ASPECTOS BIOQUIMICOS DA DOENA DE ALZHEIMER

INTRODUO
A doena de Alzheimer (DA) uma desordem neurodegenerativa progressiva que causa
comprometimento cognitivo e demncia, sobretudo em idosos. a causa mais comum de demncia
correspondendo a aproimadamente !"#$"% dos casos de demncia em pessoas com mais de $!
anos (&rancis et al.,'(((). )abe * se que o estabelecimento da DA deve#se ao ac+mulo de eventos
genticos e ambientais. ,ada um desses eventos contribui com pequenos e-eitos que resultam, em
con.unto, no estabelecimento da doena com di-erentes graus de severidade. /studos tm sugerido
que a DA pode estar relacionada a toicidade do peptdeo -amilide (A 0) , principal componente
das placas senis encontradas no crebro dos pacientes, -ormado pela a1o de radicais livres. 2rupos
de pesquisadores con-irmam a hip3tese da gera1o da Doena de Alzheimer devido a a1o de
radicais livres, uma vez que o metabolismo cerebral requer grandes quantidades de oignio
aumentando as chances de -ormar espcies oidantes. A DA tambm tem sido relacionada com
diversos -atores de risco, como o -ator de risco qu4mico que se re-ere 5 reduo de
neurotransmissores, que seriam respons6veis pelo desempenho intelectual e comportamental em
crebros de pacientes portadores da doena. Dentre muitos -atores a idade e o histrico familiar de
demncia aparecem como os mais importantes na etiologia da doena (&reitas et al. 7""7).
A DA uma en-ermidade etremamente complea cu.os mecanismos patognicos ainda n1o
-oram su-icientemente elucidados ()uh and ,hecler, 7""7). 8s dois principais achados
mor-ol3gicos relacionados 5 DA, quais se.am, a -orma1o de placas senis etracelulares, e a
-orma1o de emaranhados neuro-ibrilares intracelulares, conduziram 5 elabora1o das duas
principais hip3teses que tentam eplicar a sua patogenia9 a hip3tese da cascata 0#amil3ide e a
hip3tese da degenera1o do citoesqueleto neuronal, respectivamente ()uh and ,hecler, 7""7: ;inser
et al., 7""<).
HIPTESE DA CASCATA -AMILIDE
A caracter4stica -isiopatol3gica mais importante da Doena de Alzheimer s1o as placas senis,
cu.o principal componente o pept4deo 0#amil3ide (A0). 8 A0 um pept4deo altamente hidro-3bico
de =(#>= amino6cidos -ormado a partir da prote4na precursora do amil3ide (A??), que se agrega
-ormando olig@meros (Aaass, 7"">). 8 dep3sito do A0 acompanhado por neutrites distr3-icas,
microglias ativadas e astr3citos reativos. As placas senis -ormadas nas regiBes corticais e l4mbicas
parecem induzir dis-unBes sin6pticas e dendr4ticas, alm de ativar microglias e astr3citos,
representando uma resposta in-lamat3ria local. /stas alteraBes que no in4cio s1o sutis e v1o
evoluindo em intensidade, s1o acompanhadas por alteraBes celulares e bioqu4micas, como a
-orma1o de radicais livres, reaBes oidativas, pre.u4zo na homeostase i@nica e por +ltimo, morte
neuronal ()elCoe,, 7""!).
A A?? uma prote4na integral de membrana, mais especi-icamente uma glicoprote4na,
encontrada na super-4cie de muitos tipos celulares e epressa como trs iso-ormas derivadas a
partir de um mDEA. uma prote4na transmembrana com uma grande por1o E#terminal
etracelular, uma +nica passagem atravs da membrana e uma pequena por1o ,#terminal
intracelular (DalF et al., '((G). uma das prote4nas mais abundantes no sistema nervoso central e
tambm epressa em tecidos peri-ricos (Di Huca et al., 7"""). A A?? est6 presente no
cromossomo humano 7'. Eotavelmente, pacientes com a trissomia do 7' ()4ndrome de DoIn),
desenvolvem alteraBes neuropatol3gicas idnticas 5s de pacientes com a DA, di-erindo apenas na
idade precoce de in4cio (;ainagh, 7""$). /ntre as di-erentes clulas peri-ricas que epressam A??,
as plaquetas representam uma importante -onte, pois contm mais de (!% da A?? circulante e
tambm apresentam concentraBes das iso-ormas da A?? equivalentes 5s encontradas no tecido
cerebral (?adovani et al., 7""'). &oi proposto por Hi et al ('((G), que as plaquetas contm toda
maquinaria enzim6tica para produzir os subprodutos de clivagem da A??.
