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TERAPÉUTICA

corticoides, y la mayoría utiliza controles históricos, lo cual tiene un valor limitado, pues hay una serie de facto- res que han mejorado el pronóstico y son independien- tes del tratamiento empleado.

DERMATOLÓGICA

 

2.

Otro problema es que las series de casos de pacien-

Tratamiento del pénfigo

tes tratados con estos fármacos son cortas, la mayoría de menos de 20 pacientes, con lo que los resultados es-

Raquel Rivera Díaz, Francisco Vanaclocha Sebastián y Luis Iglesias Díez

tadísticos no suelen ser significativos. Esto se debe a que el pénfigo es una enfermedad rara, y sólo podría re- mediarse con estudios multicéntricos, aún sin organizar.

Servicio de Dermatología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

3.

La gravedad del pénfigo es variable. A lo largo de la

historia parece que la gravedad del pénfigo ha ido dismi- nuyendo, aunque no hay estudios a este respecto; es una observación de dermatólogos experimentados que han tratado pénfigos durante más de 40 años. Las razones de esto deben de ser múltiples, y quizá el diagnóstico pre- coz y la instauración del tratamiento en las fases inicia- les han contribuido a limitar la extensión de la enferme- dad. Los pénfigos leves remiten más fácilmente que los más graves.

El término pénfigo incluye un conjunto de enfermeda- des mucocutáneas de origen autoinmunitario, caracteri- zadas por el desarrollo de autoanticuerpos contra unas glucoproteínas situadas en los desmosomas intraepite- liales, llamadas desmogleínas (Dgs). Se distinguen va- rias formas de pénfigo (tabla I). El riesgo de morbilidad y mortalidad varía en función de cada subtipo y de los distintos pacientes, de ahí que no tenga fácil respuesta la pregunta: ¿cómo se debería tratar el pénfigo? A pesar de los múltiples tratamientos disponibles, su efectividad, salvo los corticoides sistémi- cos, no ha sido demostrada con estudios aleatorizados. El tratamiento se debe ajustar a las características del paciente y la experiencia del dermatólogo. Los corticoides sistémicos siguen siendo la base del tratamiento del pénfigo. Su eficacia quedó demostrada al comparar la mortalidad del pénfigo antes del uso de corticoides, que era de alrededor del 70% tras la intro- ducción de éstos, y que descendió al 29%. Pero debido a los frecuentes y graves efectos secundarios que aparecían con el uso de corticoides sistémicos a dosis elevadas y durante un tiempo prolongado, pronto se buscó otras modalidades terapéuticas que permitieran controlar la enfermedad. Como la mayoría de las veces se usaban junto con los corticoides, se las denominó tratamientos adyuvantes.

4. Otro problema es la falta de criterios unánimes para definir la respuesta terapéutica que permita com- parar unos estudios con otros. Hay estudios que sólo re- cogen la mortalidad total, mientras otros discriminan los fallecimientos causados por la enfermedad y los de- bidos a complicaciones del tratamiento, que actualmen- te son la mayoría. Diversos términos, como actividad, extensión y gravedad, son intercambiables en diferentes estudios.

5.

Por último, el efecto tanto de los corticoides sisté-

micos como de los tratamientos adyuvantes tiene un pe- ríodo de demora variable que también dificulta la eva- luación de la eficacia de ese tratamiento.

EVOLUCIÓN EN EL PRONÓSTICO DEL PÉNFIGO Para comparar la relación entre la evolución del pénfi- go y los distintos tratamientos a lo largo de la historia, los estudios se han agrupado en 3 fases (tabla II). La primera fase es la preesteroidea, previa a 1950, en la que el diag- nóstico de pénfigo era prácticamente fatal para el pacien- te. La media de mortalidad en los estudios de la época era

PROBLEMAS EN LA EVALUACIÓN DE LA

TABLA I. Tipos de pénfigo

EFECTIVIDAD DE LOS TRATAMIENTOS ADYUVANTES Bystryn 1 , en 1984, revisó los tratamientos adyuvantes y, al analizar su efectividad, encontró una serie de pro- blemas que a día de hoy se puede suscribir en su totali- dad:

1. La falta de estudios aleatorizados. La mayoría de los estudios sobre nuevos tratamientos son casos aisla- dos o series de casos. Hay pocos estudios que comparen los nuevos tratamientos con casos tratados sólo con

Formas clásicas de pénfigo Pénfigos superficiales. Incluyen las variantes superficial y eritematosa con anticuerpos frente a Dsg-1 Pénfigos profundos: con la forma vulgar y su variante vegetante, con autoanticuerpos frente a Dsg-3 y a veces Dsg-1 Nuevas formas de pénfigo Pénfigo herpetiforme. La mayoría tiene anticuerpos frente a Dsg-1, aunque también puede tener frente a Dsg-3 Pénfigo IgA. Presenta 2 variantes: el tipo dermatosis pustulosa subcórnea (anticuerpos frente a desmocolina 1) y el tipo neutrofílico intraepidérmico (tan sólo en 1 caso se demostraron anticuerpos frente a Dsg-3), que pueden llamarse pénfigo foliáceo IgA y pénfigo vulgar IgA, respectivamente Pénfigo paraneoplásico. Puede tener autoanticuerpos frente a diversas estructuras (desmocolina I, desmoplaquina I, desmoplaquina II, BP230, evoplaquina, periplaquina, Dsg-1 y

Dsg-3)

Correspondencia: Dra. R. Rivera Díaz. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario 12 de Octubre.

