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Calcio antagonisti

Sono farmaci che bloccano i canali del Ca


+2
(solo tipo L) e sono antiaritmici, antiipertensivi e antianginosi
(vasodilatatori coronarie).
I canali del Ca
+2
sono essenzialmente 2: quelli voltaggio-dipendenti sulla membrana plasmatica e quelli
sulla membrana degli organuli cellulari, il Ca
+2
uno ione a prevalenza extracellulare e
intramitocondriale, quando arriva il potenziale dazione si aprono i canali sulla membrana plasmatica e il
Ca
+2
entra nella cellula, questo a sua volta provoca un massiccio rilascio di Ca
+2
dagli organuli cellulari.
Laumento del [Ca
+2
] intracellulare fondamentale per la contrazione, perci i Ca
+2
antagonisti
bloccando i canali del Ca
+2
inibiscono la contrazione sia a livello del miocardio che dei muscoli lisci dei
vasi e quindi i loro principali effetti sono (1) effetti inotropo negativo (cio forza di contrazione del
cuore) e cronotropo negativo ( frequenza di battiti a causa del rallentamento della conduzione degli
impulsi) e (2) vasodilatazione per rilassamento della muscolatura liscia dei vasi. Per questo motivo sono
usati come antiaritmici (x inotropismo e cronotropismo negativi), antiipertensivi (x inotropismo negativo
e vasodilatazione) e antianginosi (x inotropismo negativo e vasodilatazione coronarie). Anche i principali
effetti collaterali sono dovuti al blocco del Ca
+2
: bradicardia, contrattilit del cuore e conduzione AV,
edema agli arti inferiori (a causa della vasodilatazione).
Chimicamente i calcio antagonisti si dividono in 3 classi:
1. fenilalchilammine (verapamil, bepridil)
2. benzotiazepine (diltiazem)
3. 1,4-diidropirdine (nifendipina, amlodipina)

1,4-diidropiridine
Il prototipo la nifedipina, i farmaci di 2 generazione hanno emivita pi lunga e agiscono pi sui vasi
(vasodilatazione) che sul cuore.
SAR
La struttura base un piridina parzialmente idrogenata:
lN deve essere non sostituito altrimenti si perde lattivit
in 2 e 6 ci devono essere 2 gruppi alchilici che influenzano la t
1/2
, possono essere CH
3
, meglio, o
Et o nche pi grandi ma uno deve essere per forza un CH
3

in 3 e 5 ci devono essere 2 O per legare il canale, possono essere 2 COO o 2 OR o 2 C=O ma in
genere sono 2 esteri uguali o diversi
in 4 ci deve essere un fenile che presenta un sostituente elettronattrattore in o o in m in modo
da assicurare la non coplanarit, pu essere un NO
2
o anche un Cl
Sintesi 1,4-diidropiridine = reazione di hantzsch

Nifedipina (s) Nisoldipina Nitrendipina

Nimodipina Nicardipina

Amlodipina (Norvasc) Felodipina Isradipina


fenilalchilammine (verapamil, bepridil)
il prototipo il verapamil che deriva dalla papaverina. Il bepridil farmaco di 2 generazione ha ?emivita
pi lunga e agiscono pi sui vasi (vasodilatazione) che sul cuore?

Verapamil Bepridil Papaverina


Diltiazem
benzotiazepinone, unica benzotiazepina di interesse farmacologico

Diltiazem