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Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America

2009 International Myeloma Foundation


da Doena e Opes
de Tratamento
Mieloma Mltiplo
Cncer da Medula ssea
Reviso Concisa
International Myeloma Foundation Latin America
Preparado Por Brian G.M Durie, MD
Ed 2009
International Myeloma Foundation Latin America

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NDICE
03
Sobre a IMF
Introduo
O Que Mieloma?
Produo de Protena Monoclonal pelas Clulas do Mieloma
Histrico
Epidemiologia
Fisiopatologia
Doena ssea
Anemia
Disfuno Renal
Disfuno de Outros rgos
Tipos de Mieloma
Sintomas Clnicos
Estadiamento e Fatores Prognsticos
Definio de Resposta Clnica
Tratamento
Tratamento Sistmico
Terapia Com Altas Doses e Transplante
Radioterapia
Terapia de Manuteno
Terapia de Suporte
Controle da Doena Refratria ou Recidivada
Tratamentos Novos e em estudo
Referncias
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INTRODUO
Esta Reviso Concisa do Mieloma e das Opes de Tratamento, preparada pela IMF, traz um
resumo da histria do mieloma e uma discusso da fisiopatologia, das caractersticas clnicas e
das opes de tratamento. Foi escrito principalmente para profissionais de sade que tratam de
pacientes com mieloma, mas talvez no de forma rotineira. O enfoque prtico, fundamentado
nos avanos de pesquisas mais recentes nessa rea. Esperamos que as informaes sejam teis
para mdicos e pacientes.
O QUE MIELOMA?
O mieloma mltiplo uma doena maligna dos plasmcitos da medula ssea. , portanto, uma
neoplasia maligna hematolgica muito parecida com a leucemia. Os plasmcitos malignos
(vide Figura 1), tambm conhecidos como clulas do mieloma, acumulam-se na medula ssea e
apenas raramente entram na corrente sangnea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As
principais caractersticas do mieloma resultam desse acmulo progressivo de clulas do
mieloma na medula, que provoca:
?Comprometimento da funo da medula ssea normal, que costuma ser refletido pela
presena de anemia.
?Dano aos ossos adjacentes.
?Liberao da protena monoclonal (Protena M) pelo mieloma na corrente sangnea e/ou
na urina.
?Supresso da funo imunolgica normal, refletida por nveis mais baixos de
imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infeces.
As clulas do mieloma tambm podem crescer na forma de tumores localizados ou
plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser nicos ou mltiplos e podem ficar restritos
medula ssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os
plasmocitomas fora do osso so denominados extramedulares. Quando existem vrios
plasmocitomas dentro e fora do osso, a condio tambm conhecida como mieloma mltiplo.
Figura 1: Plasmcitos (clulas do mieloma)
05
PRODUO DE PROTENA MONOCLONAL PELAS
CLULAS DO MIELOMA
A propriedade caracterstica das clulas do mieloma produzir e liberar (ou secretar) protena
monoclonal no sangue e/ou na urina. A quantidade de protena monoclonal produzida pelas
clulas do mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Quando se trata de
mieloma muito importante saber se as clulas do mieloma de um paciente secretam altas ou
baixas quantidades de protena, ou mesmo se so no-secretoras (sem protena liberada no
sangue ou na urina). Assim que a relao entre o nvel de protenas e a quantidade de mieloma
na medula ssea conhecida, possvel interpretar e entender a relao entre um nvel de
protena especfico e a quantidade de clulas do mieloma. A protena monoclonal tambm
chamada de protena-M, protena do mieloma, paraprotena ou pico monoclonal. A
denominao pico para a protena monoclonal devido forma como aparece na
eletroforese protica, uma tcnica laboratorial usada para separar e identificar protenas (vide
Figura 2).
Figura 2: pico monoclonal
A protena monoclonal uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma
imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molcula de imunoglobulina normal. Nas
clulas do mieloma, houve uma ou mais mutaes nos genes responsveis pela produo de
imunoglobulinas. Portanto, a seqncia de aminocidos e a estrutura das protenas do mieloma
so anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da funo normal da imunoglobulina como
anticorpo e a estrutura tridimensional da molcula pode ser anormal.
Essa alterao de funo e estrutura tem vrias conseqncias:
?O excesso de protena-M aumenta na corrente sangnea e/ou excretado na urina como
um pico monoclonal.
?As molculas monoclonais anormais podem se aderir umas s outras e/ou aos tecidos,
tais como clulas sangneas, parede dos vasos sangneos e outros componentes do
sangue. Com isso, a circulao e o fluxo do sangue diminuem, causando a sndrome da
hiperviscosidade, que ser discutida a seguir.
?Aproximadamente 30% do tempo, a produo de cadeias leves maior do que a
necessria para combinao com as cadeias pesadas e formao de uma molcula inteira
de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso so as protenas de Bence Jones (vide
Histrico). As protenas de Bence Jones livres tm peso molecular de 22.000 Daltons e so
pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nvel
elevado de protenas urinrias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones.
?As protenas monoclonais anormais tambm podem apresentar muitas outras
propriedades, entre elas:
?Ligao a fatores de coagulao sangneos normais, acarretando aumento da
tendncia a sangramento ou da coagulao sangnea ou flebite.
?Ligao a substncias qumicas ou hormnios circulantes, resultando em uma
variedade de disfunes endcrinas ou metablicas.
?As protenas de Bence Jones livres tambm podem se aderir umas s outras e/ou a outros
tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final :
Amiloidose - Doena em que ocorre ligao cruzada das cadeias leves de Bence Jones
de forma -pregueada altamente simtrica e deposio dessas cadeias no tecido
adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardaco.
Doena da Deposio de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais
desordenada, mas mais especificamente nos vasos sangneos de pequeno calibre dos
olhos e dos rins.
importante ressaltar que os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito
alterados em decorrncia da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos
equipamentos de anlise bioqumica automatizados e/ou da interferncia em reaes
qumicas necessrias para os exames de rotina.
Figura 3: Estrutura da molcula de imunoglobulina
1.
2.
06
Figura 4: Fases da Doena
07
HISTRICO
Como o Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a descobrir a protena estranha (que hoje recebe o
seu nome) na urina de um paciente com uma condio que se comprovou ser mieloma,
conveniente comear a reviso do histrico da doena a partir de suas observaes. O que
chamou a ateno do Dr. Bence Jones foi a presena de um sedimento na urina que se dissolvia
ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado. A seguir, um breve resumo
comentado dos avanos na pesquisa e no tratamento de mieloma mltiplo e doenas
relacionadas.
1844-1850
Primeiras descries de casos de mieloma denominado "mollities e fragilitas ossium" (ossos moles e
frgeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr.
William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinrio incomum por
ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas
observaes em 1848. Em 1846, o cirurgio John Dalrymple relatou que havia observado que os
ossos que apresentavam a doena continham clulas que, posteriormente, foram identificadas
como sendo plasmcitos. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de
Bence Jones em 1850. H relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah
Newbury) em 1844.
1873
Rustizky introduziu o termo "mieloma mltiplo" para designar a presena de mltiplas leses com
plasmcitos no osso.
1889 Otto Kahler publicou uma descrio clnica detalhada de mieloma mltiplo, "doena de Kahler".
Primeira descrio microscpica precisa das clulas plasmticas por Ramon y Cajal. 1890
1900 Wright descobriu que as clulas do mieloma mltiplo so plasmcitos.
Weber observou que a doena ssea do mieloma (leses lticas) aparece na radiografia. 1903
1909
Weber sugeriu que os plasmcitos da medula ssea, de fato, causavam a destruio ssea
secundria ao mieloma.
O diagnstico de rotina do mieloma era difcil at os anos 30, quando aspirados de medula ssea
foram Usados pela primeira vez em escala maior. O desenvolvimento da ultracentrifugao e da
eletroforese de protena srica/urinria melhorou a investigao e o diagnstico.
Dcada
de 30
1953
Introduo da imunoeletroforese, o que permitiu a identificao precisa das protenas monoclonais
do mieloma. (A imunofixao foi introduzida como um mtodo mais sensvel.)
1956
Korngold e Lipari observaram que as protenas de Bence Jones (BJ) esto relacionadas a
gamaglobulina srica normal e protenas sricas anormais. Em homenagem a eles, as protenas de
Bence Jones so denominadas Kappa () e Lambda ().
Descoberta da sarcolisina na Unio Sovitica. A partir dela, o melfalano (Alkeran) foi obtido. Pela
primeira vez, foi possvel tratar a doena.
1958
Waldenstrom enfatizou a importncia da diferenciao entre gamopatias monoclonais e
policlonais. Associou as protenas monoclonais IgM macroglobulinemia, como uma entidade
diferente do mieloma.
1961
1962 Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com melfalano (Alkeran) por Bergsagel.
Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan) por Korst.
Comprovou-se que os resultados com a ciclofosfamida eram semelhantes aos obtidos com o
melfalano.
1964
1969
O melfalano combinado prednisona, de acordo com Alexanian, proporciona melhores resultados
do que o melfalano sozinho.
Introduo do sistema de estadiamento de Durie/Salmon para mieloma. Os pacientes so
classificados para avaliar os benefcios da quimioterapia em diferentes estdios da doena (I, II, III,
A ou B).
1975
Vrias combinaes de agentes quimioterpicos foram tentadas, inclusive os esquemas M2
(VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indcios de superioridade em relao ao MP. Entretanto,
em 1992, a metanlise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as
combinaes.
1976-1992
08
Introduo do ndice de marcao (anlise da frao de crescimento) como teste para mieloma e
doenas relacionadas. Identificao da fase de plat ou remisso estvel do mieloma. Trata-se do
perodo em que a frao de crescimento (LI%) dos plasmcitos residuais na medula ssea igual a
zero %.
1979-1980
1982 Transplantes entre gmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma.
-2 microglobulina srica usada pela primeira vez como teste prognstico (Bataille e Durie). 1983
Barlogie e Alexanian introduziram a quimioterapia VAD.
1984
Primeiros relatos de transplantes alognicos em mieloma mltiplo por vrios investigadores. 1984-1986
Grande nmero de estudos que avaliaram a terapia com altas doses e resgate com clulas-tronco
ou medula ssea autloga por vrios investigadores. Introduo dos procedimentos de transplante
nico (McElwain) e duplo (Barlogie).
1986-1996
1996
Primeiro, e at aquela poca o nico, estudo randomizado que indicava possvel benefcio da
terapia com altas doses e suporte com transplante de medula ssea versus quimioterapia padro
(Attal). No foi realizada nenhuma metanlise nem outros estudos comparativos de porte maior.
?O estudo randomizado de Aredia versus placebo indica reduo dos problemas sseos
("eventos relacionados ao esqueleto").
Evidncias de que os vrus poderiam estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. Mieloma
mais comum em pacientes com HIV e Hepatite C. O vrus do herpes (HHV-8) foi encontrado nas
clulas dendrticas da medula ssea. Foi encontrado RNA no sangue que apresentava
especificidade pelo vrus SV40 que causa cncer em macacos.
1997
1998
Pesquisa continuada sobre o papel da quimioterapia com altas doses e transplante autlogo e
alognico. Ainda permanece incerta a magnitude do benefcio e a(s) populao(es) de pacientes
que provavelmente sero beneficiados. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da
terapia inicial (induo) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira
recidiva.
?Delees do cromossomo 13 foram consideradas um fator prognstico inadequado para
transplante e outras terapias.
?Novo estudo confirma novamente que a prednisona uma terapia de manuteno til que
prolonga o tempo de remisso. Tambm se demonstrou mais uma vez que o interferon alfa
apresenta certo benefcio no prolongamento da remisso.
