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CLASIFICACIN DE LOS ANTIMICROBIANOS

TETRACICLINAS
Su estructura qumica es la tetracclica (ncleo naftacen-carboxamdico) con carcter
anfotrico. Su nombre se origina por tener en su estructura 4 anillos bencnicos
fusionados. Los diferentes representantes de este grupo se diferencian entre s por los
radicales que contiene el grupo qumico bsico.
Tetraciclinas de primera generacin
Clortetraciclina
Oxitetraciclina
Tetraciclina
Tetraciclinas de segunda generacin
Limeciclina
Guameciclina
Mepiciclina
Terramicina
Guameciclina
Etamociclina
Clomociclina
Demeclociclina
Metaciclina
Penimociclina
Tiaciclina
Doxiciclina
Minociclina
Tetraciclinas de tercera generacin
Tigeciclina
Son bacteriostticos, aunque pueden llegar a ser bactericidas en altas
concentraciones. Acceden al interior celular por un doble mecanismo de difusin pasiva
y transporte activo.
Actan inhibiendo la biosntesis proteica a nivel de los ribosomas 70 y 80, inhibiendo la
transcripcin del mensaje gentico al impedir la penetracin del RNA mensajero al
interior de la subunidad 30 del ribosoma. De esta forma impide la unin del aminoacil,
incluyendo el de iniciacin, el formil, con el sitio receptor en dicha unidad, provocando
el bloqueo de la iniciacin de la cadena polipeptdica.
Tambin su capacidad de formar quelatos con los cationes metlicos bivalentes puede
bloquear enzimas que intervienen en la sntesis proteica.


BETALACTMICOS
Los antibiticos betalactmicos poseen en su estructura un anillo betalactmico
compuesto por 3 tomos de carbono y 1 tomo de nitrgeno. Son una amplia clase de
antibiticos incluyendo:
Penicilina
Bencilpenicilina
Procana bencilpenicilina
Dlicloxacilina
Oxacilina
Amoxicilina
Ampicilina

Cefalosporinas
Cefalexina
Cefalotina
Cefamandol
cefotetan
Clavamas
Carbapenemas
Inhibidores de la betalactamasa (-lactamasa)
cido clavulnico (Clavuronato)
Tazobactam
sulbactam
Son el grupo ms ampliamente usado entre los antibiticos disponibles. Anteriormente
los betalactmicos eran activos solamente contra las bacterias Gram positivas, pero
con el desarrollo de antibiticos de amplio espectro, activos contra bacterias Gram
negativas, aumentado la utilidad de estos antibiticos -lactmicos.
Actan inhibiendo la sntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana. Inhiben
la sntesis peptidoglicano de la pared celular en su ltima fase interfiriendo en un
proceso que se llama transpeptidacin. Estos antibiticos son estructuralmente
similares a la D-alanil-D-alanina y es por ello que se unen a transpeptidasas a las que
activan irreversiblemente.
Este tipo de antibiticos se consideran bactericidas ya que la clula debilitada esta
sujeta a lisis. La mayor parte de betalactmicos son activos frente a clulas en
crecimiento ya que las clulas viejas no sintetizan peptidoglicano.
Los betalactmicos son los antimicrobianos de mayor prescripcin a nivel
intrahospitalario. La produccin de betalactamasa constituye uno de los principales
mecanismos de resistencia bacteriana a los antibiticos betalactmicos.

