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ACTUALIZACIÓN

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Trastornos del metabolismo del hierro

I. Muñoz Rojas a , F.L. Reinoso Pérez a , A. López de la Guía a y F. Hernández Navarro a,b

a Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid. b Universidad Autónoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

El metabolismo del hierro

El hierro es un componente esencial de la hemoglobina, la mioglobina y otras enzimas que participan en el metabolis- mo energético y reacciones redox 1 . El metabolismo del hie- rro corporal se lleva a cabo por un sistema muy eficiente que controla la absorción, la movilización desde sus depósi- tos y la recuperación del hierro previamente usado en fun- ción de las necesidades de la eritropoyesis en la médula ósea. De ahí que sea fundamental la “comunicación” entre las células que consumen el hierro y las que lo adquieren y almacenan 2 . En la cara apical de los enterocitos duodenales se produ- ce la reducción del hierro de la dieta por el citocromo-b, para posteriormente penetrar en la célula por el transportador de metales divalentes-1 (DMT-1). Una vez dentro de la célula, se deposita en forma de ferritina y es liberado al plasma me- diante la ferroportina, transportada a su vez por la transfe- rrina. Además del aporte dietético, los macrófagos reutilizan el hierro procedente de los eritrocitos seniles. Por el contra- rio, no hay un mecanismo eficiente para eliminar el exceso de hierro, y éste sólo puede ser controlado disminuyendo la absorción 1 . La alteración de la absorción puede dar lugar a exceso de hierro produciendo su depósito en los tejidos (como en la hemocromatosis [HC]) o por el contrario una deficiente absorción o distribución del hierro insuficiente para los requerimientos de la eritropoyesis determina la apa- rición de anemia, bien ferropénica o bien de causa inflama- toria. En el estudio de la homeostasis del hierro se han impli- cado en los últimos años diversos genes y proteínas, entre los que la hepcidina parece ser el principal responsable del con- trol de la absorción intestinal de hierro y su utilización por parte de los macrófagos.

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PUNTOS CLAVE

Hepcidina. Hormona implicada en la regulación

del metabolismo del hierro, cuyo exceso se asocia

a la anemia de trastornos crónicos y su defecto a trastornos por sobrecarga de hierro.

Anemia ferropénica. Es la causa más frecuente de anemia, incluso en las poblaciones más desarrolladas. Su instauración habitualmente es lenta, va precedida de una fase de ferropenia

latente de hasta años de evolución, por lo que es bien tolerada, y a menudo es un hallazgo casual.

El diagnóstico suele ser fácil, con pruebas de

laboratorio sencillas, siendo importante la búsqueda de la causa de la anemia. La etiología más frecuente son las hemorragias digestivas y del tracto genitourinario. El tratamiento en la mayoría de casos es bien tolerado, existiendo buena respuesta al mismo.

Hemocromatosis. Este término engloba un conjunto de trastornos de causa genética que se caracterizan por la sobrecarga crónica de hierro, cuyo depósito en diferentes tejidos causa la alteración de los mismos. La causa más frecuente es la mutación en el gen HFE (hemocromatosis tipo 1), existiendo otras menos habituales. La mayoría de ellas producen una alteración de la hepcidina. Existen otras causas de sobrecarga de hierro de causa no genética denominadas hemocromatosis secundarias. Es importante el diagnóstico precoz que permita la instauración rápida del tratamiento, ya que de esta forma la esperanza de vida puede ser normal.

Hepcidina como regulador del metabolismo del hierro

Mecanismo de acción

La hepcidina fue descrita por primera vez como LEAP-1 (li- ver-expressed antimicrobial peptide 1) en el año 2000 3 y un año más tarde se asocia con el metabolismo del hierro ya como hepcidina 4 . Su nombre se debe al origen hepático de este péptido (hep-) y a su efecto bactericida in vitro (-cidin). Aun- que su estructura es similar a la de muchos péptidos antimi- crobianos, su actividad antibacteriana y antifúngica solamen- te se ha demostrado en estudios in vitro y en concentraciones

mucho mayores que las encontradas en individuos sanos, por lo que esta función, si existe in vivo, parece tener una impor- tancia biológica mucho menor que la de hormona regulado- ra del metabolismo del hierro. Su papel central en la home- ostasis del hierro ha permitido definir la sobrecarga de hierro por su ausencia y la anemia inflamatoria o de trastornos cró- nicos por su exceso 4-6 . La principal fuente de hepcidina es el hígado, aunque también se ha demostrado su síntesis en menor cantidad en neutrófilos y macrófagos activados, adipocitos y miocardioci- tos. El hecho de que la síntesis de hepcidina sea inducida por el hierro ingerido hizo sospechar su papel en el metabolismo del mismo, confirmándose en estudios con ratones transgéni- cos (con sobreexpresión o supresión de hepcidina) que se tra- ta de un regulador negativo del transporte de hierro en el intesti- no delgado y en la placenta y que induce la retención de hierro en los macrófagos 1 . La hepcidina se une a la ferropor- tina, única proteína transmembrana conocida que exporta el hierro a la circulación, y que está presente en macrófagos, en- terocitos y hepatocitos. Se ha demostrado in vitro que la hep- cidina provoca la internalización y la degradación de la ferro- portina, y de esta forma suprime la absorción y liberación del hierro 7 . Cuando los depósitos de hierro están bajos, la pro- ducción de hepcidina se suprime, la ferroportina está presen- te en la membrana de los enterocitos y así el hierro puede ser transportado desde su citoplasma hasta la circulación. Además del hierro, se han descrito diferentes factores que controlan la producción de hepcidina. Entre ellos, las si- tuaciones de infección e inflamación inducen la síntesis de hepcidina, mediada por citocinas como la interleucina 6 (IL- 6) o la interleucina 1 (IL-1), reteniendo así el hierro en los depósitos, lo que podría ser un “mecanismo de defensa” ante estas agresiones 1,2,7 .

