 dias/semana, num perodo de 10-12 semanas, com intensidade gradativa at
que se chegasse a 1,8 km/h (velocidade mantida nas semanas seguintes) em 1 hora/dia,
encontraram que o transporte basal de glicose se manteve inalterado, mas os nveis de insulina
srica foram reduzindo em quase 50%. O aumento na sensibilidade insulina no foi resultado da
ligao da insulina a seu receptor, pois no houve aumento nem no nmero de receptores de
insulina, nem a afinidade da insulina com seu receptor. Ploug et al.(27) reportaram que 10
semanas de treino de endurance de natao (durante as 7 primeiras semanas, os ratos nadaram
progressivamente at alcanarem o volume de 6 horas/dia, mantido nas ltimas 3 semanas)
aumentaram a captao de glicose estimulada pela insulina em fibras vermelhas de contrao
lenta dos msculos hindquarter em aproximadamente 33%, resultado de um aumento na ativao
e no contedo de GLUT-4 translocado at a membrana sarcoplasmtica. No estudo de Rodnicket
al. (28), ratos correram em rodas adaptadas nas gaiolas com mdia de velocidade de 12,2km/dia
durante 6 semanas. Aps 27 horas da ltima srie (com isso evitaram os efeitos agudos do
exerccio agudo em corridas, que duram em mdia 24 horas) reportaram um aumento na
concentrao de GLUT-4 no msculo plantaris, um msculo misto, e nenhuma mudana nas fibras
oxidativas de contrao lenta do msculo sleo. Wake et al. (29) encontraram um aumento de
27% do RNA-m do GLUT-4 nos msculos hindlimb de ratos (os ratos treinaram durante 21-23 dias
em rodas adaptadas nas gaiolas, no mais que 1 km/dia). Esses resultados indicam que o
treinamento apresenta resultados adaptativos que no podem ser vistos com uma simples srie de
exerccios. Houmard et al. (30), atravs de um estudo em humanos, em que houve comparao
entre homens de meia idade que previamente corriam entre 3-7 dias/semana pelo menos nos
ltimos 5 anos e sedentrios confirmaram este dado, pois com somente uma srie de exerccios
dos sedentrios, no houve alterao no contedo de GLUT-4 do msculo, enquanto que nos
treinados esta concentrao quase dobrou. Em um estado de no treinamento, a estimulao
mxima de insulina resultou somente na depleo de 50% do pool de GLUT-4. Desta forma,
poderia haver o questionamento se o aumento no contedo de GLUT-4 com o treinamento
apresenta algum efeito com o aumento da sensibilidade de insulina ou se algum outro efeito
limitante foi mudado. Henriksen et al. (31) verificaram que msculos com predominncia de fibras
I e IIa apresentavam maior contedo de GLUT-4, que se correlacionava com a mxima captao
de glicose alcanada com insulina mais estimulao. Entretanto, Zheng et al (25), atravs de um
estudo com um ativador de AMPK (AICAR), apontaram que os efeitos mais profundos desta
substncia na expresso de GLUT-4, tanto aguda quanto cronicamente, foram observados na
poro branca do quadrceps (predominncia de fibras tipo II b). Na poro vermelha do
quadrceps (predominncia de fibras tipo II a), estes efeitos no foram to drsticos, e nenhum
efeito foi observado no msculo sleo (predominncia de fibras tipo I). Apesar dos contrastes dos
resultados, fato que treinar regularmente aumenta a sensibilidade insulina por diversos dias
aps a srie final de exerccios. No h alteraes no nmero de receptores de insulina, mas
o pool de GLUT-4 aumentado (32).


EFEITO DA INATIVIDADE FSICA NO CONTEDO DE GLUT-4

Estudos baseados no conceito bed-rest ou descanso na cama, em que os sujeitos devem
manter-se deitados em uma cama ao longo do dia, exceto para realizarem atividades como tomar
banho e alimentar-se, apontaram uma diminuio na quantidade de GLUT-4 da musculatura
envolvida. No estudo de Tabata et al. (6), indivduos deveriam ficar expostos a 19 dias de repouso
em uma cama, alterando esta posio somente para realizarem o treinamento resistido previsto
pela manh (30 contraes isomtricas mximas de 3 segundos, constituindo-se, desta forma, de
uma srie total de 90 segundos), e para tomarem banho. O resultado deste experimento foi um
aumento da quantidade de GLUT-4 no msculo vasto lateral dos indivduos treinados (30% maior
do que antes do experimento), enquanto que nos indivduos que no treinaram (grupo controle),
houve um decrscimo de 16%. A retirada de msculos ou denervao indicam que a inatividade
fsica aumenta a resistncia insulina. Fushiki et al. (33) descobriram que 2 semanas de
inatividade fsica em ratos diminuram sua sensibilidade insulina, em concentraes elevadas de
insulina. Henriksen et al. (34), 3 dias aps denervarem o msculo sleo de ratos, observaram uma
marcante diminuio da captao de glicose, assim como uma diminuio na concentrao de
GLUT-4. A inatividade fsica produz um aumento na resistncia insulina e diminuio no
contedo GLUT-4 no msculo esqueltico (32).