1999
?Introduo do transplante "mini-alognico" como mtodo menos txico para obteno do efeito
"enxerto vs. mieloma".
?Estudo francs randomizado no mostra maior do transplante autlogo duplo em comparao
ao nico.
?O seguimento por tempo mais prolongado mostra que o tratamento com Aredia por 2 anos
til.
?Introduo de hlmio como forma de "radiao ssea direcionada", numa tentativa de melhorar
as remisses completas com o transplante autlogo.
Pela primeira vez, existem vrias abordagens novas promissoras para o tratamento do mieloma.
Novas terapias comeam a ser testadas em estudos clnicos, incluindo anlogos da talidomida (p.
ex., IMiD 501), anlogos da adriamicina de longa durao (p. ex., Doxil), trixido de arsnico
(ATO), agentes antiangiognicos (p. ex., um inibidor da tirosino-quinase, VEGF), agentes
bloqueadores da adeso celular, betatina e inibidores do proteassoma (p. ex., PS-341).
2000
Proposta de novo sistema de classificao para mieloma e doenas relacionadas (vide Tabela 1).
?Proposta de novos sistemas de estadiamento ou fator prognstico:
?SWOG (South Western Oncology Group) usa a separao em 3 grupos com base nos nveis
sricos de 2-microglobulina e albumina.
?IFM (Grupo de Estudo Francs) usa a separao em 3 grupos com base no nvel srico de 2-
microglobulina e na presena/ausncia de anormalidades no cromossomo 13 por anlise
de FISH.
2001
09
2002
?Evidncias de eficcia dos agentes novos em estudos clnicos, incluindo VELCADE (Fase III,
Millennium) e o Revlimid (Fase III, Celgene).
?Talidomida combinada dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma com
taxa de resposta de aproximadamente 70%.
?MRC no Reino Unido apresenta no ASH resultados do auto-transplante, benefcios observados
especialmente para pacientes com B2M alto (> 7,5 mg/dL).
2003
?Aprovao do VELCADE (bortezomibe; anteriormente PS-341) pelo F.D.A. como tratamento
para pacientes que j foram submetidos a pelo menos duas terapias.
?Resultados do transplante autlogo do MRC fornece o segundo conjunto de dados
randomizados indicando os benefcios do transplante autlogo vs quimioterapia padro.
?Publicao dos resultados do estudo do grupo francs (IFM) comparando transplante simples vs
transplante duplo demonstrando benefcios globais com o transplante duplo. No entanto
nenhum benefcio adicional aparente para pacientes que atingiram remisso completa com o
primeiro transplante. Outras questes sobre o papel geral sobre o transplante duplo persistem.
?O grupo de Little Rock (Barlogie/Shaugnessy) demonstra que a doena ssea no mieloma
associada com a produo de uma protena especfica chamada DKK-1.
2004
?Resultados do estudo randomizado do ECOG comparando a talidomida associada
dexametasona vs dexametasona para mieloma no tratado previamente foram apresentados
indicando uma taxa de resposta de 59% com a combinao vs 41% com dexametasona sozinha
(Critrio ECOG).
?Resultados do estudo randomizado multi-institucional comparando VELCADE com
dexametasona foram apresentados mostrando a superioridade do VELCADE (detalhes
discutidos no texto).
?Primeiros resultados do VELCADE como primeira linha foram apresentados mostrando
resultados excelentes: 83% de resposta para VELCADE /dexametasona e 94% com
VELCADE/ adriamicina/dexametasona e a possibilidade de coleta de clulas precursoras
hematopoticas com sucesso no transplante. Acompanhamento posterior necessrio.
?Introduo do novo sistema de estadiamento, I. S. S. (International Staging System).
?Dois grandes estudos Fase III demonstram que Revlimid (lenalidomida) mais dexametasona
superior somente dexametasona em mieloma recidivado (tempo de progresso > 15 meses
versus 5 meses). Em 2006 a aprovao pelo FDA antecipada.
?Velcade recebe completa aprovao do FDA para tratamento de pacientes com mieloma aps
uma terapia prvia.
?International Staging System (ISS), desenvolvido pelo International Myeloma Working Group da
International Myeloma Foundation (IMF) publicado. Novos critrios de resposta para acessar
benefcios de respostas tambm so desenvolvidos e publicados no incio de 2006.
?Vrios novos agentes esto no incio de desenvolvimento. Inibidores Heat Shock Protein-90
entram em estudos clnicos fase I e II.
?A adio de Talidomida ao regime padro Melfalano/Prednisona demonstra benefcios
adicionais significativos. H vrios estudos em andamento.
2005
2006
?Revlimid recebe aprovao do FDA para tratamento de mieloma em combinao com
dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior.
?Vrios novos agentes continuam em desenvolvimento.
2007
?FDA aceita pedido para uso do Velcade com Doxil para o tratamento de mieloma refratrio
ou recidivado em pacientes que tenham recebido pelos menos uma terapia anterior.
?Novos agentes em desenvolvimento incluem: Inibidores de Heat Shock Protein-90, novos
inibidores de proteassoma e novas formulaes com arsnico. Surgem evidncias de que
algumas novas terapias podem superar alguns fatores de alto risco.
2008
?Talidomida aprovada pelo EMEA na Europa como parte do regime "MPT" (Melfalano,
prednisona, talidomida para terapia de 1 linha.
?Velcade aprovado pelo FDA nos Estados Unidos como parte do regime "VMP" (Velcade,
melfalano e prednisona) para terapia de 1 linha.
?Vrios novas drogas em desenvolvimento e estudos clnicos em andamento.
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EPIDEMIOLOGIA
A incidncia de mieloma nos EUA de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1% de
todos os tipos de cncer. A American Cancer Society estima que este ano sero cerca de 20.000
novos casos de mieloma. O mieloma mais comum em negros do que em brancos (p. ex., em
Los Angeles, a incidncia entre homens de 9,8/100.000 negros versus 4,3/100.000 brancos).
A incidncia varia de pas para pas, sendo < 1/100.000 na China e cerca de 4/100.000 na
maioria dos pases industrializados ocidentais. A proporo entre homens e mulheres de 3:2. A
incidncia aumenta com a idade. As melhores tcnicas de diagnstico e a idade mdia mais
avanada da populao em geral podem explicar em parte a incidncia crescente nas ltimas
dcadas. A tendncia ao aumento da freqncia de mieloma em pacientes com menos de 55
anos est relacionada a importantes fatores causadores ambientais nos ltimos 60 anos. Vrios
estudos recentes tem avaliado a causa ou pr-disposio ao Mieloma, GMSI e outras doenas
relacionadas. Bombeiros e indivduos em vrias outras ocupaes com exposio a agentes
txicos bem como indivduos com obesidade tem risco aumentado de desenvolver mieloma. A
ingesto de frutos do mar e peixes contaminados com metais pesados e/ou produtos qumicos
pode ser um fator de risco para mieloma. Outras condies mdicas incluindo doenas do
sistema imunolgico e infeces podem ser fatores desencadeantes. Vrios estudos esto
focando os fatores de risco gentico para o mieloma.
FISIOPATOLOGIA
O crescimento descontrolado das clulas do mieloma tem muitas conseqncias, entre elas,
destruio ssea, insuficincia da medula ssea, aumento do volume plasmtico e da
viscosidade, supresso da produo normal de imunoglobulina e insuficincia renal. No
entanto, a doena pode permanecer assintomtica por muitos anos, conforme mencionado na
discusso sobre GMSI. Na fase sintomtica, a queixa mais comum dor ssea.
O nvel de protena M srica e/ou urinria est elevado e, caracteristicamente, em elevao ao
diagnstico. (Deve-se observar que a letra M usada para Monoclonal, Mieloma,
Imunoglobulina Monoclonal e Componente M, apesar de no serem totalmente idnticos, so
usados de certa forma como sinnimos). importante notar que podem ocorrer vrios perodos
de remisso e recidiva. O curso geral da doena est ilustrado na Figura 4. A Tabela 2 resume a
fisiopatologia do mieloma de forma esquemtica.
Tabela 1: Definies de mieloma e gamopatias monoclonais relacionadas
GMSI (Gamopatia
Monoclonal de Significado
Indeterminado)
Nomenclatura Padro Novo Nome Proposto Definio
GMSI (sem mudana do
nome)
?Protena monoclonal presente
?Nenhuma doena de base
Mieloma Indolente Mieloma assintomtico
?Nvel da doena mais alto que o
GMSI, mas, ainda sem sintomas ou
danos aos rgos.
Mieloma Mieloma sintomtico
?Protena monoclonal presente e;
?Presena de um ou mais fatores do
"CRAB"*
*Os danos dos rgos classificados como "CRAB":
C - Elevao do Clcio (> 10 mg/dL)
R - Disfuno Renal (creatinina > 2 mg/dL)
A - Anemia (hemoglobina < 10g/dL)
B - Doena ssea (leses lticas ou osteoporose)
11
DOENA SSEA
Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, a presena da protena
anormal foi relacionada destruio ssea. Apenas muito recentemente, os mecanismos
envolvidos foram determinados. A primeira pista foi a presena de clulas do mieloma e de um
nmero elevado de osteoclastos nos stios de destruio ssea. A compreenso dos mecanismos
evoluiu da observao de que as clulas do mieloma produzem fatores de ativao de
osteoclastos (FAOs) para a caracterizao das citoquinas locais, como IL-1, IL-6 e TNF- e , das
quimioquinas como a MIP- e dos processos de adeso entre clulas que envolvem a v 3-
integrina, todos importantes para o aumento da produo e da atividade dos osteoclastos. Mais
recentemente, uma substncia denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um
mediador fundamental para a ativao dos osteoclastos. Esto sendo realizados estudos para
avaliar a eficcia clnica dos inibidores especficos do RANK L (RANK. Fc e osteoprotegerina
[OPG]), que demonstraram ser promissores em exames laboratoriais e testes clnicos
preliminares. Uma descoberta completamente nova a observao feita pelo grupo de Little
Rock de que as leses lticas sseas esto associadas com uma produo local de uma protena
chamada DKK-1. Este poder ser um novo alvo para novas estratgias teraputicas.
Alm da ativao dos osteoclastos, a outra caracterstica importante da doena ssea do
mieloma a inibio dos osteoblastos. O acoplamento normal entre a funo de osteoclastos
e osteoblastos responsvel pelo reparo e remodelamento sseos normais. Os mecanismos
responsveis pelo desacoplamento no mieloma esto sendo investigados. Uma nova
observao importante que as estatinas (isto , Lipitor, Mevacor, etc.), que so agentes
hipocolesterolmicos, podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrizao
do osso. Alm disso, VELCADE demonstrou promover regenerao ssea alm de ser um
importante agente anti-mieloma J esto em andamento estudos para investigar os benefcios
desses medicamentos sobre o mieloma.
ANEMIA
A anemia uma caracterstica tpica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento fsico dos
precursores de eritrcitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibio especfica da
eritropoese pela citoquina do microambiente e os efeitos de adeso molecular so uma
explicao mais funcional. O TNF-a foi identificado como um inibidor importante da eritropoese;
no entanto, o mieloma ativo resulta em uma interao complexa de fatores que podem causar
no s anemia, mas tambm neutropenia, e freqentemente, contagens plaquetrias elevadas
relacionadas a nveis elevados de IL-6 na medula. Tambm pode ocorrer aumento de basfilos,
eosinfilos e moncitos. A melhora da anemia ocorre com o sucesso do tratamento do mieloma e
isso pode ser intensificado pelo uso da eritropoetina recombinante (Epogen ou Procrit).
