Translatenya ada dibawah

HPV infection occurs through inoculation of virus into the viable epidermis
through defects in the epithelium. Maceration of the skin is probably an
important predisposing factor, as suggested by the increased incidence of
plantar warts in swimmers who frequent public pools. Although the cellular
receptor(s) for HPV has not been identified, cell surface heparin sulfate,
which is encoded by proteoglycans and binds PV particles with high
affinity, is required for entry. 12,13 To establish persistent infection, it is
probably necessary to enter an epidermal basal cell that is either a stem
cell or is converted by the virus to one with stem cell-like properties. It is
believed that a single copy or at most a few copies of the viral genome are
maintained as an extrachromosomal plasmid within the infected epithelial
basal cells. When these cells divide, the viral genome is also replicated
and partitioned to each progeny cell, then transported within the replicated
cells as tl1ey migrate upward to form the differendating layers. After
experimental PV inoculation, a verruca usually appears within 2 to 9
months. This observation implies a relatively long period of sub-clinical
infection and may represent an inapparent source of infectious virus. The
rough surface of a wart may disrupt adjacent skin and enable inoculation
of virus into adjacent site with the development of new warts over a period
of weeks to months. Each new lesion results either from the initial
exposure or spread from other warts. There is no convincing evidence for
blood-borne dissemination. Autoinoculation of virus into apposed skin is
commonly seen on adjacent digits (Fig.196-3) and in the anogenital
region.

HPV DNA has been detected in normal- appearing mucosa and in
normalappearing skin adjacent to treatment sites of recurrent genital
warts. 14 Whether this HPV DNA represents sub-clinical states rather than
true "latency" (i.e., non-replicating and transcriptionaUy inactive virus) is
unknown. Whether HPV DNA persists in the epithelium after successful
treatment of immunocompetent individuals remains an unresolved
question. However, the fact that HPV DNA becomes undetectable, even
by very sensitive techniques, in the majority of cervical HPV infections
implies that viral cure after treatment is possible and may be common.

Viral RNA expreSSion (transcription) is extremely low until the upper
Malpighian layer, just before the granular layer, where viral DNA synthesis
typically results in hundreds of copies of viral genomes per cell. The viral
capsid proteins (Ll and L2; see Figs. 196-1 and 196-2) are synthesized
and assembled into virions in the nuclei of the cells at this upper level. The
newly synthesizedviral DNA is packaged mto the virions m the nuclei of
these differentiated Malpighian ceLIs. A viral protein called 'I~E4 (the
product of a spliced RNA from the El and E4 genes) may induce collapse
of the cytoplasmic keratin filament network. 15 This is postulated to
facilitate release of the virions from the cross-linked cytoskeleton of
keratinocytes so that virus can be inoculated into another site or
desquamated into the environment.

PVs do not bud from the nuclear or plasma membrane, as do many
viruses such as herpes simplex or human immunodeficiency virus (HIV).
Therefore, they do not possess a lipoprotein envelope that causes
susceptibility to rapid inactivation by environmental conditions such as
freezing, heating, or dehydration with alcohol. In contrast, PV virions are
resistant to desiccation16 and to the detergent nonoxynol-9, although
exposure of virions to formalin, strong detergents such as sodium dodecyl
sulfate, l? or prolonged high temperature can reduce their infectivity. PVs
can remain infectious for years when stored in glycerol at room
temperature. Indeed, L1 and L2 form a tightly packed, very stable protein
capSid (see Fig. 196-2).

The relative abundance of these Stable viru particles in a wart varies with
the clinical setting and the HPV type. Newer lesions tend to contain more
virions than do older verrucae. Plantar warts containing HW-1 have a high
number of virions; anogenital verrucae typically have trace quantities of
mature virus particlesj cornmon warts usually have intermediate numbers.
Because the viral episomes are at Jow copy and the L1 and L2 proteins
are not expressed in the lower epithelial levels in warts, it is assumed that
the state of differentiation of the infected epithelial cell influences viral
transcription, Signals initiation of viral DNA synthesis, and permits virion
assembly. The propagation oE limited amounts oE HPVs in cultured cells
is a consequence of the ability to reproduce the milieu required for
physiologic diEferentiation. 1819 Further support for the beUef that the
production of vlru particles depends on the state of epithelia! differentiation
is the fact that virion production decreases as benign papillomas progress
toward dysplasia. CapSid proteins are virtually never observed in HPV-
induced malignancies. Although it is possible to isolate infectious HPVs
from cultured epithelial cells, the process is time-consuming, technically
challenging, expensive, and limited to research laboratories. Therefore,
laboratory culture for detection of HPV is not a practical diagnostic test.

