www.academiamir.com FASE DE CONTACTO 1. Cul de las siguientes afirmaciones, relativas a la inmunidad innata, es INCO- RRECTA? 1. Son componentes de la misma el complemento, las protenas de fase aguda y las citocinas 2. Su componente celular incluye, adems de las clulas fagocticas, a los linfocitos B, T y Natural Killers 3. Algunos de los tipos celulares implicados en la respuesta innata actan tambin como clulas presentadoras de antgeno 4. La respuesta inmune innata se repite sin cambios independiente- mente del nmero de veces que se encuentre el antgeno 5. Este tipo de respuesta aparece de manera temprana en la evolu- cin de las especies Respuesta 2 Sistema inmunitario innato Evolutivamente ms antiguo, las clulas de este sistema expresan receptores de reconocimiento de patrones, codificados por genes de la lnea germinal (no experimentan reordenamiento), que reconocen directamente microorganismos patgenos y ponen en marcha diversos mecanismos encaminados a eliminarlos. Sistema inmunitario adaptativo De evolucin reciente, de el dependen las respuestas inmunes mediadas por linfocitos B y T, basadas en el reconocimiento especfico de antgenos por receptores clonotpicos codificados por genes que experimentan reordena- miento durante el desarrollo y maduracin de las clulas inmunocompetentes. 2. Seale la respuesta CORRECTA sobre la inmunidad adqurida: 1. Se caracteriza porque sus receptores presentan reordenamiento gentico 2. Carece de distribucin clonal 3. Las clulas dendrticas son clulas fundamentales implicadas en estas respuesta 4. Es un sistema esttico y bien localizado anatmicamente 5. Carece de tolerancia a los componentes del organismo Respuesta 1 3.Respecto a los rganos y clulas del sistema inmune seale la respuesta INCORRECTA: 1. Se consideran rganos linfticos primarios aquellos en los que se desarrollan los linfocitos 2. Se consideran rganos linfticos secundarios aquellos en los que se desarrolla la respuesta inmune 3. Los linfocitos T se desarrollan en el timo 4. Las clulas pluripotenciales, si se desarrolla en la mdula sea, for- mar linfocitos B 5. Las clulas Natural Killers (NK) se desarrollan a partir de linfocitos T en el bazo Respuesta: 5 rganos linfoides primarios (centrales) En ellos se produce el desarrollo y maduracin (ontogenia) de las clulas lin- foides. Mdula sea Contiene las clulas hematopoyticas pluripotenciales, origen de todas las clu- las linfoides. En los mamferos es el rgano madurativo de las clulas B (MIR): el equivalente a la Bursa de Fabricius de las aves. Adems, es el sitio de mayor produccin de anticuerpos. Timo Es el rgano madurativo de las clulas T (MIR). Los precursores linfoides que emigran al timo durante la vida intrauterina y postnatal temprana madurarn all para originar las clulas T. RGANOS linfoides secundarios (perifricos) Los linfocitos B y T maduros (inmunocompetentes) abandonan los rganos cen- trales, pasan a la circulacin y se localizan en los rganos linfoides perifricos, que son: Ganglios linfticos Bazo Tejido linfoide asociado a mucosas = MALT (amgdalas, placas de Peyer, apndice ileocecal, etc. Tejido linfoide difuso (tejido conectivo del organismo) Se mantiene constantemente una recirculacin de linfocitos entre la sangre y los tejidos linfoides. 4. Durante el primer encuentro con un antgeno se produce una respuesta inmu- ne llamada primaria, mientras que en contactos sucesivos con el mismo ant- geno se produce una respuesta secundaria. Respecto a este fenmeno se reali- zan a continuacin varias afirmaciones de las que una es FALSA. Selela: 1. La respuesta primaria est mediada por clulas nativas o vrgenes y la respuesta secundaria lo est por clulas memoria 2. La respuesta secundaria se desencadena de una manera ms rpi- da que la respuesta primaria 3. Tanto los antgenos T-dependientes como los T-independientes dan lugar a respuestas secundarias similares a partir de la segunda exposicin 4. En la respuesta secundaria se produce un mayor nmero de linfo- citos y las clulas B producen mayores niveles de anticuerpos con una mayor afinidad por el antgeno 5. El concepto de vacunacin se basa en la generacin de clulas memoria por exposicin a antgenos atemperados en su patogenicidad Respuesta 3 Cuando se responde frente a un antgeno por primera vez (respuesta primaria), los anticuerpos especficos tardan ms tiempo en detectarse en el suero (fase de latencia 7-10 das o ms). Los ttulos de anticuerpos ascienden ligeramente durante varias semanas, para finalmente declinar y casi desaparecer. El primer isotipo en aparecer es IgM, que predomina relativamente sobre los otros isoti- pos (IgG, IgA) A partir del segundo encuentro con el mismo antgeno (respuesta secundaria) hay una respuesta de anticuerpos ms rpida (fase de latencia 3-5 das) y se alcanzan ttulos mucho ms elevados que en la respuesta primaria. La cantidad de IgM producida es similar a la de la respuesta primaria, pero se producen cantidades mucho mayores de IgG (y otros isotipos IgA, y a veces IgE), que alcanzan ttulos muy elevados y persisten durante mucho ms tiempo. Esto se debe a la persistencia de clulas B de memoria, que aparecieron durante la res- puesta primaria y que se activan y multiplican rpidamente al entrar de nuevo en contacto con el mismo antgeno. Las respuestas de tipo secundario solo ocurren frente a antgenos T-depen- dientes. 5.Seale la respuesta INCORRECTA respecto al desarrollo y madruacin de los linfocitos B: 1. Los linfocitos B se desarrollan en la mdula sea a partir de clu- las pluripotenciales con un proceso independiente de antgenos ex- genos 2. El proceso se inicia con el reordenamiento de as cadenas pesadas de las inmunoglobulinas COMENTARIOS TEST DE CLASE INMUNOLOGA INNATA ADQUIRIDA RECEPTORES No polimrficos No reordenamiento Reordenamiento gentico DISTRIBUCIN No clonal. Mucosas,. Clonal rganos linfoides, sangre. CLULAS Monolitos, dendrticas, NK. Linfocitos T y B ACCIN Inmediata NO memoria Retardad. memoria RESPUESTA Molculas (ILs) Expansin clonal 2 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com 3. El linfocito B inmaduro se caracteriza por presentar IgM en su superficie 4. En la mdula sea el linfocito B inmaduro no reacciona an fren- te autoantgenos 5. Una vez que el linfocito B es maduro presenta IgM e IgD en su superficie Respuesta 4 Clula pro-B temprana Expresan marcadores B (MHC-II, CD45R, CD19, CD38, CD40), y la enzima TdT. Inician el reordenamiento de los genes de cadena pesada (D-J) Clula pro-B tarda Completan la primera fase del reordenamiento (D-J) e inician la segunda (V-DJ). Clula pre-B (sintetiza cadenas ) Genes de cadena pesada totalmente reordenados. Comienza reordenamiento de genes de cadena ligera (1 , 2 ). Expresan CD20, adems de los marca- dores anteriormente citados. Se distinguen dos subestadios: grande y peque- a. Una pequea cantidad de cadena se expresa en superficie asociada a un equivalente de la cadena ligera, formando el llamado receptor pre-B. Clula B inmadura (sIgM+) Han completado los reordenamientos. Sintetizan la molcula completa de IgM. Expresan CD21, adems de los dems marcadores previamente citados. Estas clulas ya pueden abandonar la mdula sea. Son fcilmente destrui- das o inactivadas en la mdula sea u rganos linfoides perifricos en el caso de que reconozcan Ags propios. Una vez han madurado ya no son elimina- das, sino activadas por el Ag. Clula B madura "naive" (sIgM+, sIgD+) Estas clulas expresan simultneamente IgM e IgD (distintos isotipos, mismo idiotipo), en su superficie gracias a un mecanismo de procesamiento alterna- tivo del ARN. 6. Cal de los siguientes marcadores de superficie NO es tpico del linfocito B? 1. CD2 2. CD20 3. CD21 4. Molcula de Histocompatibilidad de tipo II (MHC-II) 5. CD5 Respuesta 1 El marcador fundamental de la clula B es la sIg (inmunoglobulina de superfi- cie) (MIR; MIR 01, 231). Otras molculas importantes son: Receptor para la Fc de la IgG (FcR) Receptores para el Complemento CR1 (C3bR, CD35) CR2 (C3dR, VEB-R, CD21) Molculas MHC-II Otros (CD19, CD20, CD21, CD40) CD5 7. Respecto al desarrollo y maduracin de los linfocitos T, seale la respuesta FALSA: 1. El desarrollo y maduracin de los linfocitos T tiene lugar preferen- temente en el timo 2. El proceso fundamental de su maduracin es la recombinacin de los genes de Inmunoglobulinas (receptor de clulas T) 3. La unin con el complejo CD3 es fundamental para que el TCR lle- gue a la membrana 4. En las fases ms precoces de maduracin (corteza tmica) el 80% de los linfocitos T son CD4 y CD8 positivos 5. Una vez que llegan a la fase de maduracin (mdula tmica) expre- san CD4 o CD8. Respuesta 2 El repertorio de clulas T se establece en el timo en etapa temprana de la vida y se mantiene durante toda la vida en parte por la produccin de nuevas clu- las T en el timo y en parte por la expansin antgeno-especfica de clulas T perifricas vrgenes que se convierten en clulas T de memoria que residen en los rganos linfoides perifricos. El timo contina funcionando, aunque la pro- duccin linfocitaria va decreciendo, hasta bien entrada la edad adulta. MADURACIN 1 Etapa pretmica: Cuando las clulas progenitoras llegan al timo proceden- tes de la mdula sea carecen de marcadores T y sus genes del TCR no estn reordenados. 