A A?? basicamente alvo de trs tipos de enzimas, a saber, J#, 0# e K#secretases, a prote4na
precursora amil3ide pode seguir duas vias de processamento9 o processamento amiloidognico, que
conduz a libera1o do pept4deo 0#amil3ide: ou o processamento dito n1o#amiloidognico, que cliva
A?? de -orma di-erencial, prevenindo a -orma1o do 0#amil3ide ()uh and ,hecler, 7""7: ;inser et
al., 7""<). (&igura ').
8 processamento amiloidognico inicia#se quando a A?? torna#se alvo de enzimas com
atividade 0#secretase. As 0#secretases s1o aspartil protreases transmembranas, cu.a principal
representante a enzima LA,/#', que clivam a A?? no segmento E#terminal de seu dom4nio 0#
amil3ide, liberando o -ragmento sol+vel sA?? ao meio etracelular. 8 -ragmento que permanece
ligado 5 membrana ser6, ent1o, alvo de um compleo enzim6tico com atividade K#secretase, o qual
promover6 uma clivagem intramembrana no segmento ,#terminal do dom4nio 0#amil3ide, liberando
o pept4dio 0#amil3ide ao meio etracelular ()uh and ,hecler, 7""7: ;inser et al., 7""<). (&igura ').
M6 o processamento n1o amiloidognico inicia#se quando a A?? torna#se alvo de enzimas
com atividade J#secretase. As J#secretases s1o metaloproteases de membrana que, ao contr6rio das
0#secretases, clivam a A?? dentro do dom4nio amil3ide, prevenindo a -orma1o do pept4deo 0#
amil3ide, e ao contr6rio disso, liberando ao meio etracelular o -ragmento sol+vel sA??J,
considerado neuroprotetor ()uh and ,hecler, 7""7: ;inser et al., 7""<). (&igura ').
Figura 1. ?rocessamento amiloidognico e n1o#amiloidognico da A?? por J#, 0# e K#secretases.
Depresenta1o esquem6tica da A?? e de seus -ragmentos proteol4ticos sA??J, sA??0 e A0.
(Adaptado de )uh and ,hecler, 7""7).
8 A0 produzido pode ter basicamente dois destinos9 permanecer em -orma sol+vel no meio
etracelular ou agregar#se, tornando#se insol+vel e depositando#se na -orma de placas senis. ?or
muito tempo a -orma agregada e insol+vel do 0#amil3ide era considerada a +nica -orma patognica
deste pept4deo, entretanto estudos recentes indicam que -ormas oligomricas do A0, as quais
corresponderiam a -ormas sol+veis do mesmo, poderiam apresentar grande potencial neurot3ico e
a-etar de -orma signi-icativa di-erentes vias de sinaliza1o celular. Ainda n1o h6 um consenso sobre
qual -orma apresentaria maior participa1o sobre o desenvolvimento e evolu1o da DA9 a -ibrilada
ou os di-erentes arran.os que caracterizam o pept4deo em sua -orma sol+vel ()uh and ,hecler, 7""7:
Aaass and )elCoe, 7""<: ?impliCar, 7""().
Desta -orma, a cascata amil3ide n1o pode ser resumida 5 -orma1o de placas senis, mas deve
ser compreendida como um processo dinNmico e compleo em que n1o apenas a -orma -ibilada,
mas tambm -ormas intermedi6rias ou alternativas de polimeriza1o do pept4deo eerceriam papel
crucial nas alteraBes neurais observadas na DA. Assim, a idia inicial de que seria poss4vel
bloquear os e-eitos neurot3icos desencadeados pela cascata amil3ide. Ao impedir#se o processo de
-ibrila1o e da -orma1o de placas senis, passa a ser questionada. Osto devido a estudos recentes que
propBem que um bloqueio do processo de -ibrila1o poderiam resultar em maior -orma1o de
olig@meros de 0#amil3ide, os quais embora se.am sol+veis e n1o evoluam para a -orma1o de
placas, apresentariam e-eitos deletrios em potencial ()uh and ,hecler, 7""7: Aaass and )elCoe,
7""<: ?impliCar 7""().
Alterao da fluidez da membrana
A observa1o de que A0 tinha propriedades neurot3icas, -oi o primeiro ind4cio de que havia
correla1o entro o AN e as lesBes neuropatol3gicas espec4-icas da DA. ,om isto -oi proposto que a
-isiopatologia inicial na DA induzida pela A0, envolveria alteraBes na estrutura e -un1o das
membranas celulares (Puller et al., '((!: Qood et al., 7""=).