DISFUNO RENAL
O comprometimento da funo renal uma complicao comum observada em pacientes com
mieloma. Isso no quer dizer que todo paciente ter este problema. Em alguns pacientes as
protenas de mieloma, especialmente as cadeias leves de Bence Jones, provocam dano renal por
meio de uma srie de mecanismos que vo do dano tubular por grande acumulo de protenas e
cadeias leves precipitadas at os efeitos das protenas do mieloma depositadas como amilide, ou
dano tubular seletivo que resultando nos efeitos metablicos na Sndrome de Fanconi. A Sndrome
de Fanconi um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminocidos e fosfatos na
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DISFUNO DE OUTROS RGOS
As clulas do mieloma podem acumular-se na medula ssea e/ou em vrios tecidos, causando uma
grande diversidade de complicaes possveis.
?Efeitos Neurolgicos - em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser
comprometido tanto pelos efeitos diretos exercidos pelas protenas do mieloma como anticorpos
contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposio de fibrilas amilides nos
nervos, prejudicando dessa forma a funo. Esses efeitos resultam em neuropatias perifricas
que devem ser diferenciadas de outras causas de neuropatia, como, por exemplo, o diabetes
mellitus. Devido susceptibilidade a infeces, bastante comum ocorrerem infeces virais no
tecido nervoso, mais particularmente varicela zoster (cobreiro) e paralisia de Bell.
?Plasmocitomas - podem causar compresso ou deslocamento dos nervos, da medula espinhal
ou at mesmo do tecido cerebral tanto nos ossos como nos tecidos moles. Esses efeitos de
compresso normalmente representam uma emergncia mdica e requerem tratamento
imediato com doses elevadas de corticosterides, radioterapia ou neurocirurgia.
?Infeces - a predisposio a infeces talvez seja a caracterstica mais comum nos pacientes
com mieloma, alm da predominncia de doena ssea. Os mecanismos ainda no so
totalmente compreendidos. A presena de mieloma ativo na medula ssea resulta em inibio
das funes imunolgicas normais, inclusive da produo normal de anticorpos (manifestada
pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da funo dos linfcitos T e funo de
moncitos/macrfagos ativada, porm anmala. Alguns estudos indicam que um fator
proveniente dos macrfagos ativados intensifica a atividade do mieloma, mas em contrapartida
inibe a funo dos linfcitos T e a produo de imunoglobulinas normais.
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia
ALTERAES SSEAS
?Leses osteolticas solitrias ou mltiplas.
?Osteoporose difusa (osteopenia).
EFEITOS ASSOCIADOS
A DESTRUIO SSEA
?Clcio srico elevado.
?Hipercalciria (aumento do clcio na urina).
?Fraturas sseas.
?Diminuio da estatura (colapso vertebral).
MIELOMA EXTRA-
MEDULAR
?Envolvimento de tecido mole, mais freqentemente na regio da
cabea/pescoo (p. ex., nasofaringe); tambm no fgado, nos
rins em outros locais em tecidos moles.
urina que pode causar doena ssea metablica.
Outros fatores importantes relacionados a disfuno renal em pacientes com mieloma mltiplo so
nveis elevados de clcio e/ou cido rico, infeco e efeitos txicos dos medicamentos, como
antibiticos nefrotxicos, antiinflamatrios no-esterides (NSAIDS) ou contrastes usados nos
exames diagnsticos, podem comprometer ainda mais a funo renal. Uma nova e importante
observao o efeito txico em potencial do agente de contraste Gadolinium usado em exames de
ressonncia magntica. A ingesto contnua de lquidos particularmente importante para pacientes
com mieloma, pois ajuda a prevenir os possveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos.
13
?Anemia.
?Coagulao anormal.
?Leucopenia.
?Trombocitopenia.
?Leucemia de plasmcitos.
?Linfcitos B monoclonais circulantes (precursores das clulas do
mieloma).
?Hiperproteinemia (protena elevada).
?Hipervolemia (expanso do volume).
?Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, cadeias
leves).
?Diminuio do gap aninico (nvel baixo de sdio srico).
?2-microglobulina srica elevada.
?Albumina srica baixa.
?Nvel srico elevado de IL-6 e Protena C- Reativa.
?Proteinria, cilindros sem leuccitos ou eritrcitos.
?Disfuno tubular com acidose.
?Uremia (insuficincia renal).
?Amiloidose (disfuno renal).
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia (continuao)
Os pacientes com mieloma so particularmente susceptveis a infeces virais e infeces por
bactrias encapsuladas como os pneumococos. Contudo, devido neutropenia e aos efeitos da
quimioterapia com altas doses, alm dos efeitos locais dos cateteres implantveis (p. ex., cateter de
Hickman), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla
variedade de infeces bacterianas, fngicas e oportunistas.
TIPOS DE MIELOMA
O tipo de protena monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum a
IgG e a mais rara a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma.
Cada tipo est associado a padres de doena ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma
IgA costuma estar mais associado a doena fora do osso (doena extra-medular), e o mieloma
IgD leucemia de plasmcitos e ao dano renal.
Tabela 3: Tipos de protena monoclonal (%)
1 % Totais Soro
IgG
IgA
IgD
IgE <0,01
52
21
2
75%
2 Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves) tipos e 11%
3
Duas ou mais paraprotenas monoclonais
Apenas cadeias pesadas (G ou A)
Ausncia de paraprotena monoclonal
<1
<1
1
2%
SANGUE PERIFRICO
ALTERAES DE
PROTENAS
PLASMTICAS
ANORMALIDADES
RENAIS
14
Tabela 3: Tipos de protena monoclonal (% - Continuao)
IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada
Macroglobulinemia de Waldenstrom)
4 12%
100% Totais
Fonte: Dados de 1.827 pacientes com MM coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo, 1970.
SINTOMAS CLNICOS
Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada,
freqentemente na regio lombar ou nos arcos costais. A dor intensa repentina pode ser um
sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas so
freqentes. Perda de peso significativa rara.
Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infeces.
Embora a pneumonia pneumoccica seja a infeco clssica associada ao mieloma no
diagnstico, outras bactrias, como os estreptococos e os estafilococos, so freqentemente
isoladas hoje em dia. Tambm ocorrem herpes zster e infeces por Haemophilus.
A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes no diagnstico, causa cansao, sede e nusea. A
precipitao dos sais de clcio pode levar a uma piora da funo renal. importante destacar que
nos ltimos anos nos EUA a incidncia de hipercalcemia em pacientes recm diagnosticados caiu
para 10-15% provavelmente devido a diagnstico precoce. A hiperviscosidade, devido aos nveis
elevados de protena do mieloma, pode provocar problemas como hematoma, sangramento
nasal, viso turva, cefalia, sangramento gastrintestinal, sonolncia e uma variedade de sintomas
neurolgicos isqumicos causados pela reduo do suprimento de sangue e oxignio ao tecido
nervoso. Ocorre hiperviscosidade em < 10% dos pacientes com mieloma. A hiperviscosidade est
presente em cerca de 50% dos pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (paraprotena
IgM ou componente M). O aumento do sangramento normalmente acentuado pela
Trombocitopenia, alm da ligao das protenas monoclonais a fatores de coagulao e/ou
plaquetas.
O envolvimento neurolgico pode resultar em problemas especficos, dependendo da
localizao. Compresso da medula espinal, meningite e sndrome do tnel do carpo so
problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da
no-filtrao ou da formao de tumor de plasmcitos, a sndrome do tnel do carpo
normalmente causada pela deposio de substncia amilide.
ESTADIAMENTO E FATORES PROGNSTICOS
O prognstico do mieloma determinado pelo nmero e pelas propriedades especficas das clulas
do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades especficas incluem taxa de
crescimento (frao), taxa de produo de protenas monoclonais e produo ou no-produo de
vrias citoquinas e substncias qumicas que danificam ou comprometem significativamente outros
tecidos, rgos ou funes orgnicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi
desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema rene os principais parmetros clnicos correlacionados
massa celular de mieloma medida (nmero total de clulas do mieloma no organismo).
15
O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo. Entretanto, vrios
grupos propuseram novos sistemas para estadiar e/ou classificar de modo mais preciso e simples os
pacientes com mieloma em categorias prognosticas.
Em 2005 um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo International Myeloma Working
Group, patrocinado pela IMF. Dados clnicos e laboratoriais foram coletados de 10.750 pacientes
com mieloma sintomtico ao diagnstico, de 17 instituies localizadas na Amrica do Norte, Europa
e sia. Fatores prognsticos potenciais foram avaliados usando vrias tcnicas estatsticas. 2-
microglobulina srica (S2M), albumina srica, nmero de plaquetas, creatinina srica e idade
surgiram como fatores prognsticos importantes e foram analisados detalhadamente.
Com a combinao de 2-microglobulina srica (S2M) e albumina srica foi possvel desenvolver
um sistema de estadiamento simples e confivel, possibilitando uma estratificao em trs estdios.
Este novo Sistema de Estadiamento, International Staging System (ISS) foi validado e demonstrado
na tabela 5. O ISS demonstrou a sua eficincia em pacientes na Amrica do Norte, Europa e sia,
com mais e menos de 65 anos de idade; com terapia padro ou transplante autlogo em
comparao com Sistema Durie/Salmon o novo International Staging System (ISS) simples, baseado
em variveis fceis de serem usadas (2-microglobulina srica e albumina srica) agora esta sendo
considerada para uso mais abrangente.
O mieloma pode ainda ser classificado em categoria de alto risco gentico e risco padro usando-se
a tcnica de hidridizao in situ fluorescncia (FISH) e citognetica combinada com o nvel de beta2-
microglobulina (2M) desidrogenase lctea (DHL) - e albumina. Tal classificao pode ter implicao
importante para o tratamento. A doena de alto risco gentico definida a partir de qualquer uma
das seguintes: t(4;14), t(14;16), t(14:20), deleo do 17p por FISH, ou deleo do cromossomo 13 ou
hipodiploide por citogenetica convencional. Um alto nvel de DHL (2 vezes o limite superior) ou 2M
(5.5 mg/L) tambm pode ser considerado um fator de alto risco. Essa classificao identifica 25% dos
pacientes com mieloma mltiplo que tem alto risco gentico para progresso mais rpida aps
terapias convencionais. Devido ao fato dos pacientes com alto risco freqentemente recidivarem mais
cedo aps terapia convencional, mas podero responder favoravelmente a bortezomibe e/ou
lenalidomida pode ser desenvolvido um algoritmo de tomada de decises, baseado nos resultados
dos testes de diagnostico molecular.
DEFINIO DE RESPOSTA CLNICA
Os novos conceitos de resposta uniforme do International Myeloma Working Group (IMWG) so
recomendados para classificar resposta (veja tabela 7). As melhores nos componentes devem ser
associados as evidncias, as melhoras clinicas (diminuio da dor ssea, melhora da anemia
etc.). importante ter em mente que uma regresso percentual maior no significa uma
sobrevida melhor quando h doena residual, as caractersticas das clulas do mieloma
resistentes ao medicamento iro determinar a evoluo. A frao de clulas do mieloma
resistentes depende principalmente do estadio ou da carga do tumor antes do tratamento. Os
pacientes que respondem ao tratamento vo do alto risco para um risco mais baixo at que
idealmente no apresentem mais nenhum sinal de MM ou atinjam fase de plat estvel, mas
apresentem doena residual mensurvel. O tempo necessrio para atingir a fase de plat
varivel, podendo ser de 3-6 meses (resposta rpida) a 12-18 meses (resposta lenta).