2 Etapa tmica: I: Timocitos "doble-negativos"(CD2+, CD3-, CD4-, CD8-, TdT+) Reordenan los genes que codifican la cadena II: Timocitos "doble-positivos" (CD2+, CD3+, CD4+, CD8+) III Timocitos "simple-positivos" (CD2+, CD3+, CD4+/CD8- o CD4-/CD8+) Expresan altos niveles de TCR en su membrana. 8. Respecto a las clulas NK, seale la FALSA: 1. Presentan en su superficie Inmunoglobulinas y TCR 2. Comparten marcadores de superficie con el linfocito t (CD2, CD7), pero no expresan CD3 3. La mayora presentan un marcador de superficie caracterstico que es el CD16, con baja afinidad para la IgG 4. Se originan en la mdula sea y en el timo 5. Ejercen su actividad de manera espontnea, sin necesidad de inmunizacin previa Respuesta 1 CLULAS NK Suponen aproximadamente el 5-10% de los linfocitos de la sangre perifrica. Expresan receptores para la Fc de la IgG (CD16) y para NCAM-I (CD56), y muchas expresan marcadores de estirpe T, particularmente CD8, y proliferan en respuesta a la IL-2. Las clulas NK se originan en la mdula sea y en el timo. Funciones: Sus principales funciones son la citotoxicidad dependiente de anticuerpo (CCDA) y la citotoxicidad natural (actividad NK), que comparten con monoci- tos-macrfagos y neutrfilos. 9. Indique cul de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en relacin con las inmunoglobulinas: 1. Estn formadas por dos cadenas ligeras idnticas y dos cadenas pesadas idnticas 2. Disponen de dominios variables e hipervariables para ligar el ant- geno 3. La zona constante de las cadenas ligeras define la clase y subclase del anticuerpo 4. La zona constante de las cadenas pesadas es capaz de unirse al complemento 5. Cada anticuerpo posee dos zonas de unin al antgeno de idnti- ca especificidad Respuesta 3 La IgG es una macromolcula con un peso molecular de 150 kD, constituidas por dos pares de cadenas polipeptdicas: dos cadenas pesadas (cadenas H, 50 kD) y dos cadenas ligeras (cadenas L, 25 kD). Las dos cadenas pesadas estn unidas por puentes disulfuro, y cada cadena pesada se une a una cadena lige- ra mediante un puente disulfuro. Las dos cadenas H y las dos cadenas L de una molcula dada de Ig son idnticas entre s. Hay dos tipos de cadenas L, denominadas kappa () y lambda (). No se han encontrado diferencias funcionales entre las Ig que poseen cadenas y las que poseen cadenas . En el hombre, la relacin : es 2:1. Por otra parte, hay cinco clases (o isotipos) de cadenas H, que s marcan diferencias funcionales importantes: cadenas (IgG), (IgM), (IgA), (IgD) y (IgE). Las cadenas pesadas y ligeras estn constituidas por subregiones o dominios, de unos 110 aminocidos cada uno. Las cadenas ligeras contienen dos domi- nios, mientras que la cadena pesada de la IgG (cadena contiene cuatro. Las zonas aminoterminales de las cadenas ligeras y pesadas varan mucho en secuencia entre unas Igs y otras (regiones variables, dominios V); las zonas car- boxiterminales son idnticas entre cadenas ligeras o pesadas del mismo isotipo (regiones constantes, dominios C). La variabilidad en la secuencia de aminocidos no se distribuye regularmente en todo el dominio variable. Pueden identificarse tres regiones donde se con- centran la mayor parte de las diferencias, denominadas regiones hipervariables: HV1 (desde el aminocido 28 al 35), HV2 (del 49 al 59) y HV3 (del 92 al 103). Estas tres regiones, con el plegamiento de la cadena polipeptdica, se localizan yuxtapuestas y, junto con las tres regiones hipervariables de la otra cadena, determinan el sitio de unin al Ag y, consiguientemente, la especificidad anti- gnica de la molcula de Ac. Las regiones hipervariables se denominan tam- bin, en relacin con esta funcin, regiones determinantes de la complemen- tariedad (CDRs). Las diferencias de secuencia en estas regiones permiten dis- tinguir Acs producidos por diferentes clones de clulas B y son la base estruc- tural del idiotipo. 10. Cal de las siquientes caractersticas NO es tpica de las Inmunoglobulina? 1. La fraccin Ab es la responsable de la unin a los anticuerpos 2. La fraccin C (cristalizable) es la responsable de la activacin del complemento 3. La fraccin C es la responsable de la unin a las clulas (monoci- tos, macrfagos, etc.) 4. Las inmunoglobulinas atraviesan la placenta gracias a la fraccin Ab 5. La fraccin C es la responsable de la unin a los microorganismos Respuesta 4 El tratamiento de la molcula de Ig con la enzima digestiva papana escinde sta en tres fragmentos, dos idnticos (Fab) y un tercero (Fc). El fragmento Fab (Fragmento de unin al antgeno, antigen binding) con- tiene una cadena ligera completa, y los dominios VH y CH1 de una cadena pesada, y es responsable de la unin al antgeno (Ag). El fragmento Fc (Fragmento cristalizable) contiene la mayor parte de la regin constante de las dos cadenas pesadas (dominios CH2 y CH3), incluyendo los enlaces disulfuro en la regin denominada bisagra; y ejerce importantes fun- ciones (activacin del complemento (MIR 00, 248), paso transplacentario, unin a la protena A de S. aureus, unin a receptores Fc en la superficie de las clulas, formacin de polmeros mediante interaccin con la cadena J-IgM e IgA, anclaje a la membrana plasmtica de la clula B -sIg). La digestin con otra proteasa, la pepsina, produce el clivaje de la molcula por debajo de los puentes disulfuro, dando lugar a un fragmento F (ab)2, que con- tiene los dos sitios de unin al Ag. 11. Respecto a las regiones variables de las inmunoglobulinas es FALSO: 1. Dentro de las regiones variables existen 3 zonas hipervariables que determinan el sitio de unin de los anticuerpos 2. Cada inmunoglobulina tiene 4 regiones variables 3. La regin variable de las cadenas ligeras est codificada por 2 genes (V y J) 4. La regin variable de las cadenas pesadas est codificada por 3 genes (V, J y D) 5. La gran variedad de las Igs se explica por el gran nmero de recom- binaciones que se pueden dar en los genes codificantes de las regio- nes variables (V, J y D) Respuesta 1 Los genes que codifican los dominios variables y constantes de las cadenas de Igs estn separados por grandes distancias en el ADN de las clulas germinales y de todas las clulas del organismo exceptuando las pertenecientes a la lnea celular B. Como requisito previo para permitir su expresin, los genes de Igs deben experimentar un proceso de reordenamiento por recombinacin som- tica. El dominio variable de la cadena ligera es codificado por dos segmentos gni- cos separados que sern yuxtapuestos por reordenamiento del ADN en la clu- la B. Estos dos segmentos gnicos son el gen V (codifica los primeros 95-101 aa) y el gen J (codifica los aa finales, hasta 13). El dominio variable de la cadena pesada es codificado por tres segmentos gni- cos separados, los genes V, D y J. Por tanto, los dominios VH tienen mayor potencial de variabilidad que los dominios VL. La figura muestra grficamente el proceso de reordenamiento para los genes de las regiones V de cadenas lige- ras y pesadas. El proceso de reordenamiento gnico est regulado de forma que resulta en la produccin de un anticuerpo de especificidad nica por cada clula B, con una sola clase de cadena pesada y un solo tipo de cadena ligera. Aunque cada clu- la B posee dos copias de los genes de cadenas ligeras y pesadas de inmuno- globulinas, solo un juego de estos genes es reordenado de forma productiva y expresado en cada clula B, proceso denominado exclusin allica. La gran variabilidad de las Igs se explica por el enorme nmero de combina- ciones posibles de genes VDJ (cadenas pesadas) y VJ (cadenas ligeras), ya que al seleccionar al azar 1 entre 65 genes V diferentes, 1 entre 27 genes D, y 1 entre 6 genes J podemos obtener aproximadamente 11000 secuencias dife- rentes, slo en la cadena pesada. Al combinarse al azar con las 320 secuencias posibles en las cadenas ligeras, obtenemos alrededor de 3,5 x 106 especifici- dades diferentes de anticuerpos. Adems, las uniones entre los genes son imprecisas y se aaden unos pocos nucletidos al azar a ese nivel (enzima des- oxinucleotidil transferasa terminal, TdT). 