Papel de la hepcidina en la hemocromatosis

Se ha demostrado que mutaciones en algunos de los genes implicados en la HC como el gen HFE, gen TfR2 (receptor 2 de la transferrina) y gen HJV (HC juvenil) causan la defi- ciencia de hepcidina, lo que explicaría la mala regulación en estos trastornos. Así, la ausencia de hepcidina parece ser la causa común de la mayoría de los tipos de HC, y el grado de deficiencia pa- rece correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. Por ejem- plo, en los pacientes con la forma más grave (HC juvenil) los niveles en orina de hepcidina son muy bajos o indetectables, mientras que en la HC tipo 4 o enfermedad de la ferroporti- na, la hepcidina puede estar aumentada, puesto que el defec- to es a otro nivel, de forma que el depósito de hierro estimu- laría de forma normal la síntesis de hepcidina. La deficiencia de hepcidina conlleva el incremento en la absorción intesti- nal de hierro y el aumento de su transporte hasta la circula- ción por parte de los enterocitos y macrófagos, provocando hipersaturación de la transferrina y aumento de hierro libre que causa lesión tisular al acumularse en diferentes tejidos, como hepatocitos, células beta de los islotes de Langerhans en el páncreas, en el miocardio, hipófisis y articulaciones 7,8 . Hasta el momento, la utilidad de la hepcidina ha sido es- casa, debido a las limitaciones en los métodos de medida 2 . Su

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

determinación puede tener un papel importante en el des- pistaje, diagnóstico, seguimiento e incluso en el tratamiento de trastornos como la HC. Sin embargo, aún se requieren mejoras en el estudio de esta proteína para poder trasladar muchos de los datos generados en el laboratorio hasta la clí- nica.

Anemia ferropénica

La anemia ferropénica es la consecuencia de la disminución de la concentración de hierro en el organismo. El desarrollo de la anemia es progresivo como consecuencia del descenso gradual de los depósitos. Es importante recordar que ferro- penia no es sinónimo de anemia. Existe una fase inicial (fe- rropenia prelatente) en la que se produce la depleción de hierro en los depósitos con sideremia normal. En una etapa más avanzada se produce la disminución de hierro sérico y de depósito, con disminución del índice de saturación de la transferrina (IST), sin llegar a producirse anemia (ferropenia latente). Si continúa el estado de ferropenia aparece una eri- tropoyesis ferropénica y anemia por deficiencia de hierro. En situaciones excepcionales puede aparecer anemia ferropénica debido a la redistribución del hierro corporal, sin depleción de hierro, como es el caso de la hemosiderosis pulmonar idiopática 9 . La ferropenia es la alteración carencial más frecuente, principalmente en niños y mujeres en edad fértil. Diferentes estudios demuestran que el 30% de la población mundial pade- ce anemia y que en la mitad de los casos la causa es la ferropenia 9 .

Etiología

Las pérdidas diarias de hierro, aunque mínimas (aproxima- damente 1-2 mg/día), son únicamente compensadas por la ingesta, por lo que el aumento, aunque pequeño, pero repe- tido de las pérdidas de hierro o el aumento en su consumo favorecen la ferropenia. Un balance negativo entre la dismi- nución de la ingesta y el aumento de las necesidades o las pérdidas puede tener una causa fisiológica o patológica (tabla 1). Las causas fisiológicas obedecen a un mayor consumo (crecimiento en la infancia y adolescencia, lactancia, embara- zo) o al aumento de las pérdidas (menstruación), mientras que la hemorragia gastrointestinal es la causa patológica más frecuente de ferropenia, sobre todo en hombres y mujeres posmenopáusicas. Se deben principalmente a úlceras, inges- ta crónica de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos [AINE], anticoagulantes orales) y otros trastornos como her- nia de hiato, varices esofágicas, diverticulosis o lesiones ma- lignas. La infección por Helicobacter pylori también puede producir ferropenia. Otras posibles causas de sangrado pue- den tener su origen en el tracto respiratorio (hemosiderosis pulmonar, hemoptisis) o genitourinario (fibromiomas, neo- plasias o alteraciones del tracto urinario). La malabsorción es más frecuente en personas jóvenes, generalmente por enfer- medad celíaca, produciéndose una anemia de origen multi- factorial por deficiencia asociada de ácido fólico y/o vitami- na B 12 . Debe sospecharse en pacientes jóvenes sin sangrado

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 1

Causas de anemia por deficiencia de hierro

Ingesta de hierro disminuida

Dieta insuficiente en hierro biodisponible

Disminución de la absorción o transporte de hierro

Síndromes de malabsorción

Resección gástrica

Alteraciones en el transporte de hierro

Aumento de las necesidades de hierro

Embarazo y lactancia

Infancia y adolescencia

Pérdidas por hemorragias

Gastrointestinal: úlcera péptica, varices, hernia hiatal, ingesta de AINE, divertículos, procesos malignos, helmintiasis

Genitourinarias: pérdida menstrual, fibromiomas uterinos, neoplasias malignas, hemoglobinuria, HPN

Respiratorias: carcinoma, hemosiderosis pulmonar, idiopática, infecciones, telangiectasias, etc.

