Sei sulla pagina 1di 31

Autoimunidade

Prof. Rodrigo Feliciano do Carmo

Autoimunidade Prof. Rodrigo Feliciano do Carmo
Autoimunidade Prof. Rodrigo Feliciano do Carmo
Autoimunidade Prof. Rodrigo Feliciano do Carmo

Características gerais da tolerância

imunológica

Indivíduos normais são tolerantes aos seus

antígenos próprios;

Tolerância central

Seleção negativa, edição de receptor (linfócitos B) ou

diferenciação em células Treg (linfócitos T CD4+);

Tolerância periférica

Eliminação de linfócitos autorreativos maduros que não

foram eliminados na maturação;

Indução de tolerância

Prevenção de rejeição de órgãos ou doenças alérgicas e autoimunes;

Tolerância central das células T

Apresentação de antígenos de tecidos periféricos por

células epiteliais medulares: proteína reguladora autoimune (AIRE ); Mutações no gene AIRE

Síndrome Poliendócrina Autoimune (APS);

proteína reguladora autoimune ( AIRE ); ▫ Mutações no gene AIRE  Síndrome Poliendócrina Autoimune (APS);

Tolerância periférica de células T

Tolerância das células T aos antígenos próprios

de tecidos específicos, especialmente aqueles que não são abundantes no timo;

Mecanismos:

Anergia;

Supressão;

Deleção (apoptose);

Mecanismos de anergia de célula T

Expressão diminuída de

TCR;

Ativação de ubiquitinas ligases que degradam o receptor

TCR;

Presença de receptores inibitórios (CTLA-4 e PD-1);

Ativação de ubiquitinas ligases que degradam o receptor TCR; • Presença de receptores inibitórios (CTLA-4 e

Polimorfismos no gene CTLA4 são associados

a várias doenças

autoimunes em humanos (diabetes I);

Mecanismos de ação da CTLA-4

no gene CTLA4 são associados a várias doenças autoimunes em humanos (diabetes I); Mecanismos de ação

Tolerância periférica de células T

Regulação através de linfócitos T reguladores:

Produção de IL-10 e TGF-b;

Expressão de CTLA-4;

Mutações no FoxP3 associadas a doenças autoimunes;

▫ Produção de IL-10 e TGF- b ; ▫ Expressão de CTLA-4; ▫ Mutações no FoxP3

Fatores que determinam o grau de tolerância

dos antígenos próprios

Pouco se sabe ainda sobre os mecanismos que induzirão a ativação ou tolerância de células T a antígenos próprios.

Hipótese: ativação de receptor de células T na ausência de imunidade inata e inflamação tende

a disparar mecanismos de tolerância periférica,

enquanto a coestimulação e citocinas pendem a balança na direção de células efetoras e

memória;

Tolerância central em células B

Tolerância central em células B

Tolerância periférica em células B

Tolerância periférica em células B

Tolerância induzida por antígenos proteicos estranhos

Estratégia para tratamento de doenças imunes;

 

Características que favorecem

 

Fator

a estimulação de resposta

Características que favorecem

imunológica

tolerância

Persistência

Vida curta (eliminada por resposta imunológica)

Prolongado

Porta de entrada

Subcutânea, intradérmica;

Intravenosa, mucosa;

Presença de adjuvantes

Antígenos com adjuvantes:

Antígenos sem adjuvantes: não imunogênico

estimulam cél T auxiliares

Propriedades de células apresentadoras de antígenos

Altos níveis de coestimuladores

Baixos níveis de coestimuladores e citocinas

Patogênese da autoimunidade

Defeitos na seleção negativa de células T ou B ou edição de receptores de células B;

Números e funções defeituosas de linfócitos T reg;

Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos;

Função inadequada de receptores inibitórios;

Ativação de APC, que supera mecanismos

reguladores e resulta em ativação excessiva de

células T;

Patogênese da autoimunidade

Patogênese da autoimunidade • Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a

Os principais fatores que

contribuem para o

desenvolvimento da autoimunidade são a susceptibilidade genética e as causas ambientais, como infecções e lesões teciduais locais

Patogênese da autoimunidade

Dependendo da distribuição dos antígenos próprios que são reconhecidos;

Doenças autoimunes sistêmicas:

Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

Órgão-específicas:

Miastenia grave;

Diabetes I;

Esclerose múltipla;

Mecanismos de cronicidade de doenças autoimunes

Mecanismos de cronicidade de doenças autoimunes Expansão dos epítopos

Expansão dos epítopos

Patogênese da autoimunidade: papel dos anticorpos

A fixação de doses sublíticas do complemento às células dos tecidos estimula uma poderosa resposta inflamatória