12. Respecto al fenmeno de cambio de clase de Inmunoglobulina, NO ES CIERTO: 1. Es un proceso caracterstico de la respuesta inmune primaria 2. Se debe a la unin de las mismas regiones variables con distintas regiones constantes 3. Su mecanismo se basa en la presencia de DNA (regin S) interca- lado entre cada gen de las regiones constantes 4. Un fenmeno tpico es el cambio de IgM por IgG 5. En las infestaciones por helmintos se cambia a IgE Respuesta 1 La misma regin variable de la cadena pesada puede asociarse con distintas regiones constantes. Ello se debe a un proceso de recombinacin gentica que coloca la secuencia VDJ junto a otro gen C, eliminando el ADN sobrante. Ocurre normalmente durante la fase Ag especfica de la respuesta humoral. La expresin simultnea de IgM e IgD por la misma clula (clulas B maduras "naive") se debe a procesamiento alternativo del trnscrito primario de ARN. 13. Seale la respuesta FALSA sobre las distintas Inmunoglobulinas humanas: 1. La IgG es la predominante en suero y liquido extracelular 2. La IgM es un pentmero y fundamentalmente es extravascular 3. Existen 4 subclases de IgG 4. Tanto la IgG como la IgM activan el complemento 5. La IgA es la inmunoglobulina predominante de las secreciones externas Respuesta 2 IgM Nivel medio 130 mg/dl. Distribucin intravascular en 80%. Vida media 10 das. Pentmero con cadena J. Peso molecular 190.000 (970.000 el pentmero). Coeficiente de sedimentacin 19s. 5 dominios en la cadena pesada. Activa el Complemento (++++) (MIR). Acs aglutinantes (aglutininas). Es el primer isotipo producido en la respuesta inmune humoral (MIR). Es el predominante en la respuesta primaria de Acs, es til como marcador de infec- cin aguda (MIR 06, 242). Puede utilizarse como indicador de infeccin intrauterina. Menor afinidad, pero mayor avidez que IgG. 14. Seale la respuesta correcta sobre la IgG: 1. La IgG4 activa la va clsica del complemento 2. Es la predominante en las secreciones internas (sinovial, pleural, LCR, etc). 3. La IgG3 es la que menos potencia presenta para activar el com- plemento 4. No es capaz de atravesar la placenta 5. No se ha descrito capacidad para unirse a las clulas NK y des- arrollar citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC) Respuesta 2 IgG Es la inmunoglobulina ms abundante (MIR). Constituye el 75% del total de las Igs sricas. Su nivel medio en suero es de 800 a 1500 mg/dl. Distribucin intra- vascular 45%. Vida media de 21 das (la mayor de todas las Igs). Estructura monomrica, peso molecular 150.000 D, coeficiente de sedimenta- cin 7s, contenido en hidratos de carbono 2-3%, 4 dominios en la cadena pesada. Activa el Complemento (IgG1++, IgG2+, IgG3++, IgG4-) (MIR). Es la nica Ig capaz de atravesar la placenta (sobre todo IgG1 e IgG3). Unin a protena A de S. aureus (IgG1, 2, 4). Neutralizacin de toxinas bacterianas. Opsonizacin y citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC) (MIR 01, 235). Acs precipitantes (precipitinas). 15. Las inmunoglobulinas pueden ser secretadas como anticuerpos o bien actuar como receptor de membrana. Respecto a este fenmeno indique las res- puesta INCORRECTA: 1. Las Inmunoglobulinas de superficie son pentamricas 2. Se anclan a la membrana por la regin constante final de las cade- nas pesadas (CH). 3. Para su expresin es adems necesario que estn unidas a las cade- nas ligeras (L) y que se asocien con el dmero CD79a y CD79b 4. La unin con el dmero CD79 es bsico para la transmisin de seales 5. Tras el estmulo antignico,algunos linfocitos B pueden expandirse de forma clonal hacia clulas plasmticas productoras de IgM, y otros cambian su Ig de superficie hacia IgA, IgG, IgE Respuesta 1 Las Igs de todos los isotipos pueden ser fabricadas bien como producto de secrecin (anticuerpos) o como receptor de membrana (protena transmem- brana). Como ya hemos visto, inicialmente todas las clulas B expresan IgM como receptor de membrana. Tras el estmulo antignico, algunas de las clu- las del clon que se expande se diferencian a clulas plasmticas produciendo la forma secretada de la IgM, mientras que otras experimentan cambio de isoti- po (switching) y pasan a expresar formas transmembrana de isotipo diferente (IgG, IgA, IgE), antes de, eventualmente, diferenciarse a clula plasmtica para producir anticuerpo secretado de ese mismo idiotipo. Las formas transmembrana (receptores) de todos los isotipos son monomricas, y poseen en el extremo C-terminal de su cadena pesada un dominio hidrof- bico de unos 25 aa, responsable del anclaje a la membrana del linfocito B. Este dominio transmembranario no existe en la formas secretadas (anticuerpos). La produccin de las dos formas de Ig se consigue mediante procesamiento alter- nativo del ARN. 3 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com 4 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com 16. Con relacin al receptor de antgeno de la clula T (TCR), seale la afirma- cin INCORRECTA: 1. Es un heterodmero formado por dos cadenas apareadas: alfa y beta gamma y delta 2. Cada una de las cadenas que lo forman tiene una parte constante y una parte variable que a su vez posee tres regiones hipervariables 3. Como las inmunoglobulinas, pueden secretarse en forma soluble 4. El receptor alfabeta reconoce pptidos antignicos, presentados por las clulas presentadoras de antgeno, en la cavidad formada por las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad 5. Las molculas del TCR alfabeta y gammadelta se encuentran uni- das en la superficie celular con las molculas de CD3 Respuesta 3 El TCR es el equivalente funcional en las clulas T de la inmunoglobulina de superficie (sIg) de las clulas B. Est compuesto por dos cadenas polipeptdicas distintas, la cadena y la cadena unidas por un puente disulfuro, formando una estructura que recuerda mucho a un fragmento Fab de una inmunoglo- bulina, insertado en la membrana celular. Cada cadena consta de dos domi- nios, un dominio variable (V) y un dominio constante (C). A diferencia de los receptores antignicos de las clulas B (sIg), los TCR son monovalentes (un solo sitio de unin al Ag) y nunca son secretados al medio extracelular (MIR 01, 233). El TCR reconoce el conjunto formado por una molcula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I o de clase II, y el pptido antignico unido a esta (MIR 04, 32). Esta es una diferencia fundamental con las Igs, que reconocen los antgenos en su forma nativa, sin ser previamente procesados. Los genes que codifican las cadenas polipeptdicas del TCR se organizan de manera muy parecida a los genes de las cadenas de Igs (segmentos V y J para la cadena y segmentos V, D y J para la cadena ), y sufren un proceso de reordenamiento durante la maduracin tmica de los linfocitos T anlogo al que ocurre en los linfocitos B en la mdula sea. La diversidad total en los TCR se estima en 10 18 , mayor que para las Igs (aunque no existe el mecanismo de hipermutacin somtica en los genes del TCR). Los genes de las cadenas y del TCR estn en el cromosoma 14, los genes de las cadenas y del TCR estn en el cromosoma 7. El TCR est siempre asociado, en la membrana celular, con un conjunto de cadenas polipeptdicas que forman el denominado complejo CD3. Es el marca- dor fundamental de la clula T (MIR). 17. NO ES CIERTO respecto a las funciones del TCR: 1. Seleccin positiva y negativa de los linfocitos T en el timo 2. Reconocimiento de pptidos unidos al las molculas de histocom- patibilidad (MHC) 3. Necesidad de otras molculas de superficie (molculas accesorias) que interaccionan entre el linfocito T y las clulas presentadoras de antgenos 4. Una vez realizada la interaccin entre el TCR y el antgeno se des- encadena una cascada de seales hacia el interior celular 5. La seleccin positiva de linfocitos T en el timo consiste en la des- truccin de los timocitos que reaccionan contra las molculas de his- tocompatibilidad (MHC) propias Respuesta 5 Reordenan los genes de la cadena . Expresan bajos niveles de TCR en su mem- brana, y ms del 95% mueren en el timo, en el proceso denominado seleccin positiva (aquellos linfocitos incapaces de reconocer las molculas MHC propias son destruidos, slo los que demuestren que su TCR encaja con las molcu- las MHC propias llegarn a completar su maduracin). El proceso de seleccin negativa comienza en la fase II y se prolonga durante la fase III (aquellos linfocitos capaces de reconocer antgenos propios son des- truidos y no llegan a madurar completamente, este es un mecanismo impor- tante en la prevencin de la autoinmunidad). Los supervivientes (slo el 2% del total de timocitos generados) son exportados a la sangre y tejidos linfoides peri- fricos como clulas T maduras. 