Avda. de Córdoba, s/n. 28041 Madrid. España. Correo electrónico: rrivera.hdoc@salud.madrid.org

Dsg: desmogleína.

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TABLA II. Evolución histórica de la mortalidad del pénfigo AUTORES FECHA N.º DE PACIENTES MORTALIDAD
TABLA II. Evolución histórica de la mortalidad del pénfigo
AUTORES
FECHA
N.º DE PACIENTES
MORTALIDAD (%)
MEDIA
Preesteroidea
72
Lever y Talbott
Gellis y Glass
Eller y Kest
Combes y Cañizares
Lever
1921-1936
52
69
1911-1940
170
90
1930-1941
77
71
1941-1950
100
56
1937-1951
66
76
Esteroides
29,4
Costello
1951-1955
42
33
Sanders
1949-1959
35
46
Stevenson
1952-1959
61
34
Wittels
1960
25
4
Per
1962
40
20
Lever
1950-1959
46
15
Krain
1955-1966
23
48
Ryan
1949-1969
70
45
Rosemberg
1960-1970
51
29
Esteroides con/sin adyuvante
6,6
Krain
Hirone
Wolff
Lever
Aberer
Parischa
Surrinder
Fernandes
Ljubojevic
Hospital 12 de Octubre
1966-1977
26
7,6
1970-1974
85
8
1976
24
0
1961-1975
63
9
1987
29
6
1988
67
3
1990
50
6
1978-1999
41
10
1980-1998
159
9
1972-2002
52
4,5

del 73% y la mayoría de los pacientes fallecían en el pri-

mer año tras el diagnóstico. La segunda fase comienza con el uso de lo corticoides sistémicos en 1950; con ello, la mortalidad disminuyó drásticamente, y la media en los estudios de la época era aproximadamente del 29%. La tercera fase corresponde a la introducción de los trata- mientos adyuvantes, en 1970, lo que también supuso un descenso de la mortalidad con una media del 5%. Este des- censo en la mortalidad, no puede achacarse sólo a la in- troducción de la terapia adyuvante, pues los estudios de la misma época de pacientes tratados sólo con corti- coides tenían una media de mortalidad del 8,5% 1 . El diagnóstico precoz y la instauración del tratamiento en las fases menos extensas de la enfermedad, junto con unas pautas de uso de los corticoides más apropiadas y una mejora en el manejo de las complicaciones del tra- tamiento corticoideo, consiguieron una mejora en el pronóstico del pénfigo y un descenso en la mortalidad tanto en los pacientes tratados sólo con corticoides como en los que recibieron también otros tratamientos adyuvantes junto con los corticoides. Además, la mayo- ría de las muertes ocurren durante los primeros 5 años de enfermedad y, si el paciente logra superarlos, el pro- nóstico es excelente. Otro parámetro que cabe considerar en el pronóstico del pénfigo, además de la mortalidad, es la remisión. Un paciente está en remisión completa si se encuentra sin lesiones y sin tratamiento, y en remisión parcial si no presenta lesiones pero sigue algún tratamiento específi- co. Hay un porcentaje de pacientes con una remisión es- pontánea, que puede ser temporal, independiente del

TABLA III. Evolución histórica de las remisiones en el pénfigo

 

FECHA

N.º DE

REMISIONES

PACIENTES

(%)

Antes de los esteroides Esteroides sólo

1921-1951

465

18

1951-1970

425

20,5

Esteroides con/sin adyuvante 1966-1990

607

28,5

tratamiento. En la era preesteroidea, hasta un 18% de los pacientes experimentaba remisiones (tabla III). Cuan- do se usaban esteroides, el porcentaje de remisiones era del 20,5%. Desde la introducción de la terapéutica adyu- vante el número de remisiones aumentó hasta una media

de un 28,5%. En un estudio publicado en el año 2000 2 , de

40 pacientes con pénfigo vulgar donde se analizaban pa-

trones de remisión, se encuentran tasas de remisión com-

pleta en el 25, el 50 y el 75% de los pacientes a los 2, 5 y

10 años, respectivamente. Al revisar las características de

los pacientes, se hallan 2 factores predictivos de remi- sión: la gravedad de la enfermedad al diagnóstico y la pronta respuesta al tratamiento. Llama la atención el im- portante descenso de la mortalidad con el paso de los años y la introducción de nuevos tratamientos, cosa que no se refleja en un aumento similar en la remisión. Las ra-

zones de esta discrepancia se desconocen.

TRATAMIENTO CON CORTICOIDES En la tabla IV se recogen los distintos tratamientos que se emplean para tratar el pénfigo vulgar. Los corticoides siguen siendo la medicación más efi- caz para el tratamiento del pénfigo.