PENICILINAS
La penicilina se puede obtener de Penicillium glaucum, del P. notatum y P.
chrysogenum; en la actualidad se obtiene del P. chrysogenum, y gracias a este hongo
se obtienen, con diferentes tcnicas, las diversas penicilinas semisintticas. De las
penicilinas naturales, clnicamente slo se usan la penicilina G sdica, G potsica, G
clcica, G procanica y la G benzatnica.
La penicilina en su estructura qumica tiene un anillo tiazolidinico unido a un anillo
betalactamico, una cadena lateral izquierda que es la que da las diferentes actividades
antibact3erianas y una cadena derecha que da las solubilidades de las penicilinas
sdicas, potsicas, procainicas y otras.
La penicilina impide la sntesis de la pared de los microorganismos al inhibir la enzima
transpeptidasa, accin que evita la formacin del peptidoglucano, y por lo tanto el
entrecruzamiento de ste que da rigidez y fuerza a la pared de la bacteria. El
peptidoglucano es un polmero formado por dos aminoazcares alternantes: el N-acetil-
glucosamina y el cido N-acetil-murmico.
Tipos de Penicilina y sus efectos antimicrobianos. La penicilina G y la penicilina V, son
activas contra cepas sensibles de cocos grampositivos, pero sufren hidrolisis por la
penicilasa. La bencilpenicilina y la fenoximetilpeniclina son frmacos de primera
eleccin en muchas infecciones por Gram positivos. La fenoximetilpenilicina (penicilina
V) se da por va oral. La penicilina G sal procanica y la benzatina se administran por
via intramuscular, la peniclina G sdica o potsica pueden administrarse por va
intravenosa o intramuscular. La resistencia bacteriana siempre debe considerarse en el
momento de la prescripcin mdica.
Las penicilinas: meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina son penicilinas
semisintticas resistentes a la penicilasa pero se ha demostrado que son menos
potentes contra microorganismos susceptibles a la penicilina G, no obstante son
eficaces contra Staphylococcus aureus productor de penicilasa. La meticilina y la
nafcilina se administran por va intramuscular y la oxacilina cloxacilina y dicloxacilina se
dan por va oral.
La ampicilina, amoxicilina y otras, son un grupo de penicilinas de accin extendida
porque abarcan microorganismos gram negativos como Haemophylus influenzae, E.
coli y Proteus mirabilis. Estos medicamentos son hidrolizados por betalactamasas de
amplio espectro de bacterias gram negativas. Estas penicilinas son semisintticas
estables en medios cidos por lo que se administran por va oral.
La carbenicilina y su ster indanilcarbenicilina y la ticarcilina se han extendido para
abarcar Pseudomonas, Enterobacter y algunas especies de Proteus; son
semisintticos, se aplican por va oral. La mezlocilina y la pierocilina poseen actividad
til contra Pseudomonas, Klebsiella y algunos otros microorganismos gram negativo,
estos ltimos se aplican por via intramuscular.

Aplicacin teraputica. En la dcada de 1940, la mayora de las bacterias era
susceptibles a la penicilina; por el abuso de esta sustancia muchas bacterias se han
hecho resistentes, aunque en muchas cepas siguen siendo activas, por ejemplo en
Treponema pallidum, Actinomyces israellii, Leptospira, Pasturella multocida, Bacillus
anthracis, Neisseria meningitidis. Algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus
sp, Listeria, Haemophylus sp, Proteus mirabilis, Klebsiella, Enterobacter, E. coli y otras,
son susceptibles a la penicilina.
La alergia es el efecto adverso ms importante. Esta puede presentarse desde simples
erupciones cutneas hasta shock anafilctico, nefritis intersticial, encefalopata, entre
otros.

