:l:!

:
.li
;.ira
',:..' ..,.,1
que a polimerase viral; a protena \IP3 (88 Kd), que tem
atividade de guanilil transferase; e, mais externamente, a
protena YP2 (94 Kd), responsvelpela ligao do RNA ao
interior do core e necessria para a atividade de replicase da
VPl. Circundando o core,tem-se o cpside interno, cons-
titudo pela protena VP6 (46 Kd), que possui propriedades
imunognicas. Na terceira camada, o cpside externo con-
tm duas protenas estruturais: a protena VP4 (88 Kd), que
representa as espculas da partcula viral, e a glicoprotena
vP7 (38 Kd).
O genoma dos rotavrus constitudo por 11 segmentos
de RNA de fita dupla (dsRNA), com pesos moleculares
que variam de 0,6 a 3,3 Kbp, o que permite sua separao
por tcnicas de eletroforese em ge1 de poliacrilamida. Cada
segmento codiflca para pelo menos uma protena, e a cor-
respondncia entre os segmentos do dsRNA e as protenas
do rotavrus bem conhecida. A Fig. 85.1.2 apresenta um
esquema do genoma dos rotavrus e a correspondncia com
suas protena, bem como alocalizao das protenas estru-
turais na partcula viral.
As espcies de rotavrus correspondem classificao
antignica de grupos sorolgicos (A, B, C, D, E, F e G)'
Os rotavrus mais frequentemente encontrados em todas as
espcies animais pertencem ao grupo A. Os demais grupos,
anteriormente chamados de rotavrus atpicos ou para-rota-
vrus, so mais raramente encontrados.
As demais classificaes sorolgicas, subgrupo e soroti-
po, esto estabelecidas apenas para os rotavrus do grupo A'
O antgeno de subgrupo est situado no polipeptdeo VP6
do cpside interno. Atualmente, so reconhecidos quatro
subgrupos distintos, I, II, I e II e no I-no II, sendo detec-
tados por ensaio imunoenzimtico ou por hemaglutinao
por imunoaderncia.
.*l
Gastroenterites
Virais
-
Rotavrus
Veridiana Munford
Thabata Alessandra Ramos Caruso
Maria Lucia Rcz
j
,,;., ,, Embora h muito tempo se suspeitasse de que muitas gas-
,,.-trenterites infantis poderiam ter etiologia viral, as tentativas
'
,
para se caracterizar o vrus, ou gupo de vrus responsvel
,
;,por
estes quadros form sempre mal-sucedidas. Tal situao
i
s pde ser modificada realmente aps o emprego de tcnicas
'.
de exame por microscopia eletrnica ter sido generalizado.
Utilizando-se tais tcnicas, tomou-se possvel a visualizao
de partculas virais em fragmentos de mucosa duodenal
.
ctu em amostras fecais, alm da identificao dos vrus por
imunoeletromicroscopia. Entre a multiplicidade de partculas
virais, sualizadas
por microscopia eletrnica, as que podem
. ,er relacionadas etiologicamente com quadros agudos de
.
'diania
so os rotavrus, adenovrus (ver Captulo 84), cali-
:,,
eivr*t (ver Captulo 85.2) e astrovrus (ver Captulo 85.3).
:1.
, .'FRopRtroloes oos Vnus
,i' ,i
Os rotavrus so membros da famlia Reoviridae, g-
' .
nero Rotavirus. Atualmente, encontram-se descritas cinco
espcies, Ratavirus A, B, C, D e E, bem como duas espcies
tentativas, Rotavrus E e F.
' I A partcula viral tem morfologia esfrica, simetria ico-
:
sadrica, com 100 nm de dimetro e no apresenta envelope
: .lipoprotico. O cpside viral constitudo por trs camadas
:pioticas
concntricas. microscopia eletrnica podem ser
dbservadas
partculas completas, partculas desprovidas do
'
cpside extemo (partculas incompletas) e partculas vazas,
;.
sem cido nuclico (Fig. 85.1.1). Essas diferentes partculas
podem ser separadas por centrifugao em gradiente de
'. lcloreto
de csio. As partculas completas so infecciosas,
,
'errqunto as incompletas no o so.