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TABLA IV. Tratamientos empleados en el pénfigo vulgar

con éstos o si la dosis de corticoides no puede reducirse sin que rebrote la enfermedad. No hay estudios aleatorizados que evalúen la eficacia rela- tiva o la toxicidad de los diferentes esquemas terapéuticos.

 

Corticoides Corticoides orales Terapia pulsátil con megadosis de corticoides i.v. Corticoides intralesionales y tópicos Inmunosupresores Azatioprina Ciclofosfamida Ciclosporina Micofenolato mofetilo Clorambucilo Metotrexato Inmunomoduladores Plasmaféresis Inmunoglobulinas i.v. Fotoféresis extracorpórea Antiinflamatorios Oro Dapsona Nicotinamida y tetraciclinas Otros tratamientos Nicotina Anti-CD20 (rituximab)

Terapia pulsátil con megadosis de corticoides Consiste en la administración intravenosa de 1 g/día de metilprednisolona, o su equivalente, en un período de 2-3 h durante 5 días consecutivos. Con esto se consigue un rápido control de la actividad de la enfermedad. Es un tratamiento bien tolerado en las personas jóvenes y los pacientes sanos; no se recomienda en pacientes con procesos crónicos, debido a que son frecuentes las com- plicaciones, algunas muy serias, como los desequilibrios hidroelectrolíticos, la hipertensión, la pancreatitis, las arritmias y el infarto de miocardio. Hay un estudio retrospectivo 5 de un grupo de pacientes tratados (n = 9) o no (n = 6) con pulsos de glucocorticoi- des, que señala beneficios a largo plazo en los pacientes

que siguen una terapia pulsátil; todos los pacientes en ambos grupos recibieron algún tratamiento inmunosupre- sor adyuvante; algunos también recibieron sales de oro o dapsona. Cuatro de los 9 pacientes tratados con pulso de glucocorticoides alcanzaron la remisión completa. Ningu- no de los 6 pacientes del grupo control consiguió una re- misión larga.

Corticoides orales La prednisona es el más usado. Hay varias estrategias terapéuticas. La pauta más antigua es la de Lever y Schaumburg-Lever 3 , que tratan a todos los pacientes con una dosis alta y fija de prednisona (200-400 mg/día) du- rante 6-8 semanas, seguida de un descenso rápido para conseguir una dosis de mantenimiento de 15 mg/día. Posteriormente, Lever y Schaumburg-Lever 4 modifica- ron este régimen. Los pacientes con enfermedad leve o moderada se trataban con prednisona, 40 mg, en días al- ternos, junto con un inmunosupresor diario, general- mente la azatioprina, durante al menos 1 año. Los pa- cientes con enfermedad extensa o progresiva se trataban como se ha descrito previamente, con 200-400 mg/día de prednisona durante 5-10 semanas; la dosis se reducía a 40 mg/día durante la primera semana, a 30 mg/día la se- gunda semana y a 25 mg/día la tercera; posteriormente, se empleaba el esquema de terapia combinada, igual que para las formas leves.

El tercer esquema es el de Bystryn 1 . Dado que la grave- dad del pénfigo es variable, los casos leves o moderados se tratan inicialmente con prednisona 20 mg/día durante

Corticoides intralesionales y tópicos Los corticoides intralesionales se usan para acelerar la resolución de lesiones individuales. El más empleado es el acetónido de triamcinolona diluido a 5-10 mg/ml para las lesiones cutáneas y a 10-20 mg/ml para las mucosas. Se puede usar con adrenalina para prolongar el efecto local. Las lesiones individuales se tratan cada 1 o 2 semanas hasta que curan. Si no se aprecia mejoría tras 2 o 3 inyec- ciones en el mismo sitio, debe interrumpirse este trata- miento. La efectividad de este tratamiento local es más fá- cil de evaluar que en el caso de tratamientos sistémicos, al comparar la resolución de las lesiones infiltradas con otras no tratadas del mismo paciente. Este tratamiento tiene utilidad en los pénfigos leves, con pocas lesiones, para tratar lesiones recalcitrantes, como las de la mucosa oral, con el fin de no aumentar la dosis de medicación sis- témica, y para tratar nuevas lesiones en pacientes que si- guen una pauta descendente de medicación sistémica. También se han usado corticoides tópicos para el tra- tamiento del pénfigo vulgar leve (< 10 nuevas lesiones por semana y < 1:320 de título de anticuerpos circulan- tes). En un estudio 6 se trató a 3 pacientes con pénfigo vulgar leve con propionato de clobetasol al 0,5% en cre- ma 2 veces al día, al menos durante 15 días; las lesiones remitieron sólo en 1 paciente.

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Como el pénfigo vulgar es un proceso autoinmunitario, se ha empleado para su tratamiento fármacos inmunosu- presores. Estos fármacos no disminuyen los valores de inmunoglobulinas en suero, y parece que actúan por al- gún otro mecanismo, incluidos los no inmunitarios.