MACRLIDOS
Con el descubrimiento en el ao 1952 de la eritromicina se incorpora al arsenal de los
antimicrobianos una nueva familia: la de los macrlidos. Este compuesto fue aislado
por Mc Guire y colaboradores en los productos metablicos de una cepa de
Streptomyces eruthraeus obtenida en una muestra de suelo recogida en el archipilago
filipino. Ms de 3 dcadas despus, y a pesar de no tener un efecto tan amplio como
los betalactmicos, las quinolonas o los aminoglucsidos, la incorporacin de nuevos
compuestos a la familia, hace que se consideren de eleccin contra algunos
microorganismos y como primera opcin frente a otros.
ESTRUCTURA QUMICA
Los macrlidos se caracterizan por tener un anillo macrocclico lactnico unido
mediante enlaces glucosdicos a uno o dos azcares. La sustitucin del azcar neutro
(cladinosa) en posicin 3 de los macrlidos con anillo de 14 tomos, por un grupo
cetnico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados
cetlidos, cuyo nico representante es la telitromicina.
Entre otras propiedades qumicas presentan: poca solubilidad en agua, tienen aspecto
cristalino blanco, son bases dbiles que se inactivan en medio cido, de ah que se
presenten en forma de sales o steres que son ms resistentes a los cidos, as como
que en sus presentaciones orales tengan una cubierta entrica para protegerlos de la
accin de los cidos a nivel del estmago.
MECANISMO DE ACCIN
Los macrlidos son antibiticos bacteriostticos que inhiben la sntesis proteica
ligndose de forma reversible al dominio V del ARN ribosmico 23S. La unin se
realiza mediante la formacin de puentes de hidrgeno entre diferentes radicales
hidroxilo del macrlido y determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los
macrlidos de 16 tomos actan en la fase del ensamblaje de los aminocidos, previa
a la accin de los de 14 tomos. Son bactericidas segn el microorganismo, la fase de
crecimiento, el inculo, el pH del medio y la concentracin del antibitico. Se plantea la
posibilidad de que la eritromicina no inhibe la formacin de la cadena polipeptdica as
como interfiere la accin del cloranfenicol, ya que acta en el mismo sitio. La afinidad
de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de la eritromicina y seis
veces superior a la de la claritromicina. Tanto los macrlidos como los cetlidos
bloquean el orificio de entrada al canal por donde sale la protena del ribosoma.
Debido a su mecanismo de accin e inhibicin de la sntesis proteica, los macrlidos
tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la produccin de toxinas bacterianas
as como la formacin del biofilm por parte de las Pseudomonas.
ESPECTRO DE ACCIN
En lneas generales, los macrlidos y los cetlidos son activos frente a distintos
microorganismos y protozoos.
1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a
meticilina y enterococcus spp.) como bacilos (Clostridium perfringens,
Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria,
Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus).
2. Algunos microorganismos gramnegativos (Moraxella spp., Bordetella pertussis,
Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducreyi, Gardnerella vaginalis).
3. Microorganismos de crecimiento intracelular o yuxtacelular (Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii).
4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles (Toxoplasma gondii,
Cryptosporidium y Plasmodium). La mayora de bacilos gramnegativos (BGN),
incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. Y Fusobacterium
spp.), son resistentes, entre otros motivos por impermeabilidad de la pared bacteriana
a la difusin del macrlido. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas y
Prevotella y las formas L de Proteus mirabilis (carentes de pared) son sensibles.
Claritromicina es el macrlido ms activo frente a Mycobacterium avium-
complex y M. chelonae, M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a la mayora de cocos
grampositivos es algo ms activa que la eritromicina. Un metabolito de claritromicina
(14-hidroxi-claritromicina) es ms activo que el producto original frente a H. influenzae
y M. catarrhalis.
Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Inhibe a
muchas de cepas de M. tuberculosis a concentraciones de 4 mg/l. Es tan activa o ms
que espiramicina frente a Toxoplasma.
Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrlidos:
1. Resistencia Intrnseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias mediante el
cual el macrlido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de
permeabilidad.
2. Modificacin del ARN Ribosomal. Se halla mediado por plsmidos o transposones
que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando la afinidad por el
antibitico. Este mecanismo de resistencia puede ser inducible o constitutivo.
3. Bomba de eflujo. Se desarrolla a travs de una bomba que expulsa activamente al
antibitico del interior bacteriano. Este mecanismo es especfico en contra de los
macrlidos de 14 y 15 tomos.
4. Modificacin enzimtica. Se ha planteado que las enterobacterias producen una
estearasa que modifica, por hidrlisis, la estructura qumica de los macrlidos.