18. Cul de las siguientes respuestas es FALSA en relacin a los receptores para el antgeno? 1. Los receptores de los linfocitos T reconocen fragmentos de ant- genos presentados por molculas de inmunoglobulinas 2. Los receptores de los linfocitos B reconocen antgenos en su forma nativa 3. Los receptores de los linfocitos T tienen dos cadenas variables 4. Los receptores de los linfocitos B tienen cadenas variables que constituyen inmunoglobulinas 5. Los receptores de los linfocitos tanto B como los de los T tiene dos regiones, una constante y otra variable Respuesta 1 AGS presentes en el citosol (virus y antgenos endgenos) Los antgenos son degradados en el citoplasma por un complejo molecular con actividad proteasa denominado proteasoma. Los pptidos antignicos as generados son transportados activamente a la luz del retculo endoplsmico por un transportador especfico (TAP) donde se unen a las molculas MHC-I y, a travs del aparato de Golgi, son expresados en la membrana celular. Las molculas MHC-I de nueva sntesis son retenidas en el retculo endoplsmico por una protena denominada calnexina, hasta que se une la 2microglobuli- na. Posteriormente intervienen tapasina (protena asociada al TAP) calrreticuli- na y Erp57 (estas dos ltimas protenas son chaperoninas).Cuando el pptido antignico se une al MHC-I, este es liberado, pudiendo entonces alcanzar, va aparato de Golgi, la membrana celular. Los pptidos unidos a MHC-I son de pequeo tamao (8-10 aa). Cualquier clula nucleada del organismo es capaz de realizar este proceso. AGS procedentes de patgenos extracelulares, toxinas, y patgenos intracelu- lares facultativos Los Ags son captados por la clula mediante endocitosis y se localizan en endo- somas, que tras fusionarse con lisosomas se convierten en vesculas acidifica- das, en donde son degradados por proteasas lisosmicas. Estas vesculas se fusionan con otras vesculas que contienen molculas MHC-II de nueva snte- sis, y los pptidos antignicos se fijan a estas, siendo posteriormente transpor- tados a la membrana celular. Mientras las molculas MHC-II permanecen en el retculo endoplsmico (RE) una cadena polipeptdica denominada cadena inva- riable (Ii), impide la unin de pptidos endgenos (que abundan en la luz del RE). La Ii tambin dirige las MHC-II hacia las vesculas endosmicas acidificadas, donde las protenas lisosmicas degradan la Ii dejando libre el sitio de unin a pptidos de la molcula MHC-II. La unin del pptido antignico es catalizada por la molcula DM. Los ppti- dos unidos a MHC-II tienen al menos 13 aa y pueden ser mucho ms largos. Slo las clulas presentadoras de antgenos (macrfagos, clulas dendrticas, clulas B) pueden realizar este proceso. 19. Sobre las molculas de histocompatibilidad (molculas HLA) seale la FALSA: 1. Est compuesto por un conjunto de protenas denominadas ant- genos presentes en las membranas celulares 2. Presentan un elevado polimorfismo 3. Sus genes estn localizados en el brazo corto del cromosma 8 4. Presentan una elevada poligenia 5. Existen dos tipos fundamentales de genes: calse I y clase II Respuesta 3 El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) Conjunto de genes, con alto grado de polimorfismo, localizados en el brazo corto del cromosoma 6 que codifican ciertas molculas proteicas de la superfi- cie celular, las cuales marcan diferencias antignicas entre los individuos (alo- antgenos) y son fundamentales en la regulacin y desarrollo de las respuestas inmunitarias (fundamentalmente el reconocimiento del antgeno por las clu- las T, tambin intervienen en el desarrollo de las clulas T, determinan el grado de susceptibilidad a algunas enfermedades inmunolgicas e infecciones, y son las principales responsables del rechazo de trasplantes). La herencia es codo- minante. 20. Todas las aseveraciones siguientes sobre las molculas de histocompatibili- dad (molculas HLA) son ciertas MENOS una. Selela: 1. Es el sistema gentico ms complejo del hombre 2. Las molculas de clase I presentan pptidos a los linfocitos T CD4+ y las de clase II a los linfocitos T CD8+ 3. Constan de dos cadenas polipeptdicas 4. Su misin es la presentacin de pptidos a los que se unen en el 5 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com interior de las clulas 5. Su expresin es codominante Respuesta 2 Las molculas de clase I que han fijado pptidos extraos, en un contexto inmunolgico apropiado, activan clulas T CD8+ vrgenes, que se diferenciarn a linfocitos T citotxicos, capaces de destruir clulas portadoras de la misma combinacin HLA clase I + pptido. 21. Respecto al sistema de histocompatibilidad tipo I y II, seale la FALSA: 1. El sistema de HLA clase I est presente en todas las clulas nucle- adas del organismo 2. El sistema de HLA clase II est presente en los linfocitos B, mono- citos-macrfagos, celilas dendrticas, timocitos y precursores hema- topoyticos inmaduros 3. Todos los individuos poseen un slo haplotipos para HLA 4. Las molculas de HLA clase I estn formadas por una cadena pesa- da alfa y otra ligera alfa, que se une a la beta2-microglobulina, que est codificada en el cromosoma 15 5. Las molculas de HLA clase II estn formadas por 2 cadenas alfa y beta, codificadas en el cromosoma 6 Respuesta 3 CLASE I: HLA-A, -B, -C. Se localizan en la superficie de la prctica totalidad de clulas nucleadas. Han sido hasta ahora identificados ms de 260 alelos de HLA-A, 500 de HLA- B, y 125 de HLA-C, lo que hace de este segmento del genoma el ms poli- mrfico. Cada uno de estos genes codifica la cadena , que posteriormente se asociar con la 2-microglobulina. Funcin de las molculas HLA clase I Las molculas de clase I que han fijado pptidos extraos, en un contexto inmunolgico apropiado, activan clulas T CD8+ vrgenes, que se diferenciarn a linfocitos T citotxicos, capaces de destruir clulas portadoras de la misma combinacin HLA clase I + pptido, por mecanismos dependientes de Fas (CD95), y/o perforinas, y/o secrecin de citoquinas. La fuente principal de pp- tidos antignicos presentados por molculas de clase I es la infeccin vrica. Otras fuentes son patgenos intracelulares no vricos (Listeria, Plasmodium), antgenos tumorales, antgenos menores de histocompatibilidad, y ciertos autoantgenos. Aunque el HLA-C se considera una molcula clsica de clase I, su grado de poli- morfismo y su nivel de expresin en las membranas celulares es sensiblemente menor en comparacin con HLA-A y B. Es ms, a diferencia de estas, que fun- cionan principalmente presentando antgeno a las clulas T CD8+, interaccio- nando con el receptor TCR, la principal funcin de las molculas HLA-C parece ser actuar como diana para el reconocimiento por las clulas NK. CLASE II: HLA-DP, DQ, DR Presentes en la superficie de las clulas presentadoras de Ag, clulas B, clulas T activadas y clulas epiteliales del timo. La organizacin y nomenclatura de este grupo es mucho ms compleja que en el caso de la clase I. Las tres subregiones principales son HLA-DP, -DQ y -DR, y en cada una de ellas existe al menos un gen A (cadena ) y un gen B (cadena ). Funcin de las molculas HLA clase I Las molculas de clase I y clase II fijan pequeos pptidos derivados del proce- samiento antignico (ver ms adelante), de manera que estos puedan ser reco- nocidos por las clulas T. La clula T reconoce el conjunto formado por la mol- cula MHC y el pptido fijado a la misma, en la superficie de una clula presen- tadora de antgeno. 22. Respecto al proceso de activacin de los linfocitos T, seale la INCORRECTA: 1. El receptor de antgeno del linfocito T es el encargado de recono- cer el pptido extrao en el contexto de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad tanto de clase I como de clase II 2. En el proceso de reconocimiento entre el linfocito T y el HLA-ant- geno son necesarias mltiples molculas accesorias (CD2, CD11, CD58, CD54) 3. Durante la activacin del linfocito T, la molcula CD45 es alejada del complejo del receptor de la clula T para permitir que ocurran los fenmenos de fosforilacin que llevarn a la activacin celular 4. Los antgenos pocedentes del citosol (antgenos endgenos) se unen a molculas HLA clase II 5. Los antgenos exgenos son captados por las clulas presentdoras de antgenos (APC), degradados en los lisosomas y presentadas a los linfocitos T en la membrana junto con el HLA Respuesta 4 AGS presentes en el citosol (virus y antgenos endgenos) Los antgenos son degradados en el citoplasma por un complejo molecular con actividad proteasa denominado proteasoma. Los pptidos antignicos as generados son transportados activamente a la luz del retculo endoplsmico por un transportador especfico (TAP) donde se unen a las molculas MHC-I y, a travs del aparato de Golgi, son expresados en la membrana celular. 