I : '
"
A camada interna do cpside, ov core viral, constituda
por pelo menos quatro proienas: a protena VPl (125 Kd),
619
\
\
i\
tl
if
1t
ir
Fig. 85.1.1
-
Microscopia
eletrnica de rotavrus'
1
2
J
4
5
6
7
I
o
10
11
VP1
VP2
VP3
VP4
NSPl
VP6
NSP2
NSP3
VP7
NSP4
NSPS
Fig. 85.1.2
-
Genoma,
proteinas e localizao
das proenas estruturais na partcula
Os antgenos
que determinam
o sorotipo esto localiza-
ao, .- dus protnas
do cpside externo
dos rotavrus: a
;il;;"*'vPl,
codifi c ad, dependendo-
!L
cepa' pelos
;;ilrt
genmicos 7,8 ou 9; eprotenaVP4'
codificada
nelo
quato segmento
genmico' Inicialmente'
acreditava-se
il""iti.*ri;il
"z constitusse
o determinante
primrio
,
"tiniaade
de sorotipo,
enquanto
u p:o11"'VP4
teria
".r
ppa secundrio.
Entretanto,
sabe-se
atualmente
que as
Juas proteirrus
possuem papis igualmente
importantes
na
i*"ng""i"iaade
dos rotvirus.
De acordo com a proposta
"
""ri.""fut*a
binria
para os sorotipos
de rotavrus'
a
"rp".in"lr"
antignica
da glicoprotena
VP7 dos sorotipos
"r"oJr""ia"t
de rtavrus
designada
utilizando-se
a let].a
, de glicoprotena.
A nomenclatura
proposta
para a especl-
.i"a"
uniigoi"u
da protena YP4 autilizao
da letra P'
nelo fato de esta
protena ser sensvel
a proteases'
"-
d;;;r".rr
u"* estabelecidos
15 sorotipos/gentfn9s
G de rotavrus
do grupo A, de acordo com a especiflcidade
i,
trt"*"te*u#i,t'ignados
G1 a G15' Em amostras
de
620
viral.
rotavrus
de humanos,
so mais frequent9l9nte
encontrados
;;r;;",rp"t
Gl a G4, G8, G9 e G12' Mais recentemente'
;; ;;r;;;;
c5, G6, c10;Gl1
e G12 tambm foram des-
.tf*
""i
u*ort u' de rotavrus
de humanos'
Em amostras
;;;;;fut
de animais, so identificados
principalmente
os
,"Jip"t
G5 e Gll em sunos e G6' G8 e GlO em bovinos'
;p*
G13 e G14 foram identif,cados
exclusivamente
.*"u*ortrrderotavrusdeequinoseoGT'somenteem
amostras
de rotavrus
de aves'
*^o;
relao
protena VP4' existem
descritos
15 so-
,oti;;;-P
de iotavrus'
Esta protena dos rotavrus
tem sido
iurriU"*
"utu
ctetizad'apela
squncia
de. nucleotdeos
ou por
hibridizao
"o* 'oou'
de acido nuclico'
sendo estabele-
"i"t
iz gentipos P, designados
P[1] a P[27]'
A nomenclatur
auilizdapara
a-ciassificao
dos rotav-
.rt ;;;;;;;..as
estipulada
r
wr"
J":::.ationat
Committee
'o,
ioono*y
of Viruies UCTD
o ICTV te-omenda
que a
;r;;t"
or.,plttu
o rotipo
e gentipo.P
deva ser feita
utilizando-se
numerao
simples
para indicar o sorotipo'
!,:r:jr
i.:f:!'.
$.:" ,
seguido
de numerao
enke colchetes
para indicar o gen-
ffi.
fo, exemplo, a amostra
pado HRV-WA
designada
PlA[8].
Prrocxese
E CARAcTERsrlcAs
CLNlcAs
Os rotavrus replicam-se
nas clulas do topo das vilosi-
dades intestinais, no sendo atingidas as clulas que formam
;;;;tp
de Lieferkuhn.
o exame de cortes finos' micros-
copia
eletrnica, mostra entercitos
vacuolizados
contendo
roui*t.
O processo infeccioso
instala-se rapidamente
em
cercu
de 48 horas, entrando em regresso
ao im de trs

"i*o
aiut, apesar de os vrus poderem ser eliminados'
uirru,
po. oit dias e, em alguns casos' at cerca de 40
iut. r""onstituio
dos entercitos
faz-se lentamente'
o
*
po" ser consierado
uma das causas da longa durao
t
"uOtot
diarricos
por rotavrus;
a outra causa seria'
eventualmente,
o acentuado
aumento do peristaltismo
no
leo inflamado.
