Servicio de Psiquiatra. Hospital Universitario de Canarias. Correspondencia a: Oscar Herreros Rodrguez. Hospital Universitario de Canarias, Servicio de Psiquiatra (Consultas Externas). Ofra - La Cuesta s/n. 38320. La Laguna (Santa Cruz de Tenerife). E-mail: oherreros@comtf.es
2 RESUMEN El trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH) es un trastorno conductual muy prevalente en nios, de etiologa poco clara. Pueden jugar un papel en su origen algunos factores ambientales pre, peri y postnatales. Los estudios farmacolgicos y de gentica molecular tambin sugieren una implicacin de los sistemas de neurotransmisores dopaminrgico y noradrenrgico. As, el TDAH aparece como un sndrome clnico hereditario y heterogneo, asociado a una hipofuncin catecolaminrgica en las regiones cerebrales prefrontales corticales y subcorticales, lo que explica su respuesta clnica a tratamientos facilitadores de dicha funcin catecolaminrgica, y con factores ambientales que pueden determinar la importancia clnica del mismo. En este artculo se revisan los estudios al respecto y su impacto en las actuales teoras etiolgicas neuropsicolgicas. Palabras clave: trastorno por dficit de atencin con hiperactividad, etiologa, gentica, neuroimagen, catecolaminas, funciones ejecutivas. ABSTRACT Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a prevalent behavioral disorder in children and the etiology of this disorder is not clear. Pre-, peri-, and postnatal stressors are environmental factors that may play a role in its etiology. Molecular genetic and pharmacological studies also suggest the involvement of dopaminergic and noradrenergic neurotransmitter systems in ADHD. So, ADHD seems a highly heritable yet clinically heterogeneous syndrome associated with hypocatecholamine function in subcortical and prefrontal cortical regions and clinical response to medications that enhance catecholamine function, with environmental factors that can determinate the clinical importance of the disorder. This article reviews this body of research and its impact on the current specific neuropsychologically based etiological theories. Keywords: attention-deficit hyperactivity disorder, etiology, genetics, neuroimaging, catecholamines, executive functions.
Rev Psiquiatr Infanto-Juv 2002; 19 (1): 82-88
3 La etiologa del trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH) o trastorno hipercintico es actualmente desconocida. Del mismo modo que se considera un trastorno heterogneo, las evidencias etiolgicas hasta la fecha sugieren la improbabilidad de encontrar una causa nica al trastorno, considerndose ms bien la va final de una serie de vulnerabilidades biolgicas que interactan entre s y con otras variables ambientales, tanto de orden biolgico como psicosocial (1, 2, 3) . Las ideas iniciales del dao cerebral mnimo han llegado en los ltimos aos a evolucionar hacia estudios de neurobiologa y fisiopatologa, neuroimagen y gentica. Del mismo modo, aunque los factores psicosociales no se consideran actualmente como etiolgicamente primarios, el estudio de las disfunciones familiares presentes en nios con esta patologa ha revelado su importante papel en el desarrollo de los sntomas, en la aparicin de comorbilidad conductual (trastorno oposicionista desafiante y trastorno disocial) y, por ende, en las intervenciones teraputicas. 1.- Factores ambientales Aunque muchos han sido los factores ambientales (tanto biolgicos como psicosociales) relacionados con el trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH), hasta la fecha ninguno (ni ninguna combinacin de ellos) se ha demostrado como causa necesaria y/o suficiente para la manifestacin del trastorno. Dentro de los factores biolgicos destacan los eventos durante la gestacin y pre-perinatales (4) , tales como toxemia, eclampsia, mala salud materna, menor edad de la madre, edad fetal postmadura, parto prolongado, distrs fetal, bajo peso al nacer, hemorragias preparto, etc. Los estudios a este respecto, no obstante, distan mucho de ser concluyentes, salvo a la hora de presentar una serie de factores predisponentes a una mayor vulnerabilidad general, no especfica para el TDAH (3) . Los factores psicosociales, de igual modo, determinan ms un riesgo psicopatolgico general que un riesgo concreto para determinadas patologas mentales. Dentro de estos factores de riesgo genrico, Biederman et al. (5) encuentran una asociacin positiva entre el TDAH y el ndice de factores de adversidad de Rutter (discordias maritales severas, clase social baja, familia amplia, criminalidad paterna, trastorno mental materno y acogimiento no familiar del nio). Estos factores tienden a aparecer como predictores universales de adaptabilidad y salud psquica, y en ciertos aspectos (delincuencia paterna, conflictos familiares, clase social baja) podran ser ms una expresin de la presencia parental del trastorno que su causa. Por otro lado, los hallazgos sobre la contribucin ambiental al TDAH deben interpretarse con cautela, ya que muchos datos de funcin familiar y de adversidad tienen en su origen una notable contribucin de la herencia en trminos biolgicos, pudiendo deberse ms a la presencia en los padres de sntomas y trastornos similares a los hallados en sus hijos (6) . Entre los factores psicosociales contribuyentes al trastorno, se ha sealado una mayor prevalencia del trastorno en los medios urbanos desfavorecidos. Los ambientes de pobreza, malnutricin, exclusin social, malos cuidados pre y postnatales, problemtica familiar (incluidos consumos de alcohol y drogas) y violencia en el hogar favorecen la aparicin de los sntomas y contribuyen a su desarrollo y perpetuacin. Del mismo modo, un medio escolar desorganizado o muy desestructurado provoca un deterioro de la conducta del nio y un mayor fracaso escolar (1) .