23. Seale cul de las siguientes respuestas es cierta en relacin a un superan- tgeno: 1. Se unen a la porcin lateral de la cadena alfa del receptor de la clula T 2. Son molculas de naturaleza proteica capaces de activar hasta un 20% de los linfocitos T de sangre perifrica 3. Estn implicados en el desencadenamiento del sndrome del acei- te txico 4. En su mayor parte son agentes nutricionales 5. Para su accin utiliza la va alternativa del complemento Respuesta 2 SUPERANTGENOS Se unen directamente, sin necesidad de procesamiento previo (MIR 01, 232), a la superficie lateral de la molcula MHC-II y a la regin Vdel TCR estimulan- do as la proliferacin de 2-20% del total de clulas T (siempre producen expansiones policlonales) y la secrecin de gran cantidad de interleukinas por las mismas (MIR 05, 245). Son sustancias producidas por diversos patgenos y contribuyen a la patogenicidad de los mismos. Los superantgenos bacterianos mejor conocidos son las enterotoxinas estafiloccicas y la toxina del sndrome del shock txico (TSST). El papel de los superantgenos vricos es menos conocido. Se piensa que los virus de la rabia y Epstein-Barr poseen superantgenos, pero no han sido an identificados. 24. Respecto a la respuesta inmune secundaria, seale la respuesta INCO- RRECTA: 1. Los anticuerpos aparecen ms rpido y su accin dura ms tiempo 2. Lo anticuepos alcanzan una concentracin ms elevada 3. Los anticuerpos son fundamentalmente de tipo IgM 4. Su afinidad por el antgeno es mucho mayor 5. Los anticuerpos secretados se explican por el fenmeno de cambio de inmunoglobulina de superficie Respuesta 3 A partir del segundo encuentro con el mismo antgeno (respuesta secundaria) hay una respuesta de anticuerpos ms rpida (fase de latencia 3-5 das) y se alcanzan ttulos mucho ms elevados que en la respuesta primaria. La cantidad de IgM producida es similar a la de la respuesta primaria, pero se producen cantidades mucho mayores de IgG (y otros isotipos IgA, y a veces IgE), que alcanzan ttulos muy elevados y persisten durante mucho ms tiempo. Esto se debe a la persistencia de clulas B de memoria, que aparecieron durante la res- puesta primaria y que se activan y multiplican rpidamente al entrar de nuevo en contacto con el mismo antgeno. Las respuestas de tipo secundario solo ocurren frente a antgenos T-depen- dientes. 25. Respecto a la respuesta inmune humoral, seale la respuesta INCORRECTA: 1. La respueta de un anticuerpo frente a los antgenos requiere la ayuda de los linfocitos T CD4+ 2. Los antgenos capaces de estimular a los linfocitos B a travs de la cooperacin con el linfocito T CD4+ se conocen como antgenos T- dependientes 3. Para su cooperacin es esencial la unin del CD40 con el CD40L (CD154) 4. Un vez producida la unin de CD40-CD40L se produce el cambio de isotipo de Ig junto con la secrecin de gran cantidad de citoqui- nas (IL2, IL4, IFN, IL6, IL10) 5. Se produce fundamentalmente en el torrente circulatorio Respuesta 5 La respuesta inmune humoral, mediada por la produccin de Acs especficos, se inicia con la interaccin del Ag con el receptor antignico de la clula B, es decir, la Ig de superficie. La respuesta a la mayora de Ags, de naturaleza pro- teica, requiere la colaboracin de las clulas T (Ags T-dependientes). Otros Ags, p. ej. polisacridos, no requieren la participacin de clulas T y son capaces de estimular directamente las clulas B (Ags T-independientes). La primera vez que el sistema inmune reconoce cierto Ag, se produce una res- puesta de Acs relativamente dbil y lenta (Respuesta Primaria), caracterizada por un predominio del isotipo IgM, y una baja afinidad de los anticuerpos pro- ducidos. Con la repeticin de la exposicin al mismo Ag, las sucesivas respues- tas son mucho ms rpidas e intensas (Respuesta Secundaria), caracterizadas por un predominio del isotipo IgG (tambin aparecen IgA e IgE), con un pro- gresivo aumento (maduracin) de la afinidad. Esto se explica por el cambio de isotipo (switching) en los clones activados de clulas B y el fenmeno de hiper- mutacin somtica, respectivamente. La respuesta secundaria es una manifes- 6 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com tacin de la Memoria Inmunolgica. Hay que tener en cuenta que slo los Ags T-dependientes pueden dar lugar a respuestas de tipo secundario. 26. Seale la respuesta correcta sobre los antgenos T-independientes: 1. Son antgenos de naturaleza proteca 2. Suelen generar un alto nmero de linfocitos B memoria 3. Se caracterizan por tener secuencias antignicas muy repetidas 4. En el dficit de linfocitos T suele existir predisposicin a adquirir infecciones severas por bacterias ricas en estos antgenos 5. Su respuesta predominantemente produce IgG Respuesta 3 La respuesta a la mayora de Ags, de naturaleza proteica, requiere la colabora- cin de las clulas T (Ags T-dependientes). Otros Ags, p. ej. polisacridos, no requieren la participacin de clulas T y son capaces de estimular directamen- te las clulas B (Ags T-independientes). 27. Sobre las clulas B memoria, seale la respuesta INCORRECTA: 1. Expresan Ig de membrana con gran afinidad sobre los Ag 2. Maduran rpidamente hacia clulas secretoras de Ac 3. La IgG secretada actua adems como estimulador de nuevos lin- focitos B nativos 4. Una vez que maduran hacia clulas secretoras de Ac (clulas plas- mticas) migran hacia el bazo donde pueden mantenerse meses 5. El cambio de clase de Ig que presentan es hacia IgG, IgA o IgE Respuesta 3 Muchas de las clulas B que proliferan activamente se van a convertir en clu- las B de memoria, que patrullarn por el organismo a la espera de una nueva exposicin al Ag. Otras clulas B se diferenciarn terminalmente a clulas plas- mticas, que son las encargadas de producir y secretar grandes cantidades de anticuerpos. 28. Respecto a la respuesta inmune producida por los linfocitos T, seale la FALSA: 1. Se basa en la actuacin del antgenos CD4 y CD8 como correpto- res del TCR 2. Es una respuesta ms diversa que la de los linfocitos B 3. Los linfocitos CD4 actan como clulas cooperadoras 4. Los linfocitos CD8 actan como citotxicas 5. Los antgenos protecos intracelulares se expresan por las clulas presentadoras (APC) junto con el sistema mayor de histocompatibili- dad tipo II Respuesta 5 Poblacin CD4+ Expresan en la membrana las molculas CD2, CD3/TCR, CD4 Restriccin MHC (HLA) de clase II (slo reconocen al antgeno cuando les es presentado en conjuncin con una molcula de histocompatibilidad de clase II (HLA-D) (MIR 01F, 203; MIR 04, 35). NOTA: La molcula CD4 es el co-receptor de la clula CD4: interacciona con la molcula MHC-II. Adems, es el receptor a que se une el VIH para pene- trar en la clula. Funciones: Clulas Th1 ("inflamatorias") Su principal funcin es la activacin de macr- fagos. Segregan IL-2, IFN-, IL-3, TNF-, GM-CSF y TNF- La diferenciacin de las clulas CD4 naive a Th1 es facilitada por IL-12 e IFN-, y dificultada por IL-4, IL-10 y TGF-. Clulas Th2 ("helper") Su principal funcin es la activacin de clulas B. segregan IL-3, -4, -5, -10 y -3. La diferenciacin de las clulas CD4 naive a Th2 es facilitada por la IL-4 y IFN- , y dificultada por el IFN- El tipo de respuesta T generado durante una respuesta inmune depende de varios factores, como el patrn molecular asociado a patgenos (PMAP) reco- nocido inicialmente por las clulas dendrticas, el tipo de clulas dendrticas que se activan inicialmente y las citoquinas producidas. Habitualmente, las clulas dendrticas mieloides producen IL-12 y activan respuestas Th1, y las clulas dendrticas plasmacitoides producen IFN- y activan respuestas Th2. Poblacin CD8+ Expresan en la membrana las molculas CD2, CD3/TCR, CD8 Restriccin MHC (HLA) de clase I (slo reconocen al antgeno cuando les es pre- sentado en conjuncin con una molcula de histocompatibilidad de clase I (HLA-A,B,C). 