Como os tratamentos melhoram, se tornou possvel acessar a resposta ao tratamento da forma
mais precisa. Alm da profundidade da resposta que indicada pela RP (melhora de >50%) ou
RPMB (Resposta Parcial Muito Boa) (>90%) precisa-se considerar a durao da resposta.
16
Dois importantes termos so:
?TTP - Time to Progression - (Tempo para Progresso): o tempo do incio do tratamento at
recidiva.
?PFS Progression Free Survival - (Sobrevida Livre da Progresso da Doena): a durao da
sobrevida na qual o paciente ainda est em remisso*.
* A remisso geralmente considerada uma resposta ( ao mesmos remisso parcial) que dura no mnimo 6 meses.
Tabela 4: Sistema de Estadiamento de Durie e Salmon
Massa de clulas do
mieloma medida (clulas do
mieloma em bilhes/m)*
Critrios
ESTADIO I (massa celular baixa)
Todos os itens seguintes:
Valor de hemoglobina > 10 g/dL
Valor de clcio srico normal ou < 10,5 mg/dL
?Raio X sseo, estrutura ssea normal (escala 0) ou apenas
plasmocitoma sseo solitrio
?Taxa baixa de produo do componente M:
?Valor de IgG < 5,0 g/dL
?Valor de IgA < 3,0 g/dL
?Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese
< 4 g/24h
600 bilhes*
ESTADIO II (massa celular intermediria)
No se enquadra nem no estdio I nem no III.
600 a 1.200 bilhes*
ESTADIO III (massa celular elevada)
Um ou mais dos seguintes itens:
?Valor de hemoglobina < 8,5 g/dL
?Valor de clcio srico > 12 mg/dL
?Leses sseas lticas avanadas (escala 3)
?Taxa elevada de produo do componente M:
?Valor de IgG > 7,0 g/dL
?Valor de IgA > 5,0 g/dL
?Componente M de cadeia leve na urina por
eletroforese > 12 g/24h
> 1.200 bilhes*
SUBCLASSIFICAO (A ou B)
?A: funo renal relativamente normal
valor de creatinina srica < 2,0 mg/dL
?B: funo renal anormal
valor de creatinina srica > 2,0 mg/dL
Exemplos: Estadio IA (massa celular baixa com funo renal
normal)
Estadio IIIB (massa celular elevada com funo renal
anormal)
*clulas do mieloma no corpo todo
17
Tabela 5: International Staging System
ESTADIO CRITRIO
I
III
-2 microglobulina srica < 3,5 mg/dL
Albumina srica > 3,5 g/dL
II Nem I ou III
-2 microglobulina srica > 5,5 mg/dL
*Existem duas categorias para o estadio II
?-2 microglobulina srica < 3,5 mg/L, mas albumina srica < 3,5 g/dL
ou
?-2 microglobulina 3,5 - 5,5 mg/L independente da albumina srica
TRATAMENTO
Consulte o item Histrico para um resumo da evoluo dos tratamentos usados atualmente.
Desde a introduo do melfalano em 1962, vrios esquemas quimioterpicos combinados tem
sido utilizados e diversas tentativas tm sido feitas para melhorar os resultados, usando
esquemas quimioterpicos com altas doses com transplante de medula ssea (TMO) ou
transplante de clulas-tronco perifricas (TCTP). No tipo padro de TMO ou TCTP, o
transplante um resgate com clulas-tronco de medula ssea normal aps a destruio das
clulas-tronco do organismo pela quimioterapia com altas doses (geralmente melfalano). At o
momento no h consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas
orientaes so apresentadas a seguir.
A primeira e mais importante deciso certificar-se de que a terapia necessria. Os pacientes
com GMSI e mieloma assintomtico no devem ser tratados, devem ser atentamente
observados. Atualmente, no existem terapias capazes de intensificar a regulao imunolgica
do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativao da doena. Entretanto, existem
opes disponveis em fase de pesquisa (p. ex., vacinas antiidiotpicas). A terapia com
bisfosfonato pode ser usada para pacientes com a doena ssea no estagio inicial. Eritropoetina
pode ser considerada para tratamento da anemia isolada.
Tratamento anti mieloma especfico recomendado quando mieloma evolui para sintomtico
sendo refletido por um aumento no componente M e/ou problemas clnicos iminentes ou
emergentes ou fatores CRAB (tabela 1). Os problemas que justificam o tratamento incluem
destruio ssea (leses lticas e/ou osteoporose), insuficincia renal, contagens sangneas
reduzidas (p. ex., anemia, neutropenia), clcio sangneo elevado, dano neural ou outro dano
significativo a tecido ou rgo causado pelo mieloma ou pela protena do mieloma. Os objetivos
gerais do tratamento so resolver problemas especficos e controlar a doena de um modo
geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na Tabela 6 e as drogas
quimioterpicas mais usadas aparecem na Tabela 8
Tabela 6: Opes de Tratamento para Mieloma
1. Quimioterapia
2. Terapia com altas doses e transplante.
3. Radiao
4. Terapia de manuteno (p. ex., interferon alfa, prednisona).
18
Tabela 6: Opes de Tratamento para Mieloma (continuao)
5. Terapia de suporte:
Eritropoetina Analgsicos
Bisfosfonatos Fatores de crescimento
Antibiticos Ortose/colete
Exerccios
Tratamento de emergncia (p. ex., dilise, plasmaferese, cirurgia).
6. Controle de doena refratria ou resistente a medicamento.
7. Tratamentos novos e emergentes:
?Talidomida e Revlimid (IMiDs).
?Velcade (inibidores de proteassoma) e a prxima gerao de inibidores de
proteassoma em esterides clnicos.
?Doxil (doxorubicina lipossomal peguilada) para substituir a adriamicina injetvel.
?Trisenox (trioxido de arsnico) e ZI)-101 (arsnico orgnico) em estudos clnicos.
?Mini-alo (no mieloablativo).
?Inibidores de Heat Shock Protein-90 em estudos clnicos.
?Agentes tendo como alvo a IL-6 e VEGF em estudos clnicos.
TRATAMENTO SISTMICO
Introduo
O primeiro tipo de tratamento para o mieloma surgiu quando o melfalano foi introduzido em
1962. Embora o uso da simples combinao oral do melfalano com prednisona ainda seja uma
abordagem vlida, vrios fatores agora influenciam a escolha deste tipo de terapia.
?Melfalano pode danificar as clulas precursoras hematopoticas da medula ssea,
portanto, evitada em pacientes que planejam coletar estas clulas.
?Como idade avanada (> 70 anos) no um empecilho absoluto para o transplante, a
opo do transplante autlogo deve ser considerada para cada paciente individualmente.
RECOMENDAES ATUAIS PARA QUIMIOTERAPIA PADRO SE A COLETA DE CLULAS
TRONCO NO UMA OPO PLANEJADA
A abordagem do tratamento mudou substancialmente com a introduo dos novos agentes
talidomida, bortezomibe (Velcade), lenalidomida (Revlimid). Embora melfalano/prednisona
(MP) ainda seja uma opo para pacientes mais idosos, duas novas combinaes (tabela 9)
emergiram e so superiores a MP para pacientes que no so elegveis para transplante:
melfalano/prednisona/talidomida (MPT) e bortezomibe (Velcade)/melfalano/prednisona
(VMP). Alm dessas, tanto talidomida com dexametasona (tal/dex), bem como lenalidomida
(Revlimid) com baixas doses de dexametasona (RevloDex) podem ser usadas quando o
transplante no uma opo planejada.
Melfalano/Prednisona/Talidomida (MPT) - trs estudos randomizados comparam MP com MPT.
Os estudos demonstraram uma taxa de resposta mais alta, remisso mais longa e sobrevida
livre de progresso da doena.
19
Bortezomibe (Velcade)/Melfalano/Prednisona (VMP) - um recente grande estudo randomizado
(Estudo VISTA) envolvendo 682 pacientes com idade mdia de 71 anos, demonstrou resultados
superiores com VMP versus MP. A durao da resposta da remisso e a sobrevida geral foram
superiores com VMP. importante ressaltar que 13% dos pacientes que receberam VMP tiveram
neuropatia severa (grau 3 ou 4) com a combinao com (Velcade). Embora a neuropatia foi
reversvel na maioria dos pacientes essa uma preocupao importante.
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex) e lenalidomida (Revlimid)/baixas doses de dexametasona
(RevloDex) Tal/Dex e RevloDex no foram testadas exclusivamente para pacientes que o
transplante no est planejado. Tal/Dex e RevloDex podem ser opes queles que no queiram
proceder ao transplante imediatamente bem para aqueles que so elegveis ao transplante.
Tal/Dex o regime mais comumente usado para mieloma recm diagnosticado nos Estados Unidos.
Ele substitui o regime VAD e MO (veja abaixo). Resultados comparando Tal/Dex com dexametasona
demonstram que Tal/Dex claramente superior mas apresenta um risco mais alto de trombose
venosa profunda (TVP): 17% com Tal/Dex versus 3% com dexametasona como agente nico.
Tabela 7 - Critrios de Resposta Uniforme do International
Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta
RC definida conforme os critrios abaixo, mais:
?Free Light Chain Ratio normal
B
?Ausncia de clulas clonais na medula , avaliado por
C
imunohistoqumica ou imunoflorescncia .
RS (Resposta
Completa Estrita)
RC (Resposta
Completa)
?Protena M* no mais identificada no sangue ou na
urina, avalisado por imunofixao;
B
?Medula ssea mostra evidncia de mieloma residual 5% ;
?Desaparecimento de plasmocitomas de partes moles.
A
Critrio de Resposta Subcategoria de resposta
RPMB (Resposta
Parcial Muito Boa)
?Protena M no soro e na urina no mais mensurveis pela
eletroforese, mais ainda encontradas na imunofixao;
?Reduo de 90% ou mais do nvel de Protena-M no soro
mais nvel de Protena M na urina < 100mg por 24h.
RP (Resposta Parcial)
?Reduo de > 50% na protena M no soro e reduo da
Protena M na urina de 24h > 90% ou para < 200mg
por 24h;
?Se a protena M for imensurvel no soro e na urina, uma
diminuio > 50% na diferena entre os nveis de Free
Light Chain envolvidos e no envolvidos necessrio no
lugar do critrio de Protena M.
?Se a Protena M foi imensurvel no soro e na urina, e a
cadeia leve no soro tambm no mensurvel, uma
reduo dos plasmcitos > 50% requerida no lugar da
Protena N, desde que o percentual de base de
plasmcitos na medula ssea fosse >30%.
Alm dos critrios acima listados, se presente ao diagnostico,
uma reduo > 50% no tamanho de plasmocitomas de partes
moles tambm necessria.
20
No recomendada para uso como indicador de resposta, a
estabilidade da doena melhor descrita por fornecer
estimativa para a progresso da doena. No se adqua
aos critrios de RC, RPMB, RP ou doena em progresso.
DE (Doena Estvel)
a - Todas as categorias de resposta requerem duas checagens consecutivas feitas em qualquer momento antes da
instituio de qualquer nova terapia; todas as categorias tambm necessitam da comprovao de no progresso ou
novas leses sseas caso tenham sido feitos estudos radiogrficos. Estudos radiogrficos no so necessrios para
satisfazer estes critrios de resposta.
b - Confirmao com repetio de bipsia de medula no necessria.
c - Presena/ausncia de clulas clonais baseado na Ratio /. Um ratio anormal por imunohistoqumica e/ou
imunofluorescncia requer um mnimo de 100 plasmcitos para anlise. Um ratio normal refletindo a presena de um
clone anormal um ratio /de >4:1 ou <1:2.