4 Si en general los estudios realizados sobre las familias de nios con TDAH han determinado un estilo parental ms intrusivo, controlador y desaprobador que en los controles sanos (1) , dicho estilo parental negativo mejora ostensiblemente ante la eficacia de los psicoestimulantes, apuntando a que este estilo parental es ms una consecuencia que una causa del trastorno, una respuesta ante los sntomas del nio (7, 8) . As, la sintomatologa del nio puede llevar a los padres a una desconfianza en su capacidad, generando en stos estrs, aislamiento social, sentimientos de culpa y depresin. Ello repercutir en el propio nio, en su desarrollo emocional y su autoestima, crendose un crculo vicioso de interacciones negativas y sentimientos de fracaso que perpetuar las dificultades familiares y las manifestaciones sintomticas del TDAH. El mismo ciclo puede aparecer en la relacin de los profesores con el nio en el contexto escolar, con iguales consecuencias (9) . De hecho, en algunos estudios se refiere que la continuidad de las conductas hiperactivas a lo largo del desarrollo y, sobre todo, el mantenimiento de conductas oposicionistas, se relaciona en parte con el uso, por parte de los padres, de un exceso de rdenes y crticas, adoptando un estilo de manejo hipercontrolador e intrusivo (10, 11) , y contribuyendo estos factores ms bien a la aparicin de trastornos comrbidos asociados al TDAH que al propio TDAH. 2.- Estudios genticos Los estudios familiares realizados con muestras clnicas sealan hacia una agregacin familiar del trastorno (12) , encontrando entre los padres de nios afectos un riesgo relativo entre 2 y 8 veces superior al de la poblacin normal de padecer ellos mismos el trastorno (13, 14) . Recprocamente, el riesgo calculado para un nio de sufrir el trastorno si uno de los padres lo padece es del 57% (15) . En los estudios de adopcin, los hermanos no biolgicos de nios con TDAH tienen menos riesgo de presentar el trastorno o trastornos asociados (tales como el trastorno oposicionista o el trastorno de conducta) que los hermanos biolgicos (16, 17) . Los estudios de gemelos sealan una concordancia del trastorno del 50% al 80% en gemelos monocigotos frente a un 29-33% en dicigotos (18, 19, 20) , porcentaje este segundo similar al encontrado en otros estudios para hermanos biolgicos no gemelares (21, 22) . Adems, el examen de aquellos gemelos con una expresin clnicamente significativa de TDAH en el estudio de Goodman y Stevens (18) revel una heredabilidad del 64% para las dimensiones de hiperactividad e inatencin, sugiriendo que cuanto ms serio es el grado sintomatolgico, ms fuertemente intervienen los factores genticos en el trastorno. As, en su revisin de los estudios llevados a cabo en gemelos, Barkley (3) concluye que gran parte de la varianza (70-90%) del rasgo hiperactividad-impulsividad se debe a factores genticos, pudiendo incrementarse dicha contribucin cuanto ms extrema sea la manifestacin clnica de dicho rasgo. Los estudios de anlisis de segregacin han aportado datos tanto para un mecanismo de herencia polignica (14) como de un solo gen (23, 24, 25, 26, 27) . Las diferencias entre ambos modelos son escasas, sugiriendo como causa ms bien la interaccin de varios de genes de escaso efecto individual. Ello es ms consistente con su alta prevalencia y con la gran concordancia entre gemelos monocigotos frente al ms bajo riesgo (aunque superior al de la poblacin normal) entre familiares en primer grado (28) . Los estudios de gentica molecular han relacionado el trastorno fundamentalmente con tres genes (29, 30) : el alelo A1 del gen del receptor D2 de la dopamina (31) , el gen del transportador de la