29. Seale cul de las siguientes respuestas NO es correcta en relacin al linfo- cito T: 1. Los receptores de antgeno del linfocito T estn asociados, en la superficie de los linfocitos T, con molculas del complejo CD3 2. Dentro de las molculas coestimuladoras de la superficie del linfo- cito T, que se unen a molculas coestimuladoras de clulas presenta- doras de antgeno, se incluyen CD28, CD154 (CD40 ligando) y CD2 3. La seal de activacin que se transmite a travs del receptor de antgeno, en ausencia de seal coestimuladora logra activar al linfo- cito T aunque la seal de activacin es menor 4. Las seales coestimuladoras en la activacin del linfocito T inclu- yen a molculas en superficie y a mediadores solubles 5. Los linfocitos T CD4 pueden ser divididos, segn el tipo de citoci- nas que producen, en linfocitos Th1 y linfocitos Th2 Respuesta 3 Tras la expansin clonal de los linfocitos T, estas se diferencian en clulas efec- toras y clulas memoria. Las efectoras son mucho ms sensible para activarse aun cuando la densidad del Ag sea menor y aun cuando carecen de actividad coestimuladora. Esto no pasara en el caso de un linfocito T naive o virgen. 30. El sistema inmunolgico est finamente regulado a travs de interacciones entre sus diversos componentes. De las siguientes respuestas, seale la FALSA en relacin a las interacciones entre la clula presentadora de antgeno y un lin- focito T: 1. Tanto los macrfagos, las clulas dendrticas y los linfocitos B pue- den actuar como clulas presentadoras de antgeno 2. El contacto entre el pptido antignico incluido en el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de la clula presentadora de antgeno y el complejo receptor de la clula T/CD3 (RCT/CD3), es el paso crucial y especfico de dicha interaccin 3. La unin CMH-antgeno con RCT/CD3 en presencia de ligazn simultnea de CD28 en el linfocito T lleva a anergia especfica de antgeno en el linfocito T 4. El ligando de CD28 es tanto CD80 (B7-1) como CD86 (B7-2) 5. La ingestin de antgenos extraos por la clula presentadora de antgeno lleva a la expresin de B7 en la superficie de dicha clula Respuesta 3 Las seales coestimuladoras del linfocito T le llevan a su activacin y no a la anergia. 31. Sobre las clulas T CD4, seale la INCORRECTA: 1. Una vez que el linfocito T se ha activado pasa por un estadio Th0 o clula efectora inmadura 2. Si el estmulo antignico persiste la clula Th0 evoluciona hacia Th1 o Th2 3. Los Th1 secretan IL2 e IFN-gamma y su funcin fundamental es activar macrfagos y linfocitos B para secretar AC opsonizantes como IgG1 e IgG3 4. Los linfocitos Th1 son esenciales en la respuesta frente a agentes extracelulares 5. Los linfocitos Th2 secretan IL4, IL 3, IL5 e IL10 y son muy eficaces para activar a linfocitos B secretores de Igs Respuesta 4 Clulas Th1 ("inflamatorias") Su principal funcin es la activacin de macrfa- gos. Por lo tanto son esenciales para la respuesta a agentes intracelulares. Segregan IL-2, IFN-, IL-3, TNF-, GM-CSF y TNF-. 32. Respecto a los linfocitos T CD8, seale la respuesta INCORRECTA: 1. Los linfocitos T CD8 son capaces de lisar a la clula diana con la que contacten y que presente Ag junto con el MHC clase I, aun sin exhibir las seales coestimulatodras 2. El linfocito T CD8 lisa a la clula gracias a la secrecin de citotoxi- nas (perforina y enzimas degradativas) 3. La perforina es un anlogo de la molcula C9, que en presencia de calcio se polimeriza en la membrana de la clula diana 4. Se caracterizan por secretar IFN-gamma, TNF-alfa y TNF-beta 5. Los linfocitos T CD8, a diferencia de los CD4, no secretan IL2 Respuesta 5 Poblacin CD8+ Expresan en la membrana las molculas CD2, CD3/TCR, CD8. Restriccin MHC (HLA) de clase I (slo reconocen al antgeno cuando les es presentado en conjuncin con una molcula de histocompatibilidad de clase I (HLA-A,B,C) . Los linfocitos T CD8 tambin secretan IL2, si bien en menor grado que los lin- focitos T CD4. 33. En relacin a la respuesta inmune, seale cul es la respuesta verdadera: 1. Los antgenos que de manera ms frecuente desencadenan una respuesta inmune son los timoindependientes, y entre ellos los poli- sacridos de las paredes bacterianas 2. Un antgeno puede ser procesado por las clulas dendrticas y por los linfocitos B, y ser presentado a los linfocitos T CD4 en el contex- to de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I 3. Un antgeno puede ser procesado por los macrfagos y presenta- do a los linfocitos T CD8 en el contexto de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II 4. Los polisacridos son unidos por los receptores del linfocito B, internalizados y procesados por el linfocito B, y presentados en la superficie del linfocito B en el contexto de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II 5. El linfocito T CD4 reconoce antgenos en el contexto de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II y, como resulta- do, expresa molculas coestimuladoras como CD154 (CD40 ligando) Respuesta 1 La respuesta a la mayora de Ags, de naturaleza proteica, requiere la colabora- cin de las clulas T (Ags T-dependientes). Otros Ags, p. ej. polisacridos, no requieren la participacin de clulas T y son capaces de estimular directamen- te las clulas B (Ags T-independientes). 34. Indique cul de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en relacin con los distintos tipos de clulas fagocticas: 1. Los macrfagos y las clulas dendrticas poseen receptores inespe- cficos del reconocimiento del antgeno que les permiten diferenciar entre lo propio y lo extrao 2. Las clulas de Langerhans son los fagocitos de la piel 3. Las clulas dendrticas interactan con los linfocitos T 4. Participan en los fenmenos de necrosis, pero no de apoptosis 5. Las clulas dendrticas son especialmente eficientes en el inicio de la respuesta inmune Respuesta 4 Las clulas dendrticas son las principales clulas presentadoras de antgeno (CPAs), y derivan de la mdula sea. Las hay de estirpe linfoide y de estirpe mie- loide. Pueden identificarse por la expresin de CD83 y otras molculas carac- tersticas. Su funcin es potenciada por las citoquinas GM-CSF, IL-1, IL-4 y TNF- . Se distinguen por su excepcional capacidad para captar y presentar antge- nos y por expresar altos niveles de MHC-II y molculas coestimuladoras. Participan en fenmenos de necrosis y de apoptosis (seleccin de linfocitos T, por ejemplo). 35. En relacin a los mecanismos de tolerancia a lo propio, seale cul de estas afirmaciones es FALSA: 1. Se define como la capacidad del sistema inmune para no reaccio- nar de forma activa y especfica sobre a determinados antgenos 2. Las clulas responsables de diferenciar entre antgenos externos son las clulas presentadoras de antgenos (APC) 3. Los linfocitos T y B son las clulas responsables de discrminar entre lo extrao y lo propio 4. El principal mecanismo de tolerancia de los linfocitos T es la elimi- nacin de timocitos autorreactivos 5. El principal mecanismo de tolerancia de los linfocitos B se realiza en los ganglios linfticos Respuesta 5 La tolerancia a lo propio se basa principalmente en dos mecanismos: Deleccin clonal, inducida por Ags ubicuos que interaccionan con las clulas B inmaduras en mdula sea y periferia y con los timocitos III (seleccin nega- tiva) en el timo. Inactivacin clonal, inducida por Ags titulares especficos reconocidos por las clulas T maduras vrgenes en ausencia de seal coestimuladora. 36. En relacin a los mecanismos de tolerancia a lo propio por los linfocitos B, seale cul de estas afirmaciones es FALSA: 1. Los mecanismos de adquisicin de tolerancia a nivel central garan- tizan la ausencia de linfocitos B de carcter autorreactivo a nivel peri- frico 2. A nivel de mdula sea cuando los linfocitos B reconocen median- te sus receptores especficos una molcula presente en la superficie celular, son eliminados por apoptosis 3. A nivel de mdula sea cuando los linfocitos B reconocen median- te sus receptores especficos una molcula que se encuentra de forma soluble, quedan en situacin de anergia 4. Tan slo aquellos linfocitos B que no han reconocido ningn tipo de antgeno en la mdula sea migran hacia otros tejidos linfoides 5. A nivel perifrico, los linfocitos B autorreactivos no reaccionan con- tra lo propio por falta de cooperacin con los linfocitos T Respuesta 1 Cuando una clula B madura autorreactiva interacciona con su antgeno, la res- puesta inmune puede abortarse por distintos mecanismos: 1. Ausencia de cooperacin por parte de clulas T activadas por el mismo autoantgeno (que no existen). 2. Puede inducirse anergia de estas clulas B, al interaccionar con antgeno soluble circulante. Induccin de apoptosis de estas clulas B por clulas T especficas para el mismo antgeno y que expresan Fas-ligando. 