/
Tabela 7 - Critrios de Resposta Uniforme do International
Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta (continuao)
Com a aprovao da lenalidomida (Revlimid)/dexametasona (Ver/Dex) na recidiva e com
estudos muito promissores em andamento no tratamento de 1 linha, a combinao
RevloDex tem se tornado outra opo de terapia de induo. Um importante estudo (ECOG)
demonstra resultados excelentes de Revlimid com baixas doses (semanais) de
dexametasona versus Revlimid com doses convencionais de dexametasona/pulso de 4
dias. Os primeiros efeitos colaterais que surgiram no foram significativos bem como a
chance de mortalidade precoce que tambm foi somente de 5% (nos quatro primeiros
meses). Portanto RevloDex se torna uma excelente opo alternativa para induo. Um
cuidado maior deve ser observado aqueles pacientes que desejam manter a opo de coleta
de clulas tronco. A equipe da Clinica Mayo percebeu um rendimento mais baixo na coleta de
clulas tronco ps induo Revl/Dex com pequeno percentual de pacientes no coletando
adequadamente clulas tronco.usando-se o fator de crescimento para coleta Neupogen.
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterpicos Mais Utilizados
Nome do
Medicamento
(Substancia ativa)
Nome Comercial Comentrios
Melfalano
Alkeran**
(VO ou IV)
Melhor agente para tratamento em Monoterapia
Ciclofosfamida
Cytoxan
(VO ou IV)
Eficcia semelhante do M, mas com (C ou
CY)** maior toxicidade GI e GU e menor dano
a clulas-tronco da medula ssea.
Semelhante ao M e C, porm menos (B)**
eficaz e mais txico, sobretudo medula ssea
e ao pulmo.
BCNU
Bis-Chloro-
Nitrosurea (IV)
Diretamente ativo, funciona bem com (P)** M,
C e B. No causa supresso da medula ssea.
Prednisona
Prednisolona
(semelhante)
(normalmente VO)
Dexametasona
Decadron
(VO ou IV)
Semelhante prednisona, porm mais (D)**
potente. Mais efeitos colaterais graves.
Vincristina
Oncovin
(apenas IV)
Atividade moderada, costuma ser (V ou O)**
usada em esquemas combinados (p. ex., VAD).
Doxorrubicina
Adriamicina
(apenas IV)
Atividade moderada, usada em (A)**
combinaes (p. ex., VAD, ABCM, (VMCP-VBAP).
21
Bussulfano
Myleran
(VO ou IV)
Atividade semelhante do M e da C, (B ou
BU)** geralmente faz parte do tratamento com
altas doses e transplante (p. ex., esquema
BU/CY).
VP-16 Etoposide(IV)
Atividade moderada, usado em (E)**
monoterapia ou terapia combinada.
Cisplatina Platiran (IV) Atividade mnima; uso ocasional. (CP)**
Novos Agentes
Doxorrubicina
Lipossomal
Peguilada
Doxil
(IV)
Em combinaes atividade promissora menos
toxicidade do que A.
Bortezomibe
(B,V ou P)**
Velcade
(IV)
Ativo diretamente usado sozinho ou combinaes.
Talidomida (T)
(VO) - Ativo diretamente aprovado para uso em
combinao com dexametasona, utilizada em
outras combinaes.
Lenalidomida
(R ou L)
Revlimid
(VO)
Ativo diretamente aprovado para uso em
combinao com dexametasona, utilizada em
outras combinaes.
*Agentes Alquilantes **Abreviaturas comuns
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterpicos Mais Utilizados (continuao)
Tabela 9 - Combinaes Freqentemente Utilizadas
Combinao padro para terapia inicial. MP
Alternativa a MP. CP
VBMCP (M2)
Combinao freqentemente usada no leste dos EUA. Os defensores desse
esquema sugerem que a resposta e a sobrevida so melhores do que com
MP.
VMCP/VBAP
Combinao desenvolvida pelo SWOG e freqentemente usada no
oeste dos EUA. Mais txica, benefcios adicionais mnimos como ocorre
com M2.
ABCM
Combinao usada na Europa, particularmente no Reino Unido. Poucos
benefcios adicionais em comparao a MP.
VAD
Alternativa mais usada ao MP, sobretudo em:
?Mieloma agressivo.
?Insuficincia renal.
?Inteno de uso de terapia com altas doses e transplante.
D ou MD ou CD
D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como alternativa ao
VAD. Torna desnecessria a infuso por 4 dias.
TD
(Tal/Dexa) - combinao cada vez mais popular para terapia de
primeira linha especialmente se o paciente elegvel ao transplante.
MPT (MP + Tal) - aprovado para uso em primeira linha.
RD ou Rd
(Rev/Dexa) - combinao cada vez mais popular para terapia de
primeira linha, especialmente se o paciente elegvel ao transplante.
D = dose completa de Dexa.
d = baixas doses de Dexa, um dia por semana.
MPR (MP + Rev) - para aumentar a eficcia de MP.
(Velcade/Dexa) - aprovado para terapia de primeira linha. BD ou VD
22
RECOMENDAES PARA TERAPIA INICIAL PARA PACIENTES NO ELEGIVEIS AO
TRANSPLANTE
MPT e VMP so opes recomendadas e apoiadas por excelentes resultados de Estudo Fase III.
Um acompanhamento mais longo necessrio para avaliar os resultados a longo prazo com
MOT e VMP. Dados iniciais sugerem que VMP possa ultrapassar o impacto negativo dos fatores
de mal prognstico de cromossomos. O risco de TVP uma preocupao com MPT, mas no
com VMP. MPT um esquema oral enquanto VMP incorpora Velcade I.V.. A neuropatia
dolorosa com VMP possivelmente seja uma preocupao maior.
As opes alternadas de simplesmente MP ou Tal/Dex ou RevloDex podem ser consideradas
dependendo da situao clinica.
SE A COLETA DE CELULAS TRONCO PLANEJADA
A abordagem para terapia inicial de induo evoluiu e mudou consideravelmente nas duas
ltimas dcadas.
Quimioterapia com VAD
O protocolo VAD, introduzido em 1984, tornou-se uma alternativa popular induo com MP
ou CP. A principal razo a capacidade de produzir uma resposta sem prejudicar as clulas-
tronco normais da medula ssea. Entretanto surgiram desvantagens significativas, incluindo
possveis problemas com infeces e coagulao do sangue. Alm disso, a dexametasona em
alta dose, que parte do VAD, pode ser muito til em pacientes com doena agressiva inicial
e/ou insuficincia renal que precisam de um controle rpido da doena para melhorar os
problemas mdicos urgentes. Uma alternativa simples a dexametasona em monoterapia. Esse
tratamento pode melhorar drasticamente o quadro clnico sem diminuir o nvel das contagens
sangneas e sem necessitar a implantao de um cateter intravenoso seguido de uma infuso
de 4 dias. Talidomida/dexametasona, Revlimid/dexametasona e bortezomibe com ou sem
dexametasona produzem melhores resultados em comparao ao VAD. Claramente existem
alternativas ao VAD, mas ainda se precisa definir qual a melhor.
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex)
Devido ao sucesso da Tal/Dex na recidiva vrios grupos incluram a talidomida na terapia de
primeira linha. Um estudo da Clinica Mayo combinando dexametasona em pulso com
talidomida produziu uma taxa de resposta de 64%. Um estudo randomizado fase III de
talidomida com dexametasona versus dexametasona sozinha do ECOG produziu uma taxa de
resposta de 68% para Tal/Dex versus 46% para dexametasona sozinha. Como o resultado de
68% muito similar ao obtido com VAD, e devido as desvantagens do VAD mencionadas acima,
a combinao talidomida/dexametasona surgiu rapidamente como uma opo de terapia de
primeira linha aceitvel. Vrios estudos esto em andamento. No estudo MM003 com 470
pacientes recm diagnosticados recebendo Tal/Dex ou somente dexametasona, a combinao
resultou num tempo maior de progresso da doena e taxas de resposta mais altas. Taxa de TVP
foram de 17% com a combinao versus 3% com dexametasona sozinha. Vrios aspectos ainda
no foram resolvidos, incluindo a dose da talidomida, dose e freqncia da dexametasona e
terapia de apoio concomitante, por exemplo, medicao anti-coagulante profiltica.
Atualmente recomenda-se 200 mg de talidomida por dia, embora doses mais baixas de 50-100
mg podem ser igualmente eficientes e menos txicas. Portanto a talidomida/dexametasona
pode ser considerada uma opo de terapia de primeira linha. Os estudos da Clinica Mayo e do
ECOG com talidomida/dexametasona em primeira linha, incorporaram a coleta de clulas
tronco e subseqente consolidao com altas doses de quimioterapia.
23
VELCADE
Em junho de 2008 Velcade foi aprovado nos Estados Unidos para uso em terapia de primeira
linha. Embora seja um agente nico eficaz, espera-se que ele seja usado principalmente em
terapias de combinaes, acrescentando ao arsenal de opes disponveis para pacientes recm
diagnosticado bem como para mieloma recidivado ou refratrio. Vrias combinaes com
bortezomibe (Velcade) esto disponveis:
?Bortezomibe/talidomida/dexametasona (VTD) - Cav et AL recentemente comparou
talidomida/dexametasona ao VTD em um estudo controlado randomizado envolvendo 256
pacientes. A resposta completa (RC) mais a resposta parcial muito boa (RPMB) depois de 3
ciclos de 21 dias foi significativamente mais alta para VTD (60%) comparado com
talidomida/dexametasona (27%).
?Bortezomibe/dexametasona versus VAD - vrios estudos demonstraram taxas de respostas
globais iniciais (ORR) de 70%-90% com bortezomibe/dexametasona (VEL/dex) como terapia
inicial. Em um estudo recentemente apresentado, Harousseau et AL comparou VAD com
VEL/dex como induo pr transplante. As taxas de RC + RPMB foram: Vel/dex 47% versus
VAD 19% pr transplante e VEL/dex 62% versus VAD 42% pos transplante autlogo - ambas
as diferenas significativas.
?Outras combinaes: Vrias combinaes com bortezomibe (Velcade) esto sendo
avaliadas. Muitas tm apresentado resultados promissores em estudo Fase II-III, incluindo: VCD
(VELCADE/Cytoxan/Dex); VDoxilDex; VRd (VELCADE/RevloDex); VCRd
(VELCADE/Cytoxan/RevloDex) entre outros. Levar um tempo at que se verifique qual
combinao tem a melhor eficcia e tolerabilidade.
Alm disso, bortezomibe parte de vrias combinaes com novas drogas e se prev sinergia
(vide a sesso Recidiva/Novas Drogas).
Combinaes de Revlimid no pr transplante - Os resultados com a lenalidomida
(Revlimid)/ dexametasona j foram mencionados. Na essncia Rev/Dex pode ser usado para
induo quando h inteno de se prosseguir para a coleta e transplante de clulas tronco,
embora no tenha sido a prioridade nos estudos conduzidos at agora. Os resultados da
induo so excelentes e comparveis aos das combinaes com bortezomibe. Para a coleta de
clulas tronco pode ser necessria a administrao de fator de crescimento mais ciclofosfamida
ou Plerixafor ao invs do crescimento sozinho. (ex Neupogen). Mais estudos so necessrios
para explorar o uso de Revlimid no pr transplante.
Recomendaes de terapia de induo para candidatos ao transplante.