Otras: atrapamiento de sangre en el equipo de diálisis, hemolisis intravascular

Flebotomías repetidas

Extracciones frecuentes de sangre para pruebas de laboratorio (recién nacidos)

Donación de sangre

Terapéutica (policitemia vera)

Síndrome de Lasthénie de Ferjol

Otras

Anemia facticia

Mutación del exón 7 del gen de la transferrina G277S

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna. Fuente: citas 10 y 11.

digestivo y con respuesta variable al tratamiento con hierro oral 9 .

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas propias de la anemia pueden ir acompañadas de otros síntomas relacionados con la enfer- medad de base causante de ésta. Por lo general, la anemia es de instauración lenta y progresiva, por lo que suele ser bien tolerada, sobre todo en pacientes jóvenes, y muchas veces es un hallazgo casual. El período de ferropenia latente puede ser de años de evolución, pudiendo aparecer únicamente sín- tomas generales e inespecíficos como astenia, pérdida de me- moria, irritabilidad, cefalea o disnea. Existen otros síntomas que generalmente sólo aparecen ante un proceso muy pro- longado: pagofagia (deseo compulsivo de comer hielo), tras- tornos tróficos epiteliales (caída del cabello, coiloniquia, glo- sitis atrófica, estomatitis angular), disfagia (síndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), escleróticas azules (por adelgazamiento de la coroides) e infecciones de repeti- ción, típico de ferropenia intensa y prolongada 9 .

Diagnóstico

El diagnóstico de anemia ferropénica exige no sólo la confir- mación de la deficiencia de hierro, sino también la búsqueda de su origen. El proceso diagnóstico se inicia con la hemati- metría y la valoración de los índices eritrocitarios, principalmen-

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te el volumen corpuscular medio (VCM) y la hemoglobina corpus- cular media (HCM) que están dis- minuidos, y el índice de amplitud de distribución eritrocitaria (am- plitud de distribución del tamaño eritrocitario [ADE] o red cell dis- tribution width [RDW]) que gene- ralmente se encuentra elevado. El análisis morfológico de sangre pe- riférica confirma la anisocitosis (cambio morfológico reconocible más precoz), la microcitosis y la hipocromía. De forma asociada es frecuente la aparición de trombo- citosis reactiva y en ocasiones también neutrofilia, que desapa- recen tras el tratamiento. El estudio del metabolismo del hierro incluye la determina- ción de sideremia e IST que esta- rán disminuidos, el receptor soluble de la transferrina (R-Tf) y la capaci- dad total de saturación de la transfe- rrina (CTST) que se encontrarán elevados, y la ferritina sérica, re- flejo del hierro de reserva, que permite detectar la ferropenia en estado latente pero que puede va- riar en diferentes situaciones, ya que es un reactante de fase aguda. El R-Tf parece ser incluso más

sensible que el estudio en médula ósea 12 , y también es útil para diag- nosticar la coexistencia de ferropenia en los casos de anemia de trastornos crónicos (ATC) 13 (si no existe deficiencia de hierro el R-Tf estará normal o bajo). La determinación de zinc-protoporfirina (ZPP) eritrocitaria es un índice de disponi- bilidad del hierro por parte del eritroblasto, encontrándose aumentado en la ferropenia, ya que ante la ausencia de hierro la protopofirina IX se une al zinc, si bien éste, al igual que la ferritina, puede estar aumentado en otros procesos, especial- mente en la intoxicación por plomo. El estudio de médula ósea sólo estaría indicado en los casos excepcionales en los que las pruebas previamente citadas no fueran concluyentes en el diagnóstico. En estos casos la tinción de Perls es útil para valorar las reservas de hierro. Las pruebas necesarias para llegar al diagnóstico etioló- gico se enumeran en la tabla 2.

TABLA 2

Pruebas diagnósticas en anemia ferropénica

Hemograma

Hemoglobina

Volumen corpuscular medio y hemoglobina corpuscular media

ADE

Estudio morfológico

Estudio del hierro

Sideremia

IST, CTST y R-Tf

Ferritina sérica

Zinc-protoporfirina

eritrocitaria

Estudio de hierro en la médula ósea (tinción de Perls)

Exploraciones complementarias

Sangre oculta en heces

Gastroscopia

Enema opaco y/o colonoscopia

Examen del sedimento urinario

Examen radiológico (tórax, vías digestivas altas)

Cistoscopia y/o pielografía

Estudio ginecológico

Búsqueda de parásitos en heces

Angiografía intestinal

Estudio de malabsorción

ADE: amplitud de distribución del tamaño eritrocitario; CTST:

capacidad de saturación de transferrina total; IST: índice de saturación de transferrina; R-Tf:

receptor soluble de transferrina.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se establecerá con los trastornos que puedan acompañarse de microcitosis, hipocromía o comportamiento clínico similar al de la anemia ferropénica (tabla 3). Aunque existen múltiples tipos de anemia, que en algún momento pueden simular una anemia por deficiencia de hierro, los más frecuentes son:

TABLA 3

Diagnóstico diferencial de la anemia ferropénica

 
   

Anemia

   

Valores normales

Anemia

ferropénica

trastornos

crónicos

Anemia

sideroblástica

Talasemias

VCM (80-98 fl)

N

N o

↓↓

HCM (26-33 pg)

↓ ↓

N

Doble población

ADE o RDW (11,6-14,5%)

↑↑

↑ ↑

N

Hierro sérico Hombres 80-180 g/dl Mujeres 60-160 g/dl

N o

N o

Transferrina (170-370 mg/dl)

N o

N

IST ( 16%)

< 10%

> 10%

N o

CTST (250-460 g/dl)

o N

o N

N o

Ferritina (18-300 ng/ml)

o N

N o

N o

ADE: amplitud de distribución del tamaño eritrocitario; CTST: capacidad total de saturación de la transferrina; HCM: hemoglobina corpuscular media; IST: índice de saturación de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

TABLA 4

Causas de anemia inflamatoria o de trastornos crónicos

Enfermedades sistémicas

Enfermedades autoinmunes

Artritis reumatoide

Lupus eritematoso

Conectivopatías mixtas

Esclerodermia

Síndrome de Goodpasture

Enfermedad de Behçet

Dermatomiositis

Periarteritis nodosa

Síndrome de Sjögren

Hepatopatías y enteropatías

Enfermedad de Crohn

Colitis ulcerosa

Enfermedad de Whipple

Hepatitis crónica activa

Otras enfermedades

Sarcoidosis

Enfermedad de Takayasu

Angeítis necrotizante

Infecciones

Endocarditis

Brucelosis

Osteomielitis

Tuberculosis

Sepsis

Sida

Infecciones urinarias

crónicas

Neoplasias

Linfomas, mieloma,

carcinomas

Talasemia minor Es la causa de microcitosis no fe- rropénica más frecuente en nues- tro medio. En la talasemia la mi- crocitosis predomina sobre la hipocromía, y suele presentarse sobrecarga de hierro en lugar de ferropenia. La reticulocitosis, la policromatofilia y el punteado ba- sófilo son más típicos que en la fe- rropenia 14 . En los casos dudosos, se confirmará el diagnóstico me- diante la electroforesis de hemo- globinas. Es importante recordar que ante la sospecha de talasemia, si coexiste un estado de ferropenia habrá que corregirlo antes, ya que la fracción HbA2 suele estar dis- minuida en estos casos 9 .

Anemia de trastornos crónicos o anemia inflamatoria La anemia suele ser normocítica y normocrómica, con sideremia baja, ferritina normal o aumentada y un IST normal o ligeramente dismi- nuido. El estudio de la médula ósea es útil, ya que el hierro teñi- do estará normal o aumentado en este caso, al contrario que en la anemia ferropénica (tabla 4).

Anemia sideroblástica adquirida

Los hallazgos sanguíneos suelen simular a los que aparecen en la ferropenia, y los reticulocitos también están bajos, pero el hierro sérico suele estar normal o aumentado. La confirma- ción del diagnóstico exige la realización del aspirado de mé- dula ósea, donde los depósitos de hierro y los sideroblastos estarán aumentados.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

Anemias congénitas por trastornos en la utilización del hierro (aceruloplasminemia, atransferrinemia, anemia sideroblástica congénita o deficiencia congénita de ferroportina) La sideremia suele estar normal o aumentada, pero se obser- va un aumento de los depósitos de hierro.

Anemia por enfermedades hematológicas La anemia aplásica presenta una morfología eritrocitaria si- milar a la ferropénica, pero el recuento de reticulocitos es menor. En los síndromes mieloproliferativos, y en particular en la policitemia, los depósitos de hierro en médula ósea y el hierro sérico suelen estar disminuidos, con hematíes peque- ños e hipocromos.

Intoxicación La intoxicación por algunos tóxicos como plomo o isoniazi- da puede producir anemia microcítica por bloqueo de la sín- tesis del grupo hemo.

Otras anemias carenciales Diversas anemias por deficiencias nutricionales suelen ser microcíticas, por lo que deben tenerse en cuenta en el diag- nóstico diferencial. Entre ellas, destacan:

Deficiencia de vitamina A. Provoca anemia con VCM y HCM disminuidos y niveles de hierro séricos bajos, pero de- pósitos en hígado y médula ósea altos 15 .

Escorbuto (deficiencia de vitamina C). La mayoría tiene anemia, aunque ésta no parece estar provocada directamen- te por la deficiencia de ácido ascórbico, sino por el sangrado y la deficiencia de absorción del hierro asociados a este tras- torno. Además el ácido ascórbico contribuye a la formación de ácido tetrahidrofólico, la forma activa del ácido fólico, de forma que en el escorbuto podría asociarse anemia megalo- blástica.

Anemia por inanición y anemia por deficiencia proteica (kwashiorkor). Suelen ser anemias normocíticas y normo- crómicas.