2

semanas; si no responden al tratamiento o el proceso

es muy extenso ya al inicio o progresa muy rápidamente, se recomienda 80 o 90 mg/día de prednisona. Esta dosis se incrementa un 50% cada 4-7 días, hasta que remite la en-

fermedad, evidenciado por la ausencia de nuevas lesio- nes y la desaparición del prurito. Cuando la dosis de prednisona excede los 120 mg/día, se administra en 2 ve-

ces. Si la dosis diaria total supera los 240 mg/día, debe considerarse otras alternativas terapéuticas. Una vez conseguida la remisión, la dosis se mantiene hasta que la mayoría de las lesiones (80-90%) se curan, y a partir de este momento se va reduciendo la dosis en un 50% cada

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semanas. Sólo se recomienda tratamientos adyuvantes

si hay alguna contraindicación relativa al uso de corticoi-

des, si aparecen efectos secundarios graves relacionados

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Azatioprina

 

Ciclosporina El mecanismo de acción, los efectos secundarios y las monitorizaciones necesarias en el tratamiento con este fármaco son de sobra conocidos 12 . Thivolet et al 13 usaron la ciclosporina para tratar el pénfigo en 2 pacientes que no respondían a prednisona 1 mg/kg; tras añadir ciclos- porina (6 mg/kg/día), en 10-15 días se controló su proce- so. Posteriormente, se han realizado otros estudios 14 , y en la mayoría se usaba la ciclosporina como tratamiento adyuvante, combinada con corticoides orales. Un estu- dio aleatorizado de Ioannides et al 15 , con 33 pacientes (pénfigo vulgar [n = 29] y pénfigo foliáceo [n = 4]), con- cluye que la ciclosporina (5 mg/kg/día) combinada con corticoides no ofrece ninguna ventaja frente al trata- miento sólo con corticoides en pacientes con pénfigo. Se ha usado también la ciclosporina tópica para las le- siones orales, basándose en un estudio que demostraba su eficacia en las lesiones orales del penfigoide cicatri- zal 16 ; pero este tratamiento parece ser menos efectivo que los corticoides intralesionales y mucho más caro.

En 1973, Roenigk y Deodhar 7 usaron azatioprina (50- 250 mg/día) con resultados satisfactorios en 10 pacien-

tes

con pénfigo vulgar. Desde entonces, múltiples estu-

dios han revisado los efectos de la azatioprina. Hay una revisión que incluye 7 estudios, con un total de 105 pa-

cientes, donde la media de mortalidad fue del 1,9% (ran-

go,

0-6) y las remisiones se alcanzaron en un 28% (rango,

4-57) 8 . Aberer et al 9 usaron azatioprina con corticoides

 

en

29 pacientes con pénfigo vulgar grave. Un 45% alcan-

la remisión completa y la mortalidad fue del 6%. Los

autores concluían que la combinación de corticoides

con azatioprina era efectiva y permitía reducir la dosis

 

de

corticoides en algunos pacientes que previamente no

habían respondido a corticoides solos (sin especificar

las

dosis).

 

Como se sabe que la azatioprina tarda en actuar entre 3 y 5 semanas, en general no se aconseja como monote-

rapia en las formas de pénfigo vulgar grave o generaliza- do. Se empieza con 50 mg/día y se va aumentando 50 mg

a

la semana, hasta alcanzar los 150 mg/día.

 

Ciclofosfamida Hay varios estudios que han demostrado la eficacia de la ciclofosfamida oral combinada con corticoides; inclu- yen alrededor de 51 pacientes, con una media de morta- lidad del 4% (rango, 0-20) y un porcentaje de remisiones

Micofenolato mofetilo Es un profármaco del ácido micofenólico, un inmuno- supresor que actúa inhibiendo la deshidrogenasa mono-

fosfato inosina, enzima crucial para la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina, necesarios para la sínte- sis de ADN. Esto conlleva la inhibición de la prolifera- ción de linfocitos B y T y la síntesis de anticuerpos 17 . Los efectos secundarios más importantes son la supre- sión de médula ósea, la diarrea, las náuseas, los vómitos

completas del

32% (rango, 0-80) 8 .

Uno de los principales inconvenientes de este trata-

miento es su toxicidad, superior a la de la azatioprina, consistente en cistitis hemorrágica, infertilidad, a veces irreversible, y aumento de la incidencia de cáncer. El uso de pulsos intravenosos de ciclofosfamida pue-

la mayor susceptibilidad a infecciones. No se ha des- crito nefrotoxicidad o hepatotoxicidad. Se aprobó para la prevención del rechazo en pacien-

y

 

de

disminuir estos efectos adversos, manteniendo e in-

tes trasplantados renales y/u otros órganos sólidos. Se ha descrito su eficacia en algunos procesos dermatoló- gicos (psoriasis, paniculitis nodular recidivante idiopáti- ca). Enk y Knop 18 la usaron por vez primera en el pénfi- go vulgar, en combinación con corticoides en pacientes que no respondían a tratamiento con prednisolona y azatioprina (en una serie de 12 pacientes, 11 mejoraron

cluso mejorando su eficacia. Pasricha et al 10 fueron los primeros en usar pulsos combinados de ciclofosfamida

y

corticoides. Pautaban ciclofosfamida (500 mg) duran-

te 1 o 2 h, junto con dexametasona intravenosa (100-136 mg, que equivalen a 667 y 907 mg de prednisona) en 500