No caso das gastroenterites ocasionadas
por
r-urus,
o fluxo da gua e eletrlitos_no
intestino torna-se
ti.ruOo
no s por leso do entercito'
mas tambm por per-
turbaes
do piocesso de reabsoro
de fluidos intestinais'
il.""t,"*"tt,
foi relatado
que a protena no estrutural
"
;.i;,;;;J;zida
durante a inieco viral' tem atividade de
enterotxina,
sendo a primeira enterotoxina
viral descrita'
-^.'
A;ri"."
dos reltos clnicos sobre quadros com im-
plica etiolgica
por rotavrus
faz referncia a casos
utolmitados
com graus leves de desidratao' Quanto

;;i;"
das per'as eletrolticas
intestinais'
a etiologia
,i.al po. rotavrus
parece promover mais frequentemente
;;;;
o tipo isonatrmicas'
A durao dos quadros diarri-
cos causados
por rotavrus
parece ser indepe-ndente
do estado
nutricional,
mas, obviamente,
as perdas de fluidos acarretam
maiores
prejuzos em crianas de baixo peso'
A infecao
por rotavrus seguida do aparecimento
de
anticorpos u,
"1*r.,
IgM e IgG' Ao
ryscjr'
'73Yo
a80%o das
crians
possuem antiorpos do tipo IgG contra rotavrus'
,
" o.ig.* materna, havendo depois um declnio acentuado
i ;ti;t; seguido de elevao a partir do sexto ms; aos 18
,r meses, SOyo a
gO"/"
das crianas
possuem anticorpos contra
rotavrus.
Os estudos sobre a infeco de bezerros e sunos por
rotavrus evidenciam
que a imunidade
local, no intestino'
est relacionada no com os anticorpos
circulantes' mas com
a presena de anticorpos secretores
de tipo IgA no lmen
iritestinal, no importando
se estes foram elaborados local-
mente, ou ingerids com o colostro ou com o leite' situao
esta idntica que ocorre nas infeces humanas' Alm da
amamentao natural,
que explicaria
abaixa incidncia dos
quadros d gastroentetlt"
pot rotavrus e sua benignidade
ern recm-nscidos,
outroi elementos
parecem interferir'
como a ocorrncia no leite de fatores inespecficos
de ao
rotavrus. Esta porcentagem atinge valores de at 90%o entre
,*
"
ttet ut or, p*u decrescer a ceca de 30%o em crianas
de quatro a seis anos.
p"rioAo de incubao
do vrus ..de 24 a48 horas' se-
guidoe vmitos
por trs dias e diarria por trs a oito dias'
FUt"
"
dores abdminais
ocorrem frequentemente'
A excre-
comximadevrusocorreentreoterceiroeoquartodiada
;;;;;, endo
possvel encontrar mais de 10e partculas
por
;;;;
i";"r. Co- a idade de quatro anos' a maioria das
i"s
r"i infectada
e imune sndrome
grave' mas in-
i"io, aio, ou imunidade
diminuda
podem produzir doena
ler;
";
crians maiores e adultos' Tm sido descritos
casos
de reinfeco,
provavelmente
ocasionados
por sorotipos
di-
i;;;; ds iesponsa*'eis
pela infeco inicial' Em adultos'
as infeces
esto normalmente
associadas.a
indivduos
que
,o.,,"*umestreitorelacionamentocomcrianasinfectadas,
r,:J. ,.t"* sido relatados surtos em adultos causados
por
rotavrus
das espcies B e C, mais raros'
*l;*
ocong infeces
no perodo neonatal'
em' geral
a" u".nuau
beignidade,
porque os anticorpos
transpla-
"ntrios,
transferios
durante a gravidez, protegem contra
;-;;;;;;'."t
trs a seis meses de vida' em crianas de mais
iaua"
"
em adultos. Estudos realizados
em comunidades
isoladas
parecem sugerir
que, na ocorrncia
de infeces
por rotavrus
com caracteristicas
epidmicas'
o que raro
em comunidades
no-isoladas,
indivduos de todas as idades
so atingidos
e a[triUuiao
estacional das infeces
por rotavrus
evidencia uma marcada
preferncia pelos meses de tempe-
raturas mdias
" "o* '*idude
relativa do ar em nveis mais
baixos.