5 dopamina DAT1, situado en el cromosoma 5 (32, 33, 34, 35) , y el gen del receptor D4 de la dopamina DRD4, situado en el cromosoma 11 (36, 37, 38, 39, 40, 41) . Si bien en la actualidad parece ser el gen DRD4 el ms implicado en el trastorno, an deben contemplarse con cautela los datos, pudiendo esta asociacin deberse a la proximidad a este gen de un segundo gen desconocido ms relacionado con el TDAH (28, 42) . 3.- Estudios de neuroimagen y neurotransmisores El modelo de dficits cognitivos y alteraciones conductuales encontrado en los nios con TDAH implica a las funciones ejecutivas y a la memoria de trabajo de forma similar a la que se aprecia en adultos con daos en el lbulo frontal, lo que sugiere una disfuncin de la corteza frontal y/o de las regiones relacionadas funcionalmente con sta en las alteraciones neuropsicolgicas subyacentes al TDAH (3, 28, 43) . La evaluacin de dicho modelo se ha tratado de llevar a cabo mediante estudios de neuroimagen, tanto estructurales como funcionales. Debe no obstante recalcarse que, debido a su precio y al hecho de que son pruebas invasivas, las muestras utilizadas han sido habitualmente pequeas, y en ocasiones sesgadas (p. ej., en pacientes ingresados), por lo que su representatividad y poder estadstico son cuestionables (3) . La mayor parte de los estudios estructurales (bien con tomografa axial computerizada, bien con resonancia magntica nuclear), encuentran alguna evidencia de anomalas estructurales cerebrales en los pacientes estudiados, en la corteza frontal derecha (44, 45) y en los ganglios basales (44, 45, 46, 47, 48, 49, 50) , lo que apoya la idea de un sndrome fronto-subcortical. La mayora de los estudios funcionales (PET, SPECT y RM funcional) realizados encuentran igualmente disfunciones en el metabolismo o en el flujo cerebral de dichas reas en estos pacientes (51, 52, 53, 54, 55) . Estos sistemas fronto-subcorticales son ricos en catecolaminas, lo cual se relaciona con la eficacia de los estimulantes en este trastorno (su efecto farmacolgico es el bloqueo de la recaptacin de dopamina y noradrenalina hacia la neurona presinptica, y el incremento de la liberacin de estas catecolaminas al espacio sinptico), que podran actuar facilitando un aumento de la influencia inhibitoria de la corteza frontal sobre las estructuras subcorticales a travs de vas dopaminrgicas y noradrenrgicas al aumentar la disponibilidad de estos neurotransmisores (56, 57) . Sin embargo, los estudios sobre metabolitos de las catecolaminas en humanos han aportado resultados conflictivos, quizs porque las determinaciones en fluidos perifricos (sangre, orina, lquido cefalorraqudeo), no reflejan fielmente su presencia y concentraciones cerebrales (28) . 4.- Patofisiologa A pesar de los estudios previamente reseados y de las hiptesis causales planteadas a partir de la eficacia de los psicoestimulantes en el trastorno mediante sus acciones catecolaminrgicas, no se ha diseado hasta fechas recientes ningn modelo comprensivo que explicara la patofisiologa subyacente al TDAH y los mecanismos por los que los tratamientos mejoran sus sntomas (58) . Dicho modelo implicara la participacin de las reas cerebrales de inervacin monoaminrgica y de las funciones que dichas reas sustentan. El locus ceruleus, ncleo localizado dentro de la formacin reticular del puente y formado primordialmente por neuronas noradrenrgicas, juega un papel principal en la atencin (59) . El desarrollo de este ncleo es muy temprano, siendo as que ya en edad escolar posee probablemente
6 las mismas propiedades que tendr durante toda la vida adulta (58) . Sus proyecciones se distribuyen ampliamente por todo el sistema nervioso central (neocrtex, tlamo, hipotlamo, amgdala cerebral, hipocampo, cerebelo, ncleos sensitivos de los pares craneales y mdula espinal), constituyendo el origen principal del sistema noradrenrgico central. Su funcin fundamental es la de regulador del tono cerebral, deprimiendo los estmulos irrelevantes y potenciando los relevantes (59) . El locus ceruleus no responde ante situaciones naturales, sino en respuesta a estmulos dainos o estresantes (58) . La descarga de noradrenalina por este ncleo disminuye la actividad espontnea de las neuronas postsinpticas corticales, facilitando su respuesta ante estmulos concretos. As, los psicoestimulantes, al aumentar la disponibilidad de catecolaminas, inhibiran el locus