As opes apoiadas por estudos randomizados Fase III so:
?Tal/dex (TD)
?VELCADE/Dex (VD)
?VELCADE/talidomida/Dex (VTD)
?Revlimid/baixas doses de Dex (RevloDex - Rd)
Todos os quatros regimes podem produzir respostas rpidas . TD e Rd so esquemas
exclusivamente orais; VTD e VD tem o componente Velcade I.V.. TD e Rd apresentam risco
aumentado de TVP e requerem tratamento com acido acetil saliclico ou anticoagulante. A
neuropatia uma das preocupaes do regime com Velcade.
24
Tabela 10 - Testes Necessrios para Monitorar a Resposta Terapia
EXAME DE SANGUE
?Contagens sangneas de rotina.
?Exames bioqumicos.
?Provas da funo heptica.
?Determinao da protena do mieloma (eletroforese de protena srica +
imunoglobulinas quantitativas).
?2-microglobulina srica.
?Protena C reativa.
?ndice de marcao da proliferao de plamscitos no sangue perifrico.
?Nvel srico de eritropoetina.
URINA
?Exame de urina Tipo I.
?Urina de 24 horas para determinao de protenas totais, eletroforese e
imunoeletroforese.
?Urina de 24 horas para clearance de creatinina se a creatinina srica estiver elevada.
AVALIAO SSEA
?Mapeamento por raio X.
?RNM/TC para problemas especiais.
?FDG/PET de corpo inteiro, se o status da doena no estiver claro.
?Determinao da densidade ssea (DEXA) como valor inicial e para avaliar o benefcio
dos bisfosfonatos.
MEDULA SSEA
?Aspirao e bipsia para diagnstico e monitoramento peridico.
?Testes especiais para avaliar prognstico buscando vrios caritipos potenciais e
anormalidade FISH (n de cromossomos, translocaes, delees (ex: FISH 13q-,
t[4:14], 1q21, etc.)).
?Exames especiais para avaliar o prognstico (p. ex., pesquisa de anormalidades no
cromossomo 13, imunofenotipagem, LI%).
OUTROS EXAMES
?Amiloidose (circunstncias especiais).
?Neuropatia.
?Complicaes renais ou infecciosas.
Um desafio selecionar o melhor tratamento para cada paciente. preciso considerar os
primeiros risco do tratamento, respostas e durao da remisso, riscos de TVP e neuropatia,
convenincia e custos. A presena de fatores de alto risco gentico e/ou comprometimento renal
podem direcionar a escolha para as combinaes com VELCADE. crucial que haja um
dialogo aberto para descobrir os ps e contras.
25
TERAPIA COM ALTAS DOSES E TRANSPLANTE
Terapia com altas doses com resgate com clulas precursoras hematopoticas (transplante
autlogo)
?O papel do transplante autlogo tem sido extensamente revisto.
?Quimioterapia com altas doses tem demonstrado melhorar as taxas de resposta e sobrevida
em pacientes com mieloma. Entretanto esta abordagem no curativa. Infelizmente acima de
90% dos pacientes recidivam.
?Taxa de remisso completa com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha
variam de 24-75%.
?Taxas de remisso parcial com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha
variam de 75-90%.
?O tempo para progresso (primeira progresso ou recidiva) de 18-24 meses.
?A sobrevida global mediana com altas doses de quimioterapia de 4-5 anos.
? estatisticamente superior no estudo randomizado Attal (1996) e no estudo MRC (2003) bem
como no histrico estudo Nordic Myeloma Study (2000).
?Morbidade e mortalidade - Com os atuais fatores de crescimento, antibiticos e outras
terapias de suporte a mortalidade relacionada a altas doses de quimioterapia muito baixa:
< 5%. A maioria dos centros usa altas doses de melfalano intravenoso na dosagem de 200

2
mg/m como induo. Como o uso da radiao no corpo inteiro (TBI) muito txica, sem
benefcios a sobrevida, poucos centros recomendam TBI como parte do esquema de
condicionamento.
?Anlises de qualidade de vida e custo/benefcio tm sido conduzidas comparando altas doses
de quimioterapia com quimioterapia padro. O Nordic Myeloma Study demonstrou
melhorias na qualidade de vida e aumento de sobrevida (sobrevida mediana de 62 meses
versus 44).
Recomendaes atuais
Altas doses de quimioterapia com transplante autlogo de clulas tronco deve ser fortemente
considerado como parte da terapia de primeira linha para pacientes recm diagnosticados com
mieloma sintomtico.
2
a) O regime de condicionamento padro melfalano 200 mg/m . Radiao no corpo inteiro
no recomendada.
b) Purging de clulas tronco no recomendado devido a custos adicionais sem aumento
benefcios clnicos.
c) Clulas tronco-perifricas so recomendadas ao invs da medula ssea tanto pela facilidade
de coleta como pela pega mais rpida.
d) Os regimes pr-transplantes incluindo VAD, dexametasona, talidomida/dexametasona e
Cytoxan so discutidos acima.
e) Vrias combinaes de novas drogas tem sido introduzidas como regime pr transplante.
26
Tabela 11 - c Terapia om Altas Doses
Tipo Vantagens Desvantagens
Transplante
Autlogo nico
?50% de remisses excelentes.
?Pelo menos to boa quanto a terapia
padro em relao sobrevida global e
provavelmente melhor para pacientes com
2M elevada.
?Base para estratgias para obteno de
remisso verdadeira ou cura a longo prazo.
?Novos esquemas de condicionamento
podem produzir remisso completa
verdadeira.
?Risco de mortalidade inicial de
aproximadamente 17%.
?Padro de recidiva similar ao
da quimioterapia padro.
?Mais txico e mais caro.
?Ainda no so claramente
identificados os pacientes
que decisivamente se
beneficiam do transplante.
?Terapia de manuteno
ainda necessria.
Transplante
Autlogo Duplo
?Mesma do transplante nico.
?Avaliao em 2002 dos dados franceses
indicam benefcios de sobrevida para
subgrupo de pacientes.
?At o momento no h
benefcio claro em
comparao ao transplante
nico.
?Muito mais txico em
comparao ao transplante
nico.
Transplante
Alognico
Tradicional
?Sem risco de contaminao da
medula/clulas tronco com mieloma.
?Possvel efeito enxerto versus mieloma
prolonga a remisso.
?Mesmo para irmos com
HLA idnticos, h risco
significativo de complicaes
iniciais e mesmo bito (25-
30%).
?O risco de complicaes
imprevisvel.
?Restrito a pacientes com
idade 55 anos.
?Mais txico e caro em
comparao ao autlogo.
?Sem efeito enxerto versus
hospedeiro.
?Necessidade de gmeo
idntico.
Transplante
Mini-Alo
?Forma de Alo menos txica.
?Quimioterapia preparatria geralmente
bem tolerada.
?Resultados em enxerto imune anti-mieloma.
?Nenhuma quimioterapia
anti-mieloma
administrada.
?Ainda produz doena
enxerto versus hospedeiro.
?Os benefcios totais ainda
no so claros.
?Transplante entre gmeos.
Transplante
entre gmeos
?Sem risco de contaminao de mieloma
nas clulas transplantadas.
?Muito menos arriscado do que o
transplante alognico.
27
O papel do transplante autlogo na primeira recidiva
Parte do processo de deciso para o transplante autlogo envolve o conhecimento do impacto
da espera, com a perspectiva de transplantar na recidiva. Dados de dois estudos randomizados
franceses no indicaram reduo na sobrevida global quando o transplante realizado
aguardando-se a primeira recidiva. A qualidade de vida se torna um fator importante a ser
considerado. Por outro lado, se o transplante no for feito conforme inicialmente planejado,
necessrio terapia adicional incluindo manuteno, com a respectiva toxicidade e efeitos
colaterais. Em contrapartida, o maior impacto do transplante adiado, que para alguns
pacientes a melhor opo.
Coletando e armazenando clulas tronco para uso futuro
Em vrios centros a coleta de clulas tronco tem sido feita para uso imediato, e h forte
relutncia em colet-las sem um plano definido para o transplante. Essa relutncia surge devido
a prioridades do protocolo, limitaes de custos/utilizao de coleta e armazenamento, bem
como vrios outros fatores.
No entanto vrios pacientes solicitam e querem que suas clulas tronco sejam coletadas, mesmo
que eles no estejam pensando em terapia com altas doses imediatamente.
Recomendaes Atuais:
a) Coleta com armazenagem para uso futuro recomendada, analisando caso a caso;
b) Existe base mdica e cientfica para armazenar clulas tronco para utilizao posterior;
c) O transplante no imediato uma opo de tratamento vivel. Um segundo transplante
em um paciente uma opo vivel, especialmente se a primeira remisso tiver a durao
acima de dois anos. (veja discusso abaixo sobre o duplo transplante).
O papel do transplante duplo ou Tandem
?At o momento o benefcio adicional do transplante duplo ou Tandem comparado ao
transplante autlogo nico no conhecido.
?Os resultados com o duplo transplante planejado (total therapy I, II e III da Universidade de
Arkansas) tem sido bom. A sobrevida global mediana de 68 meses com alguns grupos
tendo sobrevida ainda mais longa. Total Therapy III, que incorpora o uso de Velcade,
parece oferecer taxas de resposta mais rpidas e maiores, embora pacientes com certos
fatores de risco,incluindo idade mais avanada, DHL elevada, citogenetica anormal ou
doena avanada tem probabilidade de no responder.
?Todavia estudos comparativos recentes, incluindo os estudos randomizados franceses, tem
demonstrado benefcios predominantemente para um sub-grupo de pacientes (aqueles que
no atingiram RC no primeiro transplante). possvel que um acompanhamento mais longo
venha demonstrar benefcios adicionais.
Recomendaes atuais:
a) No momento duplos transplantes planejados continuam a ser uma opo em estudos
clnicos deve ser feito em centros especializados.
b) Um segundo transplante em um paciente que tenha respondido bem com o primeiro
transplante e recidivado aps mais de dois anos, uma opo til e vivel (Sirohi[2001]).
28
c) Coletar e armazenar clulas tronco para um segundo transplante adequado, e
fortemente recomendado.
Papel do transplante alognico
?Detalhes de resultados com transplantes alognicos tm sido extensivamente revistos.
?Apesar dos avanos mdicos nas duas ultimas dcadas, o transplante alognico, mesmo
com um doador da famlia totalmente compatvel, um procedimento de alto risco para
tratamento do mieloma mltiplo. As complicaes relacionadas ao tratamento e a
mortalidade so altas. Mesmo em centros com grande experincia, a mortalidade de pelo
menos de 15-20%. Em outros centros a mortalidade de 20-30%, ou mais, freqentemente
relatada. As complicaes pulmonares so geralmente mais crticas para pacientes com
mieloma.
?As vantagens em potencial do transplante alognico so as clulas tronco livres de mieloma
e o efeito enxerto versus hospedeiro. Mas apesar destes fatores, a cura duradoura rara. A
recidiva continua em uma taxa de aproximadamente 7% ao ano com acompanhamento a
longo prazo. A doena do enxerto versus hospedeiro tambm pode ser um problema
contnuo, requerendo terapia e reduzindo a qualidade de vida.
?O efeito enxerto versus mieloma pode ser ampliado atravs da utilizao de infuses de
linfcitos de doadores e tem sido beneficio clinicamente em algumas sries.
?H interesse recente em transplantes no mieloablativos ou mini alognicos em mieloma.
A inteno primeiramente atingir um efeito enxerto versus hospedeiro com menos
toxicidade do que com um transplante alognico com doador o totalmente compatvel.