 

ml

de suero glucosado al 5% en el día 1, seguido de ad-

ministración de dexametasona i.v. sola los días 2 y 3. Este ciclo se repetía cada 2 o 4 semanas. Entre los ci- clos se administraba ciclofosfamida oral 50 mg/día du- rante 1 año y corticoides orales según las necesidades. Estos autores trataron a 60 pacientes, la tasa de mortali- dad fue del 3% y se alcanzó la remisión completa en un 37% de los casos y parcial en un 52%. Más recientemente, Hayag et al 11 han comunicado el uso inmunoablativo de ciclofosfamida a altas dosis sin rescate de stem cell en un paciente con pénfigo vulgar grave y resistente a múltiples tratamientos. Administra-

ron ciclofosfamida 50 mg/kg durante 4 días, y 4 meses después del tratamiento el paciente estaba libre de lesio- nes y los títulos de anticuerpos circulantes eran nulos. Parece que no hay diferencias significativas en la evo- lución de los pacientes tratados con ciclofosfamida o azatioprina. Muchos dermatólogos tienen la impresión

y

no tuvieron recaídas 9-12 meses más tarde, incluso

tras retirar los corticoides). Estos autores usaron una

dosis de 2 g/día. Hay también estudios 19,20 que demuestran la efectivi- dad del micofenolato como monoterapia, si bien son ca- sos aislados o series cortas.

Clorambucilo Es un agente alquilante similar a la ciclofosfamida; su efecto inhibitorio afecta sobre todo a los linfocitos B, más que a los T, y no tiene la toxicidad vesical de la ci - clofosfamida. Hay un estudio retrospectivo de 9 pacien- tes 21 que emplea este fármaco asociado con prednisona, pero no parece suficiente para afirmar su efectividad en

el

tratamiento del pénfigo.

Metotrexato El tratamiento adyuvante con metotrexato se ha em- pleado desde hace años con éxito, pero se dejó de usar

 

de

que la ciclofosfamida es más eficaz, aunque también

más difícil de manejar por su mayor toxicidad.

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por su toxicidad y, especialmente, por su tendencia a

causar infecciones, algunas de ellas mortales. Reciente- mente, Smith y Bystryn 22 han revisado su uso. En 9 pa- cientes con pénfigo vulgar, a los que no podían retirar los corticoides porque empeoraban, les administraron metotrexato, 7,5 mg/semana, hasta un máximo de 17,5 mg/semana (con incrementos de 2,5-5 mg/semana). En

rios son leves (náuseas, cefaleas). Por ello, debe reser- varse para tratamiento de pénfigos vulgares graves que no responden al tratamiento convencional o en pacien- tes con alto riesgo de efectos secundarios graves por el uso prolongado de corticoides.

6

pacientes pudieron suspender los corticoides sin que

Fotoféresis extracorpórea Hay pocos estudios (series de casos < 7 pacientes, y casos aislados) 28,29 que hayan comunicado la eficacia de

se produjera rebrote de su enfermedad y sin importan-

tes efectos secundarios.

 

PROCEDIMIENTOS INMUNOMODULADORES Plasmaféresis Se trata de disminuir los valores de anticuerpos séricos mediante la filtración del plasma. Para que sea efectiva la reducción de los anticuerpos, el tratamiento se debe ha- cer varias veces a la semana y añadir fármacos inmuno- supresores o prednisona para prevenir el efecto rebote, al incrementarse la síntesis de anticuerpos por un mecanis- mo de feedback regulado por el valor de anticuerpos. Hay estudios, series de casos 23 y casos aislados que demuestran que la plasmaféresis junto con el tratamien- to con inmunosupresores es eficaz para los pacientes con pénfigo vulgar que progresa rápidamente y valores altos de anticuerpos circulantes, que no responden a tratamiento convencional con corticoides a dosis altas. También es una buena opción en las mujeres embaraza- das que experimentan una exacerbación grave de su en- fermedad 24 .

Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) Se empleó por primera vez en el pénfigo vulgar en 1989 con poco éxito 25 . Posteriormente, otros estudios mostraron su eficacia. Tapeiner y Steiner 26 lo emplearon en 18 pacientes y fue efectivo en 17; lo administraban en ciclos de 5 días consecutivos, al menos 2 veces al mes, con una dosis mínima de 400 mg/kg/día. Razzaque-Ah- med 27 lo administró a 21 pacientes que no respondían al tratamiento convencional, y obtuvo una respuesta favo- rable en todos ellos entre 2,6 y 6,5 meses tras el inicio de la terapia (media, 4,5). Una vez controlada la enferme- dad se mantuvo el tratamiento con IGIV entre 19,8 y 28 meses (media, 22,7) con un total de ciclos entre 14 y 34 (media, 18). Tras suspender el tratamiento, los pacientes se mantuvieron libres de lesiones, tras un seguimiento entre 13 y 73 meses (media, 20,4). Un ciclo consistía en la infusión i.v. de inminoglobulina (2 g/kg), divididas en

la fotoféresis extracorpórea combinada con corticoides e inmunosupresores para controlar la enfermedad. Son necesarios estudios prospectivos de mayor valor cientí- fico para evaluar la eficacia de este tratamiento.

FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS Oro La primera vez que se usó con éxito para tratar el pén- figo fue en 1973 30 , desde entonces ha habido numerosas series de casos. La más numerosa fue la de Bystryn 1 , re- alizada en 1984, con 26 casos. Este autor, tras revisar las series más amplias publicadas, concluye que la mortali- dad total y las remisiones en pacientes con pénfigo tra- tados con oro (combinado habitualmente con corticoi- des) son similares a las de los pacientes tratados con otros inmunosupresores o con corticoides orales. Podría emplearse en pacientes con una enfermedad leve o jóvenes (por no tener efectos carcinógenos ni afectar a la fertilidad), aunque hay que tener en cuenta los frecuentes efectos adversos (que aparecen hasta en un tercio de los pacientes), la mayoría mucocutáneos. Se suele emplear a las mismas dosis que en la artritis reumatoide, administradas de forma intramuscular.

Dapsona Más empleada en las formas superficiales de pénfigo y pénfigos con espongiosis eosinofílica (pénfigo herpeti- forme). Hay pocas y cortas series de casos 31 que hayan empleado la dapsona. La mayoría de los pacientes tie- nen formas leves, y los que presentaban formas más gra- ves no respondían. Dado que es un fármaco de fácil ma- nejo y tiene pocos efectos secundarios, puede usarse en las formas de pénfigo inicialmente citadas y con bajo tí- tulo de anticuerpos circulantes.

Nicotinamida y tetraciclinas En un estudio 32 con 15 pacientes con pénfigo, 10 con

pénfigo vulgar, tras usar nicotinamida 1,5 g/día y tetraci- clinas 2 g/día, no se obtuvo respuesta en 5 de esos 10 pa- cientes, una respuesta parcial en 3 y completa en 2, por lo que se concluyó que no es una alternativa efectiva como primera línea de tratamiento del pénfigo vulgar. Sólo en un estudio 33 , tras emplear el tratamiento en 6 pacientes con pénfigo vulgar, se obtuvo una respuesta completa en 3 de ellos, en 2 una respuesta parcial y sólo uno no respondió. Sin embargo, los resultados son difí- ciles de interpretar, pues se trata de un estudio no con- trolado y, además, no se especificaba la gravedad de la enfermedad en los pacientes.

3

dosis, que se administraban en 3 días consecutivos

cada 4 semanas, hasta que todas las lesiones curaban; posteriormente, se espaciaban los ciclos de forma gra- dual (6, 8, 10, 12, 14 y 16 semanas), manteniendo la mis- ma dosis; se concluía la administración de IGIV cuando el paciente permanecía libre de lesiones, con un interva- lo entre los 2 últimos ciclos de al menos 16 semanas. El comienzo de acción es rápido, aunque los efectos duran pocas semanas. Ha demostrado ser un fármaco eficaz para suprimir los corticoides. El mayor inconve- niente es su elevado coste, ya que los efectos secunda-

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Otro estudio más reciente 34 evalúa la eficacia de tetraci- clina combinada con corticoides en 13 pacientes con pén- figo vulgar, frente a 7 pacientes con pénfigo vulgar que re- ciben corticoides y azatioprina. Este estudio concluye que el grupo de estudio (tetraciclinas + corticoides) res- ponde más rápidamente; sin embargo, la remisión obteni- da en el grupo control (corticoides + azatioprina) es más prolongado (11,95 frente a 5,84 meses).

En el pénfigo vulgar, la fosforilización de ciertos ami- noácidos en residuos tirosina o serina puede estar impli- cada en la acantólisis, mediante la activación de la fosfolipasa C, con aumento del diacilglicerol y una acti- vación de la proteincinasa C 39 . La inhibición in vitro e in vivo de cada uno de estos pasos metabólicos produ- ce un bloqueo en el proceso de acantólisis. Los fárma- cos que actúan en receptores dependientes de la tirosin- cinasa, que ya se utilizan para el tratamiento de diversos tumores y procesos linforreticulares, pueden ser efica- ces en el tratamiento del pénfigo, aunque se precisan es- tudios para confirmarlo. El conocimiento cada vez mayor de los mecanismos implicados en la acantólisis del pénfigo vulgar nos per- mitirá realizar tratamientos más selectivos en los próxi- mos años, y evitar los efectos secundarios de los trata- mientos convencionales, hoy día causa de la mayor parte de la morbimortalidad asociada con la enfermedad.

INDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO ADYUVANTE EN EL PÉNFIGO A modo de resumen, los corticoides siguen siendo el

OTROS TRATAMIENTOS

Nicotina. Piridostigmina Hay un caso descrito de un paciente con pénfigo vul- gar que mejoró al volver a fumar 35 ; se especula que la ni- cotina podría afectar a la producción de determinadas citocinas proinflamatorias. Grando y Dahl 36 explican este fenómeno porque los queratinocitos humanos tie- nen receptores nicotínicos de acetilcolina que regulan la adhesión celular; la nicotina al unirse a ellos incrementa la adhesión entre las células. La nicotinamida también es un agonista nicotínico y, además, inhibe la enzima acetilcolinesterasa, que degrada la acetilcolina, con lo que aumentan los valores de acetilcolina y mejora igual- mente la cohesión celular. Estos autores propusieron un protocolo de investigación para tratar el pénfigo con pi- ridostigmina oral (inhibidor reversible de la colinestera- sa que se usa para tratar la debilidad muscular en los pa- cientes con miastenia grave) y pilocarpina tópica en gel al 4% (fármaco colinomimético que se usa en el trata- miento del glaucoma), tras observar la presencia de re- ceptores de acetilcolina en los queratinocitos y la activi- dad antiacantolítica de los agonistas colinérgicos 37 .

NUEVOS FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES E INMUNOMODULADORES

tratamiento de elección; es el tratamiento más efectivo

y

de acción más rápida. Desgraciadamente, a veces se

requieren dosis altas y administradas durante un tiempo prolongado para controlar la enfermedad, lo que puede asociarse con efectos adversos graves. De ahí la búsque-

da continua de tratamientos alternativos o adyuvantes que puedan sustituir o reducir la dosis de corticoides. Pero aunque hay muchos datos disponibles al respecto, en general no se dispone de datos objetivos sobre su efectividad en forma de ensayos aleatorizados. Los tratamientos adyuvantes usados en el pénfigo pueden clasificarse funcionalmente en las siguientes

modalidades:

Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) Se trata de un anticuerpo monoclonal quimérico cuya diana es el antígeno de diferenciación de los linfocitos B, CD20, proteína de membrana que participa en la acti- vación y la proliferación de los linfocitos B. La adminis- tración de anticuerpos anti-CD20 ha demostrado ser efi- caz en procesos mediados por autoanticuerpos. Dado que en el pénfigo vulgar hay una relación entre el título de anticuerpos antidesmogleína 1 y antidesmogleína 3 y la actividad de la enfermedad, este tratamiento podría ser eficaz. Sólo hay 1 caso publicado 38 de una paciente con un pénfigo vulgar grave que no respondió a otros tratamientos (corticoides orales e intravenosos, azatio- prina, ciclofosfamida oral e intravenosa, plasmaféresis, inmunoglobulinas intravenosas); tras varias infusiones de rituximab (375 mg/m 2 ), la paciente mejoró ostensi- blemente, y se mantuvo la prednisona 1 mg/kg/día y la ciclofosfamida 2 mg/kg/día. Los efectos secundarios que se describen (fiebre, escalofríos, naúseas, prurito, bron- cospasmo y disnea) pueden aparecer entre 30 y 120 min tras comenzar la infusión, y pueden controlarse fácil- mente con paracetamol y difenhidramina.

De acción rápida. Se emplean para controlar la acti- vidad de la enfermedad que no responde a corticoides sistémicos. Su efectividad es más fácil de evaluar en au- sencia de ensayos aleatorizados, pues su efecto aparece en pocos días o semanas, con lo que es más fácil relacio- nar la mejoría con el nuevo tratamiento. Incluyen la te- rapia pulsátil con grandes dosis de corticoides i.v. y la plasmaféresis. No se sabe cuál es mejor ni si mejoran el pronóstico a largo plazo. Más reciente es la administra- ción de inmunoglobulinas i.v., cuya principal ventaja es que probablemente es más segura y eficaz que las ante- riores; su principal inconveniente es que es más costosa; los pacientes que no responden a 1 ciclo pueden respon- der a un segundo o un tercero. En pacientes con una enfermedad activa que no res- ponda al tratamiento, debe excluirse la sobreinfección de las lesiones cutáneas. – De acción lenta. Incluye los fármacos citotóxicos o inmunosupresores, como la azatioprina, la ciclofosfami- da, el metotrexato, la ciclosporina y el micofenolato,

y

los fármacos antiinflamatorios, como el oro, la dapso-

na, los antimaláricos y ciertos antibióticos. Habitual-

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mente se usan combinados con corticoides sistémicos. Debido a la falta de estudios concluyentes sobre la efec- tividad relativa de estos fármacos, la elección de uno u otro debe basarse en la experiencia del médico con ese fármaco y la situación del paciente.

– Corticotropina 40-120 U i.v. cada 8-24 h.

– Cambio de corticoide.

– Plasmaféresis junto con prednisona e inmunosupresores.

– Terapia pulsátil con metilprednisolona, 1 g en 150 ml

de dextrosa y agua, administrados en 90 min, 1 vez al día, por la mañana (a las 8.00) durante 5 días seguidos.

RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL PÉNFIGO Como se ha dicho al inicio, el tratamiento debe ajus- tarse a cada paciente y debe ser lo más precoz posible, pues se ha observado que ello mejora el pronóstico. La finalidad del tratamiento es inducir una remisión com- pleta que permita suspenderlo y hacerlo de una manera que minimice los efectos adversos. Antes de empezar el tratamiento, se debe hacer una valoración inicial:

Fármacos inmunosupresores, sobre todo i.v., aun- que se sabe que no tienen efecto inmediato.