Alcoholismo. Se asocia frecuentemente con anemia por de- ficiencia nutricional, sangrado crónico, disfunción hepática o toxicidad directa del alcohol. Aunque la anemia suele ser ma- crocítica, puede asociarse deficiencia de hierro, presentando también microcitosis en el frotis de sangre periférica.

Deficiencia de cobre. Es una causa de anemia poco fre- cuente pero habitualmente infradiagnosticada. Puede pre- sentarse junto con neutropenia y en raras ocasiones también trombopenia, así como con manifestaciones neurológicas (neuropatías). El VCM es variable y en ocasiones se confun- de con un síndrome mielodisplásico por la ausencia de pre- cursores de la serie mieloide o presencia de sideroblastos en anillo en médula ósea. Suele darse en pacientes intervenidos de cirugía bariátrica, resección gástrica, síndromes de malab- sorción o aporte deficiente en la dieta (por ejemplo en pa- cientes con nutrición parenteral) 16 , y aunque el mecanismo

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 5

Tipos de preparaciones de hierro en el tratamiento de la anemia ferropénica

 

Nombre

   

Hierro elemental

Compuesto

comercial

Presentación

(mg/U)

Compuestos ferrosos

(vía oral)

Ferroglicina, sulfato

Ferbisol ®

Cápsulas gastrorr 567,66 mg Cápsulas gastrorr 567,66 mg Gotas 170 mg/ml

 

100 mg

Ferro Sanol ®

100 mg

Glutaferro ®

30 mg/ml

Fumarato

Foliferron ®

grageas

33 mg

Glucoheptato

Normovite

Cápsulas, grageas

33 mg

Antianémico ®

Gluconato

Ferrum Sandoz ®

Comprimidos

25 mg

efervescentes 226,6 mg Losferron ® Comprimidos efervescentes 695 mg

80 mg

Lactato

Cromatonbic

Vial bebible 300 mg

37,5 mg

Ferro ®

Sulfato

Fer In Sol ® Fero Gradumet ®

Gotas 125,1 mg/ml Comprimidos lib contr 525 mg Grageas 256 mg

 

25 mg/ml

106 mg

Tardyferon ®

80 mg

Compuestos férricos

(vía oral)

Ferrimanitol

Ferroprotina ®

Sobre 300 mg, ampolla bebible 100 mg Sobre 300 mg Sobre 300 mg

40 mg

ovoalbúmina

 

Kylor ®

40 mg

Profer ®

40 mg

Ferrocolinato

Podertonic ®

Ampolla bebible 500 mg

56 mg

Succinilcaseína

Ferplex ®

Vial bebible 800 mg Vial bebible 800 mg Vial bebible 800 mg

 

40 mg

Ferrocur ®

40 mg

Lactoferrina ®

40 mg

Hierro parenteral

Hierro, gluconato

Ferrlecit ®

Ampolla 62,5 mg/5 ml

62,5 mg

Hierro férrico,

Intrafer ®

Ampolla intramuscular 100 mg/2 ml

100 mg

polimaltosa

Hierro férrico,

Venofer ®

Ampolla 100 mg/5 ml

100 mg

sacarosa

 

Feriv ®

Ampolla 100 mg/5 ml

100 mg

por el cual se producen citopenias no está claro, este metal parece ser necesario para la absorción y utilización del hierro.

Tratamiento

El tratamiento de la anemia ferropénica se basará, por un lado, en eliminar la causa que la produce y, por otro, en res- taurar los depósitos de hierro. Aunque se recomienda una dieta adecuada, ésta no contiene suficiente hierro, por lo que serán necesarios aportes de hierro farmacológico (tabla 5).

Administración de hierro por vía oral Existen varios tipos de preparados, pero preferentemente se utilizarán sales ferrosas por su mejor absorción intestinal. La dosis adecuada es de 100-200 mg de hierro elemental al día, que permite el aporte diario de 20-40 mg de hierro. La res- puesta al tratamiento se manifiesta con el aumento de reti- culocitos (aproximadamente al cuarto día) y el aumento de hemoglobina que alcanza valores normales a las 4-10 sema- nas de iniciar el tratamiento 9 . Deberá asegurarse la restaura- ción completa de los depósitos continuando el tratamiento al menos durante otros tres meses. Es importante tener en cuenta la posibilidad de intolerancia al tratamiento, que es la causa más frecuente de resistencia al mismo (existen efectos

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adversos hasta en un tercio de los pacientes, principalmente gastrointestinales). Se podrán tomar medidas como dismi- nuir dosis o asociar un protector gástrico.

Administración de hierro por vía parenteral El hierro parenteral está indicado sólo en las siguientes si- tuaciones:

1. Intolerancia real al hierro oral.

2. Necesidades de hierro que no pueden satisfacerse sólo

con ferroterapia oral, como en algunos pacientes con san- grado continuo profuso e incoercible.

3. En pacientes con malabsorción verdadera de hierro.

Los principales efectos secundarios son locales como el dolor en la zona de inyección y la tromboflebitis. También existen efectos sistémicos como artralgias y fiebre (hasta en un tercio de los pacientes) y otros menos frecuentes como hi- potensión, cefalea, náuseas y vómitos. La complicación más grave es la reacción anafiláctica, que se produce en menos del 1% de los casos.