Os rotavrus
so de fcil transmisso
nos ambientes
familiar e hospitalar.
Particularmente
em berrios
parec.em
ocolrer condiOes
para uma longa permanncia de rotavrus
,iar"is, dada frequncia
com que os recm-nascidos'
pou-
"o
a.p"" da admisso,
apresentam sintomas
de infeco'
esta poae surgir sob a forma de diarria muito discreta' ou
*"ro sem sintomas
manifestos,
o que contrasta com os
quadros de sintomatologia
mais acentuada'
que podem' ainda
qr" ,u.u*.rte,
levar morte por desidratao
e hipematre-
*iu
"-
grupos de maior idad' Se esta diferena resulta de
uma defJsa mais eficiente pela ao de anticorpos maternos'
ou se advm da presena de fatores fisiolgicos
ainda no
identificados,
no est definido' Embora se saiba
que no
colostroenoleitematernopodemencontrar-Seanticorpos
"tp."in"ot
da classe IgA, cujo ttulo, no entanto' cai rapi-
uir"nt", no es aind esclrecido em que medida o leite
exerce seu papel protetor nos pases em desenvolvimento'
onde a amamntao
natural muitas vezes se prolonga bem
depois dos seis meses, perodo em que a doena por rotav-
rus tambm mais frequente'
Em crianas imunoeficientes,
h certa tendnciapara
a
evoluo crnica dos quadros de gastroenterite'
N" existem evidncias
que permitam concluir sobre a
"*iJen"iu
de portadores adulios de rotavrus, muito embora
no homem, como em outras espcies animais' possa ocorrer
o estado de infeco sem quaisquer sintomas
aparentes'
Para
ir,o, a"r" contribuir,
alm de certo gtau de imunidade
por
r;;jj
ri'ji
i,i;t
.:: r:!l
:-,:l:.
| ;.'
.i,:
..,.)
:
',1:
antiviral.
Ferormrolool
. A grande maioria das crianas
infectada
durante o
perod compreendido
entre os seis meses e os seis anos de
idud". E*
"iiunu.
com menos de um ano com quadros de
gastroenterite, cerca de 25% dos casos so positivos para
621
tt\tTj
?i.'i.
&rirl
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I;]
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il;
ili
ll'
tli
riiri
:li
ii
:ill
Ii
ll
li
lil
iniecOes anteriores, a ocorrncia de cepas avirulentas de
rotavrus, cuja existncia, no entanto, no foi comprovada.
Estudos de epidemiologia molecular tm evidenciado
que os tipos GIP1A[8], c2P1B[4], c3plA[8] e G4plA[8]
so os mais comumente encontrados em divrsos pases. N
Brasil, alm desses tipos, tem sido relatado o sorotipo G5,
caracterstico de sunos, infectando crianas. O sorotipo G9
considerado emergente, tendo sido descrito em muitos
pases, inclusive no Brasil. Alm disso, ainda.no Brasil,
existem vrios relatos de diferentes associaes entre os ge-
ntipos P e G, como, por exemplo, GIPIB[4], G2p1A[8] ou
G2P2Al6l, em amostras de rotavrus de humanos. Gentipos
caractersticos de amostras de rotavrus de humanos foram
descritos e confirmados por sequenciamento de nucleotdeos
e clonagem genmica em amostras de rotavrus de bovino
do estado de Gois. Esses gentipos foram encontrados for-
mando combinaes atpicas de gentipos G e
p
e/ou como
misturas de dois ou mais gentipos em uma mesma amosfoa,
principalmente em relao ao gentipo P.
Drncnslco Lnsonaronnl
Inicialmente, foi encontrada grande dificuldade no
cultivo dos rotavrus em culturas celulares, o que levou
ao desenvolvimento de tcnicas de diagnstico atravs da
identificao direta dos vrus nas fezes, onde esto presentes
em nmero elevado, ao redor de l0rt partculas virais/grama
de fezes.
Para o exame direto do material fecal, possvel recor-
rer a uma srie de tcnicas no imunolgicas, das quais as
mais utilizadas so a microscopia eleknica e a eletroforese
do genoma dsRNA em gel de poliacrilamida. As tcnicas
imunolgicas mais utilizadas so o ensaio imunoenzimtico
e a aglutinao de partculas de ltex e identificam apenas
os Rotavirus l. Podem ainda ser utilizadas as tcnicas de
imunoeletromicroscopia,
imunoeletrosmoforese, imunofluo-
rescucia, radioimunoensaio e fixao do complemento.