ceruleus, llevando a una disminucin de su nivel basal de activacin y facilitando su respuesta a estmulos externos. Las funciones atencionales estn distribuidas por un gran nmero de reas cerebrales, cada una con su papel especfico. El sistema atencional visual, cuyas acciones se extienden hacia una atencin sensorial ms amplia que incluye la auditiva y la somatoestsica, denominado sistema atencional posterior, est formado por el rea parietal superior derecha, los colculos superiores y el pulvinar (ncleo situado en el tlamo). El rea parietal superior derecha se ocupa de la desconexin del estmulo actual para pasar al nuevo estmulo, los colculos superiores movilizan el foco de atencin hacia este nuevo estmulo, y el pulvinar es crtico para enganchar la atencin sobre el estmulo (58, 60) . El sistema atencional anterior o ejecutivo est formado por el giro cingulado anterior y sus conexiones con las estructuras prefrontales (sobre todo las dorsolaterales). Se activa cuando la informacin precisa ser manipulada mentalmente para producir una respuesta, y es particularmente necesario en las tareas que precisan del control inhibitorio y de la atencin dividida. Ejerce una atencin focalizada (la capacidad para centrarse en un estmulo, obviando los irrelevantes y distractores), sostenida (la capacidad para mantener la atencin focalizada en un estmulo o tarea durante largos perodos de tiempo) y dividida (la capacidad para focalizar la atencin en ms de un estmulo o proceso relevante a la vez). El sistema atencional anterior se ocupar de seleccionar, focalizar y mantener los estmulos captados por el sistema atencional posterior que sean relevantes. Mediante la atencin focalizada el sujeto es consciente de los eventos relevantes a la tarea propuesta, rechazando los estmulos irrelevantes (control de interferencia) (58, 60) . El sistema atencional posterior est modulado sobre todo por el sistema noradrenrgico (cuyo origen central es el locus ceruleus), mientras que el anterior lo est por el noradrenrgico y el dopaminrgico. La noradrenalina inhibe la actividad espontnea de las neuronas del crtex prefrontal a travs del locus ceruleus, facilitando la respuesta cortical ante determinados estmulos. En contraste, la dopamina inhibe tanto su actividad espontnea como su responsividad, permitiendo al sujeto prepararse para la accin motora. As, la noradrenalina acta en el sistema posterior, que orienta hacia el nuevo estmulo. Un funcionamiento atencional eficiente precisar de una adecuada relacin de este sistema con el sistema atencional anterior, que coordina las funciones frontales necesarias para analizar los datos y seleccionar e iniciar la respuesta. Sern las entradas
7 dopaminrgicas prefrontales las que permitirn bloquear y excluir la entrada de nueva informacin, permitiendo al sujeto prepararse para la respuesta (58) . 5.- El sistema ejecutivo y las funciones ejecutivas: una teora para el TDAH Las investigaciones acerca del origen del TDAH, como hemos visto hasta ahora, han sido predominantemente atericas, exploratorias y descriptivas. Sin embargo, en las dos ltimas dcadas se han hecho grandes progresos en la comprensin de las funciones del crtex prefrontal, en su implicacin en los procesos de inhibicin y autocontrol a travs de las llamadas funciones ejecutivas y, por tanto, en su implicacin en los procesos neuropsicolgicos alterados subyacentes al TDAH (43, 61) . Quay, adoptando el modelo neuropsicolgico de Gray para la ansiedad, explica el origen de la pobre inhibicin conductual presente en el TDAH. Gray identifica un sistema de inhibicin conductual y un sistema de activacin conductual, cuyas actividades aumentan o disminuyen en funcin de determinadas seales (las seales de recompensa y los reforzamientos negativos como el rechazo y la huida de las consecuencias aversivas potencian el sistema activador, haciendo surgir conductas de aproximacin y mantenindolas; por el contrario, las seales de castigo inminente y la ausencia de recompensa potencian al sistema inhibidor). El