37. Seale la respuesta FALSA respecto a sistema del complemento: 1. Est formado por protenas que se activan unas a otras segn una secuencia establecida 2. Existen 3 vas alternativas de iniciacin que terminan en la forma- cin del complejo C3 convertasas 3. Una vez formado el complejo C3 se produce la opsonizacin de las clulas y microorganismos 4. Adems de la formacin de C3, este induce la formacin del com- plejo de ataque de membrana o C9 5. El dficit de C9 favorece la infeccin por Mycobacterias Respuesta 5 Al final de la fase temprana, independientemente de la va de inicio, se produ- ce el clivaje de muchas molculas de C3 en la superficie del microorganismo. Aqu confluyen las tres vas y se inicia la fase tarda de la activacin, con la opsonizacin efectiva del microorganismo por el propio C3, la liberacin de diversos mediadores proinflamatorios (C3a,C4a, C5a), y la formacin del com- plejo de ataque a la membrana (C5b a C9). 38. Respecto a las diferentes citokinas, seale la respuesta INCORRECTA: 1. La IL2 es el principal estimulador del crecimiento de los linfocitos T 2. La IL4 estimula la diferenciacin de los linfocitos Th2 3. El TNF-alfa es el principal activador de los macrfagos y clulas endoteliales 4. El TNF-alfa es el principal responsable shock sptico asociado a bacteriemias 5. El TNF-beta es una inhibidor del crecimiento celular Respuesta 5 7 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com PRINCIPALES INTERLEUKINAS ORIGEN ACCIONES IL - 1 Macrfagos, muchos otros tipos celulares Mltiples acciones. Fiebre. Inflamacin. Sntesis protenas fase aguda. TNF- (FACTOR DE NECROSIS TUMORAL-ALFA) Macrfagos, clulas NK, clulas T Citotoxicidad clulas tumorales, fiebre, infla- macin, sntesis protenas fase aguda, patogenia del shock sptico y caquexia 39. Seale lo que considere INCORRECTO en la consideracin del empareja- miento donante/receptor de trasplante renal: 1. En Espaa se realizan trasplantes de donante cadver fundamen- talmente 2. El donante debe hallarse libre de infecciones virales activas y neo- plasias potencialmente transmisibles para poder utilizar los riones 3. Para la realizacin de un trasplante renal debe exigirse una com- patibilidad igual o superior a cuatro identidades sobre los 6 antge- nos HLA 4. No se deben realizar trasplantes renales con incompatibilidad ABO 5. Es obligada la determinacin serolgica para el virus HIV en el donante y que sta sea negativa para plantearse la realizacin de un trasplante renal Respuesta 3 En el rechazo agudo, la respuesta alognica es ms fuerte cuando es inducida por molculas MHC de clase II diferentes a las del receptor, que cuando lo es por molculas de clase I, sobre todo el DR. 40. Los pacientes que desarrollan rechazo crnico del injerto tras trasplante renal, heptico o cardiaco, presentan como lesin comn a todos ellos: 1. Infiltracin inflamatoria intersticial de carcter mixto 2. Necrosis fibrinoide de la pared vascular 3. Proliferacin fibrosa endointimal arterial estenosante 4. Angiognesis difusa del injerto 5. Infecciones frecuentes y de repeticin del injerto por grmenes pigenos Respuesta 3 Fenmeno bien conocido en el trasplante renal. Patolgicamente caracterizado por arteriosclerosis concntrica de los vasos sanguneos, con atrofia tubular y glomerular asociada. 41. Indique la verdadera entre las siguientes cuestiones referidas al rechazo de injertos: 1. La base celular de la aloreactividad es el reconocimiento por los macrfagos del receptor de las molculas de histocompatibilidad del donante que se convierten en esta situacin particular en antgenos 2. La enfermedad injerto contra husped est asociada fundamental- mente con el trasplante renal y es una de las principales causas del fracaso del mismo 3. En la mayor parte de los trasplantes, si la seleccin del donante ha sido adecuada, no es necesario el uso de frmacos inmunosupreso- res que complicaran la supervivencia del trasplante 4. En el rechazo agudo, debido a la actividad de las clulas CD4+ acti- vadas, las diferencias entre las molculas de clase II inducen una res- puesta alognica ms fuerte que la inducida por diferencias en las de clase I 5. El rechazo crnico es la prdida de injertos a partir de tres meses. Su intensidad es ms dbil que en el agudo y responde habitual- mente a los inmunosupresores Respuesta 4 El rechazo de trasplante es una reaccin inmunolgica mediada principalmen- te por clulas T, dirigida contra aloantgenos (antgenos que difieren entre indi- viduos de la misma especie). Estos aloantgenos corresponden principalmente (aunque no exclusivamente) a las molculas del complejo principal de histo- compatibilidad (MHC/HLA). La tipificacin HLA de donante y receptor, buscando la mxima compatibilidad, es importante para minimizar el rechazo inmunolgico, pero en las ltimas dcadas el aumento de la supervivencia de los tejidos trasplantados se ha debi- do ms a los progresos en la terapia inmunosupresora que a las mejoras en la tipificacin antignica. En el rechazo agudo, la respuesta alognica es ms fuerte cuando es inducida por molculas MHC de clase II diferentes a las del receptor, que cuando lo es por molculas de clase I. 42. La defensa frente a Mycobacterium Tuberculosis depende esencialmente y en ltimo extremo de: 1. Los anticuerpos de la clase IgG 2. El interfern alfa 3. Los leucocitos polinucleares basfilos 4. Los macrfagos activados por el interferon gamma 5. Los leucocitos polimorfonucleares eosinfilos Respuesta 4 43. Varn de 30 aos con anesplenia quirrgica por prpura trombopnica idio- ptica, que desarrolla en el curso de unas horas cuadro febril. El examen fsico muestra, junto a datos hemodinmicos sugerentes de sepsis severa, lesiones necrtico-hemorrgicas de localizacin perifrica en extremidades inferiores y purpricas de distribucin corporal generalizada. Con ms probabilidad su cua- dro sptico esta originado por: 1. Grmenes encapsulados virulentos 2. Staphylococus aureus 8 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com PRINCIPALES INTERLEUKINAS ORIGEN ACCIONES IL-2 Clulas T (Th0, Th1) Activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas T IF- (INTERFERN-GAMMA) Clulas T (Th1, CD8), clulas NK Activacin de macrfa- gos (MIR 97, ), induce diferenciacin clula T CD4 a Th1 IL-3 Clulas T, clulas epiteliales del timo Hematopoyesis G-CSF, GM-CSF Clulas T, macrfagos Hematopoyesis, granulocitos y monocitos IL-4 Clulas T (Th2), mastocitos Proliferacin clulas B, sntesis de IgE IL-5 Clulas T (Th2), mastocitos Proliferacin y diferencia- cin de clulas B, proliferacin eosinfilos IL-6 Macrfagos Fiebre. Inflamacin. Sntesis protenas fase aguda IL-7 Estroma mdula sea Hematopoyesis, precursores linfoides IL-8 Macrfagos, otras Quimiotaxis neutrfilos y clulas T IL-9 Clulas T Potencia actividad de mastocitos IL-10 Clulas T (Th2), macrfagos Supresor de funcin macrofgica IL-11 Fibroblastos estroma mdula sea Accin sinrgica con IL-3 y IL-4 en hematopoyesis IL-12 Clulas B, macrfagos Activacin clulas NK, induce diferenciacin clula T CD4 a Th1 IL-13 Clulas T Crecimiento y diferencia- cin de clulas B, inhibe produccin macrofgica de citokinas 1 HUMORAL PURA Bacterias capsuladas extracelulares (neumococo) Acs IgM anticapsulares (Ags T-independientes), complemento, fagocitosis (neutrfilos) 2 HUMORAL CON COOPERACIN CELULAR Bacterias productoras de toxinas (difteria, ttanos) Acs IgG de alta afinidad, antitxicos, neutralizan- tes (cooperacin clulas T) 3 CELULAR Y HUMORAL Virus (patgenos citoslicos) Clulas CD8 citotxicas, clulas NK. Acs IgG neutralizantes 4 CELULAR PURA Patgenos intracelulares facultativos (micobacte- rias (MIR 04, 53), otras bacterias, algunos hon- gos y protozoos) (MIR 04, 34) Clulas Th1, macrfagos, interleukinas (IFN-) 3. Rickettsias 4. Hongos invasivos 5. Grmenes entricos gram negativos Respuesta 1 Reconocimiento y opsonizacin Cpsula (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae b). 44. Seale lo INCORRECTO respecto a las reacciones de hipersensibilidad: 1. Tipo 1: mediado por IgE 2. Tipo 2: inmunocomplejos 3. Tipo 4: mantoux 4. Tipo 1: shock anafilctico 5. Tipo 3: glomerulonefritis 45.La clase de inmunoglobulina predominante en la sangre del recin nacido es: 1. IgG 2. IgM 3. IgA 4. IgD 5. IgE Respuesta 1 Durante el embarazo, la IgG materna cruza la placenta, siendo la principal Ig que predomina en el nacimiento en el nio, que posteriormente segn va madurando su sistema inmune empieza a producir sus propias Igs. 46. La proteccin inmune del feto, del recin nacido y del nio a travs de la transferencia materna es un tema clave en los primeros meses del desarrollo. Entre las siguientes respuestas seale la verdadera: 1. Los linfocitos T de memoria de la madre son capaces de proteger al nio mientras madura su propio sistema inmune 2. A los 2 meses del nacimiento, el sistema inmune del recin nacido se ha desarrollado de forma espectacular y posee una competencia inmune casi completa 3. La presencia de abundantes antgenos del complejo mayor de his- tocompatibilidad en las reas de contacto placentario evita el trasva- se de linfocitos entre la madre y el feto 4. Los anticuerpos neutralizantes maternos cruzan la placenta para proteger al recin nacido y atenuar las infecciones sistmicas duran- te 6 a 12 meses tras el nacimiento 5. Los anticuerpos IgA de la leche materna pasan rpidamente al torrente circulatorio del feto debido a la inmadurez de la mucosa intestinal y al bajo nivel de metabolismo heptico del nio Respuesta 1 Los linfocitos T de memoria de la madre son capaces de proteger al nio mien- tras madura su propio sistema inmune. 