Because viral replication occurs in upper levels of the epithelium
composed of non-replicating keratinocytes, PVs must block terminal
differentiation and stimulate cell division to provide the enzymes and co-
factors necessary for replication of viral DNA. Experimental evidence from
cell culture systems has shown that PV proteins can alter cell proliferation
and inhibit cell death via apoptosis. These experimental systems have
been used to examine and COInpare the in vitro activities of
genitalmucosal HPVs. Their relative activity varies with the HPV type. In
one assay, keratinocytes or cervical cells were grown as a stratified
epithelium on a raft that provided an air-media interface. 2l~ The
introduction of high-risk HPV-16 or -18 DNA induced a disorganized
pattern of differentiation with suprabasal mitotic figures resembling
squamous cell carcinoma (SCC) in situ, wherea the cells retarned a
normal pattern of stratification with the use of low-risk HPV-6 or -11
DNA.21.22 In another cell cu lture model, introduction of HPV-16 or -18
DNA or the high-risk HPV-16 or -18 E6 and E7 genes into primary human
keratinocytes allowed resistance to calcium-induced differentiation and
conferred the ability to be continuously passaged and avoid replicative
senescence.23,24 Low-risk HPVs were much less active.25 The high-risk
E6 and E7 genes are preferentially retained and expressed in cervical
cancers, implying that these assays measure a property that is closely
related to the oncogenic potential of these viruses: in cervical infection.
Thus, for the genital-mucosal HPVs, there is an excellent correlation
between their ability to induce cell transformation in vitro and their
association with malignancy. The 5, 6, and E7 proteins (see Fig.196-1)
have different mechanisms to activate cell growth and inhibit apoptosis.
26,27 High-risk E6 and 7 bind to and cause the degradation of the tumor
suppressor pS3 and the retinoblastoma proteins, respectively, and thereby
relieve infected cells from the nOlmal growth inhibitory activities of these
cellular factors. Nonetheless, the E6 proteins from some HPV types,
including those associated with malignancies in EV and
immunosuppression, do not directly bind pS3, although they may prolong
the life span of infected cells by an alternate mechanism,28 such as
inactivation of the pro-apoptotic protein Bak,29,311 Studies demonstrate
that E6 and 7 must have other targets in the cell.91 For in~ stance, high-
risk 16 stimulates expression of hTERT the catalytic subunit of
telomerase.32,33 This enzyme protects. the ends of chromosomes, and
its expression blocks cell senescence in culture. Telomerase is expressed
in stem cells and many cancers. The viral IS proteins appear to activate
growth factor receptors. In the bovine PY, which induces fibropapillomas,
E5 appears to preferentially activate the receptors for platelet derived
growth factor, whereas HPV-16 E5 may stimulate the epidermal growth
factor receptor.34,35

Infeksi HPV terjadi melalui inokulasi virus ke dalam epidermis bisa melalui
luka pada epitel. Maserasi kulit mungkin merupakan faktor predisposisi
penting, seperti yang dikemukaan pada peningkatan kejadian kutil plantar
pada perenang yang sering ke kolam renang umum. Meskipun reseptor
seluler (s) untuk HPV belum diidentifikasi, permukaan sel sulfat heparin,
yang dikodekan oleh proteoglikan dan mengikat partikel PV dengan
afinitas tinggi, diperlukan untuk masuk. Untuk menentukan infeksi
persisten, mungkin perlu untuk memasukkan sel basal epidermis yang
baik sel batang atau diubah oleh virus untuk satu dengan sel-seperti induk
properti. Hal ini diyakini bahwa satu salinan atau paling banyak beberapa
salinan genom virus diselenggarakan sebagai plasmid extrachromosomal
dalam sel-sel basal epitel yang terinfeksi. Ketika sel-sel ini membagi,
genom virus juga direplikasi dan dipartisi ke setiap sel keturunan,
kemudian diangkut dalam sel direplikasi sebagai tl1ey bermigrasi ke atas
untuk membentuk lapisan differendating. Setelah percobaan PV inokulasi,
veruka biasanya muncul dalam waktu 2 sampai 9 bulan. Pengamatan ini
berarti waktu yang relatif lama infeksi sub-klinis dan mungkin merupakan
sumber tanpa gejala virus menular. Permukaan kasar kutil dapat
mengganggu kulit yang berdekatan dan memungkinkan inokulasi virus ke
situs yang berdekatan dengan perkembangan kutil baru selama periode
minggu ke bulan. Setiap hasil lesi baru baik dari paparan awal atau
menyebar dari kutil lainnya. Tidak ada bukti yang meyakinkan untuk
penyebaran melalui darah. Autoinokulasi virus ke dalam kulit apposed
umumnya terlihat pada angka yang berdekatan (Fig.196-3) dan di wilayah
anogenital.