Prevención

Consiste básicamente en el aporte suplementario de hierro a las poblaciones de alto riesgo, y en la complementación de los alimentos en los países menos desarrollados. En países de- sarrollados se recomiendan suplementos en las poblaciones de riesgo (niños y mujeres premenopáusicas o embarazadas).

Hemocromatosis

Introducción y clasificación

El término HC engloba a un conjunto de síndromes que se caracterizan por la sobrecarga crónica de hierro (tabla 6). Existen causas secundarias de HC, pero este término se em- plea habitualmente para referirse a la HC de origen genéti- co. Las HC hereditarias afectan principalmente a individuos de raza caucásica, con más frecuencia en los países más sep- tentrionales. Entre los caucasianos, aproximadamente 5 de cada mil son homocigotos para el alelo mutante C282Y del gen HFE en el cromosoma 6 17 , y más del 10% son heteroci- gotos, aunque éstos desarrollan la enfermedad con menos frecuencia. La segunda mutación más frecuente es la H63D. Esta mutación posiblemente sólo produzca sobrecarga de

hierro asociada a otras alteraciones genéticas o factores am- bientales. Así, las HC hereditarias se clasifican en base a la identi- ficación de varias mutaciones genéticas 18 :

1. HC HFE. Es la forma “clásica” o tipo 1. Representa

más del 90% de los casos de HC. Su transmisión habitual- mente es autosómica recesiva, y se debe a mutaciones en el gen HFE. La mayoría de los pacientes son homocigotos para la mutación C282Y o heterocigotos (C282Y/H63D); sin em- bargo, la prevalencia de la mutación H63D en la población general es mayor. Existen otras mutaciones relacionadas con el gen HFE que son mucho más raras.

TABLA 6

Clasificación de los trastornos por sobrecarga de hierro

Hemocromatosis hereditaria

Hemocromatosis hereditaria (tipo 1 HFE)

Hemocromatosis juvenil (tipo 2)

Ligada al cromosoma 1q (subtipo 2A) (HJV hemojuvelina)

Anomalía en la hepcidina (HAMP)

Deficiencia en el receptor 2 de la transferrina (tipo 3)

Deficiencia de ferroportina (sobrecarga férrica africana tipo 4)

Hemocromatosis secundaria

Enfermedades hematológicas

Trastornos hereditarios: talasemias, deficiencia de piruvatoquinasa, anemia diseritropoyética, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, esferocitosis hereditaria, anemia sideroblástica (deficiencia de ALA-S)

Trastornos adquiridos: anemias sideroblásticas y otras diseritropoyéticas, y cualquier anemia que requiera transfusiones múltiples (sin pérdida de sangre)

Enfermedades hepáticas: hepatitis crónica B y C, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, porfiria cutánea tarda, estado postanastomosis porto-cava

Sobrecarga de la ingesta férrica

Otros: hemocromatosis neonatal, aceruloplasminemia, terapia prolongada con cimetidina, insuficiencia renal crónica/trasplante renal, sobrecarga férrica africana

2. HC juvenil o tipo 2. Causada por una mutación en el

gen HJV (tipo 2A) o en el gen de la hepcidina (HAMP) (tipo 2B). Suele presentarse antes de los 30 años de edad y su cur- so es más rápido y grave que en el tipo1.

3. HC tipo 3. Causada por mutaciones en el gen del re-

ceptor de la transferrina 2 (TFR2). Clínicamente es muy si- milar a la HC HFE.

4. Enfermedad de la ferroportina o tipo 4. Se debe a mu-

taciones en el gen de la ferroportina 19 . A su vez se divide en subtipo A, caracterizada por la baja saturación de transferri- na (IST) y depósitos de hierro en macrófagos, y subtipo B, similar a la HC HFE, con alta saturación de la transferrina y depósitos de hierro en los hepatocitos.

5. Otras formas raras de sobrecarga férrica de causa gené-

tica son debidas a mutaciones en el gen de la ceruloplasmina, el gen de la transferrina (atransferrinemia) o el gen del DMT-1.

Etiopatogenia

Durante la última década, se han identificado los defectos genéticos específicos que causan este tipo de alteraciones, pero los mecanismos que provocan la sobrecarga férrica no están del todo aclarados. Tradicionalmente la etiopatogenia de la enfermedad se ha relacionado con mutaciones en el gen HFE, lo que provocaría la alteración en la proteína HFE (si- milar a la clase I del MHC), cuya función es formar comple- jos con el receptor de la transferrina en la membrana celular e internalizarse junto a éste, mecanismo por el cual se mo- dula la captación del hierro por la célula 17 . En los últimos años se ha demostrado que la causa principal en la mayoría de formas de HC es la deficiencia de hepcidina. La HC tipo 4 podría deberse a la deficiencia o malfuncionamiento de la principal diana de la hepcidina, la ferroportina. Varios estu- dios indican que la hepcidina está inapropiadamente baja en la HC tipo 1, al contrario de lo que pasa en la sobrecarga férrica adquirida. La hepcidina también se encuentra baja en

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

pacientes con mutaciones en el gen TFR2 y en la HC juve-

nil, por lo que parece probable que estos genes contribuyan

a la regulación normal de la síntesis de hepcidina 1,2 . En las fases más precoces de la enfermedad (sobre todo en los tipos 1 y 3), el hierro se deposita en forma de hemosi- derina, principalmente en hepatocitos de la zona periportal,

y progresivamente el depósito tiene lugar en otras zonas del

hígado y en el epitelio biliar. El hierro también puede depo- sitarse en forma de ferritina o en el sistema reticuloendote- lial (patrón menos frecuente) 20 .