A eletroforese em gel de poliacrilamida, que separa o
RNA segmentado dos rotavrus em 1l bandas, cuja localiza-
o
no gel depende de seu peso molecular, permite o estudo
dos rotavrus de acordo com os tipos eletroforticos. Algu-
mas caractersticas elehoforticas podem permitir a distino
dos rotavrus do grupos A e de grupos no-A. Lanando mo
desta tcnica, pode-se realizar o diagnstico laboratorial das
infeces intestinais por rotavrus
,
vma
yez
que em material
fecal s estes vrus possuem um genoma com semelhantes
caractersticas (Fig. 85. 1.3).
A imunoeletromicroscopia
foi a primeira tcnica soro_
lgica a ser utilizada no diagnstico das infeces humanas
por rotavrus. No entanto, a complexidade da tcnica e o
tempo consumido para sua execuo rapidamente obriga_
ram a sua substituio por outras tcnicas, como o ensaio
imunoenzimtico.
Para a sorotipagem de rotavrus, importante em estudos
epidemiolgicos, tm sido utilizadas as reaes imunoenzi-
mticas com anticorpos monoclonais especficos para gmpo,
subgrupo e sorotipo.
Com o avano da biologia molecular, surgiram as tc-
nicas que atualmente fornecem dados mais especficos e
622
Fig. 85.1.3
-
Eletroforese em gel de poliacilamida de RNAde fita dupla de
arnosras de rotavhus.
&"
completos sobre os rotavrus circulantes em uma populao:
areao de transcrio reversa (RI) seguida pela reao em
cadeia pela polimerase (PCP.
-
polyrnerase chain reaction)
e o sequenciamento genmico. Estas duas tcnicas, dispo-
nveis para os gentipos G e P, permitem a caracterizao
de amostras que no podem ser classificadas pelos mtodos -
sorolgicos, alm de detectarpossveis misturas de gentipos
em uma mesma amostra.
TRnrameNro
A amamentao ao peito ainda uma das aes prote-
toras de melhor eficcia, pela imunidade que confere e pelo
poder protetor de fatores inespecficos do leit. O tratamento
indicado o restabelecimento do equilbrio atravs de terapia
de reidratao oral ou, em casos graves, parenteral.
Pnwsxo e Corlrnols
Estima-se que a vacinao de crianas contra infeces
por rotavrus seria capaz de prevenir a morte de 352.000 a
592.000 de crianas a cada ano. H mais de duas dcadas
a Organizao Mundial da Sade
-
OMS (World Health
Organization
*WHO)
e a Aliana Global para Vacinao e
Imunizao (Global Aliance for Vacination and Imunization
-
GAVI) identificaram a vacina de rotavrus como uma das
prioridades a serem desenvolvidas, especialmente visando
vacinao em regies da frica, si, naia e China onde
ocoem 90% das mortes.
A primeir vacina que completou os testes clnicos e
foi liberada para uso foi a vacina tetravalente Rotashield-
RRTTM, Wyeth Lederle Vaccines,
philadelphia).
A vacina
era composta de quatro virus vivos, sendo um atenuado
(MMUI8006 de macaco Rhesus, com especificidade para o
sorotipo G3 humano), e trs vrus recombinantes, contendo
este mesmo vrus com um nico gene (Vp7) substitudo,
correspondendo aos sorotipos Gl, G2 e G4 humanos. Esta
vacina demonstrou, durante os teste clnicos, alta eficin-
cia (90%) contra casos graves de diarria por rotavrus e
60Yo contra todos os casos de infeces por rotavrus. Foi
licenciada em outubro de 1998, nos Estados Unidos, e re-
comendada para uso oral, em trs doses, aos 2, 4 e 6 meses
de idade. Nove meses aps sua liberao aproximadamente
600 mil crianas foram vacinadas com trs doses de vacina.