HPV DNA telah terdeteksi di normal-muncul mukosa dan kulit
normalappearing berdekatan dengan situs mengobati kutil kelamin
berulang. 14 Apakah DNA HPV ini merupakan negara sub-klinis daripada
benar "latency" (yaitu, non-replikasi virus aktif dan transcriptionaUy) tidak
diketahui. Apakah HPV DNA tetap dalam epitel setelah pengobatan
berhasil individu imunokompeten masih merupakan pertanyaan yang
belum terselesaikan. Namun, kenyataan bahwa HPV DNA menjadi tidak
terdeteksi, bahkan oleh teknik yang sangat sensitif, di sebagian besar
infeksi HPV serviks menyiratkan bahwa virus obat setelah pengobatan
mungkin dan mungkin umum.

Viral ekspresi RNA (transkripsi) sangat rendah sampai lapisan Malphigi
atas, tepat sebelum lapisan granular, di mana sintesis DNA virus biasanya
menghasilkan ratusan salinan genom virus per sel. Protein kapsid virus (Ll
dan L2, lihat Gambar 196-1 dan 196-2.) Disintesis dan dirakit menjadi
virion dalam inti sel-sel pada tingkat atas ini. DNA baru synthesizedviral
dikemas mto virion m inti ini dibedakan Malphigi Celis. Sebuah protein
virus yang disebut 'I ~ E4 (produk dari RNA disambung dari El dan E4
gen) dapat menyebabkan runtuhnya jaringan filamen keratin sitoplasma.
15 Hal ini mendalilkan untuk memfasilitasi pelepasan virion dari
sitoskeleton silang keratinosit sehingga virus yang dapat diinokulasi ke
situs lain atau desquamated ke lingkungan.

PV tidak tumbuh dari membran nuklir atau plasma, seperti yang dilakukan
banyak virus seperti herpes simpleks atau human immunodeficiency virus
(HIV). Oleh karena itu, mereka tidak memiliki amplop lipoprotein yang
menyebabkan kerentanan terhadap inaktivasi cepat oleh kondisi
lingkungan seperti pembekuan, pemanasan, atau dehidrasi dengan
alkohol. Sebaliknya, PV virion tahan terhadap desiccation16 dan deterjen
nonoxynol-9, meskipun paparan virion untuk formalin, deterjen yang kuat
seperti sodium dodesil sulfat, l? atau suhu tinggi berkepanjangan dapat
mengurangi infektivitas mereka. PV dapat tetap menular selama bertahun-
tahun bila disimpan dalam gliserol pada suhu kamar. Memang, L1 dan L2
membentuk padat, sangat stabil kapsid protein (lihat Gambar. 196-2).

Kelimpahan relatif dari partikel-partikel viru Stabil di kutil berbeda dengan
pengaturan klinis dan jenis HPV. Lesi baru cenderung mengandung lebih
virion daripada verrucae tua. Kutil Plantar mengandung HW-1 memiliki
sejumlah besar virion; anogenital verrucae biasanya memiliki jumlah jejak
matang kutil virus particlesj cornmon biasanya memiliki angka menengah.
Karena episomes virus berada di Jow copy dan L1 dan L2 protein tidak
disajikan dalam tingkat rendah pada epitel kutil, diasumsikan bahwa
keadaan diferensiasi pengaruh sel epitel yang terinfeksi transkripsi virus,
Sinyal inisiasi sintesis DNA virus, dan memungkinkan virion perakitan.
Propagasi jumlah terbatas OE OE HPV dalam sel kultur merupakan
konsekuensi dari kemampuan untuk mereproduksi lingkungan diperlukan
untuk diEferentiation fisiologis. 18 19 Dukungan lebih lanjut untuk beUef
bahwa produksi partikel vlru tergantung pada keadaan epitel! diferensiasi
adalah kenyataan bahwa produksi virion menurun sebagai papiloma jinak
kemajuan menuju displasia. Protein kapsid yang hampir tidak pernah
diamati pada keganasan HPV-induced. Meskipun dimungkinkan untuk
mengisolasi HPV menular dari sel epitel kultur, proses ini memakan
waktu, teknis menantang, mahal, dan terbatas pada laboratorium
penelitian. Oleh karena itu, budaya laboratorium untuk mendeteksi HPV
bukan tes diagnostik praktis.