modelo de Quay propone que la impulsividad caracterstica del TDAH surge de una actividad disminuida del sistema de inhibicin conductual. As, el sujeto con TDAH sera menos sensible a las seales potenciadoras de dicho sistema (3, 62) . Schachar et al. (63) proponen un modelo segn el cual las seales del medio externo son, en principio, seales tanto de activacin como de inhibicin de respuesta. Estas seales competirn entre s para determinar si la respuesta al estmulo debe ser iniciada o inhibida, determinando la naturaleza de la respuesta la primera seal que llegue al sistema de control motor. Su modelo para el TDAH radica en un enlentecimiento en el inicio de la inhibicin de la respuesta y en la incapacidad para detener o cambiar la respuesta una vez iniciada. Barkley (3, 43) toma estos paradigmas como inicio para la construccin de su teora de las funciones ejecutivas, con la premisa de que el TDAH es un retraso en el desarrollo de los procesos de inhibicin de respuesta. Considera que la inhibicin conductual es esencial para el funcionamiento eficaz de las funciones ejecutivas, que controlan a su vez al sistema motor en el inicio y realizacin de las conductas dirigidas a una meta y orientadas hacia el futuro. En dicha teora, la inhibicin conductual representa el primer componente del modelo, siendo crtica para el adecuado funcionamiento de las otras cuatro funciones ejecutivas: permitir que acten, las apoyar y las proteger de interferencias para que puedan generar y ejecutar conductas dirigidas a una meta a travs del tiempo. Dichas funciones ejecutivas son: la memoria de trabajo no verbal, la internalizacin del habla (o memoria de trabajo verbal), la auto-regulacin de afecto/motivacin/activacin, y la reconstitucin. Estas, a su vez, influyen sobre el ltimo componente del modelo, el control motor, pudiendo as cambiar el control de las conductas por el ambiente inmediato al control por formas de informacin representadas internamente. Las funciones ejecutivas son formas encubiertas y auto-dirigidas de conducta que comparten informacin representada internamente y ejercen una influencia controladora sobre el ltimo componente del modelo: el control motor. Cada una de ellas proviene de una forma de actuacin ms
8 pblica, directa, observable y dirigida al exterior, la cual se ha internalizado, volvindose progresivamente ms privada, encubierta e inobservable. Este sistema ejecutivo actuar cuando se precise un procesamiento consciente de la informacin, que requiere esfuerzo por parte del sujeto y puede ser interferido por otros estmulos paralelos. Dicho proceso es necesario cuando la atencin ejerce un control deliberado y consciente sobre la conducta: cuando las acciones a desarrollar son complejas, novedosas o no rutinarias, dirigidas a una meta y determinadas voluntariamente. As, dependen del sistema ejecutivo aquellas capacidades cognitivas utilizadas cuando el sujeto tiene que desarrollar una conducta dirigida a un fin, no rutinaria, que exige inhibir las respuestas habituales (prepotentes) y que requiere planificacin. Barkley propone por tanto un modelo hbrido como teora de las funciones del lbulo prefrontal, el sistema de funciones ejecutivas, que ser a la vez un modelo del desarrollo neuropsicolgico de la auto-regulacin y un modelo explicativo del TDAH (si se altera dicho desarrollo), planteando que el TDAH surgira de una desviacin o una ruptura de ciertos procesos normales del desarrollo. Ello implicara que el TDAH, ms all de un simple trastorno de la atencin, presentara un problema nuclear en la capacidad para la inhibicin de conductas, bsica para el desarrollo de una actuacin eficaz por parte de las funciones ejecutivas, que provoca una suerte de miopa o ceguera temporal que desencadena graves dificultades sociales, educacionales y ocupacionales debido a la disrupcin del funcionamiento adaptativo en el da a da en relacin con la incapacidad para planificar a travs del tiempo y hacia un futuro hipottico.
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