Em
juo
de 1999 foram diagnosticados 15 casos de intus-
suscepo (obstruo aguda do intestino) em crianas, em
at duas semanas aps a vacinao com a RotashieldrM. Em
julho deste mesmo ano, o Centro de Controle e
preveno
de Doenas (CDC
-
Center
for
Diseases Control. and
pre-
vention), nos Estados Unidos, suspendeu temporariamente
o uso desta vacina em territrio americano. Em outubro de
1999, um total de 98 casos de intussuscepo foram repor-
tados, sendo que 60 ocoreram sete dias aps a aplicao
da primeira, segunda ou terceira dose da vacina. O Comit
Assessor para a Prtica de Imunizaes (ACIp
-
Advisory
Committee on Inmunization Practices) cancelou a recomen-
dao de uso da RRV-TV.
A vacina pentavalente bovino-humana, RotaTeq@, produ-
zida pelo laboratrio Merck Sharp & Dohme, EUA, contm
cinco vrus obtidos por recombinao gentica.
euatro
vrus
rombinantes expressam uma das protenas do capsdeo
externo da amostra humana de rotavrus (Gl, G2, G3 e G4)
e a protena VP4 do rotavrus de bovino original (WC3,
(P7[5]G6). O quinto recombinante expressa a protena Vp4
do rotavrus humano (PlA[8]) e a protena Vp7 G6 do vrus
bovino original. O resultado flnal uma vacina pentavalen-
te que oferece proteo contra os gentipos Gl, G2, G3,
G4 e P1A[8], que representamT5o dos casos de rotavrus
identificados em todo o mundo. No total, os estudos da Ro-
taTeq@ envolveram mais de 72.000 crianas, para verificar
a ocorrncia de intussuscepo. Os resultados demonstraram
eficcia de 74% para proteo contra qualquer gastroenterite
por rotavrus e 98Yo conta formas graves de infeco. Alm
disso, durante a fase de testes a vacina demonstrou no
aumentar o risco de intussuscepo nos lactentes que foram
vacinados. A vacina administrada por via oral em trs do_
ses: aos dois, quatro e seis meses de idade. A primeira dose
deve ser admistrada somente a crianas entre 6 e 12 semanas
de idade, e a srie deve estar completa antes de 32 semanas
de idade. Esta vacina encontra-se licenciada nos EUA des-
de fevereiro de 2006 e tambm no Mxico, mas aguarda o
licenciamento
na Europa e no Brasil. At 15 de fevreiro de
2007, foram distribudas 3,6 milhes de doses de vacinas nos
Estados Unidos e os dados da vigilncia do CDC, do FDA e
do fabricante da vacina no sugerem neuma associao da
adrninistrao
desta vacina com intussuscepo.
A outra vacina comercializada atualmente, Rotarix@, do
laboratrio GlaxoSmithKlire, monovalente e preparada
com uma amostra rotavrus humano atenuado f ta1S1t. Os
resultados do estudo pr-clnicos com mais de 60.000 crian-
as
demonstraram uma eficcia de cerca de 70% em prevenir
qualquer forma de gastrenterite por rotavrus e de 85% em
prevenir formas grave. Esta vacina tambm no foi associada
a um aumento no risco de intussuscepo e foi demonstrado
que ocorre proteo eficiente contra sorotipos diferentes do
sorotipo vacinal. A Rotarix@ encontra-se licenciadaem apro-
ximadamente 65 pases da Amrica Latina, frica, sia em
pases da Unio Europia e j
foi introduzida nos programas
nacionais de vacinao no Brasil, Panam e Venezuela.
No Brasil; esta vacina foi incorporada ao
programa
Nacional de Imunizaes (PNI) Brasileiro e a sua aplicao
rotineira iniciou-se em maro de 2006. A partir desta data o
Ministrio da Sade oferece, atravs do Sistema nico de
Sade (SUS), a vacina contra rotavrus ministrada em duas
doses gratuitas: uma aos dois meses de idade e outra aos
quatro mesefu Brasil foi o primeiro pas a incluir a vacina
contra o rotavrus em seu sistema pblico de sade.
Na China, uma vacina monovalente encontra-se licencia-
da desde o ano 2000, e composta pela amostra de rotavrus
de cordeiro Lanzhou (LLR), gentipo P[12]G10. Durante os
testes clinico, crianas de 6 a24 meses, aps receberem uma
nica dose da vacina, apresentaram uma boa resposta imune
e sem eyento adverso associado. Esta vacina est disponvel
em algumas partes do pas, mas no est includa em pro-
gramas nacionais de imunizao.
BIBLIOGRAFIA
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