Karena replikasi virus terjadi pada tingkat atas dari epitel terdiri dari non-
replikasi keratinosit, PV harus memblokir diferensiasi terminal dan
merangsang pembelahan sel untuk menyediakan enzim dan co-faktor
yang diperlukan untuk replikasi DNA virus. Bukti eksperimental dari sistem
kultur sel menunjukkan bahwa protein PV dapat mengubah proliferasi sel
dan menghambat kematian sel melalui apoptosis. Sistem ini
eksperimental telah digunakan untuk memeriksa dan COInpare in vitro
kegiatan HPV genitalmucosal. Aktivitas relatif mereka bervariasi dengan
jenis HPV. Dalam satu assay, keratinosit atau sel serviks ditanam sebagai
epitel berlapis di atas rakit yang disediakan antarmuka udara-media. 2l ~
Pengenalan berisiko tinggi HPV-16 atau -18 DNA diinduksi pola teratur
diferensiasi dengan angka mitosis suprabasal menyerupai karsinoma sel
skuamosa (SCC) in situ, wherea sel retarned pola normal stratifikasi
dengan penggunaan rendah risiko HPV-6 atau -11 DNA.21.22 Dalam
model lain LTURE cu sel, pengenalan HPV-16 atau -18 DNA atau berisiko
tinggi HPV-16 atau -18 E6 dan E7 gen ke dalam keratinosit manusia
primer memungkinkan resistensi terhadap kalsium- diinduksi diferensiasi
dan diberikan kemampuan untuk secara terus-menerus passaged dan
menghindari senescence.23 replikatif, 24 HPV berisiko rendah apalagi
active.25 The berisiko tinggi E6 dan E7 gen istimewa dipertahankan dan
disajikan dalam kanker serviks, menyiratkan bahwa ukuran tes properti
yang berkaitan erat dengan potensi onkogenik virus ini: pada infeksi
serviks. Dengan demikian, untuk HPV genital-mukosa, ada hubungan
yang sangat baik antara kemampuan mereka untuk menginduksi
transformasi sel in vitro dan hubungan mereka dengan keganasan. 5,
6, dan E7 protein (lihat Fig.196-1) memiliki mekanisme yang berbeda
untuk mengaktifkan pertumbuhan sel dan menghambat apoptosis. 26,27
berisiko tinggi E6 dan 7 mengikat dan menyebabkan degradasi tumor
suppressor PS3 dan protein retinoblastoma, masing-masing, dan dengan
demikian menghilangkan sel yang terinfeksi dari pertumbuhan nOlmal
kegiatan penghambatan faktor selular ini. Meskipun demikian, protein E6
dari beberapa jenis HPV, termasuk yang berhubungan dengan keganasan
di EV dan imunosupresi, tidak secara langsung mengikat PS3, meskipun
mereka dapat memperpanjang masa hidup sel yang terinfeksi oleh
mekanisme alternatif, 28 misalnya inaktivasi pro-apoptosis Bak protein,
29311 Studi menunjukkan bahwa E6 dan 7 harus memiliki target lainnya
di cell.91 For di ~ sikap, berisiko tinggi 16 merangsang ekspresi hTERT
subunit katalitik telomerase.32, 33 Enzim ini melindungi. ujung kromosom,
dan yang penuaan sel ekspresi blok dalam budaya. Telomerase
dinyatakan dalam sel batang dan kanker. Protein virus IS muncul untuk
mengaktifkan reseptor faktor pertumbuhan. Dalam PY sapi, yang
menginduksi fibropapillomas, E5 tampak istimewa mengaktifkan reseptor
untuk platelet diturunkan faktor pertumbuhan, sedangkan HPV-16 E5
dapat merangsang reseptor faktor pertumbuhan epidermal