Autoanticorpos IgG e IgMAtivação do complemento;

C3a e C5a: recrutamento de células inflamatórias,

liberação de citocinas, leucotrienos;

Doença de Graves: autoanticorpo contra o receptor de

TSH, nas células da tireoide, estimula a produção excessiva

de hormônio tireóideo;

Miastenia gravis: autoanticorpos contra a cadeia a do receptor de acetilcolina, encontrados em células musculares esqueléticas em junções neuromusculares, podem bloquear a transmissão neuromuscular;

Doença de Graves

Anticorpo continua estimulando o receptor TSH na ausência

de TSH, e os pacientes desenvolvem hipertireoidismo;

• Anticorpo continua estimulando o receptor TSH na ausência de TSH, e os pacientes desenvolvem hipertireoidismo;
• Anticorpo continua estimulando o receptor TSH na ausência de TSH, e os pacientes desenvolvem hipertireoidismo;

Miastenia gravis

Miastenia gravis Pacientes desenvolvem fraqueza progressiva.
Miastenia gravis Pacientes desenvolvem fraqueza progressiva.

Pacientes desenvolvem fraqueza progressiva.

Lúpus eritematoso sistêmico

Doença crônica autoimune multissistêmica

10 mulheres para 1 homem;

Presença de anticorpos antinucleares (anti-DNA),

1 homem; • Presença de anticorpos antinucleares (anti-DNA), ribonucleoproteínas, histonas e antígenos nucleolares;

ribonucleoproteínas,

histonas e antígenos nucleolares;

Patogênese do LES

Quebra de tolerância de linfócitos T e B

autorreativos (relacionados aos alelos HLA,

deficiências de complemento C1q, C2 ou C4);

Fatores ambientais: Exposição à luz UV (apoptoseexposição de antígenos nucleares);

Novas terapias:

Anticorpos anti-IFN-a;

Anticorpo anti-CD20 da superfície de célula B;

Anticorpo que bloqueia o fator de

crescimento BAFF da célula B (aprovado

recentemente);

Patogênese da autoimunidade: papel dos

linfócitos T

Diabetes tipo I: células b das ilhotas pancreáticas

são destruídas por células T CD8+ específicas;

T • Diabetes tipo I: células b das ilhotas pancreáticas são destruídas por células T CD8+

Patogênese da autoimunidade: papel dos

linfócitos T

Autoantígenos cerebrais presentes

na mielina;

Extravasamento linfócitos T;

papel dos linfócitos T • Autoantígenos cerebrais presentes na mielina; • Extravasamento linfócitos T;

Artrite reumatóide

Fonte: www.drbayma.com
Fonte: www.drbayma.com

Doença inflamatória que

envolve articulações das extremidades (dedos, ombros, cotovelos, joelhos e tornozelos);

Inflamação da sinóvia

associada a destruição da

cartilagem articular e osso;

Envolvimento de linfócitos, macrófagos e outras células

inflamatórias;

Patogênese da Artrite Reumatóide

Fatores genéticos e ambientais;

Presença de IgM e IgG (fator reumatoide);

Anticorpos anti-CCP (citrulinados cíclicos);

Base genética da autoimunidade

Atuação de fatores genéticos (múltiplos

polimorfismo) em conjunto com fatores ambientais;

Associação de alelos do MHC e autoimunidade

Entre os genes que são associados à autoimunidade,

as associações mais fortes são com genes do MHC

Base genética da autoimunidade

Polimorfismos em genes não HLA associados à autoimunidade

Gene envolvido

Função

Doenças

PTPN22

Proteínas tirosina fosfatase; função na sinalização de receptores de cél T e B

Artrite reumatoide, DM 1, tireoidite autoimune

NOD2

Sensor citoplasmático de bactérias

Doença de Crohn

Insulina

Expressão tímica de insulina

DM 1

IL2RA

Cadeia a (CD25) do receptor IL-2; função na ativação de célula T e na manutenção de cél T reg

Esclerose múltipla e DM 1.

Receptor IL-23 (IL-23R)

Função na geração e manutenção de células Th17

Doença intestinal inflamatória, psoríase, espondilite anquilosante

Base genética da autoimunidade

Anomalias em genes únicos que causam autoimunidade

AIRE: falha na tolerância central;

FoxP3, IL2, IL-2R: geração de células Treg;

CTLA-4: anergia de CD4 e funcionamento de Treg;

Faz, FasL: deleção periférica de linfócitos T e B;

Genes de proteínas do complemento: remoção de

complexos imunes;

Papel das infecções no desenvolvimento da

autoimunidade

Papel das infecções no desenvolvimento da autoimunidade