47. Cul de los siguientes fenmenos NO es caracterstico de la disregulacin del sistema inmune en los ancianos? 1. Mayor incidencia de enfermedades autoinmunes 2. Disminucin de la respuesta a vacunas 3. Aumento de la presencia de autoanticuerpos 4. Frecuencia aumentada de la incidencia de tumores 5. Menor respuesta a fenmenos mediados por hipersensibilidad cutnea retardada tipo IV Respuesta 1 En el anciano se encuentra unos ttulos bajos de autoanticuerpos, sin embar- go, no hay aumento de enfermedades autoinmunes. El resto de las opciones son las alteraciones tpicas del anciano y la inmunidad. 48. Nio de 11 meses que a los 2 meses de vida empieza a tener muguet de repeticin, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una neu- mona por Neumocystis carinii. En la analtica, hipogammaglobulinemia, linfo- penia severa con ausencia de linfocitos T y de clulas NK y elevados linfocitos B. De que diagnstico se trata? 1. Sndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X 2. Infeccin por VIH 3. Inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X 4. Sndrome de Wiscott-Aldrich 5. Dficit de subclases de IgG Respuesta 3 Inmunodeficiencia severa combinada (MIR) Grave alteracin de la inmunidad, tanto humoral como celular, caracterizada por infecciones severas fngicas, bacterianas y vricas. Generalmente heredita- ria (autosmica recesiva o ligada a X), ocasionalmente aparece de forma espo- rdica. Los nios afectados rara vez sobreviven ms all del primer ao. En estos pacientes las transfusiones de sangre pueden producir enfermedad injerto contra husped, esto se previene irradiando la sangre antes de trans- fundirla. Algunos casos han sido tratados con xito mediante trasplante de clulas madre hematopoyticas. Se han descrito distintas alteraciones moleculares responsables de este sndro- me (ver tabla). Segn la alteracin especfica, encontraremos ausencia o gran disminucin de clulas T y B, o slo de clulas T, esto ltimo ocurre en la forma ligada a X. 49. En relacin al dficit aislado de inmunoglobulina A, seale la respuesta correcta: 1. Debe ser tratada con inmunoglobulinas durante los periodos de infeccin respiratoria 2. Favorece la aparicin de prpura de Schonlein-Henoch 3. Puede provocar reacciones postransfusionales 4. Disminuye la incidencia de enfermedades autoinmunes 5. Es la inmunodeficiencia primaria ms infrecuente Respuesta 3 Dficit aislado de IgA Defecto molecular desconocido, ligado a MHC. Es la inmunodeficiencia ms frecuente (1:600). Espordico. Muchos casos asintomticos, pero existe mayor frecuencia de infecciones respiratorias y diarrea crnica. Tambin son ms fre- cuentes el asma bronquial y otras enfermedades atpicas y autoinmunes (Lupus, Artritis Reumatoide). Contraindicado el tratamiento con inmunoglobu- lina, por el riesgo de anafilaxia por anti-IgA. Precaucin en las transfusiones. 50. En el desarrollo actual de nuevos agentes inmunomoduladores para las enfermedades autoinmunes y los cuadros tumorales, se estudian frmacos cuya diana es inmunolgica. Seale cul de los siguientes NO es una diana inmuno- lgica de este tipo de terapia en la actualidad: 1. Enzima tirosina kinasa. 2. Factor de necrosis tumoral alfa 3. Interleukina-1 4. Protena CTLA-4 5. Interleukina-10 9 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com MECANISMOS DE HIPERSENSIBILIDAD (CLASIFICACIN DE GELL Y COOMBS) TIPO IG CLULAS EJEMPLOS I Humoral IgE Mastocitos, basfilos (Eosinfilos) Asma Urticaria Anafilaxia II IgG IgM (IgA) Neutrfilos Clulas NK (CCDA) Sdr de Good- Pasture Anemias hemolticas autoinmunes Anemia perniciosa Pnfigo vulgar III Glomerulo- nefritis Vasculitis Lupus eritematoso sistmico Enfermedad del suero IV Celular - Clulas T (CD4, Th1) Macrfagos. Clulas T CD8 Clulas T (CD4, Th2) Eosinfilos Dermatitis alrgica de contacto Esclerosis mltiple Rechazo de trasplante Diabetes mellitus I Tuberculosis Sarcoidosis Respuesta 1 51. Seale cul de las siguientes respuestas es cierta en relacin a las clulas madre: 1. Las nicas caracterizadas son las clulas madre hematopoyticas. Se aislan mediante su molcula de membrana CD34 y sirven para el tratamiento de los tumores hematolgicos 2. Su aislamiento slo es posible a partir de tejido fetal o del cordn umbilical 3. Son clulas pluripotenciales, son capaces de diferenciarse en dis- tintos tipos de tejido y/o estirpes celulares 4. El proceso para obtenerlas es muy laborioso, dado que no son capaces de crecer en cultivos in vitro 5. Es muy difcil su conservacin porque no se mantienen vivas en el nitrgeno lquido Respuesta 3 Son clulas pluripotenciales, son capaces de diferenciarse en distintos tipos de tejido y/o estirpes celulares. Las podemos obtener de mdula sea, sangre peri- frica y cordn umbilical. Se caracterizan por se CD34 positivas. 52. La inmunoglobulina intravenosa es un tratamiento que se ha demostrado eficaz en el control de determinados cuadros clnicos de naturaleza autoinmu- ne. Seale la respuesta FALSA en relacin a los hipotticos mecanismos de accin de dicho tratamiento: 1. Bloqueo de los receptores para el Fc de las inmunoglobulinas en macrfagos y clulas efectoras 2. Promocin de la formacin del complejo de ataque a la membra- na (C4b-C9) del complemento 3. Control del repertorio de clulas B emergentes de la mdula sea 4. Neutralizacin de superantgenos, evitando as la activacin poli- clonal de los linfocitos T CD4 5. Neutralizacin de autoanticuerpos por un mecanismo basado en antiidiotipos Respuesta 2 Aparte de su uso como tratamiento sustitutivo en algunas inmunodeficiencias humorales, se ha establecido su eficacia en la enfermedad de Kawasaki, pr- pura trombocitopnica idioptica, dermatomiositis, sndrome de Guillain-Barr, polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica, neuropata multifocal, miastenia gravis y se ha ensayado en muchas otras enfermedades de naturale- za autoinmune con resultados variables. Los mecanismos postulados para explicar su efecto inmunomodulador (MIR 02, 243) se resumen en la tabla siguiente: 10 ] INMUNOLOGA [ Comentarios test de clase A Mir www.academiamir.com FRMACOS FUNDAMENTO ESTADO ACTUAL CITOQUINAS E INHIBIDORES DE CITOQUINAS Acs anti-TNF-: Infliximab (Murino humanizado quimrico) Adalimumab (totalmente humanizado) Inhibe TNF- Aprobado para artritis reumatoide, Crohn (infli- ximab); aprobado para artritis reumatoide (adalimumab) Protena de fusin recombinante receptor de TNF-IgG Fc (etanercept) Inhibe TNF- Aprobado para artritis reumatoide, artritis reu- matoide juvenil, psoriasis ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA CELULAS T O B Ac monoclonal anti-CD3 (T) Inhibe clulas T, induce linfopenia T Aprobado para tratamiento del rechazo de trasplante renal y cardiaco Ac monoclonal anti- CD11a (LFA-1) (efalizumab) Inhibe la interaccin entre LFA-1 (linfocito T) y ICAM-1 (clulas presen- tadoras de Ag, clulas endoteliales, queratinocitos) Aprobado para tratamiento de psoriasis POSIBLES MECANISMOS DE ACCIN DE LA IGIV SOBRE EL SISTEMA INMUNE Bloqueo de receptores para la Fc de Igs (FcR) en los macrfagos y clulas efectoras Efectos antiinflamatorios: Atenuacin del dao mediado por complemento Disminucin de la inflamacin mediada por inmunocomplejos Induccin de citoquinas antiinflamatorias Reduccin de citoquinas proinflamatorias Neutralizacin de toxinas microbianas Neutralizacin de autoanticuerpos circulantes por antiidiotipos Neutralizacin de superantgenos Seleccin de los repertorios inmunes: Control de los repertorios de clulas B emergentes de la mdula sea Regulacin de la produccin de citoquinas por clulas T helper Inhibicin de la proliferacin linfocitaria Regulacin selectiva (positiva y negativa) de la produccin de anticuerpos Mecanismos de reciente caracterizacin: Aumento del catabolismo de la IgG Regulacin de la apoptosis