Pudanas no estado -4sico#qu4mico da membrana podem alterar consideravelmente a
atividade de prote4nas de membrana. R6rios estudos avaliaram os e-eitos da A0 na -luidez de
membranas em modelos de membranas. A maioria destes estudos encontrou redu1o na -luidez das
membranas celulares cerebrais o que pode ser eplicado pelo aumento do colesterol em rela1o aos
-os-olip4deos das membranas cerebrais e pelo aumento da peroida1o lip4dica que leva a uma
maior concentra1o de 6cidos graos saturados (Puller et al., '((<).
As evidncias dispon4veis indicam que o aumento da -luidez da membrana em plaquetas est6
especi-icamente relacionado com a DA quando comparada com outras desordens mentais que levam
a demncia. /ste -en3tipo de membrana parece ser um trao -amiliar est6vel, transmitido
verticalmente em -amiliares de pacientes com DA. /m n4vel celular, estudos ultra#estruturais,
bioqu4micos e bio-4sicos sugerem que o aumento da -luidez da membrana, em plaquetas, na DA se.a
devido a uma desregula1o na biognese ou remodela1o da membrana, resultando no ac+mulo de
um compartimento de membrana interna semelhante ao ret4culo endoplasm6tico liso que se torna
-uncionalmente anormal (;ubenCo et al, '(G<: ;ubenCo et al, '((().
8bservaBes sugerem que o s4tio de anormalidade da membrana interna associada com o
aumento da -luidez de membrana em plaquetas pode estar posicionado de modo a alterar o
processamento da A??, -avorecendo a -orma1o e deposi1o do produto amiloidognico (;ubenCo
et al., '((().
HIPTESE DA DEGENERAO DO CITOESQUELETO NEURONAL
A observa1o de emaranhados neuro-ibilares intracelulares e a identi-ica1o da prote4na Sau, uma
prote4na da -am4lia das PA?Ts (microtubule associated proteins) como unidade -ormadora destes
emaranhados, deram suporte 5 hip3tese de que uma degenera1o do citoesqueleto neuronal pudesse
estar envolvida na patogenia da DA (2olde,7""$). A prote4na Sau uma prote4na cu.a principal
-un1o bioqu4mica a estabiliza1o dos microt+bulos, estando envolvida na regula1o da
polimeriza1o e despolimeriza1o dos mesmos durante o processo de etens1o aonal. Atua
ligando#se 6s unidades de tubulina, possibilitando, desta -orma, a organiza1o em hlice das
mesmas e o crescimentoUalogamento dos microt+bulos. )ua atividade regulada, a n4vel p3s#
traducional, por mecanismos de -os-orila1o e des-os-orila1o (Drechsel et al., '((7). Vuando sob
a1o de enzimas quinases deversas, tais como 2)W#=0, a prote4na Sau pode ser hiper-os-orilada,
processo que compromete a liga1o desta prote4naa 5 tubulina e, consequentemente, leva a uma
desestabiliza1oUdesestrutura1o dos microt+bulos bem como a -ibrila1o e deposi1o intracelular
da prote4na Sau na -orma de emaranhados neuro-ibrilares . 8 desmonte dos microt+bulos, com a
consequente desorganiza1o do transporte aonal, aliado a deposi1o intracelular de prote4na Sau
hiper-os-orilada, acarretam em alteraBes bioqu4micas e mor-ol3gicas dos neur@nios, culminando
em um processo de perda de -un1o e morte neuronal ( Aernandez e Avila, 7""<). /studos indicam
uma rela1o entre a presena de 4ons de alum4nio na hiper-oso-orila1o da prote4na Sau. &oi
descoberto que as placas amil3ides s1o cercadas por clulas gliais reativas, assim, a eposi1o ao Al
pode ativar os processos oidativos das clulas gliais que, por sua vez, podem indiretamente
dani-icar a integridade dos neur@nios (,ampbell A, et al., '((().