ANTIBIOBICOS POLIPEPTIDICOS
Son antibiticos polipeptidicos catinicos de bajo peso molecular. Son todos agentes
bactericidas potentes, pero no se usan por va sistmica debido a su toxicidad. Todos
son producidor por bacterias. Los ms usados son:
Polimixina B, Bacitacina, Colistina, Tirotricina.
Mecanismo de accin:
Agentes bactericidas de accin rpida; tienen una accin detergente sobre membrana
celular. Muestran gran afinidad por los fosfolpidos: las molculas peptdicas (o sus
agregados) se orientan entre las pelculas de fosfolpidos y protenas en las
membranas celulares de las bacterias gramnegativas y causan una distorsin de la
membrana o la formacin de seudoporos. Como resultado, iones, aminocidos y
dems molculas y elementos salen de la clula. Las bacterias sensibles captan ms
estos antibiticos. Muestran sinergia con muchos otros agentes antimicrobianos porque
aumentan su penetracin en la clula bacteriana.
Polixina B y colistina
Son activos solamente contra bacterias gramnegativas, excepto Proteus, Serratia
Neisseria. Ambos tienen un espectro de actividad similar, pero la colistina es ms
potente contra Pseudomonas, Salmonella y Shigella.
cido fusdico
Este antibitico esteroide de espectro estrecho que bloquea la sntesis de las protenas
bacterianas es activo contra estafilococos productores de penicilinasa y otras pocas
bacterias gramnegativas. Se usa solo en forma tpica para fornculos, foliculitis,
sicosis de la barba y otras infecciones cutneas.
Bacitracina
Es uno de los primeros antibiticos descubiertos en una cepa de Bacillus subtilis. A
diferencia de la plimixina, es activo principalmente contra microorganismos
grampositivos (tanto cocos como bacilos). Tambin son sensibles Neisseria, H.
influenzae y algunas otras bacterias gram negativas. Acta inhibiendo la sntesis de la
pared celular en pasos previos a los inhibidos por la penicilina. Provoca la salida de
iones al unirse a la membrana celular. Es bactericida.
Tirotricina
Es una mezcla de gramicidina y tirocidina, obtenidas de Bacillus bravis. Es activa
contra bacterias grampositivas y algunas gramnegativas. Acta sobre la membrana
celular causando la filtracin de sustancias y el desacoplamiento de la fosforilacin
oxidativa en las bacterias.
ANTIBIOTICOS POLIENICOS
Los antibiticos polinicos se unen al ergosterol de la membrana celular de los hongos
y crean poros que interrumpen los mecanismos homeostticos y conducen a la muerte
celular.
Nistatina
Primer antimictico polinico identificado, ha sido recomendada para su uso tpico
(100.000 unidades). Sus nicas limitaciones son sus efectos txicos sobre la crnea y
su escasa penetracin en el ojo.
Natamicina
Antimictico de primera eleccin para el tratamiento contra las infecciones causadas
por hongos filamentosos debido a su rpida y fcil disponibilidad comercial. Se la
comercializa como suspensin al 5% para uso tpico y tiene un amplio espectro de
actividad contra los hongos filamentosos.
Anfotericina B
Antimictico que se utiliza ampliamente para el tratamiento tpico o sistmico contra
las infecciones oculares. Se utiliza una suspensin al 0.15% (IV) como preparado
universal de primera lnea para el tratamiento tpico tanto de la queratitis por Candida
como de la queratitis debida a otros hongos miceliales.

RESISTENCIA BACTERIANA A ANTIBITICOS
Se entiende por resistencia, el mecanismo mediante el cual la bacteria puede disminuir
la accin de los agentes antimicrobianos. En el caso de los antibiticos y desde un
punto de vista prctico una bacteria es sensible, cuando el antibitico es eficaz frente a
ella y podemos esperar que la infeccin cure; por el contrario es resistente cuando su
crecimiento solo puede ser inhibido a concentraciones superiores a las que el frmaco
puede alcanzar en el lugar de la infeccin.
La resistencia puede ser una propiedad natural de un organismo (intrnseca) o
conseguida por mutacin o adquisicin de plsmidos (autorreplicacion de ADN
extracromosmico) o transposones (cromosomal o integrado en plsmidos, cassettes
de ADN transmisibles). Los genes de resistencia naturales en plsmidos, se originan
como mutaciones puntuales en los genes blanco (sitios de insercin de los genes de
resistencia) de bacterias susceptibles y tambin de genes que les provoquen
proteccin contra otras bacterias.
Tabla 1. Ejemplos de bacterias con resistencia innata a antibiticos
Antibiticos Cepas con resistencia innata
Penicilina Pseudomonas spp. (excepto ureidopenicilinas)
Cefalosporinas Enterococcus spp.
Carbapenemes Stenotrophomonas maltofhilia
Aztreonam Todas las bacterias grampositivas
Aminoglicsidos Bacterias anaerbicas, Enterococcus spp.
Macrlidos Enterobacteriaceae
Tetraciclinas Pseudomonas spp.
Glicopptidos Todas las bacterias gramnegativas

Las bacterias pueden presentar resistencia a antibiticos por el intercambio de material
gentico a travs de mecanismos como: transduccin (generalizada o especializada),
conjugacin, transformacin y transposicin. No obstante, las bacterias pueden utilizar
ms de un mecanismo:
Modificacin enzimtica o destruccin del antibitico
El ejemplo ms representativo son las betalactamasas, de las que se conocen
cuatro clases: A (penicilinasas); B (betalactamasas); C (cafelosporinasas) y D
(oxacilinasas), estas enzimas inactivan los antibiticos betalactamicos al hidrolizar
el anillo betalactamico de la molcula. Otros ejemplos son la O-fosfotransferasas,
O-adeniltransferasas y N-acetiltranferasas que inactivan a los antibiticos
aminoglicsidos.