Manifestaciones clínicas

La expresividad clínica es heterogénea, debido a varios fac- tores, tanto ambientales (alcoholismo crónico, síndrome me- tabólico, hepatitis vírica, dieta) como genéticos (tipo de mu- tación implicada, afectación o no de la hepcidina).

Síntomas precoces Astenia o fatiga crónica, presente en el 40% de los pacientes. Puede resultar la manifestación más incapacitante, y no siem- pre mejora con el tratamiento 9 . Otros síntomas precoces in- cluyen la somnolencia, el dolor abdominal de tipo cólico y de aparición brusca, y las artralgias o artropatías, que aparecen en el 50% de los pacientes, afectando principalmente las arti- culaciones de la cadera, las rodillas y la primera metacarpofa- lángica. Su relación con los depósitos de hierro no está clara.

Síntomas tardíos Tras un cúmulo importante de hierro en los tejidos, apare- cen síntomas tardíos de afectación orgánica. Uno de los más importantes es la cirrosis hepática, precedida de fibrosis y con riesgo elevado de desarrollar hepatocarcinoma. La afec- tación hepática parece ser más frecuente en pacientes homo- cigotos para la mutación C282Y 21 . Otras alteraciones son la diabetes mellitus, la insuficiencia gonadal (el síntoma más frecuente de la HC juvenil), miocardiopatía, insuficiencia cardíaca y arritmias (más frecuente en la HC juvenil) 8 , hi- perpigmentación cutánea o mayor riesgo de infecciones.

Diagnóstico

En el pasado, el diagnóstico de la enfermedad se basaba en las manifestaciones clínicas, lo que implicaba una lesión orgáni- ca irreversible, y por lo tanto un fracaso diagnóstico. Por lo tanto, es importante la sospecha temprana de la enfermedad

a partir de datos analíticos precoces. El diagnóstico requiere:

1. Considerar el diagnóstico de la enfermedad en pacien-

tes con síntomas como astenia, hiperpigmentación o diabetes,

a pesar de que existan causas mucho más frecuentes 18 .

2. Observar el incremento en ferritina y en la saturación

de la transferrina. El diagnóstico de sospecha se establece si la ferritina sérica es superior a 400 ng/ml y el IST superior al 45% en 2 determinaciones separadas un mínimo de 3 me-

ses. Es necesario excluir la causa inflamatoria, y si el IST se encuentra bajo una HC tipo 4.

3. Excluir causas adquiridas.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

4. Demostración de la mutación C282Y en forma homo-

cigota o heterocigota (C282Y/H63D).

5. Confirmación del cúmulo de hierro mediante reso-

nancia magnética (RM), tinción de Perls en la biopsia hepá- tica (actualmente sólo de interés pronóstico) y flebotomía cuantitativa.

Diagnóstico diferencial

Aunque la HC tipo 1 es la más frecuente dentro de este gru- po de síndromes, es necesario tener en cuenta al resto, así como causas de sobrecarga férrica no genética. Un aumento de la saturación de la transferrina puede darse no sólo en la HC, sino también en una anemia crónica que precisa trans- fusiones o un fallo hepático grave. La ferritina también pue- de estar aumentada en un proceso inflamatorio, en el alco- holismo o en el síndrome metabólico. Otros datos que pueden ayudar al diagnóstico son la edad (la HC juvenil o la HC tipo 3 son más frecuentes en jóvenes) o la clínica (enfer-

medad endocrina o cardíaca más frecuente en HC juve- nil) 8,22 . Ante una sobrecarga férrica con saturación de trans- ferrina normal o baja, habrá que pensar en la enfermedad de la ferroportina (forma A), hiperferritinemia metabólica o aceruloplasminemia hereditaria (muy raro). Es importante también considerar los trastornos que de forma secundaria pueden producir sobrecarga de hierro (HC no hereditarias). Entre ellos se encuentran las anemias cró- nicas (sobre todo la talasemia mayor y con menor frecuencia

la anemia diseritropoyética congénita y la anemia hemolítica

por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) aunque

no hayan recibido transfusión, las hepatitis virales o alcohó- licas, la HC nutricional africana, la siderosis de la derivación esplenorrenal o portocava y la porfiria cutánea tarda. Es importante el papel de la sobrecarga férrica en pa- cientes oncohematológicos como consecuencia de las trans- fusiones recibidas. La sobrecarga aumenta el daño endotelial

y este hierro puede ser aprovechado por diferentes patóge- nos, incluyendo los hongos.

Tratamiento

Con la instauración temprana de medidas terapéuticas se puede conseguir una esperanza de vida normal sin disminu- ción en la calidad de vida 9 . Con el tratamiento disminuyen la hiperpigmentación y las transaminasas, y pueden desapare- cer las artralgias; sin embargo, no desaparece el riesgo de he- patocarcinoma si la cirrosis se instauró antes del tratamiento

y no se revierten las alteraciones endocrinas (aunque se pue- de ralentizar su evolución tórpida).