Figura 2: &os-orila1o da prote4na Sau e -orma1o dos emaranhados neuro-ibrilares. (Adaptado de
2olde, 7""$)
Inter-relao das duas hipteses
8 mecanismo pelo qual ocorreria a cone1o entre a -orma1o de placa amil3ide e de
amaranhados neuro-ibrilares ainda n1o -oi completamente compreendido, porm sugerida a
participa1o nos eventos citados a seguir.
a) ativa1o de prote4nas cinases por parte do 0#amil3ide, em especial a gCb0, pricipal enzima
envolvida na -os-orila1o da prote4na Sau ()uh and ,hecler, 7""': Dapaport and &erreira, 7""":
Eassi- et all.,7""<):
b) libera1o de citocinas, decorrentes do processo de glicose reativa desencadeado pelo pept4deo
-ibrilado, as quais poderiam modular o processo de -os-orila1o da prote4na Sau (Llurtno#Mones and
Ha-erla, 7""$: Pontagut et all.,7""$):
c) inibi1o da atividade proteoss@mica por parte do 0#amil3ide, o que -avorecia a -orma1o e
dep3sito dos amaranhados neu-ibrilares (Lluton Mones and Ha-erla, 7""$: Pontaugut et al., 7""$).
OUTRAS ALTERAES GENTICAS NA DOENA DE ALZHEIMER
Alm de mutaBes nos genes codi-icadores para a A??, podem ocorrer mutaBes em apo/
(apolipoprotein /), ?)/E' (presenilin ') e ?)/E7 (presenilin 7) que provavelemente levam ao
estabelecimento da Doena de Alzheimer. /sses genes localizam#se em di-erentes cromossomos e
pelo menos alguns deles devem participar de uma via neuropatognica comum, que culmine com o
desencadeamento da doena. /sses quatro genes s1o considerados os mais importantes e mais
consistentes marcadores para a DA (&ridman, ,intia et al 7"">). Eo entanto, as alteraBes nos
mesmos n1o s1o su-icientes nem necess6rias para eplicar todos os casos da doena. Xma das
primeiras alteraBes moleculares associadas com o estabelecimento da DA -oi o polimor-ismo da
apo/ ('(q'=.7) na sua variante denominada /> (Qeisgraber et al., '(G'). A herana de um ou dois
desses alelos eleva at cinco vezes a probabilidade de desenvolvimento da doena. ?orm, deve#se
salientar que essa variante do gene apo/ um -ator de risco e n1o uma causa determinante de DA.
/istem indiv4duos que possuem os dois alelos de apo/ na -orma variante e n1o apresentam DA, e
tambm indiv4duos que apresentam mutaBes em outros alelos, mas encontram#se acometidos pela
DA. /studos de associa1o estabeleceram o envolvimento de algumas regiBes gen@micas, tais como
uma regi1o do brao longo do cromossomo '> e, por clonagem posicional, um novo gene -oi
identi-icado, a ?)/E' # '>q7>.=. PutaBes na ?)/E' s1o respons6veis por 'G% a !"% dos casos
de DA com in4cio precoce (Dogaeva, 7""7).Sambm -oi identi-icado o gene ?)/E7, no
cromossomo ' ('q='#q>7) e que apresentou#se mutado em alguns casos de DA. /sses achados
-oram de etrema importNncia na elucida1o da patognese de DA, uma vez que postulado que as
presenilinas regulam o processo de -orma1o de A?? pelo seu e-eito de gama#secretase, uma das
enzimas que cliva A?? (&ridman, ,intia et al 7"">).
AO DOS REDICAIS LIVRES SOBRE O METABOLISMO NEURONAL
A hip3tese da a1o de radicais livres bem aceita por v6rios motivos9 o metabolismo
cerebral requer grandes quantidades de oignio aumentando as chances de -ormar espcies
oidantes, os neur@nios s1o particularmente sens4veis a ataques por radicais livres pelo seu baio
conte+do de glutationa reduzida e alto teor de 6cidos graos poliinsaturados, pela preena de traos
dos 4ons met6licos &e, ,u, ;E e Al no crebro de pacientes acometidos pela doena que s1o capazes
de catalisar a -orma1o de radicais livres, pela rela1o da doena com anomalias mitocondriais,
particularmente do citocromo oidase, que poderiam eplicar a presena anormal de radicais livres
no tecido, pelo -ato do envelhecimento ser o principal -ator de risco acumulando os e-eitos dos
ataques de radicais livres e pela constata1o que o uso cl4nico de eliminadores de radicais livres
(vitamina / e ,, 2inCgo biloba etc.) ou eliminadores de 4ons met6licos (/DSA, citratos etc.) serem
sucedidos no tratamento (Ricente, 7""().
CONSIDERAES FINAIS
Eenhuma das hip3teses quanto aos -atores cousadores da DA, quando consideradas
isoladamente, representaria -ielmente o verdadeiro mecanismo que desencadeia a patologia.
,ondinzente 5 compleidade que representa a DA, o mais racional talvez -osse aceitar que os
di-erentes mecanismos patognicos sugeridos este.am intimamente correlacionados, de -orma que o
desencadeamento de um inter-erisse no desencadear do outro.
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