A pesar de los esfuerzos por producir medicamentos que resistieran la accin de
las betalactamasas como la cloxacilina, las bacterias alteraron el sitio blanco y esto
llevo al desarrollo de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). Se
produjeron entonces la tercera y cuarta generacin de cefalosporinas, resistentes a
las betalactamasas; sin embargo, con el uso amplio, las bacterias desarrollaron
betalactamasas con espectro extendido (BLEEs). A fin de contrarrestarlo se
produjeron carbapenemes resistentes a BLEEs pero con su empleo, las bacterias
produjeron carbepenemasas para hidrolizarlos.

Impermeabilidad al antibitico
Las bacterias gramnegativas adems de una capa delgada de peptidoglicano
tienen una estructura de membrana consistente en lipopolisacrido y lipoprotena
anclados al peptidoglicano junto con grandes protenas de membrana externa
llamadas porinas. Estas porinas varan en nmero y tamao y funcionan como
canales acuosos que generan un ruta hidroflica a travs de la estructura de la
membrana hacia el espacio periplsmatico. La resistencia intrnseca de bacterias
como Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus spp. se relaciona con la poca
cantidad de molculas de porina, las mutaciones que resultan por la alteracin de la
forma y el nmero de las ya existentes, influyen en la permeabilidad a los
antibiticos.

Alteracin o produccin de nuevos sitios blanco
Muchas clases de antibiticos, por ejemplo betalactmicos, glicopptidos y
quinolonas, pueden disminuir su eficacia debido a cambios o produccin de nuevos
sitios blanco. Por ejemplo, el mecanismo ms comn de resistencia a macrlidos
por bacterias gramnegativas, implica la modificacin del sitio blanco en el ribosoma,
especficamente la metilacin de un residuo de adenina en el dominio V del ARNr
23S. Otro ejemplo es la resistencia a fluoroquinolonas debido a los efectos de la
mutacin en los sitios blanco: ADN-girasa y topoisomerasa. En el caso de SARM, la
bacteria altera las protenas a las que se fija de manera covalente la penicilina en la
membrana plasmtica.

Presencia de bombas de eflujo que expulsan el antibitico
Este modo de resistencia puede disminuir o suprimir la susceptibilidad a un amplio
rango de antimicrobianos. El diseo de eflujo es mediado por protenas de
transporte. En bacterias gramnegativas es necesario un sistema de eflujo tripartita
para expulsar en antibitico al medio externo: una protena localizada en la
membrana citoplasmtica, otra en el espacio periplastico (y una tercera en la
membrana externa, en estas bacterias el sistema de asocia con la resistencia a
fluoroquinolonas.

Sobre-expresin del sitio blanco
Solo se ha descrito en casos clnico de micobacterias. Los mecanismos se asocian
a la duplicacin gnica o las mutaciones de los promotores implicados en la
transcripcin de estos genes. Por ejemplo, la hiperproduccin de betalactamasas
induce la resistencia al clavulanato.
La resistencia bacteriana a los antibiticos es un problema de salud pblica mundial.
Porque est en juego la posibilidad de seguir tratando, con xito, infecciones que en la
actualidad se curan fcilmente. Si no se controlan las resistencias bacterianas se
incrementarn la morbilidad, la mortalidad y el coste de la sanidad. La principal causa
del incremento de las resistencias se debe al incorrecto uso de los antibiticos: por los
profesionales sanitarios prescriptores y dispensadores, por los pacientes
(automedicacin, incumplimiento teraputico), por la administracin sanitaria (falta de
poltica y gestin efectiva orientada al uso racional de los antibiticos), y por las
industrias farmacuticas, qumicas y agroalimentarias (promocin y utilizacin
inadecuada de los antibiticos).

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