Flebotomías Constituyen la principal medida terapéutica para reducir la sobrecarga férrica. Está indicada en todos los pacientes con ferritina superior a 300 ng/ml (200 ng/ml en mujeres). Se rea- lizará en dos fases 18 :

1. Fase de inducción: 1-2 flebotomías por semana, hasta

ferritina < 50 ng/ml. El volumen debe ser adaptado al peso

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corporal: 7 ml/kg (máximo 550 ml por flebotomía). La efica- cia se basa en el nivel de ferritina sérica. Se debe monitorizar la hemoglobina, el IST y la ferritina mensualmente hasta conseguir una cifra en el límite alto de la normalidad, y pos- teriormente cada dos flebotomías. 2. Fase de mantenimiento: flebotomías cada 1-4 meses, según las necesidades del paciente, para mantener el nivel de ferritina inferior o igual a 50 ng/ml. Se debe monitorizar la ferritina cada dos flebotomías y la hemoglobina en los 8 días previos a cada una de ellas. En el caso de la enfermedad de la ferroportina subtipo A las flebotomías deberán ser menos frecuentes por el riesgo de anemia. En muchos países (entre ellos España) no suele admitir- se la sangre extraída para transfusión a pesar de que sería vá- lida, al considerarse una donación “no altruista”, ya que be- neficia la salud del donante 9 .

Quelantes del hierro Sólo están indicados en los casos excepcionales de contrain- dicación de las flebotomías 18 (por ejemplo en la aceruloplas- minemia, donde no están indicadas las flebotomías por ane- mia frecuente). En el futuro los quelantes del hierro podrían sustituir a la flebotomía de mantenimiento, pero hasta el mo- mento su uso habitualmente se limita a otros trastornos con sobrecarga de hierro como síndrome mielodisplásico (SMD), talasemia mayor o pacientes politransfundidos por otro tipo de anemia. Los quelantes atrapan el hierro y lo eliminan por la orina o las heces. El objetivo no es eliminar todo el exce- so de hierro, sino mantenerlo en niveles que no produzcan daño visceral. Los fármacos quelantes aprobados en Europa son deferoxamina, deferiprona y deferasirox. La deferoxami- na requiere administración parenteral y tiene una vida media corta; sin embargo, ofrece ventajas como su larga experien- cia de uso y su efectividad para mantener depósitos de hierro normales y mejorar la función cardíaca en pacientes con so- brecarga férrica severa. La deferiprona se administra por vía oral y ha demostrado en varios estudios ser incluso más útil que la deferoxamina como quelante del hierro cardíaco, pero no con el hierro hepático, y no produce balance negativo de hierro en todos los pacientes, por lo que recientemente se ha propuesto el uso combinado con deferoxamina 23 . Una de las principales desventajas de la deferiprona es el riesgo de neu- tropenia y con menor frecuencia de agranulocitosis, lo que obliga a realizar controles analíticos semanales. La experien- cia clínica con deferasirox aún es limitada, y los datos a largo plazo aún son escasos, pero hasta el momento parece demos- trada su eficacia, destacando sus ventajas como la adminis- tración oral, la buena tolerancia y la cobertura quelante du- rante 24 horas. Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran el eritema cutáneo, las molestias gastrointestina- les y un aumento de creatinina (en el 36% de los casos), por lo que su empleo requiere un control estrecho de la función renal 24 (tabla 7).

Tratamiento adicional Tratamiento de diabetes mellitus, arritmias e insuficiencia cardíaca, hemorragia digestiva alta por varices, reemplaza- miento de andrógenos o estrógenos y progesterona.

TABLA 7

Quelantes del hierro: características principales y monitorización

Características

 

Administración

Principal vía

Dosis (rango)

de excreción

Deferoxamina

sc o iv

Orina/heces

20-60 mg/kg/día

Deferiprona

Oral

Orina

50-100 mg/kg/día

Deferasirox

Oral

Heces

20-30 mg/kg/día

Pruebas necesarias en la monitorización

 

Deferoxamina

Audiometría y examen ocular anual

 

Control anual del hierro en hígado

Control anual del hierro en el corazón en mayores de 10 años

 

Niveles de ferritina sérica quincenalmente

 

Deferiprona

Hemograma semanal

 

Niveles de ferritina sérica quincenalmente

 

Niveles de ALT mensualmente los 3-6 primeros meses y después cada 6 meses

Control anual del hierro en hígado

 

Control anual del hierro en el corazón en mayores de 10 años

 

Deferasirox

Niveles de creatinina sérica, ALT y ferritina sérica mensualmente

Control anual del hierro en hígado

 

Control anual del hierro en corazón en mayores de 10 años

 

ALT: alanina aminotransferasa; iv: intravenoso; sc: subcutáneo.

 

Prevención

Teniendo en cuenta la gravedad de las complicaciones visce- rales y metabólicas de la enfermedad, así como la eficacia y sencillez del tratamiento, es importante la prevención, al me- nos a dos niveles: individual (determinación de IST y ferriti- na plasmática en las situaciones en las que se sospeche la en- fermedad) y escrutinio en familiares de primer grado 18 .

Bibliografía

Importante

Muy importante

Metaanálisis

Ensayo clínico controlado

Epidemiología

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