Entretanto, embora os efeitos anti-mieloma sejam promissores, com uma taxa de resposta
de 84% nas primeiras sries de 32 pacientes, os riscos permanecem altos, com a doena do
enxerto versus hospedeiro aguda (45%) e crnica (55%) relatadas.
Recomendaes Atuais:
a) O transplante alogncio totalmente compatvel raramente recomendado como estratgia
primria, pois, os riscos so muito altos.
b) Transplante mini alognico uma nova abordagem promissora que requer avaliao
posterior como parte de estudos clnicos bem planejados.
c) Transplante entre gmeos idnticos ou singnico uma opo rara e um procedimento
seguro com bons resultados. recomendado quando da existncia de um gmeo idntico.
RADIOTERAPIA
A radioterapia uma modalidade importante para o tratamento do mieloma. Em pacientes com
problemas locais graves como destruio ssea, dor grave e/ou presso sobre os nervos ou a
medula espinal, o uso de radiao local pode ser bastante eficaz. A principal desvantagem que a
radioterapia danifica permanentemente as clulas-tronco da medula ssea normal na regio
tratada. A radiao com campo amplo que abrange uma boa parte da medula ssea normal deve
ser evitada. Uma estratgia geral contar com a quimioterapia sistmica para controlar a doena
de um modo geral, limitando o uso da radioterapia local a reas com problemas particulares.
Radiao no Corpo Inteiro (TBI) - A radiao no corpo inteiro ou seqencial de metade do corpo
pode ser usada como parte de uma estratgia global de terapia com altas doses e transplante e/ou
29
no controle de doena refratria recidivante. Embora tenha sido usada no passado como um
esquema preparatrio para o transplante, estudos recentes demonstraram que no h benefcios
adicionais e, infelizmente, a toxicidade maior. Portanto, a TBI no mais recomendada como
parte de esquemas preparatrios. Em pacientes com doena refratria, a radiao seqencial em
metade do corpo pode ser usada para controlar temporariamente a doena. O sucesso desse
procedimento raramente dura muito tempo, particularmente em pacientes com mieloma ativo e
agressivo. Tambm h a desvantagem de a radiao com campo amplo destruir a medula ssea
normal e dificultar, quando no impossibilitar, o uso de outras opes de tratamento aps o seu uso.
TERAPIA DE MANUTENO
Interferon Alfa - Nos ltimos 15 anos, muitos investigadores avaliaram a eficcia do interferon,
um agente que mostrou prolongar a remisso obtida com terapia padro ou altas doses. Os
resultados obtidos foram conflitantes, mas foi observado um pequeno benefcio no prolongamento
da remisso. O benefcio de apenas 10%-15% em termos de prolongamento da remisso e da
sobrevida. Diferenas de 10%-15% (p. ex., 6-9 meses) so difceis de serem comprovadas nos
estudos clnicos. Os estudos em andamento incluem a avaliao do interferon com quimioterapia
inicial e a combinao do interferon alfa com diversos agentes, como a dexametasona ou o IL-2,
para manuteno. O uso do interferon alfa deve ser individualizado, ponderando os possveis
benefcios com os possveis efeitos colaterais, o custo e os inconvenientes. A maioria dos
investigadores acredita que o papel do interferon alfa seja definitivo (embora pequeno) no
tratamento do mieloma.
Prednisona como Manuteno - Tem sido difcil encontrar uma terapia capaz de prolongar as
remisses e a sobrevida em mieloma sem comprometer a qualidade de vida, como o caso do
interferon alfa. No entanto, novos estudos confirmaram as observaes iniciais da dcada de 80 de
que a prednisona um agente de manuteno eficaz e, provavelmente, melhor do que o interferon
alfa. A prednisona administrada 3 vezes por semana (p. ex., dose inicial de 50 mg) apresenta
toxicidade aceitvel e pode prolongar tanto a remisso como a sobrevida. Uma vantagem
particular que os pacientes podem tomar prednisona por muitos anos sem desenvolver
resistncia. No entanto, necessrio ter cuidado devido aos efeitos colaterais que ocorrem aps um
perodo de tratamento mais prolongado e costuma ser necessrio reduzir a dose.
Drogas Imunomoduladoras (IMiDs) - Dados esto comeando a ser compilados para definir o
papel completo da talidomida na manuteno. Os resultados iniciais so promissores. Parece que
a talidomida sozinha ou combinada com esterides ser til. Neuropatia perifrica a maior
preocupao com o uso prolongado da talidomida. Revlimid - estudos esto em andamento
para avaliar o papel do Revlimid na manuteno aps tratamento com R-MP.
TERAPIA DE SUPORTE
Eritropoetina - A eritropoetina (p. ex., Procrit) um hormnio natural obtido atualmente por
engenharia gentica. A eritropoetina administrada para melhorar o nvel de hemoglobina em
pacientes com anemia persistente. As injees de eritropoetina (p. ex., 40.000 unidades SC por
semana) podem ser muito importantes para o nvel de hemoglobina e o performance status. Seu
uso deve ser levado em considerao para os pacientes com anemia persistente. No entanto de
acordo com as novas diretrizes a eritropoetina s dever ser usada quando o paciente esteja
recebendo tratamento para o mieloma. A eritropoetina s deve ser mantida em pacientes que
demonstrarem um beneficio claro. Pode ser necessrio suplementao com ferro para obter o
benefcio mximo.
Figura 5: Mecanismo de Ao do Pamidronato
Bisfosfonatos - Os bisfosfonatos so uma classe de substncias qumicas que se ligam
superfcie dos ossos danificados em pacientes com mieloma. Essa ligao inibe a destruio ssea
em progresso e pode melhorar as chances de cicatrizao ssea e recuperao da fora e da
densidade ssea. Um estudo randomizado com o bisfosfonato pamidronato (Aredia) mostrou
benefcio particular em pacientes que respondiam quimioterapia administrada na ocasio. Hoje
se recomenda que a terapia com bisfosfonatos seja uma medida adjuvante em pacientes com
mieloma que apresentam problemas sseos (vide Figura 5). Outros bisfosfonatos esto
disponveis atualmente, entre eles, o clodronato, em formulao oral usado na Europa para o
tratamento de mieloma, e o cido zoledrnico (Zometa), aprovado nos EUA e na Europa para
tratamento de hipercalcemia e doena ssea. Vrios bisfosfonatos novos esto sendo testados em
estudos clnicos.
Duas novas preocupaes surgiram em relao ao uso crnico do bisfosfonato. A primeira o
dano renal e a segunda uma condio chamada osteonecrose. Estes dois assuntos so
detalhados em outros materiais educacionais da IMF (Myeloma Minute e Mieloma Today).
Ambas as condies so felizmente incomuns, mas a conscientizao destes problemas em
potencial a chave para a preveno. A funo renal deve ser monitorada regularmente
(especialmente a creatinina srica antes de cada dose do tratamento), particularmente com o
uso do Zometa. Se a creatinina srica aumentar de 0,5 -1,0 mg/dL, a dose e/ou ajustes no
esquema de administrao de Aredia ou Zometa podem ser necessrios. Para o Zometa um
ajuste simples: pode se estender o tempo de infuso de 15 minutos para 30-45 minutos, o que
reduz o risco de insuficincia renal.
Uma publicao da American Academy of Oral Medicine sobre gerenciamento de Osteonecrose
relacionada ao uso de bisfosfonatos foi publicado no The Journal of the American Dental
Association em dezembro de 2005. Quanto OSTEONECROSE, o primeiro passo a realizao
de check-ups odontolgicos regulares. Se for encontrado algum problema, recomendado o
encaminhamento para um especialista (ex: cirurgio dentista). Qualquer cirurgia importante da
mandbula ou extrao dentria deve ser evitada at que a consulta com um especialista seja feita.
Infeces podem requerer o uso de antibiticos. A Mayo Clinic publicou Mayo Consensus
Statement for the Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma em agosto de 2006 que inclua o
seguinte: O pamidronato prefervel ao acido zoliedrnico at que mais dados estejam
disponveis sobre o risco de complicaes (osteonecrose na mandbula). Algumas modificaes a
estas diretrizes foram proposta pelo International Myeloma Working Group (IMWG) da IMF e
publicadas em maro de 2007. O IMWG recomenda a descontinuidade do uso dos bisfosfonatos
aps dois anos de terapia para paciente que tenha alcanado a remisso completa e/ou plat.
Para pacientes com a doena ativa, que no tenham alcanado uma resposta ou que tenham
doena ssea severa por mais de 2 anos a terapia pode ser diminuda para administrao a cada
trs meses.
30
31
Antibiticos - As infeces so um problema comum e recorrente em pacientes com mieloma.
necessrio manter uma conduta rigorosa no controle das infeces. A antibioticoterapia deve
ser imediatamente instituda se houver suspeita de infeco ativa. O uso de antibiticos
preventivos ou profilticos com infeco recorrente controverso. A manuteno do tratamento
profiltico com antibiticos pode aumentar as chances de resistncia a esses frmacos, mas
tambm pode diminuir o risco de complicaes infecciosas recorrentes. Um estudo comparativo
recente mostrou benefcios com antibiticos profilticos usados nos 2 primeiros meses de
quimioterapia de induo. O uso de gamaglobulina com altas doses, pode ser necessrio em
pacientes com infeces recorrentes agudas e graves. O GM-CSF pode ser til para melhorar os
nveis de leuccitos como tentativa para vencer as complicaes infecciosas. O uso de G ou GM-
CSF til na fase de recuperao aps o transplante de medula ssea ou clulas-tronco. G e
GM-CSF tambm so usados na coleta de clulas-tronco.
Antivirais - O aumento na incidncia de Herpes Zoster tem sido observado em alguns grupos de
pacientes com mieloma mltiplo (mas no em outras patologias) que so tratadas com
Velcade, portanto, terapia antiviral profiltica dever ser considerada na terapia com
Velcade.
CONTROLE DA DOENA REFRATRIA OU RECIDIVADA
Conforme ilustrado no item de fisiopatologia, um problema freqente em mieloma a recidiva
que ocorre aps uma remisso de 1 a 3 anos. Embora a manuteno com interferon alfa ou
prednisona ou Revlimid ou talidomida, seja til no prolongamento da remisso inicial, a
recidiva, que ocorre inevitavelmente, requer uma quimioterapia de reinduo. A seguir,
apresentamos a estratgia geral para o controle da doena recidivante.
Se ocorrer recidiva aps uma remisso de, no mnimo, 6 meses a 1 ano, a primeira estratgia
reutilizar a terapia que produziu a remisso. Cerca de 50% dos pacientes apresentaro uma
segunda remisso com a mesma terapia que causou a primeira. Isso particularmente
verdadeiro nos pacientes em remisso por mais de 1 ano aps a tentativa inicial de induo. Por
exemplo, um paciente que recebeu MP e apresentou remisso por 2 anos pode novamente
receber induo com MP. Se a remisso durou menos de 6 meses, normalmente ser necessrio
usar uma terapia alternativa. Isso tambm ocorre se houver recidiva aps o segundo ou o terceiro
uso da terapia de induo original. O uso de VAD uma considerao importante nesse caso.
VELCADE (Bortezomibe) para mieloma recidivado
A disponibilidade de VELCADE para tratamento da recidiva um importante avano. O FDA
aprovou o VELCADE para essa finalidade no incio de 2003. Os resultados finais do estudo
clnico multicntrico com 202 pacientes fase II SUMMIT em pacientes que receberam vrios
tratamentos (mediana de 6 terapias prvias) com mieloma recidivado ou refratrio foi
apresentado no ASH em 2002. As taxas de resposta de acordo com o critrio definido por Blad
e confirmado por um comit de reviso independente esto resumidos abaixo:
Figura 6: Clula do Mieloma Resistente a Mliplos Frmacos
Glicoprotenas P bombeiam
adriamicina para fora
penetra na clula do
mieloma protegendo-as.