Los pacientes con pocas lesiones pueden ser tratados con acetónido de triamcinolona intralesional. Si conti- núan apareciendo nuevas lesiones o éstas no son sus- ceptibles de tratamiento intralesional, se puede pautar dosis bajas de prednisona oral, 20 mg/día. Si no se pro- duce mejoría en 2 semanas, se debe seguir el esquema propuesto para la enfermedad grave.

 

1.

Hay que confirmar el diagnóstico revisando los ha-

Fase 2 (consolidación) El tratamiento necesario para controlar la actividad de la enfermedad se mantiene (el tipo y la dosis) hasta que se cura aproximadamente el 80% de las lesiones y no hay prurito, otro dato de actividad de la enfermedad. La duración de esta fase también es de semanas. Si las lesiones curan lentamente, la dosis debería aumentarse.

llazgos clínicos, histológicos e inmunológicos.

 

2.

Se debe hacer una evaluación médica del estado del

paciente centrada en los trastornos de base que pudie- ran aumentar el riesgo de efectos adversos al tratamien- to (radiografía de tórax, estudios de densidad ósea, es-

tudio oftalmológico, Mantoux).

 
 

3.

Es recomendable una exploración otorrinolaringo-

Fase 3 (mantenimiento) Cuando la mayoría de las lesiones han desaparecido, la dosis de prednisona se reducirá un 50% cada 2 semanas. Cuando el paciente recibe 80 mg/día, se va reduciendo gradualmente la dosis de los días alternos, un 50% de la dosis inicial cada 2 semanas (p. ej., 80-70-80-60-80-50 mg, etc.). Este esquema se sigue hasta que se alcanza la dosis de 5 mg de prednisona a días alternos. Llegados a este punto, se puede suspender el tratamiento si tras 2 o 3 se- manas siguen sin aparecer lesiones. Los tratamientos ad- yuvantes también pueden irse reduciendo, aunque como sus efectos secundarios suelen ser menores que los de los corticoides, se suelen mantener durante más tiempo. Si aparecen nuevas lesiones cuando se disminuye la dosis, se pueden tratar con corticoides intralesionales, pero si tras 2 semanas continúan apareciendo lesiones, la dosis de prednisona debe aumentarse en un 25-50% cada 1 o 2 semanas, hasta que dejen de aparecer nuevas lesiones y se curen las previas, procediendo después a un descenso gradual como el señalado anteriormente. El objetivo de esta fase es encontrar la mínima dosis de medicación que mantiene al paciente libre de lesio- nes. En aproximadamente un tercio de los pacientes se podrá interrumpir todo el tratamiento y permanecerán libres de lesiones durante meses o años. A lo largo de todo el tratamiento los pacientes deben evaluarse con frecuencia, sobre todo cuando la enfer- medad está activa o cuando se está disminuyendo la me- diación, puesto que el pénfigo es una enfermedad diná- mica que responde rápidamente a los cambios en el tratamiento. En general, hay una buena correlación en- tre el título de anticuerpos antisustancia intercelular y la actividad de la enfermedad. Se recomienda monitorizar los títulos 1 vez a la semana en las fases 1 y 2, y 1 vez al

lógica para evaluar síntomas esofágicos o nasales, más frecuentes de lo que se aprecia habitualmente.

 

4.

Para minimizar los potenciales efectos adversos del

tratamiento, se debe usar agentes que puedan reducir la osteoporosis, emplear antiácidos, favorecer la realiza- ción de ejercicio y seguir una dieta baja en azúcar y sal.

Hay un protocolo de tratamiento, creado por dermató- logos experimentados en tratar a los pacientes con pén- figo en el NYU Medical Center 1 , que divide la terapia en 3 fases, basándose en la actividad de la enfermedad:

Fase 1 (control) El objetivo es controlar la actividad de la enfermedad, ajustando la dosis de prednisona e introduciendo trata- mientos adyuvantes hasta que dejan de aparecer nuevas lesiones, desaparezca el prurito y comience la curación de lesiones establecidas. La duración de este período es de semanas. En la mayor parte de los casos, el pénfi- go responde rápidamente al tratamiento (en días) si se emplea la dosis adecuada de medicación.

El tratamiento inicial debe ajustarse a la extensión y el grado de progresión de la enfermedad. Los pacientes con pénfigos extensos o rápidamente progresivos deben ser hospitalizados para poder regular la dosis de prednisona

y

detectar y tratar de forma inmediata las complicacio-

nes. Se recomienda empezar con prednisona oral 80 mg/día, en una única dosis matinal. La dosis se va incre- mentando un 50% cada 4-7 días, hasta que la actividad de

la

enfermedad haya sido controlada. Cuando la dosis dia-

ria total es > 120 mg, se administra 2 veces al día. Si per- siste la actividad con una dosis diaria > 240 mg, debe plantearse alguna de las siguientes alternativas:

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mes en la fase 3. En esta fase nos puede ayudar a deci- dir el ritmo de descenso de la medicación: habrá que ser más cauto cuando los títulos de anticuerpos se manten- gan estables y se podrá reducir más rápidamente si los títulos están disminuyendo 1 .

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