Glicoprotenas P
revestem a superfcie
das clulas do mieloma.
Adriamicina pentra
na clula do meloma.
32
*a - protena M no mensurvel, mas ainda detectvel por imunofixao
Resposta a somente VELCADE no estudo SUMMIT
Resposta (critrio Blad) Porcentagem de pacientes
Resposta completa (IFneg) 4
Resposta completa (IFpos) a* 6
Resposta parcial 17
Resposta mnima 8
Doena estvel 24
Resposta Global 35%
A taxa de resposta global (RC+RP+RM) foi de 35%. A durao mediana da resposta naquela
ocasio foi de 12 meses e a sobrevida global mediana de 16 meses. Acompanhamento
subseqente revelou a durao mediana de resposta em pacientes que responderam terapia
de 12, 7 meses. Resultado favorvel em relao aos resultados muito menores com pacientes
refratrios relatados pela literatura. Resultados do estudo CREST com doena em estadio inicial
tambm foram apresentados no ASH. Estes pacientes tinham recebido em mdia 3 tratamentos
prvios, incluindo transplante de clulas tronco em 48%. No Estudo CREST, a resposta global (RC,
2
RP E RM) foi de 33% a 50% com doses de 1,0 e 1,3 mg/m . Estes Estudos tambm foram avaliados
usando o critrio de resposta de Blad et al. No estudo SUMMIT fase II, as respostas foram
independentes do nmero ou tipo de terapias anteriores e foram associadas com melhora da
qualidade de vida. Com base nestes resultados promissores, VELCADE foi aprovado pelo FDA
para o tratamento de pacientes com mieloma mltiplo que tenham pelo menos dois tratamentos
anteriores e tenham apresentado evoluo da doena aps a ltima terapia.
VELCADE foi ento avaliado no estudo randomizado multicntrico, fase III APEX,
comparando VELCADE a altas doses da Dexametasona, em 669 pacientes (80 centros) com
mieloma que haviam recidivado aps uma a trs linhas de tratamento anteriores. APEX
tambm avaliou o papel do VELCADE como terapia de manuteno em pacientes que
responderam terapia com VELCADE.
No Congresso de ASCO em julho/2004 o Dr. Paul Richardson apresentou os resultados deste
estudo randomizado fase II para mieloma recidivado, que comparou Bortezomibe (VELCADE)
com Dexametasona. Este estudo foi internacional e com maior recrutamento de pacientes j
realizado para mieloma mltiplo. Na anlise interina, Bortezomibe (VELCADE) foi
significativamente mais eficaz que Dexametasona. Houve uma melhora de 58% no tempo
mediano para progresso para os 327 pacientes recebendo Bortezomibe (VELCADE) versus os
330 pacientes recebendo altas doses de Dexametasoma (p < .0001 ). No geral, houve um
aumento de aproximadamente 30% na sobrevida durante o primeiro ano com o Bortezomibe
(VELCADE). Esta informao muito til para estabelecer o papel do VELCADE e a futura
integrao do VELCADE a terapia padro. Uma opo encorajadora para o mieloma
recidivado/refratrio s uso da combinao do Velcade com Revlimid em uma abordagem
livre de esterides que resultou em uma taxa de resposta de 58% em 36 pacientes. Estudos
Fase II esto sendo conduzidos para terapia inicial e recidiva/refratrio.
Outras opes
importante lembrar que vrias opes de protocolos de quimioterapia simples e combinadas
esto disponveis para o tratamento da doena recidiva e refratria. Dependendo do problema
exato, uma variedade de intervenes pode ser utilizada. Por exemplo, se a recidiva esta
associada com o desenvolvimento de uma ou duas leses sseas, a radiao no(s) local (ais)
33
com comprometimento sseo pode ser uma maneira satisfatria de tratar a recidiva. Se ocorrer
recidiva geral, dexametasona como nico agente pode ser muito til para se atingir o controle
geral da doena. O uso da dexametasona atraente porque pode ser administrado por via oral
e no causa efeitos colaterais importantes como perda de cabelo ou reduo nas contagens
sangneas.
Outro ponto importante e que a recidiva aps terapia com altas doses com transplante, em
muitos casos, tem um padro de recidiva similar recidiva aps abordagens comuns.
Segundas, e s vezes terceiras remisses podem ser alcanadas aps recidiva de transplante de
medula ssea. Ainda no claro se uma segunda terapia de alta dose seguida de transplante
a estratgia mais apropriada em comparao outras abordagens com doses mais baixas de
quimioterapia.
O grupo do Royal Marsden Hospital em Londres tem obtido resultados excelentes usando
segundos e terceiros ciclos de alta dose de melfalano para pacientes tratados do incio a meados
da dcada de 80. importante ressaltar que nesta mesma populao de pacientes, o grupo do
Royal Marsden tem demonstrado que a manuteno com interferon alfa aps terapia de alta
dose prolonga a durao da remisso.
Vrios aspectos referentes a terapia de suporte so cruciais para o tratamento do mieloma
mltiplo. Quando diagnosticado, vrios procedimentos emergenciais podem ser necessrios,
incluindo dilise, plasmaferese, cirurgia e radiao para reduzir a presso sobre um nervo,
coluna ou outro rgo importante. O gerenciamento da dor essencial para o tratamento inicial
do paciente com mieloma mltiplo sinta dores com a ampla opo de novas drogas e
estratgias disponveis. Pode haver relutncia por parte do paciente e/ou do mdico em
implementar procedimentos para o controle total da dor devido a preocupaes com
dependncia. O controle da dor deve ser sempre uma prioridade. Um colete pode ajudar a
estabilizar a coluna ou outra rea, reduzindo movimentos e dores. Exercitar-se com moderao
tambm importante para a recuperao da fora dos ossos e mobilidade, e pode auxiliar na
reduo da dor em geral.
TRATAMENTOS NOVOS E EM ESTUDO
A maioria dos tratamentos novos est disponvel em estudos clnicos. Para maiores informaes
solicite o The Myeloma Matrix, publicao da IMF disponvel com atualizaes regulares e listas
de todas as drogas atualmente em estudos clnicos.
Tabela 12: Fases dos Estudos Clnicos
Testes iniciais para avaliar a tolerabilidade e a toxicidade em pacientes. I
II
III
IV
Normalmente conduzido aps a aprovao do FDA para avaliar a custo-eficcia,
o impacto sobre a qualidade de vida e outras questes comparativas.
Novos testes para avaliar a eficcia do tratamento na dose e no esquema
selecionados.
Comparao do novo tratamento com tratamento(s) anterior(es) para determinar
se o novo tratamento melhor.
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SOBRE A IMF
Uma pessoa pode fazer a diferena.
Duas podem fazer um milagre.
Brian D. Novis
Fundador da IMF
O mieloma um cncer da medula ssea pouco conhecido, complexo, que freqentemente
sub-diagnosticado, que ataca e destri o osso. O mieloma afeta aproximadamente 75.000 a
100.000 pessoas nos Estados Unidos, com mais de 15.000 casos novos diagnosticados a cada
ano. Enquanto no existe cura conhecida para o mieloma, mdicos tem muitas formas de ajudar
os pacientes com mieloma a viver mais e melhor.
A International Myeloma Foundation -IMF foi fundada em 1990 por Brian e Susie Novis logo
aps o diagnstico do mieloma de Brian aos 33 anos de idade. O sonho de Brian era que no
futuro os pacientes pudessem ter acesso fcil informao mdica e suporte emocional na sua
batalha contra o mieloma. Quando ele fundou a IMF, trs eram suas metas: tratamento,
educao e pesquisa. Ele buscou fornecer um amplo espectro de servios para pacientes, suas
famlias, amigos e profissionais da sade. Embora Brian tenha morrido 4 anos aps seu
diagnstico inicial, seu sonho no morreu. Hoje a IMF possui mais de 185.000 membros em
todo o mundo.
A IMF a primeira organizao dedicada unicamente ao mieloma, e ainda hoje permanece a
maior.
A IMF fornece programas e servios para ajudar na pesquisa, diagnstico, tratamento e
gerenciamento do mieloma. Com a IMF ningum estar sozinho na luta contra o mieloma. Ns
damos apoio aos pacientes hoje, enquanto trabalhamos em busca da cura.
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A IMF LATIN AMERICA foi fundada em 2004 por Christine Jerez Telles Battistini, filha de uma
paciente que por oito anos travou dura luta contra a doena, e Dra. Vnia Tietsche de Moraes
Hungria, mdica hematologista, Professora Adjunta da Disciplina de Hematologia e Oncologia
da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo e membro do
Conselho Cientfico da International Myeloma Foundation desde 1998.
A IMF Latin Amrica traz aos pacientes e a comunidade mdica da America Latina os mesmos
servios hoje disponveis nos Estados Unidos, Europa e Japo.
Como a IMF pode ajud-lo?
A IMF dedica-se a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com mieloma enquanto trabalha
em direo preveno e cura.
Kit Informativo sobre o Mieloma
O Kit Informativo IMF fornece informaes amplas sobre opes de tratamento e gerenciamento
da doena.
Disponvel gratuitamente, o Kit inclui o Manual do Paciente, Reviso Concisa da Doena e
Opes de Tratamento, informaes sobre eventos futuros e outras publicaes e servios da
IMF.
Hot Line
Nosso Hot Line est em fase de implantao. Em breve estaremos disponibilizando uma linha
direta entre voc e a IMF. Aguarde.
Acesso Internet
Atravs de nosso site, www.myeloma.org.br, nosso compromisso fornecer a voc informaes
sempre atualizadas sobre o mieloma mltiplo incluindo pesquisas e avanos no tratamento,
bem como informaes sobre a IMF, eventos e nossos programas de educao, pesquisa, apoio
e direitos do paciente.
Seminrios para Pacientes & Familiares
Desde 1993 a IMF vem conduzindo Seminrios para Pacientes e Familiares em cidades por todo
o mundo. Estes encontros educacionais fortalecem pacientes e seus familiares medida que so
informados sobre os ltimos avanos no tratamento e gerenciamento do mieloma,
apresentados por um grupo multidisciplinar de especialistas.
Cobrindo uma grande variedade de tpicos que refletem as mais avanadas modalidades de
tratamento e avano em pesquisa, estes seminrios oferecem uma oportunidade nica para
contato pessoal com experts em mieloma e a troca de experincias com outras pessoas que
enfrentam os mesmos problemas.
Servios para Mdicos
Em 1992 a IMF realizou a primeira Conferncia Clnica para mieloma mltiplo. Desde ento a
IMF vem conduzindo encontros mdicos em todo o mundo.
A IMF LA realiza na Amrica Latina conferncias clinicas e cientficas para mdicos, incluindo
mesas redondas e think tanks.
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Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America
2009 International Myeloma Foundation
da Doena e Opes
de Tratamento
Mieloma Mltiplo
Cncer da Medula ssea
Reviso Concisa
International Myeloma Foundation Latin America
Preparado Por Brian G.M Durie, MD
Ed 2009
International Myeloma Foundation Latin America

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Amrica Latina

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Japo
Fale Conosco: 55 (11) 3726.5037
Rua Jos Jannarelli, 199 conj. 172/173
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Fone:+ 55 11 3726.5037
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